Resumen ejecutivo de la conferencia por Gabriel N. Hortobagyi – MD, FACP. Profesor de Medicina, Director del programa de investigación de cáncer de mama, MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas.
Conferencia impartida en 31/05/2008, en el ASCO meeting, Chicago.
Gabriel Hortobagyi presentó en una sesión educativa del ASCO 2008 en Chicago una evolución histórica del manejo del cáncer de mama.
Mostró como Hipócrates describió una mujer en Abdera con la condición; posteriormente – el martirio de Santa Ágata, no propiamente una paciente con cáncer de mama - pero alguien a quien le practicaron cirugía mamaria para torturarla. Con esa introducción, entra en materia, informándonos que en los siglos 17-19 se establecieron los aspectos más relevantes de la patología del cáncer de mama.
AVANCES QUIRÚRGICOS
La introducción de la MASTECTOMÍA RADICAL (MR) por Halsted en 1898 fue un gran avance en el manejo del cáncer de mama. Por un largo período de tiempo se tuvo un enfoque quirúrgico unificado, se obtuvo buen control local, se pudo establecer la historia natural del cáncer de mama, y se demostró que la mayoría de las pacientes seguían falleciendo como resultado de la enfermedad, a pesar de una resección en-bloc amplia. En 1948 Patey introdujo la MASTECTOMÍA RADICAL MODIFICADA (MRM) que respetaba el músculo pectoral, y requería menos disección ganglionar. Con ello se disminuyó la frecuencia y la severidad de los linfedemas. En 1950 Crile, en la Cleveland Clinic, propuso la LUMPECTOMÍA desatando controversias acrimoniosas entre los advocadores de los diferentes tipos de cirugía (incluyendo a los más radicales que Halsted como Urban quien creyó hasta su último suspiro en la mastectomía radical extendida). Tan sólo los estudios de Bernard Fisher comparando RM con MRM con o sin radioterapia lograron establecer que no había diferencias en la supervivencia entre ambas modalidades (NSABP B04). El grupo de Milán, liderado por Umberto Veronesi estableció que no había diferencias entre la RM al comparala con cirugía preservadora de mama (BCS) seguida por radioterapia. Estos hallazgos modificaron dramáticamente la práctica quirúrgica con la virtual desaparición de la MR por la adopción de la MRM entre 1971 y 1981. En forma similar, entre 1995 y 1998 hubo un incremento similar de las BCS seguida por radioterapia a expensas de las MRM. En 1993 Krag presentó los resultados de la biopsia de ganglio centinela (SNB). La tendencia actual es MINIMALISTA. En una diapositiva, el Dr. Hortobagyi nos muestra un algoritmo de manejo para pacientes con tumores pequeños (<1.5 cm) tratados inicialmente con ablación con radiofrecuencia, seguidos a las 4-6 semanas por biopsia. Si hay persistencia de la enfermedad, se procede a resección; en caso contrario, se procede a radioterapia.
Dedica el expositor unas cuantas diapositivas a la reconstrucción mamaria, que inició en los 60’s. Dice que es muy importante, y esboza razones de cuestionable factura intelectual, como suele suceder con lo obvio.
AVANCES EN TERAPIA ENDOCRINA
El inicio de la terapia endocrina se basó en las observaciones de Sir George Beatson en Glasgow, a finales del siglo XIX. Nace la ooforectomía como modalidad terapéutica, seguida por la adrenalectomía bilateral para el tratamiento de cáncer de mama y próstata por Charles Brenton Huggins (Ganador del Nobel). Lel descubrimiento del receptor de estrógeno por Elwood Jensen entre 1958 y 1968 marcó el inicio de la era molecular del cáncer de mama. Durante los 70’s se estableció la eficacia de los inhibidores de aromatasa (aminoglutetimida), progestágenos (megestrol) y los SERMS como el tamoxifén. El pionero en esta área fue Craig Jordan a quien le corresponde la Karnofsky lecture de 2008.
RADIOTERAPIA
No mucho se habla sobre radioterapia, pues hubo otra conferencia dedicada a este tema. La radioterapia postoperatoria fue iniciada en 1931 por Pfahler.
TAMIZAJE
La mamografía se inventó en 1950, los estudios de tamizaje se iniciaron en 1960. Los estudios han demostrado una reducción en la mortalidad del 30%, y un incremento en la probabilidad de detectar carcinoma estadío 0 o 1 en el 70% de las pacientes diagnosticadas.
La detección precoz ha significado que el tamaño mediano del tumor ha ido disminuyendo con el tiempo así: 1968: 3 cm; 1973: 2.5 cm; 1980: 2 cm; 1993: 1.5 cm; 2003: 1 cm (CS Kaufman – Breast Disease 16(3): 227-9, 2005).
QUIMIOTERAPIA
En los 50’s se empezaron a utilizar agentes alquilantes, antimetabolitos. En los 60’s se empezaron a utilizar alcaloides de la vinca y antraciclinas. El regimen de Cooper se publicó en forma de Abstract en 1969, e incluía CMF, vincristina y prednisolona – CMFVP. En los 70’s se inició el uso de los platinos; en los finales de los 80’s se introdujeron los taxanos. En los 90’s se inició el uso de Gemcitabina y Capecitabina.
TERAPIA DE SOPORTE
El uso de catéteres centrales y bombas de infusión se inició en los 70’s; ondansetrón se empezó a utilizar en los 80’s. Los bisfosfonatos también se empezaron a utilizar en los mid 80’s para la hipercalcemia asociada a malignidad, y en los 90’s para disminuir las fracturas asociadas a malignidad. Los factores estimulantes de colonias granulocíticas se empezaron a utilizar en los 80’s.
QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE
El primer estudio de terapia adyuvante en cáncer de mama fue realizado por Bernie Fisher en 1958, con tiotepa. Se demostró un incremento en la supervivencia libre de enfermedad. Los estudios siguientes demostraron el beneficio de la quimioterapia con AC (Fisher), CMF (Bonadonna), quimioterapia neoadyuvante iniciada por Hortobagyi en 1973. La secuencia de quimioterapia, seguida por cirugía, seguida por radioterapia y hormonoterapia, se convirtió en el estándar de tratamiento para la enfermedad localmente avanzada y el carcinoma de mama inflamatorio – hasta la fecha.
OXFORD OVERVIEW
Casi tan importante como el desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento, ha sido el desarrollo de metodologías para el análisis y la interpretación de la información científica obtenida por ensayos clínicos. El gigante en este aspecto ha sido Richard Peto, el artífice del EBCCTG – más conocido como el Oxford Overview que ha logrado establecer, sin lugar a dudas, los beneficios de la quimioterapia y hormonoterapias adyuvantes en pacientes con cáncer de mama.
TERAPIA DIRIGIDA
La guerra contra el cáncer fue declarada en 1971 por el entonces presidente de los Estados Unidos, Richard Nixon. Gracias a esta iniciativa, los Estados Unidos fueron y son la nación que más contribuciones han realizado al desarrollo de la oncología en el mundo.
Ya en otra acepción de la direccionalidad de la terapia, la primera terapia dirigida descrita ha sido la hormonoterapia. El descubrimiento del HER2, y su posterior manipulación con el trastuzumab y el lapatinib son ejemplos de avances comparativamente recientes que demuestran la importancia de establecer objetivos terapéuticos específicos y atacarlos. El trastuzumab adyuvante disminuye en 40% el riesgo de recaida en pacientes HER2 positivos.
PREVENCIÓN
Varios estudios han demostrado que el uso del tamoxifén en mujeres de alto riesgo puede prevenir el riesgo de carcinoma de mama (Estudio NSABP P1, B. Fisher). Otros agentes como el raloxifeno, y carotenoides también lo han demostrado. En los paises avanzados, sólo un 25% de las mujeres candidatas a quimioprevención, lo adoptan.
CLASIFICACIÓN MOLECULAR
Con las habilidad del análisis de la expresión génica, se pueden establecer diferentes subclases de cáncer de mama: Hormonosensibles cuya modalidad fundamental de tratamiento es hormonal; HER2, que se tratan con trastuzumab y lapatinib, en combinación con quimioterapia; Los triple negativos, que parecen beneficiarse de quimioterapia, junto con derivados del platino, con la adición o no de bevacizumab; y los basaloides, que posiblemente se beneficien de los agentes anti EGFR, o los platinos.
CONCLUSIÒN
Los avances en el tratamiento de las pacientes con cáncer de mama se reflejan en una probabilidad de supervivencia a 5 años que aumentó del 85% al 98% entre 1973 y el 2002 para mujeres con enfermedad localizada. Para mujeres con compromiso ganglionar regional, y con enfermedad metastásica, en el mismo intervalo de tiempo, la probabilidad de supervivencia a 5 años aumentó de 53% a 83%, y <10% al 26%, respectivamente.
Poco significaría esto si no se acompaña de una disminución en la mortalidad. Pero este rubro también ha disminuido ostensiblemente en un 25-33% durante las últimas 3 décadas.
2008-05-17
Artículo en NUEVA
¿Qué examenes se deben practicar las mujeres para la detección de precoz y oportuna de enfermedades?
Las enfermedades cardíacas, cánceres, accidentes, violencia, enfermedad cerebrovascular (derrames o infartos cerebrales) y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (enfisema y bronquitis crónica) son las causas más comunes de muerte en Colombia. Además de las consideraciones generales como dejar de fumar, tener una dieta balanceada y el ejercicio moderado, se recomiendan los siguientes exámenes para la detección precoz de enfermedades en las mujeres:
Medición de la presión arterial, del peso y la talla (estas últimas para establecer si hay obesidad) en forma periódica a partir de los 18 años de edad. La citología cervicouterina debe practicarse cada año a partir del inicio de la actividad sexual para la detección precoz del cáncer del cérvix uterino. El colesterol se debe medir a los 45 años de edad (y cada 5 años, si es normal) para la detección precoz de las dislipidemias que son factores de riesgo importantes para infartos al corazón y al cerebro. Se recomienda una glicemia en ayunas (azúcar en la sangre) también a los 45 años (y cada 3 años, en adelante si es normal) para la detección precoz de la diabetes. La mamografía cada 1-2 años se recomienda a partir de los 40 años para la detección precoz del cáncer de mama. Yo le recomiendo a mis pacientes una colonoscopia a los 50 años de edad para la detección del cáncer de colon (repetirla cada 10 años). Esa no es la única forma de detectarlo, pero es la más eficaz. A los 65 años de edad, se recomienda densitometría ósea para la detección de osteoporosis, ecografí a abdominal en todas las que han fumado para establecer si hay aneurisma de la aorta (dilatación de la aorta que puede ser peligrosa), así como valoraciones de de la visión y la audición.
No podemos olvidar que las adultas, también, deben estar vacunadas contra la difteria, tétanos, varicela, sarampión, paperas y rubeola – las de los niños. Si por algún motivo no han recibido estas vacunas, se debe considerar su administración. De particular importancia, hoy en día, es la vacunación contra el neumococo (causa frecuente de neumonía y otras enfermedades) en mayores de 65 años, contra el virus de la influenza – cada año – a partir de los 50 años de edad, y considerar la vacunación contra el virus del papiloma humano antes del inicio de la actividad sexual para disminuir el riesgo del cáncer del cuello uterino.
Circunstancia
La anterior, fue la propuesta para Viena Ruiz para la publicación en la Revista NUEVA. Casi todos los elementos de este escrito fueron utilizados para el artículo que salió en la Revista NUEVA de 17/05/2008.
Las enfermedades cardíacas, cánceres, accidentes, violencia, enfermedad cerebrovascular (derrames o infartos cerebrales) y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (enfisema y bronquitis crónica) son las causas más comunes de muerte en Colombia. Además de las consideraciones generales como dejar de fumar, tener una dieta balanceada y el ejercicio moderado, se recomiendan los siguientes exámenes para la detección precoz de enfermedades en las mujeres:
Medición de la presión arterial, del peso y la talla (estas últimas para establecer si hay obesidad) en forma periódica a partir de los 18 años de edad. La citología cervicouterina debe practicarse cada año a partir del inicio de la actividad sexual para la detección precoz del cáncer del cérvix uterino. El colesterol se debe medir a los 45 años de edad (y cada 5 años, si es normal) para la detección precoz de las dislipidemias que son factores de riesgo importantes para infartos al corazón y al cerebro. Se recomienda una glicemia en ayunas (azúcar en la sangre) también a los 45 años (y cada 3 años, en adelante si es normal) para la detección precoz de la diabetes. La mamografía cada 1-2 años se recomienda a partir de los 40 años para la detección precoz del cáncer de mama. Yo le recomiendo a mis pacientes una colonoscopia a los 50 años de edad para la detección del cáncer de colon (repetirla cada 10 años). Esa no es la única forma de detectarlo, pero es la más eficaz. A los 65 años de edad, se recomienda densitometría ósea para la detección de osteoporosis, ecografí a abdominal en todas las que han fumado para establecer si hay aneurisma de la aorta (dilatación de la aorta que puede ser peligrosa), así como valoraciones de de la visión y la audición.
No podemos olvidar que las adultas, también, deben estar vacunadas contra la difteria, tétanos, varicela, sarampión, paperas y rubeola – las de los niños. Si por algún motivo no han recibido estas vacunas, se debe considerar su administración. De particular importancia, hoy en día, es la vacunación contra el neumococo (causa frecuente de neumonía y otras enfermedades) en mayores de 65 años, contra el virus de la influenza – cada año – a partir de los 50 años de edad, y considerar la vacunación contra el virus del papiloma humano antes del inicio de la actividad sexual para disminuir el riesgo del cáncer del cuello uterino.
Circunstancia
La anterior, fue la propuesta para Viena Ruiz para la publicación en la Revista NUEVA. Casi todos los elementos de este escrito fueron utilizados para el artículo que salió en la Revista NUEVA de 17/05/2008.
2008-05-16
Staff de Oncología - 2008 - 07 - Qué riesgo tiene para la paciente un embarazo luego de terminado tamoxifén adyuvante?
Paciente de 41 años de edad, sin antecedentes médicos de importancia, no fumadora. Se le practica nodulectomía de tumor en mama izquierda en 01/02/2003 que muestra un carcinoma ductal infiltrante de un tumor de 1.5 cm, grado 2. Posteriormente se practica una cuadrantectomía con vaciamiento ganglionar en 05/03/2003 que mostró carcinoma ductal infiltrante en 6 de 14 ganglios linfáticos resecado y no tumor residual en mama. Los receptores hormonales fueron positivos por inmunohistoquímica. Los estudios de extensión son negativos para enfermedad neoplásica. Se clasifica como T1N2M0 - Estadío IIB. Se le practica quimioterapia con DOXORRUBICINA + CICLOFOSFAMIDA (AC) que inicia en 21/03/2003. Recibe el ciclo número 4 en 23/05/2003, sin complicaciones. Se practica radioterapia externa en el HUSVP entre 09/06/2003 y 15/07/2003 (Drenaje y parrilla costal a dosis diarias de 200 cGy en 36 días). Se inicia tamoxifen en 07/2003. No hay evidencia de recidiva tumoral durante el seguimiento. En 07/2008 termina su curso de hormonoterapia adyuvante con tamoxifén, y desea tener un hijo. Tiene menstruaciones normales.
Preguntas
1. Cuál es el riesgo de recidiva de cáncer de mama en esta paciente si se embaraza luego de terminado el curso de tamoxifén?
2. Hay alguna otra situación que haga poco recomendable, desde el punto de vista médico, que esta paciente se embarace?
Presenta
Mauricio Lema Medina
Consideracions
Andrés Felipe Cardona Zorrilla MD MSc. Medical Oncology / Clinical Epidemiology - Clinical and Translational Research Unit - Catalan Institute of Oncology - Hospital Germans Trias i Pujol - Barcelona, Spain
El Doctor Cardona remite el siguiente concepto:
"Respecto de este caso creo que hay dos preguntas convergentes: la primera, corresponde al riesgo absoluto de que la paciente presente recaída del cáncer de mama izquierdo estado IIB, un segundo primario mamario, u otra neoplasia relacionada con el embarazo. La segunda, tiene concordancia con otras situaciones en contra de la gestación después de finalizar la terapia hormonal. Al respecto me permito remitir mis opiniones sustentadas en alguna literatura.
Aproximadamente el 25% de las neoplasias de la mama ocurren antes de la menopausia, y cerca del 15% se presentan en mujeres menores de 45 años (1-3). Con un incremento promedio del 0.5% en la incidencia de la enfermedad por año, podríamos esperar que en Colombia se presenten durante el 2008 cerca de 5.450 casos nuevos, de los cuales, alrededor de 1.100 serán diagnosticados y tratados en Bogotá, y 815 tendrán menos de 45 años. Debido a que cerca del 30% de la población femenina espera en la actualidad hasta los 35 años para gestar, las dudas no recaen sobre los hombros del Dr. Lema, sino también sobre los profesionales encargados de valorar a las 244 mujeres que tendrán la oportunidad de superar la enfermedad y desearan tener un hijo. Una encuesta digital realizada a través de la Internet determinó entre mujeres jóvenes con cáncer de mama, que el 29% basa sus decisiones sobre las intervenciones terapéuticas en la información que se proporciona sobre la fertilidad (4).
El cuestionamiento inicial se resuelve con los resultados de varios estudios poblacionales que han demostrado que el riesgo de recaída o de un segundo primario metacrónico no es mayor en las mujeres que se embarazan después de superar un cáncer de mama. Kroman y colaboradores lo determinaron recientemente en 10.236 mujeres Danesas con cáncer de mama menores de 45 años seguidas por 95.616 personas/año; de estas, 371 estuvieron embarazadas después del tratamiento de la neoplasia, y en aquellas que llegaron al termino de la gestación se encontró una reducción en el riesgo de muerte por cualquier causa (RR 0.73; IC95% 0.54-0.99) (5). Este efecto no se modificó por la edad del diagnostico de la enfermedad tumoral, por el tamaño de la neoplasia, por el estado hormonal y ganglionar, ni por la historia de embarazos previos al diagnóstico de cáncer de mama (5). Por otra parte, la valoración de 5.725 mujeres del mismo origen, no encontró ninguna relación entre los desenlaces adversos del cáncer de mama y con los embarazos posteriores al final del tratamiento (RR 0.55; IC95% 0.28-1.06) (6). Varias revisiones describen estos hallazgos e integran la información sobre el tema, descartando el incremento de cualquier riesgo existente entre la gestación y el estimulo hormonal asociado con el desarrollo del cáncer de mama (7-9). Algunos estudios que emplearon modelos biológicos encontraron que el uso previo de tamoxifen no altera el funcionamiento placentario ni modifica la embriogénesis en murinos, y otras series han descartado el incremento en el riesgo de otras neoplasias mediadas por hormonas (10-12).
La literatura muestra una tendencia positiva hacia la investigación que promueve la protección gonadal in vivo en mujeres jóvenes con cáncer de mama que reciben tratamiento oncológico activo. Los principales factores relacionados con la disfunción ovárica durante la quimioterapia son la edad (mayor en menores de 35 años) y la dosis acumulada de los agentes citotóxicos (13). La ciclofosfamida induce daño folicular con dosis que oscilan entre los 20 y 100 mg/kg, y las antraciclinas destruyen los folículos primordiales bajo los 10 mg/m2. Al menos un estudio demostró que la combinación de ciclofosfamida y doxorrubicina aumenta el riesgo de falla ovárica prematura en 4 a 9.3 veces respecto de las pacientes sanas (14). Esto ha generado la promoción de experimentos clínicos que favorecen el uso de los análogos de GnRH para preservar la función gonadal en mujeres jovenes con cáncer de mama.
El primer ensayo clínico al respecto demostró que el 93% de las mujeres que tuvieron supresión gonadal presentaron ovulación espontanea después de terminar la quimioterapia versus el 37% de aquellas que no recibieron ninguna intervención (15). Otro ensayo fase II evaluó el efecto de la goserelina (3.6 mg c/28 días por 1 año) sobre la capacidad para gestar después de la quimioterapia en 64 pacientes premenopaúsicas con cáncer de mama temprano; tras completar 55 meses de seguimiento, el 84% de los sujetos estaba libre de enfermedad, una mujer logró tener un embarazo a termino sin complicaciones y 3 más presentaron abortos espontáneos (16). Una actualización posterior, determinó que la goserelina permitió la recuperación de los periodos menstruales en la totalidad de las mujeres menores de 40 años y en el 56% de quienes habían superado este rango. También, se documentaron 3 embarazos normales, 2 con productos a término y uno que finalizó en aborto (17).
En conclusión, considero que la paciente puede continuar el seguimiento propuesto inicialmente, intentar el embarazo bajo las consideraciones de su ginecólogo y recibir el soporte de los datos que le proporcionen tranquilidad al respecto. A pesar que la evidencia que soporta el uso regular de los análogos de GnRH es IIB, esta opción debe ofrecerse a todas las mujeres con cáncer de mama candidatas para recibir adyuvancia y que deseen gestar en el futuro.
Referencias
1. Jemal A, Tiwari RC, Murray T. Cancer statistics, 2004. CA Cancer J Clin 2004;54:8-29.
2. Hankey BF, Miller B, Curtis R. Trends in breast cancer in younger women in contrast to older women. J Natl Cancer Inst Monogr 1994;(16): 7-14.
3. Higgins S, Haffty BG. Pregnancy and lactation after breast-conserving therapy for early stage breast cancer. Cancer 1994;73:2175-2180.
4. Partridge AH, Gelber S, Peppercorn J. Web-based survey of fertility issues in young women with breast cancer. J Clin Oncol 2004;22:4174-4183.
5. Kroman N, Jensen MB, Wohlfahrt J, Ejlertsen B. Pregnancy after treatment of breast cancer - A population-based study on behalf of Danish Breast Cancer Cooperative Group. Acta Oncol. 2008;47(4):545-9.
6. Kroman N, Jensen MB, Melbye M, Wohlfahrt J, Mouridsen HT. Should women be advised against pregnancy after breast-cancer treatment?. Breast J. 2006;12(4):363-5.
7. Collichio FA, Agnello R, Staltzer J. Pregnancy after breast cancer. Lancet. 1997 2;350(9074):319-322.
8. Liebens E, Carly B, Pastijn A, Fastrez M, Vandromme J. Desire for a child and breast cancer. Acta Chir Belg. 2008;108(1):83-87.
9. Collichio FA, Agnello R, Staltzer J. Pregnancy after breast cancer: from psychosocial issues through conception. Oncology (Williston Park). 1998;12(5):759-765
10. Sanders JM, Cunningham ML. Determination of tamoxifen and metabolites in mouse fetal tissue using nonaqueous capillary electrophoresis. Electrophoresis. 2002;23(3):502-5.
11. Shokeir TA. Tamoxifen citrate for women with unexplained infertility. Arch Gynecol Obstet. 2006;274(5):279-283.
12. Moore HC. Fertility and the impact of systemic therapy on hormonal status following treatment for breast cancer. Curr Oncol Rep. 2000;2(6):587-593.
13. Meirow D, Lewis H, Nugent D. Subclinical depletion of primordial follicular reserve in mice treated with cyclophosphamide: clinical importance and proposed accurate investigative tool. Hum Reprod. 1999;14:1903-1907.
14. Byrne J, Fears TR, Gail MH. Early menopause in long-term survivors of cancer during adolescence. Am J Obstet Gynecol. 1992;166:788-793.
15. Blumenfeld Z, Avivi I, Linn S, Epelbaum R, Ben-Shahar M, Haim N. Prevention of irreversible chemotherapy-induced ovarian damage in young women with lymphoma by a gonadotrophin-releasing hormone agonist in parallel to chemotherapy. Hum Reprod. 1996;11(8):1620-1626.
16. Recchia F, Sica G, De Filippis S, Saggio G, Rosselli M, Rea S. Goserelin as ovarian protection in the adjuvant treatment of premenopausal breast cancer: a phase II pilot study. Anticancer Drugs. 2002;13(4):417-424.
17. Recchia F, Saggio G, Amiconi G, Di Blasio A, Cesta A, Candeloro G, et al. Gonadotropin-releasing hormone analogues added to adjuvant chemotherapy protect ovarian function and improve clinical outcomes in young women with early breast carcinoma. Cancer. 2006;106(3):514-23."
Mauricio Luján Piedrahita - Oncólogo médico de la Clínica de Oncología Astorga, Medicáncer y del Instituto de cancerología de la Clínica las Américas, Medellín
"Paciente 41 años, premenopausica post tratamiento CA mama IIb diagnosticado hace 5 años, con mestruaciones normales, que desea tener un hijo. Con respecto opino:
Datos recientes (1,2,3) no muestran que una gestacion post tratamiento de cancer de mama tenga influencia negativa sobre el pronostico ni que haya un determinado tiempo de espera post tratamiento. Si la paciente ya no recibe ningun tipo de tratamiento no veo problemas.
Creo que ya es tarde para hablar del tema de preservacion de la fertilidad (4), pero es probable que la paciente todavia tenga la posibilidad de ser madre, puesto que aun es relativamente joven y sus ciclos mestruales son normales. Mas bien me preocupa el pronostico de la paciente en este estadio, la posibilidad de recaida y mortalidad, del cual la paciente debe estar enterada y bajo esta premisa decidir si desea tener un hijo (supervivencia a 10 años 70% aproximadamente). (5)
Por lo anterior, si la paciente una vez conociendo su pronostico desea tener un hijo, considero que fisiologicamente tenga la posibilidad y este no le generará un riesgo adicional para el pronostico de su tumor o su salud en general adicional a los riesgos inherentes a una gestacion en una primigestante en quinta decada de la vida.
1: Acta Oncol. 2008;47(4):545-9. Pregnancy after treatment of breast cancer--a population-based study on behalf of Danish Breast Cancer Cooperative Group.
2. BMJ. 2007 Jan 27;334(7586):194. Epub 2006 Dec 8. Pregnancy after breast cancer: population based study.
3. Breast Dis. 2005-2006;23:81-6. The effect of pregnancy on survival in women with a history of breast cancer
4. Bull Cancer. 2008 Jan 1;95(1):17-25. Breast cancer and fertility: critical review, considerations and perspectives
5. Gynecol Obstet Fertil. 2007 Oct;35(10):1039-42. Epub 2007 Sep 12. How shall we inform a patient who wants a pregnancy after a breast cancer?"
Fernando Herazo Maya MD - Cirujano Oncólogo - Mastología y de tejidos blandos del HPTU, Medellín:
"Con base en el desarrollo de las preguntas que nos comparte el doctor Lema quisiera hacer una precisión previa: La enfermedad de esta paciente corresponde a un pT1c N2 M0, que es considerado un estadio IIIA, en cuyo caso asumiremos enfermedad en estado localmente avanzado. La sobrevida a 5 años para pacientes en tal estadio, se ha determinado en 67%.
En materia del asunto, considero tres aspectos:
1- En la actualización del estudio de Kroman y Jensen , del que hasta la fecha de hoy (24-05-08) solo conocemos el resumen que publica Pubmed, se indica como conclusión que “no encontramos evidencia de que el embarazo después del tratamiento del cáncer de mama tenga influencia negativa en el pronóstico”. Esto ha sido mencionado por el doctor Cardona y corrobora los datos que aportara Kroman en su artículo inicial , publicado en 1997, casi con la mitad de la población-seguimiento/año que ahora nos trae.
Otros dos estudios poblacionales indican que no existe evidencia de un pronóstico adverso por embarazo en pacientes con cáncer de mama tratado. , Del mismo modo, una serie de revisiones retrospectivas con limitado número de pacientes, referenciadas por Gemignani y Petrek , indican la ausencia de pronóstico adverso.
Considero que en la intención de resolver la primera pregunta no se puede asumir respuesta definitiva con el resultado de los estudios poblacionales y retrospectivos referenciados, ya que los sesgos de selección en los primeros y el escaso número de pacientes en los segundos, deben obligarnos a una interpretación más prudente.
Uno de estos sesgos, denominado “efecto de la madre saludable” 3, implica la posibilidad de que las sobrevivientes con mejor sensación de bienestar o menor riesgo de recaída, estén más dispuestas al embarazo que sus contrapartes, las cuales podrían representar un porcentaje significativo de los grupo de control.
Recomendaciones sugeridas por la literatura científica sobre un mejor pronóstico si el embarazo se alcanza después de dos años de culminado el tratamiento , tendrán una alta carga de subjetividad de acuerdo a la intensidad del deseo de cada paciente y su pareja y las condiciones propias de cada caso. Sin embargo esta situación de relativa incertidumbre no debe inhabilitarnos de la inmensa responsabilidad que nos compete con esta paciente y sus similares en tal situación: Ofrecer con el mayor detalle posible la información disponible, en la expectativa y esfuerzo porque comprendan que no existe hasta el momento evidencia robusta en este punto. Así, la paciente y su pareja deberán involucrarse en la toma final de la decisión, sugerencia ampliamente aceptada .
Parafraseo a algún panelista, cuyo nombre ni contexto recuerdo, y que dijo en un congreso: “Cuando una paciente con cáncer y su médico conversan, son dos expertos los que están conversando”.
Respecto a la problemática existente en la necesidad del uso de estudios observacionales en múltiples aspectos de la medicina, se refiere la doctora Pritchard en sus recientes comentarios al resultado del estudio de la terapia de reemplazo hormonal después de cáncer de mama, cuando establece un símil sumamente audaz con la situación que hoy nos convoca, cuestionándose desde el título “Deberían ser los estudios observacionales una cosa del pasado?”. En esta nota indica lo que respetuosamente transcribiré textualmente: “There are situations in the management of breast cancer that are not amenable to a randomized clinical trial. For example, we rely on observational data to “help” us to advise women who wish to become pregnant following a diagnosis of breast cancer. Basic biology would suggest that pregnancy is risky in women with hormone -responsive disease. We use observational data from women who are clearly highly self- and doctor-selected for pregnancy to suggest that pregnancy is safe or perhaps even advantageous. This approach is methodologically flawed because the selection bias in this situation is probably even greater than in observational studies of the use of HRT in breast cancer survivors. However, we can do little else than use these data, together with an explanation of their potential inadequacies, in advising women because no randomized controlled trial of pregnancy following breast cancer diagnosis will ever be carried out.”
2- Específicamente en este caso, tenemos una paciente muy joven aún con cáncer de mama avanzado que está por terminar su manejo adyuvante endocrino con tamoxifeno. En la exploración que hemos realizado en el programa adjuvantonline para ella, en la consideración de terapia extendida después de tamoxifeno, encontramos lo siguiente:
a- 79.5% de las mujeres en condiciones similares estarán vivas los próximos 5 años sin tratamiento adicional; 19.9% recaerán y 0.6% morirán por otras causas distintas.
b- El uso de letrozole como adyuvancia extendida beneficiará de forma absoluta a 7.5 mujeres de las que recaerían sin su uso, es decir, una reducción de 37.7%.
Si este beneficio llegara a ser clínicamente importante para ella y su médico tratante, la realización de terapia extendida podría considerarse. Esta apreciación –entre otras cosas, bastante arbitraria de mi parte- se debe hacer bajo la consideración adicional de la necesidad de oforectomizarla, idealmente con análogos de LhRh y de que dicha opción no existe como recomendación en las guías del NCCN , para pacientes pre menopáusicas que después de 5 años con tamoxifeno permanecen con actividad hormonal.
3- ¿Qué factores psicológicos, sociales o culturales implica el embarazo o la expectativa de embarazo en pacientes con cáncer de mama en nuestro medio? No conozco información al respecto, pero creo que sería un tema interesante por explorar cuando se tienen casos como estos, que serán cada vez más frecuentes.
CONSIDERACION FINAL: En mi opinión, no recomendaría un embarazo en esta paciente. Intentaría explicarle de la mejor forma posible la incertidumbre que aún plantea dicho tema, sobre todo en ella que tiene una enfermedad localmente avanzada. Aún cuando el hecho de haber logrado una sobrevida importante hasta la fecha pareciera ofrecerle una mejor oportunidad, considero posible aún un riesgo importante que ella y su pareja deberán tener en consideración durante su orientación.
Referencias
1. Kroman N, Jensen MB, Wohlfahrt J, Ejlertsen B; Danish Breast Cancer
Cooperative Group.Pregnancy after treatment of breast cancer—a population-based study on behalf of Danish Breast Cancer Cooperative Group. Acta Oncol. 2008;47(4):545-9.
2. Kroman N, Jensen MB, Melbye M, Wohlfahrt J, Mouridsen HT.Should women be advised against pregnancy after breast-cancer treatment? Lancet. 1997 Aug 2;350(9074):319-22.
3. Sankila R, Heinävaara S, Hakulinen T. Survival of breast cancer patients after subsequent term pregnancy: "healthy mother effect". Am J Obstet Gynecol. 1994 Mar;170(3):818-23.
4. von Schoultz E, Johansson H, Wilking N, Rutqvist LE. Influence of prior and subsequent pregnancy on breast cancer prognosis. J Clin Oncol. 1995 Feb;13(2):430-4.
5. Gemignani ML, Petrek JA. Pregnancy After Breast Cancer.Cancer Control. 1999 May;6(3):272-276.
6. Krychman ML, King T. Pregnancy after breast cancer: a case study resolving the reproductive challenge with a gestational surrogate.
Breast J. 2006 Jul-Aug;12(4):363-5.
7. Burstein HJ, Winer EP.Primary care for survivors of breast cancer. N Engl J Med. 2000 Oct 12;343(15):1086-94.
8. Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, Coates AS, Thürlimann B, Senn HJ; Panel members. Meeting highlights: international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2005. Ann Oncol. 2005 Oct;16(10):1569-83. Epub 2005 Sep 7.
9. Pritchard KI. Should observational studies be a thing of the past?
J Natl Cancer Inst. 2008 Apr 2;100(7):451-2. Epub 2008 Mar 25.
10. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/breast.pdf. Consultado el 24-05-08.
Preguntas
1. Cuál es el riesgo de recidiva de cáncer de mama en esta paciente si se embaraza luego de terminado el curso de tamoxifén?
2. Hay alguna otra situación que haga poco recomendable, desde el punto de vista médico, que esta paciente se embarace?
Presenta
Mauricio Lema Medina
Consideracions
Andrés Felipe Cardona Zorrilla MD MSc. Medical Oncology / Clinical Epidemiology - Clinical and Translational Research Unit - Catalan Institute of Oncology - Hospital Germans Trias i Pujol - Barcelona, Spain
El Doctor Cardona remite el siguiente concepto:
"Respecto de este caso creo que hay dos preguntas convergentes: la primera, corresponde al riesgo absoluto de que la paciente presente recaída del cáncer de mama izquierdo estado IIB, un segundo primario mamario, u otra neoplasia relacionada con el embarazo. La segunda, tiene concordancia con otras situaciones en contra de la gestación después de finalizar la terapia hormonal. Al respecto me permito remitir mis opiniones sustentadas en alguna literatura.
Aproximadamente el 25% de las neoplasias de la mama ocurren antes de la menopausia, y cerca del 15% se presentan en mujeres menores de 45 años (1-3). Con un incremento promedio del 0.5% en la incidencia de la enfermedad por año, podríamos esperar que en Colombia se presenten durante el 2008 cerca de 5.450 casos nuevos, de los cuales, alrededor de 1.100 serán diagnosticados y tratados en Bogotá, y 815 tendrán menos de 45 años. Debido a que cerca del 30% de la población femenina espera en la actualidad hasta los 35 años para gestar, las dudas no recaen sobre los hombros del Dr. Lema, sino también sobre los profesionales encargados de valorar a las 244 mujeres que tendrán la oportunidad de superar la enfermedad y desearan tener un hijo. Una encuesta digital realizada a través de la Internet determinó entre mujeres jóvenes con cáncer de mama, que el 29% basa sus decisiones sobre las intervenciones terapéuticas en la información que se proporciona sobre la fertilidad (4).
El cuestionamiento inicial se resuelve con los resultados de varios estudios poblacionales que han demostrado que el riesgo de recaída o de un segundo primario metacrónico no es mayor en las mujeres que se embarazan después de superar un cáncer de mama. Kroman y colaboradores lo determinaron recientemente en 10.236 mujeres Danesas con cáncer de mama menores de 45 años seguidas por 95.616 personas/año; de estas, 371 estuvieron embarazadas después del tratamiento de la neoplasia, y en aquellas que llegaron al termino de la gestación se encontró una reducción en el riesgo de muerte por cualquier causa (RR 0.73; IC95% 0.54-0.99) (5). Este efecto no se modificó por la edad del diagnostico de la enfermedad tumoral, por el tamaño de la neoplasia, por el estado hormonal y ganglionar, ni por la historia de embarazos previos al diagnóstico de cáncer de mama (5). Por otra parte, la valoración de 5.725 mujeres del mismo origen, no encontró ninguna relación entre los desenlaces adversos del cáncer de mama y con los embarazos posteriores al final del tratamiento (RR 0.55; IC95% 0.28-1.06) (6). Varias revisiones describen estos hallazgos e integran la información sobre el tema, descartando el incremento de cualquier riesgo existente entre la gestación y el estimulo hormonal asociado con el desarrollo del cáncer de mama (7-9). Algunos estudios que emplearon modelos biológicos encontraron que el uso previo de tamoxifen no altera el funcionamiento placentario ni modifica la embriogénesis en murinos, y otras series han descartado el incremento en el riesgo de otras neoplasias mediadas por hormonas (10-12).
La literatura muestra una tendencia positiva hacia la investigación que promueve la protección gonadal in vivo en mujeres jóvenes con cáncer de mama que reciben tratamiento oncológico activo. Los principales factores relacionados con la disfunción ovárica durante la quimioterapia son la edad (mayor en menores de 35 años) y la dosis acumulada de los agentes citotóxicos (13). La ciclofosfamida induce daño folicular con dosis que oscilan entre los 20 y 100 mg/kg, y las antraciclinas destruyen los folículos primordiales bajo los 10 mg/m2. Al menos un estudio demostró que la combinación de ciclofosfamida y doxorrubicina aumenta el riesgo de falla ovárica prematura en 4 a 9.3 veces respecto de las pacientes sanas (14). Esto ha generado la promoción de experimentos clínicos que favorecen el uso de los análogos de GnRH para preservar la función gonadal en mujeres jovenes con cáncer de mama.
El primer ensayo clínico al respecto demostró que el 93% de las mujeres que tuvieron supresión gonadal presentaron ovulación espontanea después de terminar la quimioterapia versus el 37% de aquellas que no recibieron ninguna intervención (15). Otro ensayo fase II evaluó el efecto de la goserelina (3.6 mg c/28 días por 1 año) sobre la capacidad para gestar después de la quimioterapia en 64 pacientes premenopaúsicas con cáncer de mama temprano; tras completar 55 meses de seguimiento, el 84% de los sujetos estaba libre de enfermedad, una mujer logró tener un embarazo a termino sin complicaciones y 3 más presentaron abortos espontáneos (16). Una actualización posterior, determinó que la goserelina permitió la recuperación de los periodos menstruales en la totalidad de las mujeres menores de 40 años y en el 56% de quienes habían superado este rango. También, se documentaron 3 embarazos normales, 2 con productos a término y uno que finalizó en aborto (17).
En conclusión, considero que la paciente puede continuar el seguimiento propuesto inicialmente, intentar el embarazo bajo las consideraciones de su ginecólogo y recibir el soporte de los datos que le proporcionen tranquilidad al respecto. A pesar que la evidencia que soporta el uso regular de los análogos de GnRH es IIB, esta opción debe ofrecerse a todas las mujeres con cáncer de mama candidatas para recibir adyuvancia y que deseen gestar en el futuro.
Referencias
1. Jemal A, Tiwari RC, Murray T. Cancer statistics, 2004. CA Cancer J Clin 2004;54:8-29.
2. Hankey BF, Miller B, Curtis R. Trends in breast cancer in younger women in contrast to older women. J Natl Cancer Inst Monogr 1994;(16): 7-14.
3. Higgins S, Haffty BG. Pregnancy and lactation after breast-conserving therapy for early stage breast cancer. Cancer 1994;73:2175-2180.
4. Partridge AH, Gelber S, Peppercorn J. Web-based survey of fertility issues in young women with breast cancer. J Clin Oncol 2004;22:4174-4183.
5. Kroman N, Jensen MB, Wohlfahrt J, Ejlertsen B. Pregnancy after treatment of breast cancer - A population-based study on behalf of Danish Breast Cancer Cooperative Group. Acta Oncol. 2008;47(4):545-9.
6. Kroman N, Jensen MB, Melbye M, Wohlfahrt J, Mouridsen HT. Should women be advised against pregnancy after breast-cancer treatment?. Breast J. 2006;12(4):363-5.
7. Collichio FA, Agnello R, Staltzer J. Pregnancy after breast cancer. Lancet. 1997 2;350(9074):319-322.
8. Liebens E, Carly B, Pastijn A, Fastrez M, Vandromme J. Desire for a child and breast cancer. Acta Chir Belg. 2008;108(1):83-87.
9. Collichio FA, Agnello R, Staltzer J. Pregnancy after breast cancer: from psychosocial issues through conception. Oncology (Williston Park). 1998;12(5):759-765
10. Sanders JM, Cunningham ML. Determination of tamoxifen and metabolites in mouse fetal tissue using nonaqueous capillary electrophoresis. Electrophoresis. 2002;23(3):502-5.
11. Shokeir TA. Tamoxifen citrate for women with unexplained infertility. Arch Gynecol Obstet. 2006;274(5):279-283.
12. Moore HC. Fertility and the impact of systemic therapy on hormonal status following treatment for breast cancer. Curr Oncol Rep. 2000;2(6):587-593.
13. Meirow D, Lewis H, Nugent D. Subclinical depletion of primordial follicular reserve in mice treated with cyclophosphamide: clinical importance and proposed accurate investigative tool. Hum Reprod. 1999;14:1903-1907.
14. Byrne J, Fears TR, Gail MH. Early menopause in long-term survivors of cancer during adolescence. Am J Obstet Gynecol. 1992;166:788-793.
15. Blumenfeld Z, Avivi I, Linn S, Epelbaum R, Ben-Shahar M, Haim N. Prevention of irreversible chemotherapy-induced ovarian damage in young women with lymphoma by a gonadotrophin-releasing hormone agonist in parallel to chemotherapy. Hum Reprod. 1996;11(8):1620-1626.
16. Recchia F, Sica G, De Filippis S, Saggio G, Rosselli M, Rea S. Goserelin as ovarian protection in the adjuvant treatment of premenopausal breast cancer: a phase II pilot study. Anticancer Drugs. 2002;13(4):417-424.
17. Recchia F, Saggio G, Amiconi G, Di Blasio A, Cesta A, Candeloro G, et al. Gonadotropin-releasing hormone analogues added to adjuvant chemotherapy protect ovarian function and improve clinical outcomes in young women with early breast carcinoma. Cancer. 2006;106(3):514-23."
Mauricio Luján Piedrahita - Oncólogo médico de la Clínica de Oncología Astorga, Medicáncer y del Instituto de cancerología de la Clínica las Américas, Medellín
"Paciente 41 años, premenopausica post tratamiento CA mama IIb diagnosticado hace 5 años, con mestruaciones normales, que desea tener un hijo. Con respecto opino:
Datos recientes (1,2,3) no muestran que una gestacion post tratamiento de cancer de mama tenga influencia negativa sobre el pronostico ni que haya un determinado tiempo de espera post tratamiento. Si la paciente ya no recibe ningun tipo de tratamiento no veo problemas.
Creo que ya es tarde para hablar del tema de preservacion de la fertilidad (4), pero es probable que la paciente todavia tenga la posibilidad de ser madre, puesto que aun es relativamente joven y sus ciclos mestruales son normales. Mas bien me preocupa el pronostico de la paciente en este estadio, la posibilidad de recaida y mortalidad, del cual la paciente debe estar enterada y bajo esta premisa decidir si desea tener un hijo (supervivencia a 10 años 70% aproximadamente). (5)
Por lo anterior, si la paciente una vez conociendo su pronostico desea tener un hijo, considero que fisiologicamente tenga la posibilidad y este no le generará un riesgo adicional para el pronostico de su tumor o su salud en general adicional a los riesgos inherentes a una gestacion en una primigestante en quinta decada de la vida.
1: Acta Oncol. 2008;47(4):545-9. Pregnancy after treatment of breast cancer--a population-based study on behalf of Danish Breast Cancer Cooperative Group.
2. BMJ. 2007 Jan 27;334(7586):194. Epub 2006 Dec 8. Pregnancy after breast cancer: population based study.
3. Breast Dis. 2005-2006;23:81-6. The effect of pregnancy on survival in women with a history of breast cancer
4. Bull Cancer. 2008 Jan 1;95(1):17-25. Breast cancer and fertility: critical review, considerations and perspectives
5. Gynecol Obstet Fertil. 2007 Oct;35(10):1039-42. Epub 2007 Sep 12. How shall we inform a patient who wants a pregnancy after a breast cancer?"
Fernando Herazo Maya MD - Cirujano Oncólogo - Mastología y de tejidos blandos del HPTU, Medellín:
"Con base en el desarrollo de las preguntas que nos comparte el doctor Lema quisiera hacer una precisión previa: La enfermedad de esta paciente corresponde a un pT1c N2 M0, que es considerado un estadio IIIA, en cuyo caso asumiremos enfermedad en estado localmente avanzado. La sobrevida a 5 años para pacientes en tal estadio, se ha determinado en 67%.
En materia del asunto, considero tres aspectos:
1- En la actualización del estudio de Kroman y Jensen , del que hasta la fecha de hoy (24-05-08) solo conocemos el resumen que publica Pubmed, se indica como conclusión que “no encontramos evidencia de que el embarazo después del tratamiento del cáncer de mama tenga influencia negativa en el pronóstico”. Esto ha sido mencionado por el doctor Cardona y corrobora los datos que aportara Kroman en su artículo inicial , publicado en 1997, casi con la mitad de la población-seguimiento/año que ahora nos trae.
Otros dos estudios poblacionales indican que no existe evidencia de un pronóstico adverso por embarazo en pacientes con cáncer de mama tratado. , Del mismo modo, una serie de revisiones retrospectivas con limitado número de pacientes, referenciadas por Gemignani y Petrek , indican la ausencia de pronóstico adverso.
Considero que en la intención de resolver la primera pregunta no se puede asumir respuesta definitiva con el resultado de los estudios poblacionales y retrospectivos referenciados, ya que los sesgos de selección en los primeros y el escaso número de pacientes en los segundos, deben obligarnos a una interpretación más prudente.
Uno de estos sesgos, denominado “efecto de la madre saludable” 3, implica la posibilidad de que las sobrevivientes con mejor sensación de bienestar o menor riesgo de recaída, estén más dispuestas al embarazo que sus contrapartes, las cuales podrían representar un porcentaje significativo de los grupo de control.
Recomendaciones sugeridas por la literatura científica sobre un mejor pronóstico si el embarazo se alcanza después de dos años de culminado el tratamiento , tendrán una alta carga de subjetividad de acuerdo a la intensidad del deseo de cada paciente y su pareja y las condiciones propias de cada caso. Sin embargo esta situación de relativa incertidumbre no debe inhabilitarnos de la inmensa responsabilidad que nos compete con esta paciente y sus similares en tal situación: Ofrecer con el mayor detalle posible la información disponible, en la expectativa y esfuerzo porque comprendan que no existe hasta el momento evidencia robusta en este punto. Así, la paciente y su pareja deberán involucrarse en la toma final de la decisión, sugerencia ampliamente aceptada .
Parafraseo a algún panelista, cuyo nombre ni contexto recuerdo, y que dijo en un congreso: “Cuando una paciente con cáncer y su médico conversan, son dos expertos los que están conversando”.
Respecto a la problemática existente en la necesidad del uso de estudios observacionales en múltiples aspectos de la medicina, se refiere la doctora Pritchard en sus recientes comentarios al resultado del estudio de la terapia de reemplazo hormonal después de cáncer de mama, cuando establece un símil sumamente audaz con la situación que hoy nos convoca, cuestionándose desde el título “Deberían ser los estudios observacionales una cosa del pasado?”. En esta nota indica lo que respetuosamente transcribiré textualmente: “There are situations in the management of breast cancer that are not amenable to a randomized clinical trial. For example, we rely on observational data to “help” us to advise women who wish to become pregnant following a diagnosis of breast cancer. Basic biology would suggest that pregnancy is risky in women with hormone -responsive disease. We use observational data from women who are clearly highly self- and doctor-selected for pregnancy to suggest that pregnancy is safe or perhaps even advantageous. This approach is methodologically flawed because the selection bias in this situation is probably even greater than in observational studies of the use of HRT in breast cancer survivors. However, we can do little else than use these data, together with an explanation of their potential inadequacies, in advising women because no randomized controlled trial of pregnancy following breast cancer diagnosis will ever be carried out.”
2- Específicamente en este caso, tenemos una paciente muy joven aún con cáncer de mama avanzado que está por terminar su manejo adyuvante endocrino con tamoxifeno. En la exploración que hemos realizado en el programa adjuvantonline para ella, en la consideración de terapia extendida después de tamoxifeno, encontramos lo siguiente:
a- 79.5% de las mujeres en condiciones similares estarán vivas los próximos 5 años sin tratamiento adicional; 19.9% recaerán y 0.6% morirán por otras causas distintas.
b- El uso de letrozole como adyuvancia extendida beneficiará de forma absoluta a 7.5 mujeres de las que recaerían sin su uso, es decir, una reducción de 37.7%.
Si este beneficio llegara a ser clínicamente importante para ella y su médico tratante, la realización de terapia extendida podría considerarse. Esta apreciación –entre otras cosas, bastante arbitraria de mi parte- se debe hacer bajo la consideración adicional de la necesidad de oforectomizarla, idealmente con análogos de LhRh y de que dicha opción no existe como recomendación en las guías del NCCN , para pacientes pre menopáusicas que después de 5 años con tamoxifeno permanecen con actividad hormonal.
3- ¿Qué factores psicológicos, sociales o culturales implica el embarazo o la expectativa de embarazo en pacientes con cáncer de mama en nuestro medio? No conozco información al respecto, pero creo que sería un tema interesante por explorar cuando se tienen casos como estos, que serán cada vez más frecuentes.
CONSIDERACION FINAL: En mi opinión, no recomendaría un embarazo en esta paciente. Intentaría explicarle de la mejor forma posible la incertidumbre que aún plantea dicho tema, sobre todo en ella que tiene una enfermedad localmente avanzada. Aún cuando el hecho de haber logrado una sobrevida importante hasta la fecha pareciera ofrecerle una mejor oportunidad, considero posible aún un riesgo importante que ella y su pareja deberán tener en consideración durante su orientación.
Referencias
1. Kroman N, Jensen MB, Wohlfahrt J, Ejlertsen B; Danish Breast Cancer
Cooperative Group.Pregnancy after treatment of breast cancer—a population-based study on behalf of Danish Breast Cancer Cooperative Group. Acta Oncol. 2008;47(4):545-9.
2. Kroman N, Jensen MB, Melbye M, Wohlfahrt J, Mouridsen HT.Should women be advised against pregnancy after breast-cancer treatment? Lancet. 1997 Aug 2;350(9074):319-22.
3. Sankila R, Heinävaara S, Hakulinen T. Survival of breast cancer patients after subsequent term pregnancy: "healthy mother effect". Am J Obstet Gynecol. 1994 Mar;170(3):818-23.
4. von Schoultz E, Johansson H, Wilking N, Rutqvist LE. Influence of prior and subsequent pregnancy on breast cancer prognosis. J Clin Oncol. 1995 Feb;13(2):430-4.
5. Gemignani ML, Petrek JA. Pregnancy After Breast Cancer.Cancer Control. 1999 May;6(3):272-276.
6. Krychman ML, King T. Pregnancy after breast cancer: a case study resolving the reproductive challenge with a gestational surrogate.
Breast J. 2006 Jul-Aug;12(4):363-5.
7. Burstein HJ, Winer EP.Primary care for survivors of breast cancer. N Engl J Med. 2000 Oct 12;343(15):1086-94.
8. Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, Coates AS, Thürlimann B, Senn HJ; Panel members. Meeting highlights: international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2005. Ann Oncol. 2005 Oct;16(10):1569-83. Epub 2005 Sep 7.
9. Pritchard KI. Should observational studies be a thing of the past?
J Natl Cancer Inst. 2008 Apr 2;100(7):451-2. Epub 2008 Mar 25.
10. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/breast.pdf. Consultado el 24-05-08.
Ponencia: Debilidades de la evidencia en el estudio ATAC 100
EFICACIA
Desde su publicación inicial, el ATAC ha signado el tratamiento hormonal adyuvante de las pacientes postmenopáusicas con carcinoma de mama temprano. Acepté como positivo el estudio cuando llevaba 47 meses de seguimiento mediano, hace ya muchos años. En ese entonces NINGUNA mujer estaba viva por haber utilizado el anastrozol en vez del tamoxifén. He seguido utilizando anastrozol adyuvante desde entonces. Y, no estaba equivocado pues los resultados después de 100 meses son los mismos (1): estadísticamente hablando, ninguna mujer está viva porque utilizó anastrozol en vez de tamoxifén (629 fallecidas en el grupo de anastrozol comparado con 624 en el grupo que recibió tamoxifén, p=1, CI 0.89-1.12). Después de un seguimiento de 46.202 años mujer y de un seguimiento mediano de 8.3 años en más de 3000 mujeres en cada brazo del estudio, ni una sóla de ellas está viva por haber recibido el anastrozol en vez del tamoxifén. Los investigadores dicen: “la supervivencia global no fue el evento terminal principal de la investigación”, pero considero que para uno decir que una terapia adyuvante es superior a otra se debe demostrar un beneficio claro en la supervivencia, y este beneficio está ausente en el ATAC, hasta ahora.
Que el anastrozol es un avance, lo sabemos desde hace algún tiempo, pero siempre se ha requerido de ayuda para demostrarlo. Recordemos que en enfermedad metastásica se requirió de la UNIÓN del estudio americano y el europeo en uno solo para poder demostrar su “superioridad” sobre el acetato de megestrol, este último, un medicamento que nadie considera particularmente eficaz en la actualidad (2). Esa unión de estudios para obtener los resultados deseados fue una maniobra audaz, pero cuestionable desde el punto de vista metodológico.
¿Qué tan superior es el anastrozol en eficacia al compararlo con el tamoxifén? Menos de 1 mujer vive de cada 3000 tratadas luego de 100 meses de seguimiento.
SEGURIDAD
En cuanto a la seguridad, el ATAC 100 muestra que el anastrozol es más seguro en muchos aspectos que el tamoxifen, con disminución en la ocurrencia de carcinoma de endometrio y enfermedad cerebrovascular. No todo es perfecto para el anastrozol: 1. Las fracturas aumentaron en forma sustancial: 375 comparadas con 234, un incremento del 55% durante el tratamiento con los medicamentos, en contra del anastrozol. 2. Hubo 84 muertes por primarios no mamarios en el grupo que recibió anastrozol, en tanto que en el grupo que recibió tamoxifén hubo sólo 60. Este incremento en 24 eventos de muerte por neoplasia no mamaria con anastrozol cancela en gran medida la disminución absoluta de 32 muertes por carcinoma de mama recidivante en pacientes que lo recibieron (50 con anastrozol, 82 con tamoxifén).
COSTO - UTILIDAD
El precio de Arimidex 1 mg (anastrozol) y del Nolvadex 20 mg (tamoxifén) son de $ 18.857 y $ 1.065, respectivamente (05/2008). El curso de 5 años vale $ 34’439.422 con Arimidex, comparado con $ 1’944.956 con Nolvadex. Esas 17 veces más que vale el Arimidex significa una utilidad del 94.35%. Una vida no tiene precio, pero no hay vidas en juego en la decisión pues ninguna vida adicional se gana por elegir una estrategia sobre otra. Tratemos de llegar a un precio según los beneficios (Tabla 1).
Si el precio dependiera exclusivamente del beneficio que suministra, difícilmente podríamos justificar el valor comercial del Arimidex en Colombia.
CONCLUSIÓN
El ATAC 100 es un estudio positivo: el anastrozole es superior al tamoxifén en los desenlaces principales, con la notable excepción de la mortalidad global. El anastrozol es más seguro en muchas de las variables que importan. El tamoxifén, sin embargo, es un medicamento que revolucionó el manejo del cáncer de mama y es difícil superarlo. El salto cuántico se dio con la introducción del tamoxifén. Los avances posteriores, como el mostrado en el ATAC 100, son comparativamente menores. Por lo anterior, cuando puedo, prescribo Arimidex en adyuvancia para mujeres postmenopáusicas con carcinoma de mama temprano con receptores hormonales positivos. Ello no significa que no haya una desproporción sustancial, no fácilmente justificable entre el beneficio adicional que ofrece y su alto costo para el paciente, y para la sociedad.
Referencias
1.Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) Trialists' Group, Forbes JF, Cuzick J, Buzdar A, Howell A, Tobias JS, Baum M. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 100-month analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol. 2008 Jan;9(1):45-53.
2.Buzdar AU, Jonat W, Howell A, et al. Anastrozole versus megestrol acetate in the treatment of postmenopausal women with advanced breast carcinoma: results of a survival update based on a combined analysis of data from two mature phase III trials. Arimidex Study Group. Cancer. 1998 Sep 15;83(6):1142-52. Erratum in: Cancer 1999 Feb 15;85(4):1010.
Circunstancias
La anterior fue mi ponencia en el evento ATAC 100: ACTUALIZACION Y PERSPECTIVAS, ocurrido en 15-05-08 entre las 7:30 – 9:30 pm, en el Hotel Poblado de Alejandría. El evento fue organizado por Fernando Herazo Maya, patrocinado por Astra Zeneca.
Objetivo:
1- Revisar de forma crítica la literatura científica del estudio ATAC en su actualización de 100 meses de seguimiento.
2- Considerar las perspectivas del uso de los inhibidores de Aromatasa en terapia de inicio para pacientes con cáncer de mama temprano hormono sensible en nuestro medio.
Evento:
19.30 – 20.15 hrs: ATAC 100. Resumen y análisis. Dr. Fernando Herazo Maya.
20.15 – 20.25 hrs: Fortalezas de la evidencia en el estudio ATAC 100. Dr. Andrés Yepes.
20.30 – 20.40 hrs: Debilidades de la evidencia en el estudio ATAC 100. Dr. Mauricio Lema.
20.45 – 20.55 hrs: Riesgo en pacientes con cáncer de mama que justifiquen IA en terapia de inicio: Una perspectiva de manejo cotidiano. Dr. Rodolfo Gómez.
9.00 – 9.30 hrs: Conversatorio: Intercambio de ideas, conceptos y discrepancias entre los asistentes. Moderador: Dr. Jairo Estrada.
Desde su publicación inicial, el ATAC ha signado el tratamiento hormonal adyuvante de las pacientes postmenopáusicas con carcinoma de mama temprano. Acepté como positivo el estudio cuando llevaba 47 meses de seguimiento mediano, hace ya muchos años. En ese entonces NINGUNA mujer estaba viva por haber utilizado el anastrozol en vez del tamoxifén. He seguido utilizando anastrozol adyuvante desde entonces. Y, no estaba equivocado pues los resultados después de 100 meses son los mismos (1): estadísticamente hablando, ninguna mujer está viva porque utilizó anastrozol en vez de tamoxifén (629 fallecidas en el grupo de anastrozol comparado con 624 en el grupo que recibió tamoxifén, p=1, CI 0.89-1.12). Después de un seguimiento de 46.202 años mujer y de un seguimiento mediano de 8.3 años en más de 3000 mujeres en cada brazo del estudio, ni una sóla de ellas está viva por haber recibido el anastrozol en vez del tamoxifén. Los investigadores dicen: “la supervivencia global no fue el evento terminal principal de la investigación”, pero considero que para uno decir que una terapia adyuvante es superior a otra se debe demostrar un beneficio claro en la supervivencia, y este beneficio está ausente en el ATAC, hasta ahora.
Que el anastrozol es un avance, lo sabemos desde hace algún tiempo, pero siempre se ha requerido de ayuda para demostrarlo. Recordemos que en enfermedad metastásica se requirió de la UNIÓN del estudio americano y el europeo en uno solo para poder demostrar su “superioridad” sobre el acetato de megestrol, este último, un medicamento que nadie considera particularmente eficaz en la actualidad (2). Esa unión de estudios para obtener los resultados deseados fue una maniobra audaz, pero cuestionable desde el punto de vista metodológico.
¿Qué tan superior es el anastrozol en eficacia al compararlo con el tamoxifén? Menos de 1 mujer vive de cada 3000 tratadas luego de 100 meses de seguimiento.
SEGURIDAD
En cuanto a la seguridad, el ATAC 100 muestra que el anastrozol es más seguro en muchos aspectos que el tamoxifen, con disminución en la ocurrencia de carcinoma de endometrio y enfermedad cerebrovascular. No todo es perfecto para el anastrozol: 1. Las fracturas aumentaron en forma sustancial: 375 comparadas con 234, un incremento del 55% durante el tratamiento con los medicamentos, en contra del anastrozol. 2. Hubo 84 muertes por primarios no mamarios en el grupo que recibió anastrozol, en tanto que en el grupo que recibió tamoxifén hubo sólo 60. Este incremento en 24 eventos de muerte por neoplasia no mamaria con anastrozol cancela en gran medida la disminución absoluta de 32 muertes por carcinoma de mama recidivante en pacientes que lo recibieron (50 con anastrozol, 82 con tamoxifén).
COSTO - UTILIDAD
El precio de Arimidex 1 mg (anastrozol) y del Nolvadex 20 mg (tamoxifén) son de $ 18.857 y $ 1.065, respectivamente (05/2008). El curso de 5 años vale $ 34’439.422 con Arimidex, comparado con $ 1’944.956 con Nolvadex. Esas 17 veces más que vale el Arimidex significa una utilidad del 94.35%. Una vida no tiene precio, pero no hay vidas en juego en la decisión pues ninguna vida adicional se gana por elegir una estrategia sobre otra. Tratemos de llegar a un precio según los beneficios (Tabla 1).
Si el precio dependiera exclusivamente del beneficio que suministra, difícilmente podríamos justificar el valor comercial del Arimidex en Colombia.
CONCLUSIÓN
El ATAC 100 es un estudio positivo: el anastrozole es superior al tamoxifén en los desenlaces principales, con la notable excepción de la mortalidad global. El anastrozol es más seguro en muchas de las variables que importan. El tamoxifén, sin embargo, es un medicamento que revolucionó el manejo del cáncer de mama y es difícil superarlo. El salto cuántico se dio con la introducción del tamoxifén. Los avances posteriores, como el mostrado en el ATAC 100, son comparativamente menores. Por lo anterior, cuando puedo, prescribo Arimidex en adyuvancia para mujeres postmenopáusicas con carcinoma de mama temprano con receptores hormonales positivos. Ello no significa que no haya una desproporción sustancial, no fácilmente justificable entre el beneficio adicional que ofrece y su alto costo para el paciente, y para la sociedad.
Referencias
1.Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) Trialists' Group, Forbes JF, Cuzick J, Buzdar A, Howell A, Tobias JS, Baum M. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 100-month analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol. 2008 Jan;9(1):45-53.
2.Buzdar AU, Jonat W, Howell A, et al. Anastrozole versus megestrol acetate in the treatment of postmenopausal women with advanced breast carcinoma: results of a survival update based on a combined analysis of data from two mature phase III trials. Arimidex Study Group. Cancer. 1998 Sep 15;83(6):1142-52. Erratum in: Cancer 1999 Feb 15;85(4):1010.
Circunstancias
La anterior fue mi ponencia en el evento ATAC 100: ACTUALIZACION Y PERSPECTIVAS, ocurrido en 15-05-08 entre las 7:30 – 9:30 pm, en el Hotel Poblado de Alejandría. El evento fue organizado por Fernando Herazo Maya, patrocinado por Astra Zeneca.
Objetivo:
1- Revisar de forma crítica la literatura científica del estudio ATAC en su actualización de 100 meses de seguimiento.
2- Considerar las perspectivas del uso de los inhibidores de Aromatasa en terapia de inicio para pacientes con cáncer de mama temprano hormono sensible en nuestro medio.
Evento:
19.30 – 20.15 hrs: ATAC 100. Resumen y análisis. Dr. Fernando Herazo Maya.
20.15 – 20.25 hrs: Fortalezas de la evidencia en el estudio ATAC 100. Dr. Andrés Yepes.
20.30 – 20.40 hrs: Debilidades de la evidencia en el estudio ATAC 100. Dr. Mauricio Lema.
20.45 – 20.55 hrs: Riesgo en pacientes con cáncer de mama que justifiquen IA en terapia de inicio: Una perspectiva de manejo cotidiano. Dr. Rodolfo Gómez.
9.00 – 9.30 hrs: Conversatorio: Intercambio de ideas, conceptos y discrepancias entre los asistentes. Moderador: Dr. Jairo Estrada.
2008-05-14
Staff de Oncología - 2008 - 06 - Linfoma difuso CD 20 positivo de alto riesgo con respuesta parcial con R-CHOP y reactivación
Paciente de sexo masculino de 59 años de edad, sin antecedentes médicos previos. Presenta en 10/2006 con cuadro de pérdida de 15 kg de peso, y linfadenopatía generalizada, LDH > 1000 U/mL, y leucocitos 200k/mm3. En 23/10/2006 el TAC de cuello, tórax, abdomen y pelvis muestran extenso compromiso tumoral supraclavicular, en cuello, en axila, gran esplenomegalia, gran compromiso retroperitoneal hasta la bifurcación de la aorta, adenopatías ilíacas, inguinales, pélvicas. También hay extenso compromiso mesentérico y de la pared anterior del abdomen. Con compromiso de la glándula parótida. La médula ósea muestra compromiso tumoral de estirpe linfoide. Se establece el diagnóstico de linfoma difuso de fenotipo B, CD 20 positivo – Estadío IV B - Linfoma No Hodgkin Agresivo (asumiendo que es de célula grande): El Índice Pronóstico Internacional con Linfoma No Hodgkin Agresivo es : 4 / 5 (Estadío III o IV de la Ann Arbor Staging System, LDH Elevada, Desempeño Pobre (ECOG/WHO 2-4), Compromiso extranodal en 2 sitios o más: Riesgo Alto. Se le practican 6 ciclos de RITUXIMAB + CHOP que inician en 03/02/2007 y finaliza con 6 ciclos en 06/2006. En 27/06/2007 se practica TAC que muestra respuesta parcial, con disminución de la esplenomegalia a 15.5 cm. Se practica rastreo con galio 67 en 08/10/2007 el cual es negativo. En 26/02/2008 se practica nuevo TAC que muestra extenso compromiso en cuello, axilas, retroperitoneo, retrocrural correspondiente a gran activación de la enfermedad. Su médico tratante inicial recomienda quimioterapia de salvataje, para consolidar con quimioterapia de altas dosis con rescate de células madres hematopoyéticas (trasplante de médula ósea autólogo). Es transferido a la Clínica de Oncología Astorga para continuar su manejo. Recibe 2 ciclos de quimioterapia con ICE en 18/04/2008 y el 02/05/2008 con desaparición de las lesiones en el cuello y axila (clínica), y disminución de las adenopatías residuales de 1.5 cm en ambas regiones inguinales. Trae Leucocitos: 21k/mm3. Hematocrito: 33.5%. Plaquetas: 210k/mm3. Creatinina: 0.8mg/dl. LDH (U/L): 736.
Pregunta
Es el paciente candidato a quimioterapia de altas dosis con rescate de células madres hematopoyéticas (Trasplante de médula ósea autólogo)?
Pregunta
Es el paciente candidato a quimioterapia de altas dosis con rescate de células madres hematopoyéticas (Trasplante de médula ósea autólogo)?
2008-05-01
Staff de Oncología - 2008 - 05 - Seminoma mediastinal con masa residual irresecable luego de 4 ciclos de BEP
Paciente de sexo masculino de 30 años sin comorbilidades importantes. Presenta con una gran masa en el mediastino anterior de 107 x 90 mm sugestivo de enfermedad linfoproliferativa, se le practicó biopsia dirigida por TAC que mostró un SEMINOMA con marcación positiva por inmunohistoquímica con fosfatasa alcalina placentaria, CD117 y negativa para CD30 y negativo para el antígeno epitelial de membrana. La gonadotrofina coriónica fue negativa (18/10/2007). No hay lesión en el testículo y el TAC de abdomen y pelvis es NEGATIVO para lesión neoplásica. Se le practicó aspirado y biopsia de médula ósea que fue negativo (cuando se sospechaba que se trataba de un proceso linfoproliferativo). Trae a su evaluación pre-tratamiento: Leucocitos (k/mm3): 7.4. Hematocrito (%): 45. Plaquetas (k/mm3): 322. Creatinina (mg/dL); 1.01. LDH (U/L): 354. AST (U/L): 16. ALT (U/L): 20. Fosfatasas alcalinas (U/L): 136. Ácido úrico: 5.2 mg/dL En 25/10/2007 Ecocardiografía: Fracción de eyección de 60%. Recibe 4 ciclos de quimioterapia con BLEOMICINA + ETOPÓSIDO + CISPLATINO (BEP) iniciados en 26/11/2007 y 28/01/2008, con una intensidad de dosis del 100%, y sin complicaciones sustanciales. En 09/02/2008 TAC de tórax contrastado: Con lesión mediastinal anterior residual de 80 x 70 x 35 mm. En 25/03/2008 Se le practicó biopsia de lesión mediastinal, pues no es resecable, y se encontró tejido fibrótico.
Pregunta
¿Cuál es el manejo subsecuente en este paciente?
Consideraciones
Mauricio Luján Piedrahíta - Oncólogo médico de la Clínica de Oncología Astorga, Medicáncer, Medellín y del Instituto de Cancerología de la Clínica las Américas - conceptuó: "Tenemos un paciente con un seminoma mediastinal, marcadores negativos, con enfermedad estable imagenologicamente luego de 4 ciclos de PEB, irresecable cuya biopsia (unica?) reporta fibrosis.
Partiendo de que la medicina es arte y ciencia, la decision con este paciente sera fruto del arte, ya que la ciencia en este momento no nos da muchas luces y de ahi la importancia de las juntas.
Lo grande que encontre es que existe poca recomendacion para usar radioterapia en estos pacientes, los desenlaces cuando se usa esta post quimioterapia no son diferentes a cuando no se usa (datos retrospectivos)."
Como referencias suministra:
1. Duchesne GM, Stenning SP, Aass N, et al. Radiotherapy after chemotherapy for metastatic seminoma--a diminishing role. MRC Testicular Tumour Working Party.Eur J Cancer. 1997 May;33(6):829-35.
2. Horwich A, Paluchowska B, Norman A, et al. Residual mass following chemotherapy of seminoma. Ann Oncol. 1997 Jan;8(1):37-40.
3. Quek ML, Simma-Chiang V, Stein JP,et al. Postchemotherapy residual masses in advanced seminoma: current management and outcomes. Expert Rev Anticancer Ther. 2005 Oct;5(5):869-74.
Comenta sobre esta referencia: "En casos de seminoma testicular se ha recomendado (NCCN 2008) la utilidad del PET-CT para evaluar viabilidad y definir conductas adicionales como biopsias y tratamientos, inclusive radioterapia (recomendacion para radioterapia 2B). Este paciente tiene una masa grande, cuya respuesta imagenologica a la QT fue "enfermedad estable" hubo una disminucion del 24% (segun las dos dimensiones de las que disponemos), no se si una sola biopsia nos permita evaluar si existe tumor viable, y tampoco hay mucha evidencia de la utilidad del PET en casos "extragonadales"; sin embargo aparantemente el pronostico de los pacientes con SEMINOMA extragonadal no es muy diferente, a diferencia de lo que sucede con los tumores no seminomatosos, lo que permitiria "extrapolar" el manejo de estas localizaciones al manejo y comportamiento extragonadal?"
4. Bokemeyer C, Droz JP, Horwich A, et al. Extragonadal seminoma: an international multicenter analysis of prognostic factors and long term treatment outcome. Cancer. 2001 Apr 1;91(7):1394-401.
Finalmente, recomienda:
"1. Dada la poca respuesta a la quimioterapia, descartar enfermedad viable (me gustaria depronto una alfafetoproteina, los seminomas puros mediastinales son mucho mas raros que los no-seminomatosos y a veces este podria ser la unica evidencia de este, lo digo porque no aparece reportada pre-quimioterapia, a menos que exista).
2. Para descartar enfermedad viable sugeriria PET o de ser imposible nuevas biopsias multiples, segun viabilidad definir quimioterapia? o inclusive la misma radioterapia.
3. Si definitivamente no hay viabilidad yo personalmente, basado en lo revisado, lo dejaria en observacion. "
Andrés Ávila Garavito - Oncólogo médico y Especialista en trasplantes, Clínica de Oncología Astorga; Jefe Unidad Medular - SOMA / Clínica de Oncología Astorga, Medellín - participó: "Dos dudas a la historia clínica: 1. Los testículos se vieron normales por qué tipo de imágenes?, 2. Son negativos los tres marcadores (B HCG, AFP y LDH). Sugerencias: 1. Considero que debe recibir una segunda opinión de otro cirujano de tórax para ver si es resecable, no importa si es subóptima, pero en todo caso es mejor que un trucut (asegurarse que no hay tumor viable; el 30% es fibrosis, pero hay que descartar la viabilidad del mismo primario u otro componente histológico). 2. De no ser resecable, consideraría dejarse en observación con imágenes bimensualmente en dos ocasiones. Si crece un 10% en los tres diámetros irradiar (el seminoma es muy radiosensible)".
Se le explica que los 3 marcadores fueron negativos en la sangre periférica. El paciente le practicamos una ecografía testicular que fue negativa.
Concluye: "Es infrecuente que un seminoma no tenga una respuesta óptima en mediastino. Sucede más con los no seminoma y las masas residuales son un tercio fibrosis, un tercio tumor teratoma maduro (el único modelo de un ca que con quimio se vuelve benigno) y el otro tercio persistencia.
Me confirmo en la propuesta que a esa gran masa no le hagas radioterapia sin una resección lo más amplia, sin poner a riesgo mayor al paciente."
Andrés Felipe Cardona Zorrilla Medical Oncology and Translational Research Unit, Catalan Institute of Oncology, Hospital Germans Trias i Pujol, Barcelona, Spain - Me escribe: "Estimado Mauricio, remito mi concepto respecto del paciente del Staff de oncología. Se trata de un sujeto de 30 años con diagnóstico de tumor germinal extragonadal primario mediastinal con rastreo serológico inicial negativo, a quien se realizó biopsia dirigida por TAC que documentó un seminoma con marcación positiva por inmunohistoquímica para fosfatasa alcalina placentaria y CD117, y negativa, para CD30 y el antígeno epitelial de membrana. Recibió 4 ciclos de poliquimioterapia PEB con una intensidad de dosis del 100%, sin complicaciones y con respuesta parcial marginal por imaginología dada la presencia de una lesión residual con diámetro mayor de 8.0 cm que por biopsia correspondió ha tejido fibrótico.
La literatura demuestra que la quimioterapia actual alcanza una supervivencia libre de recaída (SLR) a 3-5 años del 80%, una tasa de respuesta completa que oscila entre el 45% y el 92%, y una proporción de sujetos con enfermedad residual medible del 2% a 33%. Entre los pacientes del último subgrupo que son llevados a cirugía después de encontrar normalización de los marcadores tumorales, el 50% tienen necrosis o fibrosis, 35% presentan teratomas y aproximadamente el 15% tienen seminoma viable. Para los que tienen necrosis o fibrosis la intervención quirúrgica no modifica los desenlaces, mientras para quienes presentan tejido tumoral se evidencia un cambio positivo en la SLR del 56% y en la supervivencia global del 28%. La agrupación no sistemática de la información de 6 centros hospitalarios con más de 1000 pacientes con tumores germinales, determinó que al menos el 10% a 20% de los seminomas residuales modifican su gradación histológica (tumores mal diferenciados), y que esta población se beneficia significativamente de la cirugía y de la consolidación con quimioterapia de segunda línea.
El único modelo reconocido para predecir el patrón histológico de los tumores germinales (no seminomatosos) con enfermedad residual fue descrito en 1998 por Steyerberg, quien elaboró un meta-análisis de patrón Bayesiano a partir de la información de 556 pacientes. Extrapolando estos resultados al escenario descrito, encontró que la reducción mayor al 70% en el tamaño tumoral, la negativización de los marcadores y la ausencia de teratoma, tienen una sensibilidad del 53% para determinar el patrón patológico de la lesión residual. Estos hallazgos son desalentadores, debido al valor predictivo positivo marginal de la prueba. Por el contrario, algunos estudios con PET/TAC (18-FDG) han encontrado una sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de viabilidad tumoral en sujetos con lesiones mayores de 3 cm del 80% (51%-95%) y 100% (93%-100%), respectivamente. Por este motivo se realizó el estudio clínico SEMPET que confirmó que la prueba descrita presenta una exactitud del 93%, especificidad del 100% (IC95% 92%-100%), sensibilidad del 80% (IC95% 44%-95%), VPP del 96%, y VPN del 96%.
Con estos datos, considero que el paciente requiere un PET/TAC, con el que se deberá valorar la actividad metabólica de la lesión descrita; en caso de documentar un SUVmax mayor o igual a 2.5 se realizará cirugía, y posteriormente, según hallazgos histológicos seguimiento periódico o quimioterapia de consolidación. La última propuesta sólo ha sido valorada por dos grupos, con experiencias divergentes lo que crea gran controversia, sin embargo, dada la posibilidad de progresión en sujetos con cambios de gradación y pensando en enfermedad microscópica no evaluable yo lo intentaría.
Referencias
1. Einhorn LH. Chemotherapeutic and surgical strategies for germ cell tumors. Chest Surg Clin N Am. 2002 Nov;12(4):695-706.
2. Morelli F, Tozzi L, Setola P, Bisceglia M, Barbini VR, Maiello E. Postchemotherapy residual masses in germ cell tumor patients: our experience. Ann Oncol. 2006 Jun;17 Suppl 7:vii132-6.
3. Rick O, Bokemeyer C, Weinknecht S, Schirren J, Pottek T, Hartmann JT, et al. Residual tumor resection after high-dose chemotherapy in patients with relapsed or refractory germ cell cancer. J Clin Oncol. 2004 Sep 15;22(18):3713-9.
4. Matsuyama H, Yamamoto N, Sakatoku J, Suga A, Hayashida S, Kamiryo Y, et al. Predictive factors for the histologic nature of residual tumor mass after chemotherapy in patients with advanced testicular cancer. Urology. 1994 Sep;44(3):392-8.
5. De Santis M, Becherer A, Bokemeyer C, Stoiber F, Oechsle K, Sellner F, et al. 2-18fluoro-deoxy-D-glucose positron emission tomography is a reliable predictor for viable tumor in postchemotherapy seminoma: an update of the prospective multicentric SEMPET trial. J Clin Oncol. 2004 Mar 15;22(6):1034-9.
6. Becherer A, De Santis M, Karanikas G, Szabó M, Bokemeyer C, Dohmen BM, et al. FDG PET is superior to CT in the prediction of viable tumour in post-chemotherapy seminoma residuals. Eur J Radiol. 2005 May;54(2):284-8.
7. Tsatalpas P, Beuthien-Baumann B, Kropp J, Manseck A, Tiepolt C, Hakenberg OW, et al. Diagnostic value of 18F-FDG positron emission tomography for detection and treatment control of malignant germ cell tumors. Urol Int. 2002;68(3):157-63."
Juan Guillermo Restrepo Molina Oncólogo Médico, Michael Reese Hospital, Chicago, Illinois, USA - opinó: "Todo parece indicar que lo mejor seria dejar el paciente en observacion si el PET es negativo.
Un estudio retrospectivo del hospital Gustave Roussy no encontro recaidas en 15 pacientes con seminoma mediastinal entre 145 pacientes con seminoma extragonadal seguidos por mas de 6 años.
El grupo de Indiana no encontreo significado pronostico en la masa residual mayor o menor a 3 centimetros.
El grupo del Memorial Sloan Kettering de New York sí encontro dicha diferencia y favorece ttratamiento de segunda linea en casos con masas residuales grandes.
Hay varios informes de muerte por fibrosis pulmonar luego de radioterapia en estos casos tratados con BEP.
Los estudios mas recientes rcomiendan el PET para decidir sobre tratamiento, sin embargo tu tienes una biopsia negativa, aunque esta es aspirativa y solo muestra una porcion pequena de una masa muy grande.
Como puedes ver todos los estudios son retrospectivos dado el poco número de pacientes."
Rubén Darío Salazar Corcho Oncólogo médico Clínica de Oncología Astorga, Medellín; Hospital Pablo Tobón Uribe, Medellín - Leyó el prospecto y manifestó que sólo irradiaría si hay evidencia de progresión de la enfermedad, y que sería deseable establecer si hay enfermedad viable o no."
En conclusión:
Después del análisis exhaustivo de esta situación clínica, las consideraciones y recomendaciones de los 6 participantes son:
1. La respuesta subóptima a quimioterapia con BEP es muy rara en seminoma mediastinal puro (Unánime)
2. No practicar radioterapia a menos que haya evidencia incontrovertible de progresión de la enfermedad, por ausencia de beneficio y por el riesgo de mortalidad por fibrosis pulmonar reportado con radioterapia luego de quimioterapia con BEP (Unánime).
3. Se debe hacer un esfuerzo mayor para establecer la viabilidad o no en la lesión residual (Unánime)
4. Para establecer si hay lesión residual se debe practicar un PET scan (Unánime)
5. Si el PET scan es positivo, se debe proceder con terapia (Unánime). La naturaleza de la terapia dependería de los hallazgos en el PET.
6. Si el PET scan es negativo, se requiere de seguimiento estricto con TAC.
Participantes
Mauricio Luján Piedrahíta MD, Medellín, Colombia
Andrés Felipe Cardona Zorrilla MD MSc, Barcelona, España
Andrés Ávila Garavito MD, Medellín, Colombia
Rubén Darío Salazar Corcho MD, Medellín, Colombia
Juan Guillermo Restrepo Molina MD, Chicago, USA
Mauricio Lema Medina MD, Medellín, Colombia
Pregunta
¿Cuál es el manejo subsecuente en este paciente?
Consideraciones
Mauricio Luján Piedrahíta - Oncólogo médico de la Clínica de Oncología Astorga, Medicáncer, Medellín y del Instituto de Cancerología de la Clínica las Américas - conceptuó: "Tenemos un paciente con un seminoma mediastinal, marcadores negativos, con enfermedad estable imagenologicamente luego de 4 ciclos de PEB, irresecable cuya biopsia (unica?) reporta fibrosis.
Partiendo de que la medicina es arte y ciencia, la decision con este paciente sera fruto del arte, ya que la ciencia en este momento no nos da muchas luces y de ahi la importancia de las juntas.
Lo grande que encontre es que existe poca recomendacion para usar radioterapia en estos pacientes, los desenlaces cuando se usa esta post quimioterapia no son diferentes a cuando no se usa (datos retrospectivos)."
Como referencias suministra:
1. Duchesne GM, Stenning SP, Aass N, et al. Radiotherapy after chemotherapy for metastatic seminoma--a diminishing role. MRC Testicular Tumour Working Party.Eur J Cancer. 1997 May;33(6):829-35.
2. Horwich A, Paluchowska B, Norman A, et al. Residual mass following chemotherapy of seminoma. Ann Oncol. 1997 Jan;8(1):37-40.
3. Quek ML, Simma-Chiang V, Stein JP,et al. Postchemotherapy residual masses in advanced seminoma: current management and outcomes. Expert Rev Anticancer Ther. 2005 Oct;5(5):869-74.
Comenta sobre esta referencia: "En casos de seminoma testicular se ha recomendado (NCCN 2008) la utilidad del PET-CT para evaluar viabilidad y definir conductas adicionales como biopsias y tratamientos, inclusive radioterapia (recomendacion para radioterapia 2B). Este paciente tiene una masa grande, cuya respuesta imagenologica a la QT fue "enfermedad estable" hubo una disminucion del 24% (segun las dos dimensiones de las que disponemos), no se si una sola biopsia nos permita evaluar si existe tumor viable, y tampoco hay mucha evidencia de la utilidad del PET en casos "extragonadales"; sin embargo aparantemente el pronostico de los pacientes con SEMINOMA extragonadal no es muy diferente, a diferencia de lo que sucede con los tumores no seminomatosos, lo que permitiria "extrapolar" el manejo de estas localizaciones al manejo y comportamiento extragonadal?"
4. Bokemeyer C, Droz JP, Horwich A, et al. Extragonadal seminoma: an international multicenter analysis of prognostic factors and long term treatment outcome. Cancer. 2001 Apr 1;91(7):1394-401.
Finalmente, recomienda:
"1. Dada la poca respuesta a la quimioterapia, descartar enfermedad viable (me gustaria depronto una alfafetoproteina, los seminomas puros mediastinales son mucho mas raros que los no-seminomatosos y a veces este podria ser la unica evidencia de este, lo digo porque no aparece reportada pre-quimioterapia, a menos que exista).
2. Para descartar enfermedad viable sugeriria PET o de ser imposible nuevas biopsias multiples, segun viabilidad definir quimioterapia? o inclusive la misma radioterapia.
3. Si definitivamente no hay viabilidad yo personalmente, basado en lo revisado, lo dejaria en observacion. "
Andrés Ávila Garavito - Oncólogo médico y Especialista en trasplantes, Clínica de Oncología Astorga; Jefe Unidad Medular - SOMA / Clínica de Oncología Astorga, Medellín - participó: "Dos dudas a la historia clínica: 1. Los testículos se vieron normales por qué tipo de imágenes?, 2. Son negativos los tres marcadores (B HCG, AFP y LDH). Sugerencias: 1. Considero que debe recibir una segunda opinión de otro cirujano de tórax para ver si es resecable, no importa si es subóptima, pero en todo caso es mejor que un trucut (asegurarse que no hay tumor viable; el 30% es fibrosis, pero hay que descartar la viabilidad del mismo primario u otro componente histológico). 2. De no ser resecable, consideraría dejarse en observación con imágenes bimensualmente en dos ocasiones. Si crece un 10% en los tres diámetros irradiar (el seminoma es muy radiosensible)".
Se le explica que los 3 marcadores fueron negativos en la sangre periférica. El paciente le practicamos una ecografía testicular que fue negativa.
Concluye: "Es infrecuente que un seminoma no tenga una respuesta óptima en mediastino. Sucede más con los no seminoma y las masas residuales son un tercio fibrosis, un tercio tumor teratoma maduro (el único modelo de un ca que con quimio se vuelve benigno) y el otro tercio persistencia.
Me confirmo en la propuesta que a esa gran masa no le hagas radioterapia sin una resección lo más amplia, sin poner a riesgo mayor al paciente."
Andrés Felipe Cardona Zorrilla Medical Oncology and Translational Research Unit, Catalan Institute of Oncology, Hospital Germans Trias i Pujol, Barcelona, Spain - Me escribe: "Estimado Mauricio, remito mi concepto respecto del paciente del Staff de oncología. Se trata de un sujeto de 30 años con diagnóstico de tumor germinal extragonadal primario mediastinal con rastreo serológico inicial negativo, a quien se realizó biopsia dirigida por TAC que documentó un seminoma con marcación positiva por inmunohistoquímica para fosfatasa alcalina placentaria y CD117, y negativa, para CD30 y el antígeno epitelial de membrana. Recibió 4 ciclos de poliquimioterapia PEB con una intensidad de dosis del 100%, sin complicaciones y con respuesta parcial marginal por imaginología dada la presencia de una lesión residual con diámetro mayor de 8.0 cm que por biopsia correspondió ha tejido fibrótico.
La literatura demuestra que la quimioterapia actual alcanza una supervivencia libre de recaída (SLR) a 3-5 años del 80%, una tasa de respuesta completa que oscila entre el 45% y el 92%, y una proporción de sujetos con enfermedad residual medible del 2% a 33%. Entre los pacientes del último subgrupo que son llevados a cirugía después de encontrar normalización de los marcadores tumorales, el 50% tienen necrosis o fibrosis, 35% presentan teratomas y aproximadamente el 15% tienen seminoma viable. Para los que tienen necrosis o fibrosis la intervención quirúrgica no modifica los desenlaces, mientras para quienes presentan tejido tumoral se evidencia un cambio positivo en la SLR del 56% y en la supervivencia global del 28%. La agrupación no sistemática de la información de 6 centros hospitalarios con más de 1000 pacientes con tumores germinales, determinó que al menos el 10% a 20% de los seminomas residuales modifican su gradación histológica (tumores mal diferenciados), y que esta población se beneficia significativamente de la cirugía y de la consolidación con quimioterapia de segunda línea.
El único modelo reconocido para predecir el patrón histológico de los tumores germinales (no seminomatosos) con enfermedad residual fue descrito en 1998 por Steyerberg, quien elaboró un meta-análisis de patrón Bayesiano a partir de la información de 556 pacientes. Extrapolando estos resultados al escenario descrito, encontró que la reducción mayor al 70% en el tamaño tumoral, la negativización de los marcadores y la ausencia de teratoma, tienen una sensibilidad del 53% para determinar el patrón patológico de la lesión residual. Estos hallazgos son desalentadores, debido al valor predictivo positivo marginal de la prueba. Por el contrario, algunos estudios con PET/TAC (18-FDG) han encontrado una sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de viabilidad tumoral en sujetos con lesiones mayores de 3 cm del 80% (51%-95%) y 100% (93%-100%), respectivamente. Por este motivo se realizó el estudio clínico SEMPET que confirmó que la prueba descrita presenta una exactitud del 93%, especificidad del 100% (IC95% 92%-100%), sensibilidad del 80% (IC95% 44%-95%), VPP del 96%, y VPN del 96%.
Con estos datos, considero que el paciente requiere un PET/TAC, con el que se deberá valorar la actividad metabólica de la lesión descrita; en caso de documentar un SUVmax mayor o igual a 2.5 se realizará cirugía, y posteriormente, según hallazgos histológicos seguimiento periódico o quimioterapia de consolidación. La última propuesta sólo ha sido valorada por dos grupos, con experiencias divergentes lo que crea gran controversia, sin embargo, dada la posibilidad de progresión en sujetos con cambios de gradación y pensando en enfermedad microscópica no evaluable yo lo intentaría.
Referencias
1. Einhorn LH. Chemotherapeutic and surgical strategies for germ cell tumors. Chest Surg Clin N Am. 2002 Nov;12(4):695-706.
2. Morelli F, Tozzi L, Setola P, Bisceglia M, Barbini VR, Maiello E. Postchemotherapy residual masses in germ cell tumor patients: our experience. Ann Oncol. 2006 Jun;17 Suppl 7:vii132-6.
3. Rick O, Bokemeyer C, Weinknecht S, Schirren J, Pottek T, Hartmann JT, et al. Residual tumor resection after high-dose chemotherapy in patients with relapsed or refractory germ cell cancer. J Clin Oncol. 2004 Sep 15;22(18):3713-9.
4. Matsuyama H, Yamamoto N, Sakatoku J, Suga A, Hayashida S, Kamiryo Y, et al. Predictive factors for the histologic nature of residual tumor mass after chemotherapy in patients with advanced testicular cancer. Urology. 1994 Sep;44(3):392-8.
5. De Santis M, Becherer A, Bokemeyer C, Stoiber F, Oechsle K, Sellner F, et al. 2-18fluoro-deoxy-D-glucose positron emission tomography is a reliable predictor for viable tumor in postchemotherapy seminoma: an update of the prospective multicentric SEMPET trial. J Clin Oncol. 2004 Mar 15;22(6):1034-9.
6. Becherer A, De Santis M, Karanikas G, Szabó M, Bokemeyer C, Dohmen BM, et al. FDG PET is superior to CT in the prediction of viable tumour in post-chemotherapy seminoma residuals. Eur J Radiol. 2005 May;54(2):284-8.
7. Tsatalpas P, Beuthien-Baumann B, Kropp J, Manseck A, Tiepolt C, Hakenberg OW, et al. Diagnostic value of 18F-FDG positron emission tomography for detection and treatment control of malignant germ cell tumors. Urol Int. 2002;68(3):157-63."
Juan Guillermo Restrepo Molina Oncólogo Médico, Michael Reese Hospital, Chicago, Illinois, USA - opinó: "Todo parece indicar que lo mejor seria dejar el paciente en observacion si el PET es negativo.
Un estudio retrospectivo del hospital Gustave Roussy no encontro recaidas en 15 pacientes con seminoma mediastinal entre 145 pacientes con seminoma extragonadal seguidos por mas de 6 años.
El grupo de Indiana no encontreo significado pronostico en la masa residual mayor o menor a 3 centimetros.
El grupo del Memorial Sloan Kettering de New York sí encontro dicha diferencia y favorece ttratamiento de segunda linea en casos con masas residuales grandes.
Hay varios informes de muerte por fibrosis pulmonar luego de radioterapia en estos casos tratados con BEP.
Los estudios mas recientes rcomiendan el PET para decidir sobre tratamiento, sin embargo tu tienes una biopsia negativa, aunque esta es aspirativa y solo muestra una porcion pequena de una masa muy grande.
Como puedes ver todos los estudios son retrospectivos dado el poco número de pacientes."
Rubén Darío Salazar Corcho Oncólogo médico Clínica de Oncología Astorga, Medellín; Hospital Pablo Tobón Uribe, Medellín - Leyó el prospecto y manifestó que sólo irradiaría si hay evidencia de progresión de la enfermedad, y que sería deseable establecer si hay enfermedad viable o no."
En conclusión:
Después del análisis exhaustivo de esta situación clínica, las consideraciones y recomendaciones de los 6 participantes son:
1. La respuesta subóptima a quimioterapia con BEP es muy rara en seminoma mediastinal puro (Unánime)
2. No practicar radioterapia a menos que haya evidencia incontrovertible de progresión de la enfermedad, por ausencia de beneficio y por el riesgo de mortalidad por fibrosis pulmonar reportado con radioterapia luego de quimioterapia con BEP (Unánime).
3. Se debe hacer un esfuerzo mayor para establecer la viabilidad o no en la lesión residual (Unánime)
4. Para establecer si hay lesión residual se debe practicar un PET scan (Unánime)
5. Si el PET scan es positivo, se debe proceder con terapia (Unánime). La naturaleza de la terapia dependería de los hallazgos en el PET.
6. Si el PET scan es negativo, se requiere de seguimiento estricto con TAC.
Participantes
Mauricio Luján Piedrahíta MD, Medellín, Colombia
Andrés Felipe Cardona Zorrilla MD MSc, Barcelona, España
Andrés Ávila Garavito MD, Medellín, Colombia
Rubén Darío Salazar Corcho MD, Medellín, Colombia
Juan Guillermo Restrepo Molina MD, Chicago, USA
Mauricio Lema Medina MD, Medellín, Colombia
2008-04-27
Puntos sobres las íes 1: Linfoma difuso de células grandes fenotipo B
El tratamiento aceptable a óptimo de pacientes con linfoma difuso de células grandes fenotipo B (Diffuse Large B-Cell Lymphoma, DLBCL) es posible en Medellín. Los siguientes son puntos sobres las íes esenciales para lograrlo (1,2):
Diagnóstico
1. Se debe obtener tejido adecuado: biopsia excisional del ganglio o lesión. Las biopsias incisionales ocasionalmente pueden ser aceptables. Las biopsias por aguja son inaceptables.
2. Lectura de la patología: debe ser practicada por patólogos expertos en linfoma, idealmente hematopatólogos.
3. La diferenciación entre los subtipos de centro germinal, células B activadas o mediastinal es irrelevante para la toma de decisiones actualmente.
4. Es esencial separar los linfomas de Burkitt, de los linfomas difusos de células grandes. El tratamiento del linfoma tipo Burkitt es totalmente distinto.
5. Si el bcl-2 es negativo, se puede considerar el no uso de rituximab dentro de la estrategia de tratamiento.
Estadificación
1. Los estudios mínimos de estadificación incluyen: TAC de tórax, abdomen y pelvis contrastados, deshidrogenasa láctica, y otros laboratorios básicos. Se debe practicar un aspirado y biopsia de medula ósea adecuado.
2. Para la estadificación óptima se requiere de imágenes funcionales como el PET scan (Disponible en Bogotá)
3. Se practica una punción lumbar, con estudios de citología para los pacientes con tumores testiculares, de los senos paranasales, o cuando se presentan con compromiso epidural.
4. Estadificación de la Ann-Arbor: I: Compromiso de un grupo ganglionar, IE: Compromiso exclusivo de un órgano extralinfático o sitio (localizado), II: Dos o más grupos ganglionares en el mismo lado del diafragma, IIE: Un compromiso de un órgano extralinfático o sitio (localizado) además de los criterios para estadío II, III: Compromiso de grupos ganglionares por encima y por debajo del diafragma, IIIE: Compromiso de un órgano extralinfático o sitio (localizado) además de los criterios para estadío III, IIIS: Compromiso del bazo además de los criterios para estadío III, IIISE: Compromiso de un órgano extralinfático o sitio (localizado), compromiso del bazo y criterios para estadío III, IV: Uno o más órganos extralinfáticos comprometidos con o sin compromiso ganglionar (difuso o diseminado), Se designa el órgano P: Pulmón, H: Hígado y M: Médula ósea. Si el paciente presenta cualquiera de los siguientes síntomas se denomina Clase B: fiebre, sudoración profusa nocturna, pérdida involuntaria de peso de más del 10% en los últimos 6 meses. De lo contrario es clase A.
Valoración del pronóstico
1. Todo paciente se debe categorizar según su índice pronóstico internacional (IPI), con las siguientes variables: Edad igual o mayor de 60, desempeño de la ECOG de 2 o más, estadío III o IV, compromiso de 2 o más órganos extraganglionares, deshidrogenasa láctica alta (la presencia de cada variable adiciona un punto al IPI).
2. Con las anteriores variables se clasifica en las siguientes categorías pronósticas: bajo riesgo (IPI 0-1), intermedio-bajo (IPI 2), intermedio-alto (IPI 3), alto (IPI 4-5). Las supervivencias a 5 años con el uso de antraciclinas son del: 72%, 50%, 46% y 23%, respectivamente (3).
Re-estadificación
1. Se practica re-estadificación a los 4 ciclos de tratamiento. Si hay respuesta completa se termina el tratamiento con 6 ciclos.
2. Si a los 4 ciclos no hay respuesta completa, se repiten la estadificación a los 6 ciclos. Si hay respuesta completa, se termina el curso con 8 ciclos. Si hay enfermedad residual, se cambia la estrategia terapéutica.
3. Ninguna lesión residual mayor de 2 cm puede ser considerada "cicatricial".
Tratamiento
1. Para enfermedad localizada (Estadío IA, y ciertos estadíos IIA cuya enfermedad se pueda incluir en su totalidad en un campo de radioterapia):
1.1. R-CHOP por 4 ciclos, seguido por radioterapia del campo comprometido si hubo respuesta completa con la quimioterapia.
1.2. Si no hubo respuesta completa con los 4 ciclos de quimioterapia, o cuando hay enfermedad voluminosa (Bulky) a la presentación, se continúa con 6 ciclos de quimioterapia con R-CHOP, seguida por radioterapia si se obtuvo respuesta completa con la quimioterapia.
1.3. Se recomienda curso completo con 6-8 ciclos de quimioterapia con R-CHOP en este grupo de pacientes SIN radioterapia cuando el campo de radiación incluye las mamas en mujeres jóvenes, o la radiación va a causar pérdida de la dentadura o daño potencialmente irreversible de las glándulas salivares.
1.4. Los pacientes con DLBCL testicular deben ser tratados con R-CHOP por 6-8 ciclos, seguido por radioterapia escrotal. Además, se recomienda la adición de quimioterapia intratecal con metotrexate o citarabina por el alto riesgo de compromiso epidural.
1.5. Los pacientes con compromiso epidural, deben ser tratados con R-CHOP por 6-8 ciclos, acompañada de quimioterapia intratecal con metotrexate o citarabina.
1.6. Los pacientes con DLBCL cerebral pueden presentar con compromiso intracerebral o leptomeníngeo. Los primeros deben ser tratados con esquemas basados en metotrexate de altas dosis; los segundos deben recibir quimioterapia intratecal con metotrexate o citarabina junto con la quimioterapia con R-CHOP por 6-8 ciclos. La irradiación craneana debe ser utilizada sólo cuando no haya alternativa por los riesgos de demencia asociada a la misma, especialmente en ancianos.
1.7. La adición de rituximab en este grupo de pacientes consiste uno de los grandes avances en el tratamiento de esta enfermedad (4).
2. Para enfermedad diseminada
2.1. R-CHOP x4 ciclos, seguido por estudios de re-estadificación. Si hay respuesta completa, se termina el tratamiento completando 6 ciclos de R-CHOP. Si no hay respuesta completa, se repite re-estadificación luego de 6 ciclos, si hay respuesta completa, se completan 8 ciclos de R-CHOP. Si no hay respuesta completa, se cambia de estrategia terapéutica (ver abajo).
2.2. Si hay enfermedad voluminosa (más de 10 cm), se consolida con radioterapia si esta se puede administrar en forma segura.
2.3. Se adiciona quimioterapia intratecal con metotrexate o citarabina a la quimioterapia convencional si hay compromiso testicular, epidural o de senos paranasales.
2.4. Se consolida con quimioterapia de altas dosis con trasplante de células madres hematopoyéticas para aquellos pacientes que obtienen respuesta completa con IPI de alto riesgo (IPS store: 4-5)(5).
2.5. Si por cualquier motivo el paciente no recibe rituximab junto con el CHOP, se administra mantenimiento con rituximab después de la quimioterapia (6).
2.6. La adición de rituximab constituye uno de los grandes avances en el tratamiento de este grupo de pacientes, tanto en jóvenes como en ancianos (4,7,8) con un incremento ABSOLUTO de la supervivencia del 20% en registros poblacionales (9).
3. Terapia de salvamento
3.1. Los pacientes que no obtienen respuesta completa con el tratamiento arriba propuesto tienen un pronóstico sombrío y se recomienda quimioterapia basada en platino seguido por quimioterapia de altas dosis con rescate de células madres hematopoyéticas.
3.2. Los pacientes menores de 65 años que recidivan luego de una respuesta completa, pueden ser rescatados con quimioterapia basada en platino (ie ICE o ESHAP) seguido por quimioterapia de altas dosis con rescate de células madres hematopoyéticas antólogo si se documenta respuesta con la quimioterapia basada en platino (10).
3.3. Cierto grupo de pacientes que progresan luego de trasplante de células madres hematopoyéticas antólogo se pueden rescatar con trasplante de médula ósea alogénico.
3.4. Algunos pacientes que no responden a las anteriores medidas obtienen respuestas duraderas con interferón + rituximab.
3.5. Aproximadamente la mitad de los pacientes que obtienen remisión completa con la quimioterapia de salvamento obtienen supervivencias duraderas.
3.6. Para recidivas localizadas, se puede utilizar radioterapia con supervivencias libres de progresión duraderas ocasionales.
Seguimiento
1. Se hace seguimiento clínico cada 2 meses en el primer año, cada 3 meses en el segundo año, cada 4 meses en el tercer año, cada 6 meses en el cuarto año y cada año por término indefinido.
2. No se hacen imágenes de rutina pues no incrementan la supervivencia.
3. Toda recidiva "obvia" debe ser documentada con patología pues puede ser una situación clínica diferente (hiperplasia folicular, resurgimiento tímico, otro tipo de linfoma, carcinoma, tumor desmoide, tuberculosis, infección micótica, sarcoidosis, o glioblastoma)(2).
Documento inicial propuesto por:
Mauricio Lema Medina (27/04/2008)
Las fuentes
1. Peter Cassileth – como jefe del programa durante mi entrenamiento en oncología y hematología en Miami – 1995-1998.
2. James O. Armitage How I treat patients with diffuse large B-cell lymphoma Blood 2007; 110: 29-36
3. A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma: The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993; 329:987–994
4. Pfreundschuh M, Trumper L, Osterborg A, et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 2006; 7:379–391
5. Milpied N, Deconinck E, Gaillard F, et al. Initial treatment of aggressive lymphoma with high-dose chemotherapy and autologous stem-cell support. N Engl J Med 2004; 350:1287–1295
6. Habermann TM, Weller EA, Morrison VA, et al. Rituximab-CHOP versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2006; 24:3121–3127
7. Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002; 346:235–242.
8. Feugier P, Van Hoof A, Sebban C, et al. Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: a study by the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. J Clin Oncol 2005; 23:4117–4126.
9. Sehn LH, Donaldson J, Chhanabhai M, et al. Introduction of combined CHOP plus rituximab therapy dramatically improved outcome of diffuse large B-cell lymphoma in British Columbia. J Clin Oncol 2005; 23:5027–5233.
10. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 1995; 333:1540–1545
Los esquemas
CHOP: Ciclofosfamida 750 mg/m2 intravenoso, día 1, cada 21 días; Doxorrubicina 50 mg/m2 intravenoso, día 1, cada 21 días; Vincristina 1.4 mg/m2 (máximo 2 mg) intravenoso, día 1, cada 21 días; Prednisona 40-100 mg/m2 vía oral, cada día por 5, iniciando junto con la quimioterapia intravenosa, cada 21 días.
R-CHOP: Rituximab 375 mg/m2 intravenoso día 1, seguido por CHOP en el día 1, del ciclo 1 cada 21 días (7)
Rituximab 375 mg/m2 intravenoso día -7 y -3, seguido por CHOP en el día 1, del ciclo 1. Se continúa con rituximab 375 mg/m2 intravenoso, día -2 antes de CHOP en los ciclos impares (3, 5 y 7)(8).
MR (Mantenimiento de rituximab): Rituximab 375 mg/m2 intravenoso días 1, 8, 15 y 22; cada 6 meses por 2 años.
MLM Wiki: DLBCL
Diagnóstico
1. Se debe obtener tejido adecuado: biopsia excisional del ganglio o lesión. Las biopsias incisionales ocasionalmente pueden ser aceptables. Las biopsias por aguja son inaceptables.
2. Lectura de la patología: debe ser practicada por patólogos expertos en linfoma, idealmente hematopatólogos.
3. La diferenciación entre los subtipos de centro germinal, células B activadas o mediastinal es irrelevante para la toma de decisiones actualmente.
4. Es esencial separar los linfomas de Burkitt, de los linfomas difusos de células grandes. El tratamiento del linfoma tipo Burkitt es totalmente distinto.
5. Si el bcl-2 es negativo, se puede considerar el no uso de rituximab dentro de la estrategia de tratamiento.
Estadificación
1. Los estudios mínimos de estadificación incluyen: TAC de tórax, abdomen y pelvis contrastados, deshidrogenasa láctica, y otros laboratorios básicos. Se debe practicar un aspirado y biopsia de medula ósea adecuado.
2. Para la estadificación óptima se requiere de imágenes funcionales como el PET scan (Disponible en Bogotá)
3. Se practica una punción lumbar, con estudios de citología para los pacientes con tumores testiculares, de los senos paranasales, o cuando se presentan con compromiso epidural.
4. Estadificación de la Ann-Arbor: I: Compromiso de un grupo ganglionar, IE: Compromiso exclusivo de un órgano extralinfático o sitio (localizado), II: Dos o más grupos ganglionares en el mismo lado del diafragma, IIE: Un compromiso de un órgano extralinfático o sitio (localizado) además de los criterios para estadío II, III: Compromiso de grupos ganglionares por encima y por debajo del diafragma, IIIE: Compromiso de un órgano extralinfático o sitio (localizado) además de los criterios para estadío III, IIIS: Compromiso del bazo además de los criterios para estadío III, IIISE: Compromiso de un órgano extralinfático o sitio (localizado), compromiso del bazo y criterios para estadío III, IV: Uno o más órganos extralinfáticos comprometidos con o sin compromiso ganglionar (difuso o diseminado), Se designa el órgano P: Pulmón, H: Hígado y M: Médula ósea. Si el paciente presenta cualquiera de los siguientes síntomas se denomina Clase B: fiebre, sudoración profusa nocturna, pérdida involuntaria de peso de más del 10% en los últimos 6 meses. De lo contrario es clase A.
Valoración del pronóstico
1. Todo paciente se debe categorizar según su índice pronóstico internacional (IPI), con las siguientes variables: Edad igual o mayor de 60, desempeño de la ECOG de 2 o más, estadío III o IV, compromiso de 2 o más órganos extraganglionares, deshidrogenasa láctica alta (la presencia de cada variable adiciona un punto al IPI).
2. Con las anteriores variables se clasifica en las siguientes categorías pronósticas: bajo riesgo (IPI 0-1), intermedio-bajo (IPI 2), intermedio-alto (IPI 3), alto (IPI 4-5). Las supervivencias a 5 años con el uso de antraciclinas son del: 72%, 50%, 46% y 23%, respectivamente (3).
Re-estadificación
1. Se practica re-estadificación a los 4 ciclos de tratamiento. Si hay respuesta completa se termina el tratamiento con 6 ciclos.
2. Si a los 4 ciclos no hay respuesta completa, se repiten la estadificación a los 6 ciclos. Si hay respuesta completa, se termina el curso con 8 ciclos. Si hay enfermedad residual, se cambia la estrategia terapéutica.
3. Ninguna lesión residual mayor de 2 cm puede ser considerada "cicatricial".
Tratamiento
1. Para enfermedad localizada (Estadío IA, y ciertos estadíos IIA cuya enfermedad se pueda incluir en su totalidad en un campo de radioterapia):
1.1. R-CHOP por 4 ciclos, seguido por radioterapia del campo comprometido si hubo respuesta completa con la quimioterapia.
1.2. Si no hubo respuesta completa con los 4 ciclos de quimioterapia, o cuando hay enfermedad voluminosa (Bulky) a la presentación, se continúa con 6 ciclos de quimioterapia con R-CHOP, seguida por radioterapia si se obtuvo respuesta completa con la quimioterapia.
1.3. Se recomienda curso completo con 6-8 ciclos de quimioterapia con R-CHOP en este grupo de pacientes SIN radioterapia cuando el campo de radiación incluye las mamas en mujeres jóvenes, o la radiación va a causar pérdida de la dentadura o daño potencialmente irreversible de las glándulas salivares.
1.4. Los pacientes con DLBCL testicular deben ser tratados con R-CHOP por 6-8 ciclos, seguido por radioterapia escrotal. Además, se recomienda la adición de quimioterapia intratecal con metotrexate o citarabina por el alto riesgo de compromiso epidural.
1.5. Los pacientes con compromiso epidural, deben ser tratados con R-CHOP por 6-8 ciclos, acompañada de quimioterapia intratecal con metotrexate o citarabina.
1.6. Los pacientes con DLBCL cerebral pueden presentar con compromiso intracerebral o leptomeníngeo. Los primeros deben ser tratados con esquemas basados en metotrexate de altas dosis; los segundos deben recibir quimioterapia intratecal con metotrexate o citarabina junto con la quimioterapia con R-CHOP por 6-8 ciclos. La irradiación craneana debe ser utilizada sólo cuando no haya alternativa por los riesgos de demencia asociada a la misma, especialmente en ancianos.
1.7. La adición de rituximab en este grupo de pacientes consiste uno de los grandes avances en el tratamiento de esta enfermedad (4).
2. Para enfermedad diseminada
2.1. R-CHOP x4 ciclos, seguido por estudios de re-estadificación. Si hay respuesta completa, se termina el tratamiento completando 6 ciclos de R-CHOP. Si no hay respuesta completa, se repite re-estadificación luego de 6 ciclos, si hay respuesta completa, se completan 8 ciclos de R-CHOP. Si no hay respuesta completa, se cambia de estrategia terapéutica (ver abajo).
2.2. Si hay enfermedad voluminosa (más de 10 cm), se consolida con radioterapia si esta se puede administrar en forma segura.
2.3. Se adiciona quimioterapia intratecal con metotrexate o citarabina a la quimioterapia convencional si hay compromiso testicular, epidural o de senos paranasales.
2.4. Se consolida con quimioterapia de altas dosis con trasplante de células madres hematopoyéticas para aquellos pacientes que obtienen respuesta completa con IPI de alto riesgo (IPS store: 4-5)(5).
2.5. Si por cualquier motivo el paciente no recibe rituximab junto con el CHOP, se administra mantenimiento con rituximab después de la quimioterapia (6).
2.6. La adición de rituximab constituye uno de los grandes avances en el tratamiento de este grupo de pacientes, tanto en jóvenes como en ancianos (4,7,8) con un incremento ABSOLUTO de la supervivencia del 20% en registros poblacionales (9).
3. Terapia de salvamento
3.1. Los pacientes que no obtienen respuesta completa con el tratamiento arriba propuesto tienen un pronóstico sombrío y se recomienda quimioterapia basada en platino seguido por quimioterapia de altas dosis con rescate de células madres hematopoyéticas.
3.2. Los pacientes menores de 65 años que recidivan luego de una respuesta completa, pueden ser rescatados con quimioterapia basada en platino (ie ICE o ESHAP) seguido por quimioterapia de altas dosis con rescate de células madres hematopoyéticas antólogo si se documenta respuesta con la quimioterapia basada en platino (10).
3.3. Cierto grupo de pacientes que progresan luego de trasplante de células madres hematopoyéticas antólogo se pueden rescatar con trasplante de médula ósea alogénico.
3.4. Algunos pacientes que no responden a las anteriores medidas obtienen respuestas duraderas con interferón + rituximab.
3.5. Aproximadamente la mitad de los pacientes que obtienen remisión completa con la quimioterapia de salvamento obtienen supervivencias duraderas.
3.6. Para recidivas localizadas, se puede utilizar radioterapia con supervivencias libres de progresión duraderas ocasionales.
Seguimiento
1. Se hace seguimiento clínico cada 2 meses en el primer año, cada 3 meses en el segundo año, cada 4 meses en el tercer año, cada 6 meses en el cuarto año y cada año por término indefinido.
2. No se hacen imágenes de rutina pues no incrementan la supervivencia.
3. Toda recidiva "obvia" debe ser documentada con patología pues puede ser una situación clínica diferente (hiperplasia folicular, resurgimiento tímico, otro tipo de linfoma, carcinoma, tumor desmoide, tuberculosis, infección micótica, sarcoidosis, o glioblastoma)(2).
Documento inicial propuesto por:
Mauricio Lema Medina (27/04/2008)
Las fuentes
1. Peter Cassileth – como jefe del programa durante mi entrenamiento en oncología y hematología en Miami – 1995-1998.
2. James O. Armitage How I treat patients with diffuse large B-cell lymphoma Blood 2007; 110: 29-36
3. A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma: The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993; 329:987–994
4. Pfreundschuh M, Trumper L, Osterborg A, et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 2006; 7:379–391
5. Milpied N, Deconinck E, Gaillard F, et al. Initial treatment of aggressive lymphoma with high-dose chemotherapy and autologous stem-cell support. N Engl J Med 2004; 350:1287–1295
6. Habermann TM, Weller EA, Morrison VA, et al. Rituximab-CHOP versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2006; 24:3121–3127
7. Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002; 346:235–242.
8. Feugier P, Van Hoof A, Sebban C, et al. Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: a study by the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. J Clin Oncol 2005; 23:4117–4126.
9. Sehn LH, Donaldson J, Chhanabhai M, et al. Introduction of combined CHOP plus rituximab therapy dramatically improved outcome of diffuse large B-cell lymphoma in British Columbia. J Clin Oncol 2005; 23:5027–5233.
10. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 1995; 333:1540–1545
Los esquemas
CHOP: Ciclofosfamida 750 mg/m2 intravenoso, día 1, cada 21 días; Doxorrubicina 50 mg/m2 intravenoso, día 1, cada 21 días; Vincristina 1.4 mg/m2 (máximo 2 mg) intravenoso, día 1, cada 21 días; Prednisona 40-100 mg/m2 vía oral, cada día por 5, iniciando junto con la quimioterapia intravenosa, cada 21 días.
R-CHOP: Rituximab 375 mg/m2 intravenoso día 1, seguido por CHOP en el día 1, del ciclo 1 cada 21 días (7)
Rituximab 375 mg/m2 intravenoso día -7 y -3, seguido por CHOP en el día 1, del ciclo 1. Se continúa con rituximab 375 mg/m2 intravenoso, día -2 antes de CHOP en los ciclos impares (3, 5 y 7)(8).
MR (Mantenimiento de rituximab): Rituximab 375 mg/m2 intravenoso días 1, 8, 15 y 22; cada 6 meses por 2 años.
MLM Wiki: DLBCL
2008-04-24
Concepto técnico: Relación entre adalimumab y linfoma linfocítico en paciente con espondilitis anquilosante
Problema
Se me solicitó un concepto formal sobre la asociación entre la ocurrencia de linfoma linfocítico y el uso de adalimumab en pacientes con espondilitis anquilosante.
Consideraciones
Se ha reportado en la literatura un incremento en el riesgo relativo de linfomas no Hodgkin en pacientes con espondilitis anquilosante (RR: 3, Intervalo de confianza 1.5 a 5.4) (1). Otros estudios han demostrado un incremento en el riesgo de linfoma no Hodgkin en pacientes con espondilitis anquilosante tratada con radioterapia (2). Un estudio grande de casos y controles no logró corroborar esta asociación(3). Se concluye que sufrir de espondilitis anquilosante posiblemente incrementa per-se el riesgo de sufrir linfoma no Hodgkin.
En cuanto a los bloqueadores del receptor del factor de necrosis tumoral alfa, al que pertenece el adalimumab, la situación es igualmente confusa. Varios reportes iniciales describieron varios casos de linfomas no Hodgkin en pacientes tratados con estos agentes en las fases iniciales (4, 5), y post-marketing (6). Sin embargo, en estudios serios poblacionales NO se logra documentar tal incremento en el riesgo de linfoma no Hodgkin en pacientes que reciben esta clase de medicamentos (7,8). El package insert del adalimumab informa del riesgo potencial, pero considero que es más por consideraciones médico - legales que por evidencia real que establezca el nexo. Además, el linfoma linfocítico no es una de las variedades implicadas en pacientes con espondilitis anquilosante, ni con los bloqueadores del receptor de factor de necrosis tumoral (9).
En conclusión
Es mi opinión profesional que el nexo causal entre adalimumab y la ocurrencia de linfoma linfocítico en pacientes con espondilitis anquilosante no es sostenible con la evidencia científica actual.
Referencias
1. Shibata A, Zhao S, Makuch RW, Wentworth C, Veith J, Wallis W. Lymphoma risk in ankylosing spondylitis patients is greater than that observed in the general population [abstract]. Ann Rheum Dis 2004;63Suppl 1:98.
2. Weiss HA, Darby SC, Doll R. Cancer mortality following X-ray treatment for ankylosing spondylitis. Int J Cancer 1994;59:327–38
3. Askling J, Klareskog L, Fored M, Blomqvist P, Feltelius N. Risk for malignant lymphoma in ankylosing spondylitis. a nationwide Swedish case-control study. Ann Rheum Dis 2006;65:1184–7
4.Brown SL, Greene MH, Gershon SK, Edwards ET, Braun MM. Tumor necrosis factor antagonist therapy and lymphoma development: twenty-six cases reported to the Food and Drug Administration. Arthritis Rheum 2002;46:3151–8
5. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, Buchan I, Matteson EL, Montori V. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA 2006;295:2275–85
6. Geborek P, Bladstrom A, Turesson C, et al. Tumour necrosis factor blockers do not increase overall tumour risk in patients with rheumatoid arthritis, but may be associated with an increased risk of lymphomas. Ann Rheum Dis 2005;64:699–703
7. Wolfe F, Michaud K. Lymphoma in rheumatoid arthritis: the effect of methotrexate and anti-tumor necrosis factor therapy in 18,572 patients. Arthritis Rheum 2004;50:1740–51
8. Askling J, Fored CM, Baecklund E, et al. Haematopoietic malignancies in rheumatoid arthritis: lymphoma risk and characteristics after exposure to tumour necrosis factor antagonists. Ann Rheum Dis 2005;64:1414–20.
9. Smedby KE, Baecklund E, Askling J. Malignant Lymphomas in Autoimmunity and Inflammation: A Review of Risks, Risk Factors, and Lymphoma Characteristics. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006 15: 2069-2077
Se me solicitó un concepto formal sobre la asociación entre la ocurrencia de linfoma linfocítico y el uso de adalimumab en pacientes con espondilitis anquilosante.
Consideraciones
Se ha reportado en la literatura un incremento en el riesgo relativo de linfomas no Hodgkin en pacientes con espondilitis anquilosante (RR: 3, Intervalo de confianza 1.5 a 5.4) (1). Otros estudios han demostrado un incremento en el riesgo de linfoma no Hodgkin en pacientes con espondilitis anquilosante tratada con radioterapia (2). Un estudio grande de casos y controles no logró corroborar esta asociación(3). Se concluye que sufrir de espondilitis anquilosante posiblemente incrementa per-se el riesgo de sufrir linfoma no Hodgkin.
En cuanto a los bloqueadores del receptor del factor de necrosis tumoral alfa, al que pertenece el adalimumab, la situación es igualmente confusa. Varios reportes iniciales describieron varios casos de linfomas no Hodgkin en pacientes tratados con estos agentes en las fases iniciales (4, 5), y post-marketing (6). Sin embargo, en estudios serios poblacionales NO se logra documentar tal incremento en el riesgo de linfoma no Hodgkin en pacientes que reciben esta clase de medicamentos (7,8). El package insert del adalimumab informa del riesgo potencial, pero considero que es más por consideraciones médico - legales que por evidencia real que establezca el nexo. Además, el linfoma linfocítico no es una de las variedades implicadas en pacientes con espondilitis anquilosante, ni con los bloqueadores del receptor de factor de necrosis tumoral (9).
En conclusión
Es mi opinión profesional que el nexo causal entre adalimumab y la ocurrencia de linfoma linfocítico en pacientes con espondilitis anquilosante no es sostenible con la evidencia científica actual.
Referencias
1. Shibata A, Zhao S, Makuch RW, Wentworth C, Veith J, Wallis W. Lymphoma risk in ankylosing spondylitis patients is greater than that observed in the general population [abstract]. Ann Rheum Dis 2004;63Suppl 1:98.
2. Weiss HA, Darby SC, Doll R. Cancer mortality following X-ray treatment for ankylosing spondylitis. Int J Cancer 1994;59:327–38
3. Askling J, Klareskog L, Fored M, Blomqvist P, Feltelius N. Risk for malignant lymphoma in ankylosing spondylitis. a nationwide Swedish case-control study. Ann Rheum Dis 2006;65:1184–7
4.Brown SL, Greene MH, Gershon SK, Edwards ET, Braun MM. Tumor necrosis factor antagonist therapy and lymphoma development: twenty-six cases reported to the Food and Drug Administration. Arthritis Rheum 2002;46:3151–8
5. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, Buchan I, Matteson EL, Montori V. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA 2006;295:2275–85
6. Geborek P, Bladstrom A, Turesson C, et al. Tumour necrosis factor blockers do not increase overall tumour risk in patients with rheumatoid arthritis, but may be associated with an increased risk of lymphomas. Ann Rheum Dis 2005;64:699–703
7. Wolfe F, Michaud K. Lymphoma in rheumatoid arthritis: the effect of methotrexate and anti-tumor necrosis factor therapy in 18,572 patients. Arthritis Rheum 2004;50:1740–51
8. Askling J, Fored CM, Baecklund E, et al. Haematopoietic malignancies in rheumatoid arthritis: lymphoma risk and characteristics after exposure to tumour necrosis factor antagonists. Ann Rheum Dis 2005;64:1414–20.
9. Smedby KE, Baecklund E, Askling J. Malignant Lymphomas in Autoimmunity and Inflammation: A Review of Risks, Risk Factors, and Lymphoma Characteristics. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006 15: 2069-2077
Staff de Oncología - 2008 - 04 - Autotrasplante en plasmocitoma solitario
Mujer de 53 años de edad, con historia de colon irritable y osteoartritis. Fumadora de lo equivalente a 1 paquete por día por 10 años. Cesó en (mes/año): 04/1988. Refirió cuadro desde enero del 2007 de dolor en cadera derecha, con estudios iniciales Rayos X de columna lumbosacra - pelvis: normales. Luego vista por el neurología quien solicita TAC de columna lumbosacra que mostró lesión lítica ÚNICA en el hueso ilíaco de 31 x 28mm quien remite a Hematología. Se estableció el diagnóstico por biopsia de la lesión litica, con infiltración plasmocitaria neoplásica. En aspirado medular esternal se encuentra 4% de plasmocitos, electroforesis de proteínas con pico monoclonal a región gama, manejado como mieloma múltiple, se desconoce estadio Salmon - Durie y componente de cadenas livianas. Gammagrafía ósea y serie ósea completa son negativas para otros compromisos óseos líticos. Recibe ciclo No. 5 de quimioterapia en 28/09/2007 (Dexametasona + Talidomida + Ácido zoledrónico). En 26/11/2007 la beta 2 microglobulina se ubica en los límites superiores de la normalidad, calcio normal, AST normal, ALT elevada, albúmina normal. En 03/12/2007 consulta luego haber sido valorada en Montería por hematología quien evalúa con plasmocitos en médula con 4%, electroforesis de proteínas con pico monoclonal a región gama. Es remitida para trasplante autólogo de células progenitoras de sangre periféricas con criopreservación. La paciente es enviada para concepto sobre tal efecto. Trae valoración pretrasplante que muestra una adecuada función de órganos, incluyendo una depuración de creatinina de 102 mL/min, una ecocardiografía con función sistólica adecuada y fracción de eyección del 65%. No se han practicado pruebas de función pulmonar al momento de la evaluación correspondiente. No hay anemia, ni otras lesiones líticas, ni hipercalcemia.
Pregunta: Está indicado el trasplante de médula autólogo en esta paciente?
Caso presentado por: Mauricio Lema Medina
Se ordenan estudios para establecer si hay mieloma múltiple, o se trata de un plasmocitoma solitario, regresa con: Serie ósea: NEGATIVA. Leucocitos (k/mm3): 4.65. Hematocrito (%): 39. Plaquetas (k/mm3): 240. Creatinina (mg/dL); 0.79. Calcio (Normal 8-10.5): 7.97, Proteina de Bence Jones: negativo; electroforesis de proteinas suero: negativo - Albúmina 4.1 gr/dL, gamma globuina 14.4 gr/dL, sin picos monoclonales. Inmunoglobulina M: 59 mg/dL; Inmunoglobulina A: 214 mg/dL; Inmunoglobulina 1244 mg/dL. Espirometría: FVC 2.3, FEV1: 1.41 (78%, 58% de lo esperado, respectivamente). I. Tiffeneau 64% . Luego de intensa búsqueda, no se logran encontrar las placas de mielograma, ni los estudios de patología que sustentaron el diagnóstico.
En conclusión
Se considera que la indicación de trasplante autólogo de médula ósea no es sustentable en este momento luego del análisis conjunto de su clínica, imágenes y laboratorio. Se recomienda continuar bajo el manejo de su médico tratante.
Participantes
Andrés Ávila Garavito MD, Medellín, Colombia
Mauricio Lema Medina MD, Medellín, Colombia
Pregunta: Está indicado el trasplante de médula autólogo en esta paciente?
Caso presentado por: Mauricio Lema Medina
Se ordenan estudios para establecer si hay mieloma múltiple, o se trata de un plasmocitoma solitario, regresa con: Serie ósea: NEGATIVA. Leucocitos (k/mm3): 4.65. Hematocrito (%): 39. Plaquetas (k/mm3): 240. Creatinina (mg/dL); 0.79. Calcio (Normal 8-10.5): 7.97, Proteina de Bence Jones: negativo; electroforesis de proteinas suero: negativo - Albúmina 4.1 gr/dL, gamma globuina 14.4 gr/dL, sin picos monoclonales. Inmunoglobulina M: 59 mg/dL; Inmunoglobulina A: 214 mg/dL; Inmunoglobulina 1244 mg/dL. Espirometría: FVC 2.3, FEV1: 1.41 (78%, 58% de lo esperado, respectivamente). I. Tiffeneau 64% . Luego de intensa búsqueda, no se logran encontrar las placas de mielograma, ni los estudios de patología que sustentaron el diagnóstico.
En conclusión
Se considera que la indicación de trasplante autólogo de médula ósea no es sustentable en este momento luego del análisis conjunto de su clínica, imágenes y laboratorio. Se recomienda continuar bajo el manejo de su médico tratante.
Participantes
Andrés Ávila Garavito MD, Medellín, Colombia
Mauricio Lema Medina MD, Medellín, Colombia
2008-04-22
Mastología multidisciplinaria 2008-01: Inhibidores de aromatasa en amenorrea inducida por quimioterapia
Qué pasa cuando se usan inhibidores de aromatasa en mujeres jóvenes (menores de 50 años) con amenorrea inducida por quimioterapia?
En una serie de 45 pacientes jóvenes con amenorrea inducida por quimioterapia que recibieron inhibidores de aromatasa (AI) adyuvante se encontró evidencia de reactivación de la función ovariana en el 27%, así: Diez volvieron a menstruar, hubo 1 embarazo, y una mujer presentó patrón hormonal premenopáusico (1).
Los autores proponen las siguientes guías cuando se considera el uso de inhibidores de aromatasa en mujeres jóvenes con amenorrea inducida por quimioterapia (y que menstruaban antes del inicio de la quimioterapia):
1. Las mujeres menores de 40 años NO deben recibir sólo AI. Si la estrategia hormonal deseada es deprivación estrogénica, se debe adicionar ablación ovariana con cirugía, radioterapia o análogos de la GnRH junto con los AI.
2. Se debe ser cauteloso en el uso de AI en mujeres mayores de 40 años cuando no hay disponibilidad de medición confiable de estradiol y gonadotropinas. En esta situación, se recomienda el uso de tamoxifén. En caso de que la deprivación estrogénica con AI sea la estrategia deseada, se recomienda combinarla con ablación ovárica como ooforectomía o análogos de GnRH.
3. Si hay disponibilidad de la medición de estradiol y gonadotropinas, y si se considera el uso de AI en mujeres mayores de 40 años con amenorrea inducida por quimioterapia, se deben medir los niveles de estradiol y gonadotropinas basales.
A- Los resultados se ubican en el rango premenopáusico (Estradiol > 20 pmol/L, Gonadotropinas normales): Se pueden tratar con tamoxifén, o ablación ovárica con tamoxifén, o ablación ovárica combinado con AI.
B- Los resultados se ubican en el rango postmenopáusico (Estradiol < 10 pmol/L, Gonadotropinas altas): Se puede considerar el uso de AI, con seguimiento estrecho de los niveles de estradiol y gonadotropinas por 6 meses.
C- Si se considera el uso de AI luego de terapia con tamoxifen, se debe hacer seguimiento de los niveles de estradiol y gonadotropinas por más de 6 meses.
4. Se puede continuar la terapia con AI si los niveles de estradiol son bajos (< 10 pmol/L). Si el estradiol > 10 pmol/L, se debe considerar la adición de ablación ovárica, o hacer switch a tamoxifén.
5. Todas estas mujeres que reciben AI deben contactar a su médico si hay una suspensión súbita de los síntomas vasomotores, o la reaparición de la menstruación. Se recomienda, además, mantener medidas de anticoncepción efectivas ya que hay reportes de reactivación de la función ovariana aún con análogos de la GnRH.
Esta guía NO es basada en la evidencia, es sólo una recomendación racional que se puede adoptar mientras la evidencia se obtiene.
1. Smith IE, Dowsett M, Yap YS, Walsh, et al. Adjuvant Aromatase Inhibitors for Early Breast Cancer After Chemotherapy-Induced Amenorrhoea: Caution and Suggested Guidelines. J Clin Oncol 2006 24: 2444-2447 PMID: 16735701
En una serie de 45 pacientes jóvenes con amenorrea inducida por quimioterapia que recibieron inhibidores de aromatasa (AI) adyuvante se encontró evidencia de reactivación de la función ovariana en el 27%, así: Diez volvieron a menstruar, hubo 1 embarazo, y una mujer presentó patrón hormonal premenopáusico (1).
Los autores proponen las siguientes guías cuando se considera el uso de inhibidores de aromatasa en mujeres jóvenes con amenorrea inducida por quimioterapia (y que menstruaban antes del inicio de la quimioterapia):
1. Las mujeres menores de 40 años NO deben recibir sólo AI. Si la estrategia hormonal deseada es deprivación estrogénica, se debe adicionar ablación ovariana con cirugía, radioterapia o análogos de la GnRH junto con los AI.
2. Se debe ser cauteloso en el uso de AI en mujeres mayores de 40 años cuando no hay disponibilidad de medición confiable de estradiol y gonadotropinas. En esta situación, se recomienda el uso de tamoxifén. En caso de que la deprivación estrogénica con AI sea la estrategia deseada, se recomienda combinarla con ablación ovárica como ooforectomía o análogos de GnRH.
3. Si hay disponibilidad de la medición de estradiol y gonadotropinas, y si se considera el uso de AI en mujeres mayores de 40 años con amenorrea inducida por quimioterapia, se deben medir los niveles de estradiol y gonadotropinas basales.
A- Los resultados se ubican en el rango premenopáusico (Estradiol > 20 pmol/L, Gonadotropinas normales): Se pueden tratar con tamoxifén, o ablación ovárica con tamoxifén, o ablación ovárica combinado con AI.
B- Los resultados se ubican en el rango postmenopáusico (Estradiol < 10 pmol/L, Gonadotropinas altas): Se puede considerar el uso de AI, con seguimiento estrecho de los niveles de estradiol y gonadotropinas por 6 meses.
C- Si se considera el uso de AI luego de terapia con tamoxifen, se debe hacer seguimiento de los niveles de estradiol y gonadotropinas por más de 6 meses.
4. Se puede continuar la terapia con AI si los niveles de estradiol son bajos (< 10 pmol/L). Si el estradiol > 10 pmol/L, se debe considerar la adición de ablación ovárica, o hacer switch a tamoxifén.
5. Todas estas mujeres que reciben AI deben contactar a su médico si hay una suspensión súbita de los síntomas vasomotores, o la reaparición de la menstruación. Se recomienda, además, mantener medidas de anticoncepción efectivas ya que hay reportes de reactivación de la función ovariana aún con análogos de la GnRH.
Esta guía NO es basada en la evidencia, es sólo una recomendación racional que se puede adoptar mientras la evidencia se obtiene.
1. Smith IE, Dowsett M, Yap YS, Walsh, et al. Adjuvant Aromatase Inhibitors for Early Breast Cancer After Chemotherapy-Induced Amenorrhoea: Caution and Suggested Guidelines. J Clin Oncol 2006 24: 2444-2447 PMID: 16735701
2008-04-07
Staff de Hematología - 2008 - 01 - Alotrasplante de médula en paciente con anemia aplástica luego de 2 inducciones fallidas con timoglobulina
Paciente de sexo masculino, de 30 años de edad. Estado civil: Unión libre, con 3 hijos al ingreso al servicio. Ocupación: Lava carros. Natural y residente de: Medellín. Sin antecedentes médicos de importancia. Niega tabaquismo. Sin alergias medicamentosas conocidas. Remitido con diagnóstico de Anemia aplásica, evaluado por vez primera por mí por consulta externa 11/12/2007. Recibió inducción de anemia aplásica con timoglobulina en 17/10/2007 en una larga hospitalización que duró hasta el 20/11/2007. Regresa en 11/12/2007 sintiéndose muy bien, con requerimientos transfusionales en 2 oportunidades desde su alta. Afebril. Leucocitos (k/mm3): 1.18. Hematocrito (%): 32. Plaquetas (k/mm3): 40. Granulocitos 40%. Regresa en 14/01/2008. Con 2 transfusiones de plaquetas y 2 de glóbulos rojos, entre cita y cita. Leucocitos (k/mm3): 1.2. Hematocrito (%): 28. Plaquetas (k/mm3): 21. Con diarrea. Regresa en 15/02/2008 luego de ciclo de quimioterapia con Timogloblina. Inicia en fecha: 16/01/2008. Trae los siguientes resultados: Leucocitos: 1k/mm3. Hematocrito: 27%. Plaquetas: 27k/mm3. Sigue requiriendo de transfusiones frecuentes. Regresa en 12/03/2008. Con distimia secundaria a su estado por su enfermedad y sus requerimientos transfusionales. Persiste dependiente de transfusiones de glóbulos rojos y plaquetas. Leucocitos (k/mm3): 1.6. Hematocrito (%): 29. Plaquetas (k/mm3): 10. En 07/04/2008 se establece que su hermano es 100% compatible con HLA Clase I y Clase II.
Propuesta: Se presenta para alotrasplante de médula ósea como única opción terapéutica potencialmente curable
Presenta: Mauricio Lema Medina
Propuesta: Se presenta para alotrasplante de médula ósea como única opción terapéutica potencialmente curable
Presenta: Mauricio Lema Medina
Staff de Oncología - 2008 - 03 - Linfoma del manto con respuesta parcial luego de quimioterapia de salvamento con ICE
Paciente de sexo masculino, de 53 años de edad, sin antecedentes médicos de importancia. Fumador de lo equivalente a 1 paquete por día por 30 años. (Aproximadamente 219000 cigarrillos fumados). Sin alergias medicamentosas conocidas. Evaluado por oncología en 25/04/2006 con diagnóstico de Linfoma No Hodgkin Difuso. Con lesión de 2 años en la axila izquierda de crecimiento progresivo. Diagnóstico: Linfoma No Hodgkin - Histología: Difuso de células grandes - Estadío: IIA Voluminoso Fecha del diagnóstico 05/01/2006. Dimensiones: Masa axila (cm, Transversal) 20, Masa axila (cm, Cefalocaudal) 20 Leucocitos 8,7 Hematocrito: 49 Plaquetas: 312. Índice de Karnofsky: 90. No síntomas B. No se le ha practicado ninguna terapia al momento de mi primera evaluación. Recibe quimioterapia con CHOP x8 ciclos (entre 28/04/2006 y 22/09/2006) con respuesta clínica espectacular. En 14/09/2006 TAC de tórax: Disminución de los conglomerados ganglionares, con persistencia de lesiones de hasta 18 mm en el eje corto (I. Neurológico, Maurizio Massaro). Se remite a radioterapia. Regresa en 02/01/2007. Terminó radioterapia a campo comprometido en 18/11/2006. Regresa en 03/04/2007. Leucocitos (k/mm3): 8.9. Hematocrito (%): 47. Plaquetas (k/mm3): 330. LDH (U/L): 397. Regresa en 26/06/2007 muy angustiado porque le aparecieron lesiones subcutáneas en región clavicular izquierda, axilar izquierda y en parrilla costal izquierda. Leucocitos (k/mm3): 7.8. Hematocrito (%): 17. Plaquetas (k/mm3): 291. Creatinina (mg/dL); 406. Regresa en 31/07/2007. En 25/07/2007 TAC de tórax, abdomen y pelvis: Masa en mediastino anterosuperior hacia el espacio prevascular con rechazo de las estructuras vasculares de 4 cm; adenopatías axilares en cadena axilar y supraclavicular izquierdas de hasta 1.5 cm (I. Neurológico, Carmen Restrepo González). Creatinina (mg/dL); 0.87. Regresa en 30/10/2007. Muy molesto por las demoras en la atención. En 09/10/2007 Patología de masa cervical: Linfoma difuso de celula pequeña, se recomiendan estudios de inmunohistoquímica con CD3, CD20 y CD5; 0.85. VIH: NEGATIVO. Regresa en 20/11/2007 luego de ciclo de quimioterapia con ICE. Inició en: 03/11/2007. Con marcada disminución de las lesiones. Leucocitos (k/mm3): 12.84. Hematocrito (%): 41. Plaquetas (k/mm3): 144. Creatinina (mg/dL); 0.69. No trae resultado de inmunohistoquímica. Es transferido a otro servicio de la ciudad por su aseguradora. Regresa en 28/03/2008 luego de haber sido tratado en otro servicio con ICE hasta completar 4 ciclos de rescate con respuesta parcial y para consideración para trasplante de médula ósea. En la nota remisoria del nuevo hematólogo tratante se solicita trasplante autólogo para linfoma del manto en recaida quimiosensible con ICE; con persistencia de las adenopatías ganglionares exilares izquierda con conglomerado residual de 8 cm. No hay comorbilidades sustanciales. Recibió último ciclo de quimioterapia en 12/03/2008.
Propuesta. Se presenta para consideración de trasplante autólogo de céluas madres hematopoyéticas, luego de quimioterapia de altas dosis
Presenta: Mauricio Lema Medina
Propuesta. Se presenta para consideración de trasplante autólogo de céluas madres hematopoyéticas, luego de quimioterapia de altas dosis
Presenta: Mauricio Lema Medina
Staff de Oncología - 2008 - 02 - Linfoma difuso de células grandes con enfermedad residual luego de tratamiento inicial
Paciente de sexo masculino, que tiene 52 años al momento de mi primera evaluación. Estado civil: Divorciado, con 2 hijos al ingreso al servicio. Ocupación: Analista de sistemas. Natural de Málaga y residente en Medellín. Con historia de Hipertensión arterial. Las medicaciones que toma al momento de mi primera evaluación son: . Fumador de lo equivalente a 1 paquete por día por 25 años. (Aproximadamente 182500 cigarrillos fumados). Cesó en (mes/año): 07/1997. Sin alergias medicamentosas conocidas. Remitido con diagnóstico de Linfoma no Hodgkin, evaluado por vez primera por mí en 12/07/2007. Con dolor en la espalda que se irradiaba al abdomen superior en en 10/2006. El dolor poco a poco se concentró al abdomen superior. En ecografía abdominal mostraron lesiones retroperitoneales. Se hospitaliza y se le practican estudios que incluyen VIH NEGATIVO, TAC de tórax contrastado que muestra un nódulo pulmonar en el lóbulo medio derecho de 1 cm y una masa retroperitoneal superior de 11 cm que compromete el páncreas y el tronco celíaco y mesentéricos, con extensión nodular alrededor de los vasos mesentéricos superiores y el tronco celíaco. Se le practicó una biopsia dirigida por TAC que mostró un linfoma difuso de células grandes CD 20 positivo (Fenotipo B). La médula ósea no mostró compromiso neoplásico. El paciente tiene pérdida de 10 kg de peso. Trae: Leucocitos (k/mm3): 5. Hematocrito (%): 31. Plaquetas (k/mm3): 287. Creatinina (mg/dL); 1.31. Inició quimioterapia el 19/07/2007. Regresa en 29/08/2007 luego de ciclo de quimioterapia con CHOP. Inicia en fecha: 10/08/2007 (2). Trae los siguientes resultados: Leucocitos: 2.53k/mm3. Hematocrito: 25.9%. Plaquetas: 238k/mm3. Granulocitos: 1.9k/mm3. Regresa en 13/09/2007 luego de ciclo de quimioterapia con CHOP. Inicia en fecha: 31/08/2007. Con incremento de las hemorroides. Regresa en 11/10/2007 luego de ciclo de quimioterapia con CHOP. Inicia en fecha: 21/09/2007. Trae los siguientes resultados: Leucocitos: 6.3k/mm3. Hematocrito: 27%. Plaquetas: 479k/mm3. Regresa en 01/11/2007 luego de ciclo de quimioterapia con CHOP. Inicia en fecha: 12/10/2007. Leucocitos (k/mm3): 3.49. Hematocrito (%): 29. Plaquetas (k/mm3): 422. Regresa en 19/11/2007 luego de ciclo de quimioterapia con CHOP. Inicia en fecha: 02/11/2007. Trae los siguientes resultados: Creatinina: 1.17mg/dl. En 06/11/2007 Doppler venoso de miembros inferiores: Trombosis venosa profunda en proceso de recanalización de miembro inferior izquierda. En 13/11/2007 TAC de tórax contrastado: nódulo pulmonar derecho de 0.8 cm, estable; nódulo hepático inespecífico; masa retroperitoneal - interaortocava - que ha disminuido considerablemente de tamaño. Regresa en 10/12/2007 luego de ciclo de quimioterapia con CHOP. Inicia en fecha: 23/11/2007. Regresa en 03/01/2008 luego de ciclo de quimioterapia con CHOP. Inicia en fecha: 14/12/2007. Trae los siguientes resultados: Leucocitos: 1.59k/mm3. Hematocrito: 29%. Plaquetas: 243k/mm3. Creatinina: 1.04mg/dl. En 28/12/2007 TAC de tórax, abdomen: Conglomerado ganglionar retroperitoneal de hasta 45 mm, que englobe la arteria mesentérica superior y parte del tronco celíaco sin disminuir su calibre; hemangioma hepático IV A de 20 mm, trombosis de la vena esplénica. Regresa en 07/03/2008. Terminó la radioterapia. En 05/02/2008 Ecografía abdominal total: Cálculos renales bilaterales (IME, Juan David Guevara). La el 04/03/2008. Leucocitos (k/mm3): 4. Hematocrito (%): 41. Plaquetas (k/mm3): 125. En 04/03/2008 Terminó radioterapia a abdomen/paraaórtico con dosis total de 4500 cGy, en fracciones de 180 cGy. Regresa en 07/04/2008. En 30/03/2008 TAC de abdomen contrastado: Se observan conglomerados ganglionares retroperitoneales adyacentes al tronco celíaco y arteria mesentérica superior, a nivel inferior del páncreas, y en el mesenterio, con disminución sustancial del tamaño. En 31/03/2008 Eco duplex de miembros inferiores: recanalización del 90% del miembro inferior izquierdo (CES, Ana Lorena Cordovez). Leucocitos (k/mm3): 3.3. Hematocrito (%): 38. Plaquetas (k/mm3): 110. Creatinina (mg/dL); 1.16. LDH (U/L): 320.Paciente en muy buenas condiciones de salud, en otros aspectos.
Propuesta: Se presenta para consideración de quimioterapia de altas dosis seguido por rescate con células madres hematopoyéticas, previa quimioterapia de salvamento con ICE y purga in-vivo con rituximab
Presenta.Mauricio Lema Medina
Propuesta: Se presenta para consideración de quimioterapia de altas dosis seguido por rescate con células madres hematopoyéticas, previa quimioterapia de salvamento con ICE y purga in-vivo con rituximab
Presenta.Mauricio Lema Medina
2008-04-01
Staff 2008-01 - Linfoma difuso de linfocitos pequeños, CD20 positivo, en recaida quimiosensible
Varón de 54 años, sin comorbilidades importantes, que se presentó al servicio en 20/06/2006. Con lesión tumoral en tejidos blandos de región frontal izquierda con compromiso de la piel de crecimiento progresivo de 4 meses de evolución. Se le practica una biopsia que muestra compromiso por LINFOMA NO HODGKIN con linfocitos pequeños e irregulares que infiltran toda la dermis. Los estudios de inmunohistoquímica muestran CD 20 POSITIVO y positividad focal para CD3 (UPB, 06-1341, Alejandro Vélez Hoyos, 25052006). El paciente tiene además linfadenopatía generalizada. Leucocitos (k/mm3): 19. Hematocrito (%): 47. Plaquetas (k/mm3): 231. LDH (U/L): 1079. AST (U/L): 40. ALT (U/L): 19. Fosfatasas alcalinas (U/L): 104. Colesterol total (mg/dL:) 220. Triglicéridos (mg/dL): 100. Glicemia (mg/dL): 76. En 16/06/2006 Ecografía abdominal total: Hepatomegalia con diámetro cráneocaudal de 16 cm, Esplenomegalia sin lesiones con 13 cm de longiud, Múltiples linfadenopatías retroperitoneales de ubicación retrocrural, mesentérica, tronco celíaco y en cadenas inguinofemorales (Dinámica IPS, José Luis Ascencio Lancheros). En 14/06/2006 Rayos X de tórax: No sugestivo de neoplasia (Sol María Vélez Posada). El paciente tiene síntomas B consistentes en fiebre y sudoración nocturna. No pérdida de peso. Sin compromiso de médula ósea. Se le practican 8 ciclos de CHOP con respuesta incompleta en el retroperitoneo. En 08/03/2007 Terminó curso de radioterapia ganglionar infradiafragmática en Y invertida que inició en 13/02/2007 con dosis total de 3600 cGy en fracciones de 200 cGy Con recaida en 14/01/2008: TAC de cuello tórax, abdomen y pelvis: Compromiso por enfermedad linfoproliferativa en cuello, mediastino, axilas, retroperitoneo, hilios pulmonares, raiz del mesenterio, cadena ilíaca derecha. En el cuello de hasta 3 cm. En la región paraaórtica de hasta 4 cm. En la cadena ilíaca derecha de hasta 2.8 cm. En región cervical de hasta 25 mm. Se inicia quimioterapia de rescate con Rituximab + ICE en 25/01/2008, con respuesta clínica espectacular. Luego del ciclo número 3, En 19/03/2008, se practica TAC de tórax, abdomen contrastado: Zona de engrosamiento mesentérico, con algunas imágenes nodulares en la raiz del mesenterio. Con disminución en los ganglios de la raiz del mesenterio.
Se presenta para: Quimioterapia de altas dosis con rescate de células madres hematopoyéticas autólogas
Presentado por: Mauricio Lema
Se presenta para: Quimioterapia de altas dosis con rescate de células madres hematopoyéticas autólogas
Presentado por: Mauricio Lema
2008-03-02
What I learned in the Hospital Sírio Libanês São Paulo - 1
This first writing summarizes some key concepts of antiangiogenic therapy in cancer. It covers the talks by Carlos Gil Ferreira, Paulo M Hoff and Antonio Buzaid on angiogenesis, metastatic colorectal cancer and metastatic breast cancer, respectively. These talks were imparted at the Hospital Sirio Libanes, Sao Paulo, Brazil on february 28 and 29, 2008.
Written by Mauricio Lema Medina based on his notes and on the slides provided by the
lecturers.
On his talk on “Angiogenesis, The Importance of early and continuous exposure”, Dr. Carlos Gil Ferrerira of the Instuto Nacional de Cancer of Brazil, Rio de Janeiro, discussed the biologic basis of angiogenesis as a key factor for neoplastic proliferation. The importance of angiogenesis was recognized for the first time in 1971, by Judah Folkman. The Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) was isolated and cloned by Ferrara en 1989. The first clinical trials with antiangiogenic therapy were conducted in the late 1990s. These were negative. Bevacizumab – a monoclonal antibody that binds to VEGF – increased the survival of patients with advanced colorectal cancer in a pivotal trial, published in 2003 (1). Bevacizumab was FDA approved in 2004 as first-line therapy for metastatic colorectal cancer (along with chemotherapy).
Dr. Ferreira discusses the importance of the angiogenic switch by which a small avascular tumor releases pro angiogenic substances that foster new vessels formation that can support an increase in tumor size, allowing cellular proliferation. Of the host of angiogenic substances, VEGFa appears to be critical for this process. VEGFa is a 45 kDalton protein, with four common isoforms: p121, p165, p189, and p206, all of which are recognized by bevacizumab.
There are three types of VEGF receptors (VEGFR) located on the cell membrane of target tissues. The VEGFR1 and 2 appear to be involved in angiogenesis, whereas VEGFR3 appears to be related to lymphangiogenesis. VEGFa is one of the ligands of VEGFR1, and is the most important ligand of VEGFR2. These receptors cause proliferation through their tyrosine-kinase activities of their intracellular domains. The activation of these signals cause proliferation of endothelial cells and new vessel formation. These new vessels are “leaky” with increased permeability, enhancing tumor spread, and decreasing tumor penetration of cytotoxic agents. VEGF acts on NORMAL endothelial cells surrounding neoplastic cells. No normal process has been recognized to be VEGF dependent in adults. These last two characteristics make the VEGF-pathway very attractive to pharmacologic manipulation.
Most human tumors express VEGF. Close to 100% of patients with colorectal cancer, breast cancer and renal-cell carcinoma, Acute myeloid leukaemia and chronic myeloid leukaemia express VEGF. More than 50% of patients with lung cancer, also express VEGF. Of even more significance, overexpression of VEGF worsens the prognosis of the vast majority of tumors.
Several therapeutic strategies have been devised to counteract angiogenesis in neoplasia. These include anti VEGFr monoclonal antibodies, small tyrosine-kinase inhibitors, ribozymes, soluble VEGRr (VEGF-TRAP), and anti VEGF monoclonal antibodies (Bevacizumab).
Bevacizumab is a recombinant, humanized, IgG1 monoclonal antibody, based on the murine anti-VEGF MAb A4.6.1. Bevacizumab is 7% murine and 93% human, and it binds to all VEGF isoforms with high affinity (Kd = 8 × 10–10M). The terminal half-life or bevacizumab is 17-21 days.
MECHANISM OF ACTION
Bevacizumab may act against tumours in 3 ways: regression of existing tumour microvasculature; normalisation of surviving tumour vasculature; inhibition of tumour-vessel regrowth and neovascularisation.
Regression: Within 24 hours, inhibition of VEGF has been shown to inhibit endothelial cell proliferation and migration and to suppress new vascular sprouting (2, 14).
Normalization: Anti-VEGF therapy reverses structural and functional abnormalities in surviving tumour vasculature: normalises vessel size, shape and permeability (3); reduces intratumoural pressure (4,5); improves oxygenation. The normalization of the surviving tumour vasculature increases the delivery of chemotherapy agents to the cancer cells.
Pre-treatment with bevacizumab has increased by 46% the delivery of irinotecan to tumor cells (6). This has led to an increase in the response rate of 10-15% for those chemotherapy-treated patients receiving bevacizumab in colorectal cancer (1, 7, 8, 9). These findings have been confirmed in metastatic breast cancer, and NSCLC (10,11).
Inhibition of tumour-vessel regrowth and neovascularisation is the third mechanism of action of bevacizumab: it has been recognized that withdrawal of bevacizumab will eventually lead to re-growth of vessels (12, 13). This continuous inhibition of tumour-vessel formation may explain the 71% increase in the progression-free survival of patients continuously treated (1), compared to the paltry 21% increase of progression-free survival observed in the Tree -1 / -2 studies also in metastatic colorectal cancer (14). This mechanism appears to be important even after PROGRESSION of disease (at least in colorectal cancer), as shown in the BRITE study: patients that continued bevacizumab after progression, had a 10 month survival advantage over those who did not (15).
In conclusion, Bevacizumab has early effects: regression of neovasculature; normalization of surviving mature vasculature. These early events increase the response rate, and improve the ability to deliver cytotoxic agents to the cancer cells, respectively (1, 2, 5, 7, 8, 9, 10, 15, 17, 21, 22).
Bevacizumab also has continued effects with inhibition of growth of recurrent and new vessels (5, 16, 17). This translates into extended survival and delay of disease progression, potential for adjuvant treatment, and maintenance of stable disease through sustained inhibition of tumour growth (1, 7, 10, 9, 17-20)
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The second lecture was imparted by Paulo M. Hoff - Diretor Executivo Centro de Oncologia Hospital Sírio Libanês São Paulo SP, Brazil on “Anti-angiogenesis in the treatment of colorectal cancer”. Doctor Hoff starts by displaying all the new agents available today for the treatment of colorrectal cancer: fluoropyrimidine derivatives such as fluoruracil, capecitabine, FUDR, UFT; oxaliplatin; irinotecan; anti-VEGF like bevacizumab; and anti-EGFR agents including cetuximab and panitumomab.
Taken from the slide: “The N9741 study, conducted by Goldberg and colleagues, was a multicenter trial comparing combinations of 5-FU/LV, irinotecan, and oxaliplatin in patients with previously untreated metastatic CRC. The original study included 3 additional patient groups treated with 5-FU/LV plus oxaliplatin, 5-FU/LV plus irinotecan, or 5-FU/LV alone. The investigators, in collaboration with the North Central Cancer Treatment Group External Monitoring Committee, made the decision to delete these 3 arms of the study due to unexpected toxicity even after dose reduction, leaving only the FOLFOX4 and IROX arms and the IFL control regimen to be examined for efficacy and toxicity. Patients were randomly assigned to receive either IFL, FOLFOX4, or IROX. Assignment of patients was based on performance status score (0, 1/2), prior adjuvant chemotherapy (yes or no), prior immunotherapy (yes or no), age (<65 years or ≥65 years), and randomizing location. Eligible patients required at least one measurable lesion (≥2 cm in diameter) or assessable disease. Patient characteristics were similar across the 3 arms” (Goldberg, et al. J Clin Oncol 2004). This trial established FOLFOX as the reference standard for metastastic colorectal cancer because of a superior response rate as compared to IFL (45% vs 31%); better time to progression (8.7 months vs 6.9 months); and better median overall survival (19.5 months vs 14.8 months).
The next step was: “The efficacy 5-FU/LV in combination with irinotecan or oxaliplatin in patients with metastatic CRC has been well documented in various phase II trials. To determine the most effective sequence of therapy, researchers randomized patients receive either a 2-hour infusion of leucovorin (200 mg/m2 or 400 mg/m2) on day 1 and irinotecan (180 mg/m2) followed by bolus 5-FU (400 mg/m2) and a 46-hour infusion of 5-FU (2400-3000 mg/m2) every 2 weeks (FOLFIRI) or the same regimen with oxaliplatin (100 mg/m2) replacing irinotecan on day 1 (FOLFOX6). Patients received the assigned therapeutic regimen until progression or unacceptable toxicity, at which time they crossed over and received the alternate regimen. Patients in the FOLFIRI group were crossed over to receive FOLFOX6 and those in the FOLFOX6 group were crossed over to the FOLFIRI arm. Of 109 patients randomized to FOLFIRI treatment, 81 (74%) were switched to FOLFOX6. Of 111 patients randomized to FOLFOX6, 69 (62%) switched to FOLFIRI. Analyzing the results of the FOLFIRI vs FOLFOX 6 study, it appeared that neither sequence of administration appeared to convey any benefit over the other.1 First-line therapy with either FOLFOX 6 or FOLFIRI produced similar response rates (56% vs 54%, respectively). Median progression-free survival for Arm A (FOLFIRI®FOLFOX 6) and Arm B (FOLFOX 6®FOLFIRI) after first-line therapy was 8.5 and 8.0 months, respectively, and after second-line therapy was 14.2 months for Arm A and 10.9 months for Arm B; however, these differences were not statistically significant. Overall survival of patients in treatment Arm A was similar to that in treatment Arm B (21.5 vs 20.6 months, respectively). Following first-line treatment, more patients had grade 3/4 neutropenia (44% vs 25%) and neurotoxicity (34% vs 0%) with FOLFOX 6 than with FOLFIRI.2 Patients receiving FOLFIRI experienced more frequent grade 3/4 nausea (13% vs 3%), stomatitis (10% vs 1%), and grade 2 alopecia (24% vs 9%) than patients receiving FOLFOX 6. The incidence of grade 3/4 diarrhea was similar in the two arms (15% in both). Preliminary results from another, more recent trial comparing FOLFOX and FOLFIRI in patients with advanced CRC suggested little difference between the two regimens in terms of major response (36% vs 34%, respectively). FOLFIRI was associated with higher incidences of grade 3/4 diarrhea (12% vs 4%) and grade 2 alopecia (42% vs 22%), compared with FOLFOX, however, as with the Tournigand trial, more patients receiving FOLFOX experienced neurological toxicities (44% vs 0%) compared with the FOLFIRI regimen. (Tournigand C, Andre T, Achille E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX 6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol. 2004;22:229-237; Hobday T, Goldberg M. Perspectives on the role of sequential or combination chemotherapy for first-line and salvage therapy in advanced colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer. 2002;2:161-169; Colucci G et al. Preliminary results of a randomized multicenter trial of the Gruppo Oncologico Italia Meridinale (GOIM) comparing FOLFIRI vs FOLFOX in advanced colorectal cancer (ACC) patients [abstract]. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:255. Abstract 1021)
“An updated meta-analysis has confirmed their earlier report exposing patients with advanced colorectal cancer (CRC) to all active cytotoxic lines during the course of treatment improves overall survival (OS). In this report, Grothey and Sargent analyzed data from 21 arms of 11 published phase III trials, which enrolled 5768 patients and for whom data on exposure to all 3 cytotoxic agents (eg, fluorouracil, irinotecan, and oxaliplatin) were available. At the trial-arm level, the percentage of patients who received all 3 cytotoxic agents was significantly correlated with the OS for that arm (P=.0001). In multivariate analysis, survival correlated significantly with exposure to 3 drugs; however, the use of first-line doublet therapy was not significantly associated with OS. From these data, the investigators concluded that the OS of patients with advanced CRC correlates with the availability of all 3 drugs, regardless of whether single-agent or doublet therapy is used in the first-line setting. However, use of upfront doublet therapy increases the likelihood that patients will go on to received all 3 active cytotoxic agents. Use of combination regimens and multiple lines of therapy may increase risks of adverse efffects. (Grothey A. Integrating biologics and chemotherapy in the systemic treatment of colorectal cancer. American Society of Clinical Oncology 2006 Gastrointestinal Cancers Symposium. General Session.Grothey A and Sargent D. Overall survival of patients with advanced colorectal cancer correlates with availability of fluorouracil, irinotecan, and oxaliplatin regardless of whether doublet or single-agent therapy is used first line. J Clin Oncol. 2005;23:9441-94429.”
The duration of oxaliplatin-based chemotherapy in metastatic colorectal cancer has been the subject of the OPTIMOX trials. In the OPTIMOX-1, 626 patients were randomized to either FOLFOX4 administered every 2 weeks until progression or FOLFOX7 for 6 cycles, maintenance without oxaliplatin for 12 cycles, and reintroduction of FOLFOX7. No difference in survival or response rates was observed between the treatment arms. Therefore, a shorter duration of oxaliplatin-based therapy followed by maintenance therapy could preserve survival benefit while limiting toxicity and reducing costs compared with continuing FOLFOX4 until progression (Tournigand C, Cervantes A, Figer A, et al. OPTIMOX1: a randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-go fashion in advanced colorectal cancer—a GERCOR study. J Clin Oncol. 2006;24:394-400). In the OPTIMOX2 trial, however, patients who received a complete chemotherapy-free holiday were compared with the 5-FU maintenance approach of OPTIMOX1 in 200 patients. Compared with patients receiving maintenance therapy, those who received a chemotherapy-free holiday had shorter progression-free and overall survival rates (36 vs 29 weeks; 26 vs 19 months, respectively) Maindrault-Goebel F, Lledo G, Chibaudel B, et al. Final results of OPTIMOX2, a large randomized phase II study of maintenance therapy or chemotherapy-free intervals (CFI) after FOLFOX in patients with metastatic colorectal cancer (MRC): a GERCOR study. Program and abstracts of the 43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract 4013.
The OPTIMOX strategy was not a part of Dr. Hoff’s presentation, but it is of importance, and it would be in this position in this lecture.
Falcone devised FOLFOXIRI, a regimen that incorporates irinotecan, oxaliplatin, and fluoruracil. Response rate to FOLFOXIRI was 60%, with a progression-free and overall-survival of almost 10 months, and 22.6 months, respectively (Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al. Phase III Trial of Infusional Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin, and Irinotecan (FOLFOXIRI) Compared With Infusional Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan (FOLFIRI) As First-Line Treatment for Metastatic Colorectal Cancer: The Gruppo Oncologico Nord Ovest J Clin Oncol 2007 25: 1670-1676). No further benefit with conventional cytotoxic agents is expected in metastatic colorectal cancer (at least with the available agents).
In the CRYSTAL study, 1217 chemo-naïve patients with metastastic colorectal cancer were randomized to FOLFIRI or FOLFIRI + Cetuximab (A monoclonal antibody against the Epidermal Growth Factor Receptor). The response rate was higher in the cetuximab-containing group (46.9% vs 38.7%, respectively). The median progression-free survival, the main study outcome, was also superior in the cetuximab-containing group (8.9 vs 8 months, respectively; p = 0.04). (Van Cutsem E, Nowacki M, Lang I, et al. Randomized phase III study of irinotecan and 5-FU/FA with or without cetuximab in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): the CRYSTAL trial. Program and abstracts of the 43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract 4000).
The results of the CRYSTAL trial were not a part of Dr. Hoff’s presentation, but they are important, and it would be in this position in this lecture.
The benefit of anti-EGFR therapy appears to be confined to those patients harboring wild-type K-RAS; mutated K-RAS is associated with significant resistance to these agents. No single standard K-RAS assay has been adopted as a gold-standard, so it is not ready for prime-time (Finocchiaro G, Cappuzzo F, Jänne PA, et al. EGFR, HER2 and Kras as predictive factors for cetuximab sensitivity in colorectal cancer. Program and abstracts of the 43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract 4021; Di Fiore F, Blanchard F, Charbonnier F, et al. Clinical relevance of KRAS mutation detection in metastatic colorectal cancer treated by cetuximab plus chemotherapy. Br J Cancer. 2007;96:1166-1169)
Dr. Hoff briefly reviews the basis for anti-angiogenic therapy in colorectal cancer including bevacizumab and its mechanism of action. Dr. Hoff underscored the feasibility and safety of a short infusion for this agent (5 mg/kg/10 minutes), based on several reports (Saltz LB, Chung KY, Timoney J, Park V and Hollywood E. Simplification of bevacizumab (bev) administration: Do we need 90, 60, or even 30 minute infusion times? J Clin Oncol 2006;24(June 20 Suppl.):156s (Abstract 3542; Reidy D, Chung KY, Timoney J, et al. Bevacizumab 5mg/kg can be safely infused over 10 minutes. J Clin Oncol 2007;25(June 20 Suppl.):197s (Abstract 4135)).
The toxicity profile of Bevacizumab does not overlap with that of conventional cytotoxic agents and include: hypertension, proteinuria, arterial thromboembolic events, gastrointestinal perforation, minor bleeding (eg: epistaxis), wound-healing problems.
A study of 800 patients investigated the efficacy and safety of bevacizumab (BV) in combination with bolus IFL as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. Patients were randomized to receive one of 3 treatment strategies: IFL plus placebo with no BV allowed, even after disease progression (n=412), IFL plus BV with optional BV after disease progression (n=403), or 5-FU/LV plus BV with optional BV after disease progression (n=110). IFL treatment included bolus 5-FU (500 mg/m2), LV (20 mg/m2), and irinotecan (125 mg/m2) administered on weeks 4 and 6. 5-FU/LV treatment included bolus 5-FU (500 mg/m2) and LV (500 mg/m2) administered on week 6 and 8. BV (5 mg/kg) was administered every 2 weeks. The primary endpoint for the study was duration of survival. Secondary endpoints included response rate (PR + CR), PFS, QOL, and safety. Bevacizumab reached its primary end points in this trial, resulting in improved survival, PFS, ORR, and duration of response. Median survival: 15.6 months with IFL + placebo vs 20.3 months for IFL + bevacizumab (P=0.00004).
PFS: 6.24 months with IFL + placebo vs 10.6 months for IFL + bevacizumab (P<0.00001). ORR: 35% with IFL + placebo vs 45% for IFL + bevacizumab (P=0.0036). Duration of response: 7.1 months with IFL + placebo vs 10.4 months for IFL + bevacizumab (P=0.0014). Interestingly, the increase in ORR was similar to the increase in ORR in the phase III bevacizumab trial in patients with MBC (10%).
The success of this trial may be due in part to tumor type, combination therapy used, or the stage of disease. Agents that block angiogenesis may have more clinical benefit when administered earlier in disease progression, before tumor vasculature becomes entrenched.
Progression-free survival was also significantly increased by 71% in the IFL plus Avastin arm (10.6 [95% CI 9.0–11.0] vs 6.2 [95% CI 5.6–7.7] months, p<0.001).
The stratified HR for disease progression or death during first line therapy in the IFL plus Avastin arm relative to the IFL plus placebo arm was 0.54 (95% CI 0.45–0.66).
It is interesting to note that the difference in overall and progression-free survival between the two treatment arms is relatively constant at 4.7 and 4.4 months.
Together with the study design, in which the treatment arms differed only with the addition of Avastin to IFL, this suggests that the increase in survival is due to the addition of Avastin. (Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for the treatment of metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335–42).
The addition of Avastin 5mg/kg every 2 weeks to 5-FU/LV significantly improved progression-free survival compared with chemotherapy alone (8.8 vs 5.6 months, respectively; p=0.0001), with a 37% decrease in the risk of progression.1
The absolute improvement in progression-free survival, at 3.2 months, is similar to that in overall survival (3.3 months), suggesting that the benefit is due to the addition of Avastin to chemotherapy. The inclusion of IFL-treated patients in the control arm biases against seeing a benefit of adding Avastin to 5-FU/LV. Data pooled from 2107, 0780 and 2192 (Kabbinavar FF, Hambleton J, Mass RD, et al. Combined analysis of efficacy: the addition of bevacizumab to fluorouracil/leucovorin improves survival for patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2005;23:3706–12).
The use of Bevacizumab with FOLFIRI was explored in a Phase IV Clinical Trial in 209 chemo-naïve metastatic colorectal cancer patients. The Avastin plus FOLFIRI regimen has been generally well tolerated, with a similar safety profile to that of Avastin plus IFL reported in the pivotal trial.1 The most common adverse events of special interest for Avastin were hypertension (5%), ATEs (4%) and bleeding (4%). A total of 117 (56%) deaths were reported, the majority of which were due to progressive disease. The remaining 13 deaths were due to pulmonary embolism (n=2); myocardial infarction (n=1); anal fistula (n=1); aortic dissection (n=1); cardiac arrest (n=1); hepatic failure (n=1); large intestinal perforation (n=1); neutropenic sepsis (n=1); small intestinal obstruction (n=1); tumour haemorrhage (n=1); and unknown cause (n=2). Overall, 24% of patients had an adverse event leading to discontinuation of treatment. The most common events leading to discontinuation were gastrointestinal disorders. Additionally, adverse events leading to dose modification or treatment interruption of any component occurred in 77% of patients. The 60-day mortality rate was 2%. These data support the use of Avastin in combination with FOLFIRI for the first-line treatment of patients with metastatic CRC. At the time of reporting, 111 (53.1%) patients have had an objective response, including eight (3.8%) complete and 103 (49.3%) partial responses. Stable disease has been seen in 68 (32.5%) patients. Median progression-free and overall survival were 11.1 months and 22.2 months, respectively, which are comparable to that observed with Avastin plus IFL (10.6 months and 20.3 months) in the pivotal trial. Median progression-free survival in the ITT population was 11.1 (95% CI: 10.3–12.1) months. Median overall survival in the ITT population was 22.2 (95% CI: 20.5–25.9) months. (Ackland S, Clarke S, Perez-Carríon R, et al. Updated efficacy data from AVIRI, a large phase IV trial of first-line bevacizumab plus FOLFIRI in patients with metastatic colorectal cancer. Presented at: 2008 Gastrointestinal Cancers Symposium; 25–27 January 2008; Orlando, Fl. Abstract 463. Available at: http://www.asco.org. Accessed 30 January 2008).
The combination of Avastin with first-line FOLFIRI has also been investigated in a US-based, single-arm phase II study in patients with metastatic CRC. A total of 43 patients received FOLFIRI (irinotecan 180mg/m2, bolus 5-FU 400mg/m2 and leucovorin 400mg/m2, followed by infusional 5-FU 2,400mg/m2 over 46 hours). Avastin 5mg/kg was given every 2 weeks. The primary endpoint was progression-free survival. Preliminary data for all 43 patients show that the median progression-free survival is currently 12.5 months. A total of 26 (60%) patients had a response to therapy (all partial responses), with a median time to response of 4 months. Five (11%) patients had stable disease. The median progression-free survival, at 12.5 months is superior to FOLFIRI alone (8.5 months)2 and compares favourably with Avastin plus IFL in the pivotal phase III trial (10.6 months).3 Data for median overall survival are not mature; the 12- and 20-month survival rates are 95% and 75%, respectively (Kopetz S, Glover K, Chang DZ, et al. Phase II study of infusional-5FU, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) plus bevacizumab as first-line treatment for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007;25(June 20 Suppl.):185s (Abstract 4089)).
In second-line chemotherapy, the combination of bevacizumab + FOLFOX exhibits superior progression-free (4.8 vs 7.2 months) and overall survival (10.8 vs 12.9 months) (Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al. High-dose bevacizumab improves survival when combined with FOLFOX4 in previously treated advanced colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) study E3200. J Clin Oncol 2005;23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2)).
The addition of bevacizumab to FOLFOX or XELOX in first-line chemotherapy does not appear to increase the response rate (47% vs 49%) No explanation for this observation has been found. Despite this finding, bevacizumab appears to significantly increase progression-free survival (8 vs 9.4 months, p=0.02). Patients treated with bevacizumab show a trend towards better overall survival (19.9 vs 21.3, 0.07) when added to oxaliplatin-based chemotherapy (Saltz L, Clarke S, Díaz-Rubio E, et al. Bevacizumab (Bev) in combination with XELOX or FOLFOX4: Updated efficacy results from XELOX-1/ NO16966, a randomized phase III trial in first-line metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007;25(June 20 Suppl.):170s (Abstract 4028)). It has been speculated that the sub-optimal survival achieved in this trial can be explained by the short exposure to bevacizumab, of about 5-6 months (bevacizumab was discontinued with XELOX or FOLFOX), as compared to other studies in which bevacizumab was continued until disease progression.
Bevacizumab in combination with XELOX or XELIRI appears to yield equivalent results, as shown by the AIO trial: a randomized phase II trial for first-line metastatic colorectal cancer patients.
In the BOND II trial, a non-chemotherapy arm with Bevacizumab and Cetuximab was compared with the addition of irinotecan to both monoclonal antibodies. The response rate, and the time to progression was superior in the group treated with the three agents.
Other trials involving of FOLFOX plus the combination of monoclonal antibodies with cetuximab and bevacizumab are underway. The preliminary results show a response rate of 56%, with a median progression-free survival that exceeds 8 months (Ocean AJ, O’Brien K, Lee J, et al. Phase II trial of FOLFOX6, bevacizumab and cetuximab in patients with colorectal cancer. J Clin Oncol 2007;25(June 20 Suppl.):182s (Abstract 4075)). A large study, the CALGB 80405, is expected to settle this issue in the future.
The First-BEAT study is a Phase IV, prospective, observational study of international (non-US) patients receiving bevacizumab plus chemotherapy in first-line metastatic colorectal cancer. About 1965 patients have been enrolled, with a median follow-up of more than 22 months. The observed progression-free survival was 10.9 months. The overall survival after 822 events is about 22.7 months (Berry S, Van Cutsem E, Michael M, et al. Preliminary efficacy of bevacizumab with first-line FOLFOX, XELOX, FOLFIRI and fluoropyrimidines for mCRC: First BEAT. Presented at: 2008 Gastrointestinal Cancers Symposium; 25–27 January 2008; Orlando, Fl. Abstract 350. Available at: http://www.asco.org. Accessed 30 January 2008). This trial replicates in the community the findings of phase III trials. In this trial, close to 12% underwent hepatic metastatectomies. Those patients treated with oxaliplatin-based chemotherapy plus bevacizumab had a higher success rate in achieving an R0 state in the liver. Although preliminary, the KM curves of patients with successful metastatectomy are excellent with an almost flat line over the 80% survival (Cunningham D, Michael M, Kretzschmar A, et al. Efficacy and safety of surgery with curative intent in patients treated with first-line bevacizumab with for mCRC: First BEAT. Presented at: 2008 Gastrointestinal Cancers Symposium; 25–27 January 2008; Orlando, Fl. Abstract 445. Available at: http://www.asco.org. Accessed 30 January 2008).
A similar observational study was performed in the US, the BRiTE study. The Kaplan-Meier estimate for median overall survival for the different subgroups of patients with metastatic CRC in the BRiTE study. Data show that median overall survival is superior in patients who received Avastin post progression compared with patients who did not receive Avastin or any other therapy post progression. Similarly, survival beyond first progression was better in patients who received Avastin post progression. These are the first data to show an improvement in overall survival in patients who received first-line Avastin and continued with Avastin-based therapy post progression. (Grothey A, Sugrue M, Hedrick E, et al. Association between exposure to bevacizumab (BV) beyond first progression (BBP) and overall survival (OS) in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): Results from a large observational study (BRiTE). J Clin Oncol 2007;25(June 20 Suppl.):172s (Abstract 4036)). Folfox is the combination chemotherapy favored by American oncologists (56%), followed by Folfiri (14.3%). At data cut off (September 5, 2007), preliminary median PFS and OS in the overall population was 9.9 months (95% CI, 9.5–10.3) and 23.5 months (95% CI, 22.5–25.1), respectively.
Safety data for all patients and age subgroups are available.1 Serious adverse events of special interest for Avastin in the overall group included gastrointestinal perforation (2.0%), grade 3/4 bleeding (2.6%), arterial thromboembolic events (1.8%) and new/worsening hypertension (20.7%). In addition, 60-day mortality in all patients was 2.1%. Generally the rates of adverse events were consistent across the age subgroups; however, the incidence of arterial thromboembolic events were considerably greater in patients aged ≥75 years (3.9%) and ≥80 years (3.7%). Although the crude rate of arteria thromboembolic events was higher in the ≥75 years group, the risk of these was not significantly greater than that in the <65 years group after adjustment for baseline risk factors (ECOG performance status and history of arterial thromboembolic events). These data show that the incidence of adverse events observed in clinical practice is similar to that observed in clinical trials of Avastin, even though Avastin was combined with a variety of different chemotherapy regimens in this study (Kozloff M, Sugrue MM, Berlin J, et al. Safety and effectiveness of bevacizumab and chemotherapy in elderly patients with mCRC: results from the BRiTE observational cohort study. Presented at: 2008 Gastrointestinal Cancers Symposium; 25–27 January 2008; Orlando, Fl. Abstract 454. Available at: http://www.asco.org. Accessed 30 January 2008).
Bevacizumab in the adjuvant setting: The phase III BO17920 trial is looking at FOLFOX versus FOLFOX plus Avastin versus XELOX plus Avastin in 3,450 patients with high-risk stage II or stage III colon cancer. The aim is to show an improvement in disease-free survival at 3 years for patients with stage III disease with the addition of Avastin to the current standard of care (FOLFOX4) and the likely future standard of care (XELOX). Primary endpoint is disease-free survival; secondary endpoints are safety, overall survival, pharmacoeconomic issues and pharmacodynamics.
Accrual was completed in Q2 2007. The results of this study are expected by 2010.
Conclusions
Bevacizumab has proven the benefit of targeting angiogenesis in colorectal cancer. Bevacizumab plus either irinotecan- or oxaliplatin-based chemotherapy increases progression-free survival. Response rate and overall survival are also increased in patients receiving irinotecan-based chemotherapy, but no similar results have been observed in oxaliplatin-based combinations in first-line chemotherapy. Interactions between the agents and schedules need to be taken into consideration. Although encouraging, the place of bevacizumab in the therapy of metastatic and non-metastatic colorectal cancer needs to be defined. Choosing the patient most likely to benefit from this (and other) agents appears to be elusive, so far.
In the next lecture, Antonio Buzaid explored the issue of anti-VEGF therapy in metastatic breast cancer.
As in other tumors, VEGF levels correlate inversely with prognosis (Gasparini G, Toi M, Gion M, et al. Prognostic significance of vascular endothelial growth factor protein in node-negative breast carcinoma. J Natl Cancer Inst 1997;89:139–47; Linderholm B, Grankvist K, Wilking N, Johansson M, Tavelin B, Henriksson R. Correlation of vascular endothelial growth factor content with recurrences, survival, and first relapse site in primary node-positive breast carcinoma after adjuvant treatment. J Clin Oncol 2000;18:1423–31)
Bevacizumab at 10 mg/kg every two weeks was chosen for further study in metastatic breast cancer after a dose-finding study that showed similar results with 3 mg/kg and 20 mg/kg. The response rate with single-agent bevacizumab was 9.3%, including 1 complete response. The toxicity profile found is typical to anti-angiogenic therapies: hypertension in about 20%, proteinuria in 2%, thrombosis in 2-5%, severe headache in 19% - all in the 20 mg/kg dose; cardiomyopathy in 2-6% (Cobleigh MA, Langmuir VK, Sledge GW, et al. A phase I/II dose-escalation trial of bevacizumab in previously treated metastatic breast cancer. Semin Oncol 2003;30(5 Suppl. 16):117–24).
BEVACIZUMAB WITH CYTOTOXIC CHEMOTHERAPY, INCLUDING METRONOMIC CHEMOTHERAPY
Several phase II trials involving patients with metastatic breast cancer explored the addition of bevacizumab to several chemotherapeutic agents including: capecitabine, vinorelbine, docetaxel, docetaxel + capecitabine. The response rates range from 31%-52%. One interesting randomized Phase II trial enrolled 41 patients to bevacizumab combined with metronomic chemotherapy (Low dose oral methotrexate and cyclophosphamide) and 21 patients to chemotherapy without bevacizumab. Of the 34 patients enrolled to bevacizumab + chemotherapy, 10 had a partial response, and 14 had stable disease, with a 5.5 months median time to disease progression (Burstein HJ, Spigel D, Kindsvogel K, et al. Metronomic chemotherapy with and without bevacizumab for advanced breast cancer: a randomized phase II study. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6 (Abstract 4)). Cyclophosphamide 50 mg QD and Capecitabine 500 mg TID + Bevacizumab 10 mg/kg every two weeks is another “metronomic” chemotherapy with a 48% response rate, with very low toxicity in heavily pretreated metastastatic breast cancer patients.
BEVACIZUMAB IN INFLAMMATORY BREAST CANCER
Bevacizumab appears to be active in inflammatory breast cancer (Avastin 15mg/kg, doxorubicin 50mg/m2, docetaxel 75mg/m2 every 3 weeks). Twenty-one patients in total were enrolled. Partial response was found in 66.7%, and stable disease in 23.8; with a median survival of 25.3 months (Wedam SB, Low JA, Yang SX, et al. Antiangiogenic and antitumour effects of bevacizumab in inflammatory and locally advanced breast cancer patients. J Clin Oncol 2006;24:769–77).
BEVACIZUMAB IN HER2 POSITIVE BREAST CANCER
Synergy of anti HER2 and anti-angiogenic therapy has been suggested by pre-clinical data (Epstein e t al. Breast Cancer Res Treat 2002;76:S143. Abstract S70). An ongoing Phase II trial is enrolling HER2 positive metastatic breast cancer patients and treating them with bevacizumab + trastuzumab. The objective response rate so far has been 19 partial responses out of 37 patients.
PHASE III TRIALS OF BEVACIZUMAB IN METASTATIC BREAST CANCER
Capecitabine vs Capecitabine + Bevacizumab was explored in 462 patients with metastatic breast cancer in the AVF2119g trial. The response rate was higher in the Bevacizumab treated group, but the progression-free-, and overall- survival was no different in both groups (Miller KD, Chap LI, Holmes FA, et al. Randomised phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2005;23:792–9).
Weekly paclitaxel (90 mg/m2 every week x3 of a 4 week cycle) with or without bevacizumab was studied in 722 patients with metastatic breast cancer in first line in the ECOG 2100 Trial. The response rate increased from 16.4% to 36.2%. The progression-free survival increased from 6.7 months to 13.3 months. No difference in overall survival was observed. But the primary end-point was reached. Neuropathy, neutropenia and fatigue were slightly more severe in the bevacizumab arm; the usual anti-angiogenic toxicities were also observed. This study led to the approval of bevacizumab in metastatic breast cancer both in Europe, and in the US.
ADJUVANT BEVACIZUMAB IN BREAST CANCER
Several ongoing trials are exploring bevacizumab in the adjuvant setting (eg: E2104, E5103). The results of these trials will settle this issue.
Dr. Buzaid ends his talk with a pretty simple algorithm for the initial management of patients with metastatic breast cancer that require chemotherapy: if the patient is HER2 positive, she should be treated with chemotherapy plus trastuzumab. If, on the other hand, she is HER2 negative, bevacizumab plus chemotherapy is indicated.
Written by Mauricio Lema Medina based on his notes and on the slides provided by the
lecturers.
On his talk on “Angiogenesis, The Importance of early and continuous exposure”, Dr. Carlos Gil Ferrerira of the Instuto Nacional de Cancer of Brazil, Rio de Janeiro, discussed the biologic basis of angiogenesis as a key factor for neoplastic proliferation. The importance of angiogenesis was recognized for the first time in 1971, by Judah Folkman. The Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) was isolated and cloned by Ferrara en 1989. The first clinical trials with antiangiogenic therapy were conducted in the late 1990s. These were negative. Bevacizumab – a monoclonal antibody that binds to VEGF – increased the survival of patients with advanced colorectal cancer in a pivotal trial, published in 2003 (1). Bevacizumab was FDA approved in 2004 as first-line therapy for metastatic colorectal cancer (along with chemotherapy).
Dr. Ferreira discusses the importance of the angiogenic switch by which a small avascular tumor releases pro angiogenic substances that foster new vessels formation that can support an increase in tumor size, allowing cellular proliferation. Of the host of angiogenic substances, VEGFa appears to be critical for this process. VEGFa is a 45 kDalton protein, with four common isoforms: p121, p165, p189, and p206, all of which are recognized by bevacizumab.
There are three types of VEGF receptors (VEGFR) located on the cell membrane of target tissues. The VEGFR1 and 2 appear to be involved in angiogenesis, whereas VEGFR3 appears to be related to lymphangiogenesis. VEGFa is one of the ligands of VEGFR1, and is the most important ligand of VEGFR2. These receptors cause proliferation through their tyrosine-kinase activities of their intracellular domains. The activation of these signals cause proliferation of endothelial cells and new vessel formation. These new vessels are “leaky” with increased permeability, enhancing tumor spread, and decreasing tumor penetration of cytotoxic agents. VEGF acts on NORMAL endothelial cells surrounding neoplastic cells. No normal process has been recognized to be VEGF dependent in adults. These last two characteristics make the VEGF-pathway very attractive to pharmacologic manipulation.
Most human tumors express VEGF. Close to 100% of patients with colorectal cancer, breast cancer and renal-cell carcinoma, Acute myeloid leukaemia and chronic myeloid leukaemia express VEGF. More than 50% of patients with lung cancer, also express VEGF. Of even more significance, overexpression of VEGF worsens the prognosis of the vast majority of tumors.
Several therapeutic strategies have been devised to counteract angiogenesis in neoplasia. These include anti VEGFr monoclonal antibodies, small tyrosine-kinase inhibitors, ribozymes, soluble VEGRr (VEGF-TRAP), and anti VEGF monoclonal antibodies (Bevacizumab).
Bevacizumab is a recombinant, humanized, IgG1 monoclonal antibody, based on the murine anti-VEGF MAb A4.6.1. Bevacizumab is 7% murine and 93% human, and it binds to all VEGF isoforms with high affinity (Kd = 8 × 10–10M). The terminal half-life or bevacizumab is 17-21 days.
MECHANISM OF ACTION
Bevacizumab may act against tumours in 3 ways: regression of existing tumour microvasculature; normalisation of surviving tumour vasculature; inhibition of tumour-vessel regrowth and neovascularisation.
Regression: Within 24 hours, inhibition of VEGF has been shown to inhibit endothelial cell proliferation and migration and to suppress new vascular sprouting (2, 14).
Normalization: Anti-VEGF therapy reverses structural and functional abnormalities in surviving tumour vasculature: normalises vessel size, shape and permeability (3); reduces intratumoural pressure (4,5); improves oxygenation. The normalization of the surviving tumour vasculature increases the delivery of chemotherapy agents to the cancer cells.
Pre-treatment with bevacizumab has increased by 46% the delivery of irinotecan to tumor cells (6). This has led to an increase in the response rate of 10-15% for those chemotherapy-treated patients receiving bevacizumab in colorectal cancer (1, 7, 8, 9). These findings have been confirmed in metastatic breast cancer, and NSCLC (10,11).
Inhibition of tumour-vessel regrowth and neovascularisation is the third mechanism of action of bevacizumab: it has been recognized that withdrawal of bevacizumab will eventually lead to re-growth of vessels (12, 13). This continuous inhibition of tumour-vessel formation may explain the 71% increase in the progression-free survival of patients continuously treated (1), compared to the paltry 21% increase of progression-free survival observed in the Tree -1 / -2 studies also in metastatic colorectal cancer (14). This mechanism appears to be important even after PROGRESSION of disease (at least in colorectal cancer), as shown in the BRITE study: patients that continued bevacizumab after progression, had a 10 month survival advantage over those who did not (15).
In conclusion, Bevacizumab has early effects: regression of neovasculature; normalization of surviving mature vasculature. These early events increase the response rate, and improve the ability to deliver cytotoxic agents to the cancer cells, respectively (1, 2, 5, 7, 8, 9, 10, 15, 17, 21, 22).
Bevacizumab also has continued effects with inhibition of growth of recurrent and new vessels (5, 16, 17). This translates into extended survival and delay of disease progression, potential for adjuvant treatment, and maintenance of stable disease through sustained inhibition of tumour growth (1, 7, 10, 9, 17-20)
References
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2. Baluk P, et al. Curr Opin Genet Dev 2005,
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11. Vosseler S, et al. Cancer Res 2005;65:1294-305
12. Mancuso JCI 2008;116-2610
13. Hochster HS, et al. Proc ASCO GI Cancers Symposium 2006;abs 244
14. Grothey, et al. ASCO 2007 (INCOMPLETE)
15. Gerber HP, et al. Cancer Res 2005;65:671-80;
16. Inai T, et al. Am J Pathol 2004;165:35-52
17. Yang JC, et al. N Engl J Med 2003;349:427-34
18. Hoff PM, et al. Oncology 2004;18(6):736-46
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20. Mass R, et al. J Clin Oncol 2005;23:249s(suppl;abs 3514)
21. Cobleigh MA, et al. Semin Oncol 2003;30:117-24
22. Burger RA, et al. J Clin Oncol 2005;23(suppl;abs 5009)
The second lecture was imparted by Paulo M. Hoff - Diretor Executivo Centro de Oncologia Hospital Sírio Libanês São Paulo SP, Brazil on “Anti-angiogenesis in the treatment of colorectal cancer”. Doctor Hoff starts by displaying all the new agents available today for the treatment of colorrectal cancer: fluoropyrimidine derivatives such as fluoruracil, capecitabine, FUDR, UFT; oxaliplatin; irinotecan; anti-VEGF like bevacizumab; and anti-EGFR agents including cetuximab and panitumomab.
Taken from the slide: “The N9741 study, conducted by Goldberg and colleagues, was a multicenter trial comparing combinations of 5-FU/LV, irinotecan, and oxaliplatin in patients with previously untreated metastatic CRC. The original study included 3 additional patient groups treated with 5-FU/LV plus oxaliplatin, 5-FU/LV plus irinotecan, or 5-FU/LV alone. The investigators, in collaboration with the North Central Cancer Treatment Group External Monitoring Committee, made the decision to delete these 3 arms of the study due to unexpected toxicity even after dose reduction, leaving only the FOLFOX4 and IROX arms and the IFL control regimen to be examined for efficacy and toxicity. Patients were randomly assigned to receive either IFL, FOLFOX4, or IROX. Assignment of patients was based on performance status score (0, 1/2), prior adjuvant chemotherapy (yes or no), prior immunotherapy (yes or no), age (<65 years or ≥65 years), and randomizing location. Eligible patients required at least one measurable lesion (≥2 cm in diameter) or assessable disease. Patient characteristics were similar across the 3 arms” (Goldberg, et al. J Clin Oncol 2004). This trial established FOLFOX as the reference standard for metastastic colorectal cancer because of a superior response rate as compared to IFL (45% vs 31%); better time to progression (8.7 months vs 6.9 months); and better median overall survival (19.5 months vs 14.8 months).
The next step was: “The efficacy 5-FU/LV in combination with irinotecan or oxaliplatin in patients with metastatic CRC has been well documented in various phase II trials. To determine the most effective sequence of therapy, researchers randomized patients receive either a 2-hour infusion of leucovorin (200 mg/m2 or 400 mg/m2) on day 1 and irinotecan (180 mg/m2) followed by bolus 5-FU (400 mg/m2) and a 46-hour infusion of 5-FU (2400-3000 mg/m2) every 2 weeks (FOLFIRI) or the same regimen with oxaliplatin (100 mg/m2) replacing irinotecan on day 1 (FOLFOX6). Patients received the assigned therapeutic regimen until progression or unacceptable toxicity, at which time they crossed over and received the alternate regimen. Patients in the FOLFIRI group were crossed over to receive FOLFOX6 and those in the FOLFOX6 group were crossed over to the FOLFIRI arm. Of 109 patients randomized to FOLFIRI treatment, 81 (74%) were switched to FOLFOX6. Of 111 patients randomized to FOLFOX6, 69 (62%) switched to FOLFIRI. Analyzing the results of the FOLFIRI vs FOLFOX 6 study, it appeared that neither sequence of administration appeared to convey any benefit over the other.1 First-line therapy with either FOLFOX 6 or FOLFIRI produced similar response rates (56% vs 54%, respectively). Median progression-free survival for Arm A (FOLFIRI®FOLFOX 6) and Arm B (FOLFOX 6®FOLFIRI) after first-line therapy was 8.5 and 8.0 months, respectively, and after second-line therapy was 14.2 months for Arm A and 10.9 months for Arm B; however, these differences were not statistically significant. Overall survival of patients in treatment Arm A was similar to that in treatment Arm B (21.5 vs 20.6 months, respectively). Following first-line treatment, more patients had grade 3/4 neutropenia (44% vs 25%) and neurotoxicity (34% vs 0%) with FOLFOX 6 than with FOLFIRI.2 Patients receiving FOLFIRI experienced more frequent grade 3/4 nausea (13% vs 3%), stomatitis (10% vs 1%), and grade 2 alopecia (24% vs 9%) than patients receiving FOLFOX 6. The incidence of grade 3/4 diarrhea was similar in the two arms (15% in both). Preliminary results from another, more recent trial comparing FOLFOX and FOLFIRI in patients with advanced CRC suggested little difference between the two regimens in terms of major response (36% vs 34%, respectively). FOLFIRI was associated with higher incidences of grade 3/4 diarrhea (12% vs 4%) and grade 2 alopecia (42% vs 22%), compared with FOLFOX, however, as with the Tournigand trial, more patients receiving FOLFOX experienced neurological toxicities (44% vs 0%) compared with the FOLFIRI regimen. (Tournigand C, Andre T, Achille E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX 6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol. 2004;22:229-237; Hobday T, Goldberg M. Perspectives on the role of sequential or combination chemotherapy for first-line and salvage therapy in advanced colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer. 2002;2:161-169; Colucci G et al. Preliminary results of a randomized multicenter trial of the Gruppo Oncologico Italia Meridinale (GOIM) comparing FOLFIRI vs FOLFOX in advanced colorectal cancer (ACC) patients [abstract]. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:255. Abstract 1021)
“An updated meta-analysis has confirmed their earlier report exposing patients with advanced colorectal cancer (CRC) to all active cytotoxic lines during the course of treatment improves overall survival (OS). In this report, Grothey and Sargent analyzed data from 21 arms of 11 published phase III trials, which enrolled 5768 patients and for whom data on exposure to all 3 cytotoxic agents (eg, fluorouracil, irinotecan, and oxaliplatin) were available. At the trial-arm level, the percentage of patients who received all 3 cytotoxic agents was significantly correlated with the OS for that arm (P=.0001). In multivariate analysis, survival correlated significantly with exposure to 3 drugs; however, the use of first-line doublet therapy was not significantly associated with OS. From these data, the investigators concluded that the OS of patients with advanced CRC correlates with the availability of all 3 drugs, regardless of whether single-agent or doublet therapy is used in the first-line setting. However, use of upfront doublet therapy increases the likelihood that patients will go on to received all 3 active cytotoxic agents. Use of combination regimens and multiple lines of therapy may increase risks of adverse efffects. (Grothey A. Integrating biologics and chemotherapy in the systemic treatment of colorectal cancer. American Society of Clinical Oncology 2006 Gastrointestinal Cancers Symposium. General Session.Grothey A and Sargent D. Overall survival of patients with advanced colorectal cancer correlates with availability of fluorouracil, irinotecan, and oxaliplatin regardless of whether doublet or single-agent therapy is used first line. J Clin Oncol. 2005;23:9441-94429.”
The duration of oxaliplatin-based chemotherapy in metastatic colorectal cancer has been the subject of the OPTIMOX trials. In the OPTIMOX-1, 626 patients were randomized to either FOLFOX4 administered every 2 weeks until progression or FOLFOX7 for 6 cycles, maintenance without oxaliplatin for 12 cycles, and reintroduction of FOLFOX7. No difference in survival or response rates was observed between the treatment arms. Therefore, a shorter duration of oxaliplatin-based therapy followed by maintenance therapy could preserve survival benefit while limiting toxicity and reducing costs compared with continuing FOLFOX4 until progression (Tournigand C, Cervantes A, Figer A, et al. OPTIMOX1: a randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-go fashion in advanced colorectal cancer—a GERCOR study. J Clin Oncol. 2006;24:394-400). In the OPTIMOX2 trial, however, patients who received a complete chemotherapy-free holiday were compared with the 5-FU maintenance approach of OPTIMOX1 in 200 patients. Compared with patients receiving maintenance therapy, those who received a chemotherapy-free holiday had shorter progression-free and overall survival rates (36 vs 29 weeks; 26 vs 19 months, respectively) Maindrault-Goebel F, Lledo G, Chibaudel B, et al. Final results of OPTIMOX2, a large randomized phase II study of maintenance therapy or chemotherapy-free intervals (CFI) after FOLFOX in patients with metastatic colorectal cancer (MRC): a GERCOR study. Program and abstracts of the 43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract 4013.
The OPTIMOX strategy was not a part of Dr. Hoff’s presentation, but it is of importance, and it would be in this position in this lecture.
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Falcone devised FOLFOXIRI, a regimen that incorporates irinotecan, oxaliplatin, and fluoruracil. Response rate to FOLFOXIRI was 60%, with a progression-free and overall-survival of almost 10 months, and 22.6 months, respectively (Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al. Phase III Trial of Infusional Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin, and Irinotecan (FOLFOXIRI) Compared With Infusional Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan (FOLFIRI) As First-Line Treatment for Metastatic Colorectal Cancer: The Gruppo Oncologico Nord Ovest J Clin Oncol 2007 25: 1670-1676). No further benefit with conventional cytotoxic agents is expected in metastatic colorectal cancer (at least with the available agents).
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In the CRYSTAL study, 1217 chemo-naïve patients with metastastic colorectal cancer were randomized to FOLFIRI or FOLFIRI + Cetuximab (A monoclonal antibody against the Epidermal Growth Factor Receptor). The response rate was higher in the cetuximab-containing group (46.9% vs 38.7%, respectively). The median progression-free survival, the main study outcome, was also superior in the cetuximab-containing group (8.9 vs 8 months, respectively; p = 0.04). (Van Cutsem E, Nowacki M, Lang I, et al. Randomized phase III study of irinotecan and 5-FU/FA with or without cetuximab in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): the CRYSTAL trial. Program and abstracts of the 43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract 4000).
The results of the CRYSTAL trial were not a part of Dr. Hoff’s presentation, but they are important, and it would be in this position in this lecture.
The benefit of anti-EGFR therapy appears to be confined to those patients harboring wild-type K-RAS; mutated K-RAS is associated with significant resistance to these agents. No single standard K-RAS assay has been adopted as a gold-standard, so it is not ready for prime-time (Finocchiaro G, Cappuzzo F, Jänne PA, et al. EGFR, HER2 and Kras as predictive factors for cetuximab sensitivity in colorectal cancer. Program and abstracts of the 43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract 4021; Di Fiore F, Blanchard F, Charbonnier F, et al. Clinical relevance of KRAS mutation detection in metastatic colorectal cancer treated by cetuximab plus chemotherapy. Br J Cancer. 2007;96:1166-1169)
Dr. Hoff briefly reviews the basis for anti-angiogenic therapy in colorectal cancer including bevacizumab and its mechanism of action. Dr. Hoff underscored the feasibility and safety of a short infusion for this agent (5 mg/kg/10 minutes), based on several reports (Saltz LB, Chung KY, Timoney J, Park V and Hollywood E. Simplification of bevacizumab (bev) administration: Do we need 90, 60, or even 30 minute infusion times? J Clin Oncol 2006;24(June 20 Suppl.):156s (Abstract 3542; Reidy D, Chung KY, Timoney J, et al. Bevacizumab 5mg/kg can be safely infused over 10 minutes. J Clin Oncol 2007;25(June 20 Suppl.):197s (Abstract 4135)).
The toxicity profile of Bevacizumab does not overlap with that of conventional cytotoxic agents and include: hypertension, proteinuria, arterial thromboembolic events, gastrointestinal perforation, minor bleeding (eg: epistaxis), wound-healing problems.
A study of 800 patients investigated the efficacy and safety of bevacizumab (BV) in combination with bolus IFL as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. Patients were randomized to receive one of 3 treatment strategies: IFL plus placebo with no BV allowed, even after disease progression (n=412), IFL plus BV with optional BV after disease progression (n=403), or 5-FU/LV plus BV with optional BV after disease progression (n=110). IFL treatment included bolus 5-FU (500 mg/m2), LV (20 mg/m2), and irinotecan (125 mg/m2) administered on weeks 4 and 6. 5-FU/LV treatment included bolus 5-FU (500 mg/m2) and LV (500 mg/m2) administered on week 6 and 8. BV (5 mg/kg) was administered every 2 weeks. The primary endpoint for the study was duration of survival. Secondary endpoints included response rate (PR + CR), PFS, QOL, and safety. Bevacizumab reached its primary end points in this trial, resulting in improved survival, PFS, ORR, and duration of response. Median survival: 15.6 months with IFL + placebo vs 20.3 months for IFL + bevacizumab (P=0.00004).
PFS: 6.24 months with IFL + placebo vs 10.6 months for IFL + bevacizumab (P<0.00001). ORR: 35% with IFL + placebo vs 45% for IFL + bevacizumab (P=0.0036). Duration of response: 7.1 months with IFL + placebo vs 10.4 months for IFL + bevacizumab (P=0.0014). Interestingly, the increase in ORR was similar to the increase in ORR in the phase III bevacizumab trial in patients with MBC (10%).
The success of this trial may be due in part to tumor type, combination therapy used, or the stage of disease. Agents that block angiogenesis may have more clinical benefit when administered earlier in disease progression, before tumor vasculature becomes entrenched.
Progression-free survival was also significantly increased by 71% in the IFL plus Avastin arm (10.6 [95% CI 9.0–11.0] vs 6.2 [95% CI 5.6–7.7] months, p<0.001).
The stratified HR for disease progression or death during first line therapy in the IFL plus Avastin arm relative to the IFL plus placebo arm was 0.54 (95% CI 0.45–0.66).
It is interesting to note that the difference in overall and progression-free survival between the two treatment arms is relatively constant at 4.7 and 4.4 months.
Together with the study design, in which the treatment arms differed only with the addition of Avastin to IFL, this suggests that the increase in survival is due to the addition of Avastin. (Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for the treatment of metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335–42).
The addition of Avastin 5mg/kg every 2 weeks to 5-FU/LV significantly improved progression-free survival compared with chemotherapy alone (8.8 vs 5.6 months, respectively; p=0.0001), with a 37% decrease in the risk of progression.1
The absolute improvement in progression-free survival, at 3.2 months, is similar to that in overall survival (3.3 months), suggesting that the benefit is due to the addition of Avastin to chemotherapy. The inclusion of IFL-treated patients in the control arm biases against seeing a benefit of adding Avastin to 5-FU/LV. Data pooled from 2107, 0780 and 2192 (Kabbinavar FF, Hambleton J, Mass RD, et al. Combined analysis of efficacy: the addition of bevacizumab to fluorouracil/leucovorin improves survival for patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2005;23:3706–12).
The use of Bevacizumab with FOLFIRI was explored in a Phase IV Clinical Trial in 209 chemo-naïve metastatic colorectal cancer patients. The Avastin plus FOLFIRI regimen has been generally well tolerated, with a similar safety profile to that of Avastin plus IFL reported in the pivotal trial.1 The most common adverse events of special interest for Avastin were hypertension (5%), ATEs (4%) and bleeding (4%). A total of 117 (56%) deaths were reported, the majority of which were due to progressive disease. The remaining 13 deaths were due to pulmonary embolism (n=2); myocardial infarction (n=1); anal fistula (n=1); aortic dissection (n=1); cardiac arrest (n=1); hepatic failure (n=1); large intestinal perforation (n=1); neutropenic sepsis (n=1); small intestinal obstruction (n=1); tumour haemorrhage (n=1); and unknown cause (n=2). Overall, 24% of patients had an adverse event leading to discontinuation of treatment. The most common events leading to discontinuation were gastrointestinal disorders. Additionally, adverse events leading to dose modification or treatment interruption of any component occurred in 77% of patients. The 60-day mortality rate was 2%. These data support the use of Avastin in combination with FOLFIRI for the first-line treatment of patients with metastatic CRC. At the time of reporting, 111 (53.1%) patients have had an objective response, including eight (3.8%) complete and 103 (49.3%) partial responses. Stable disease has been seen in 68 (32.5%) patients. Median progression-free and overall survival were 11.1 months and 22.2 months, respectively, which are comparable to that observed with Avastin plus IFL (10.6 months and 20.3 months) in the pivotal trial. Median progression-free survival in the ITT population was 11.1 (95% CI: 10.3–12.1) months. Median overall survival in the ITT population was 22.2 (95% CI: 20.5–25.9) months. (Ackland S, Clarke S, Perez-Carríon R, et al. Updated efficacy data from AVIRI, a large phase IV trial of first-line bevacizumab plus FOLFIRI in patients with metastatic colorectal cancer. Presented at: 2008 Gastrointestinal Cancers Symposium; 25–27 January 2008; Orlando, Fl. Abstract 463. Available at: http://www.asco.org. Accessed 30 January 2008).
The combination of Avastin with first-line FOLFIRI has also been investigated in a US-based, single-arm phase II study in patients with metastatic CRC. A total of 43 patients received FOLFIRI (irinotecan 180mg/m2, bolus 5-FU 400mg/m2 and leucovorin 400mg/m2, followed by infusional 5-FU 2,400mg/m2 over 46 hours). Avastin 5mg/kg was given every 2 weeks. The primary endpoint was progression-free survival. Preliminary data for all 43 patients show that the median progression-free survival is currently 12.5 months. A total of 26 (60%) patients had a response to therapy (all partial responses), with a median time to response of 4 months. Five (11%) patients had stable disease. The median progression-free survival, at 12.5 months is superior to FOLFIRI alone (8.5 months)2 and compares favourably with Avastin plus IFL in the pivotal phase III trial (10.6 months).3 Data for median overall survival are not mature; the 12- and 20-month survival rates are 95% and 75%, respectively (Kopetz S, Glover K, Chang DZ, et al. Phase II study of infusional-5FU, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) plus bevacizumab as first-line treatment for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007;25(June 20 Suppl.):185s (Abstract 4089)).
In second-line chemotherapy, the combination of bevacizumab + FOLFOX exhibits superior progression-free (4.8 vs 7.2 months) and overall survival (10.8 vs 12.9 months) (Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al. High-dose bevacizumab improves survival when combined with FOLFOX4 in previously treated advanced colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) study E3200. J Clin Oncol 2005;23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2)).
The addition of bevacizumab to FOLFOX or XELOX in first-line chemotherapy does not appear to increase the response rate (47% vs 49%) No explanation for this observation has been found. Despite this finding, bevacizumab appears to significantly increase progression-free survival (8 vs 9.4 months, p=0.02). Patients treated with bevacizumab show a trend towards better overall survival (19.9 vs 21.3, 0.07) when added to oxaliplatin-based chemotherapy (Saltz L, Clarke S, Díaz-Rubio E, et al. Bevacizumab (Bev) in combination with XELOX or FOLFOX4: Updated efficacy results from XELOX-1/ NO16966, a randomized phase III trial in first-line metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007;25(June 20 Suppl.):170s (Abstract 4028)). It has been speculated that the sub-optimal survival achieved in this trial can be explained by the short exposure to bevacizumab, of about 5-6 months (bevacizumab was discontinued with XELOX or FOLFOX), as compared to other studies in which bevacizumab was continued until disease progression.
Bevacizumab in combination with XELOX or XELIRI appears to yield equivalent results, as shown by the AIO trial: a randomized phase II trial for first-line metastatic colorectal cancer patients.
In the BOND II trial, a non-chemotherapy arm with Bevacizumab and Cetuximab was compared with the addition of irinotecan to both monoclonal antibodies. The response rate, and the time to progression was superior in the group treated with the three agents.
Other trials involving of FOLFOX plus the combination of monoclonal antibodies with cetuximab and bevacizumab are underway. The preliminary results show a response rate of 56%, with a median progression-free survival that exceeds 8 months (Ocean AJ, O’Brien K, Lee J, et al. Phase II trial of FOLFOX6, bevacizumab and cetuximab in patients with colorectal cancer. J Clin Oncol 2007;25(June 20 Suppl.):182s (Abstract 4075)). A large study, the CALGB 80405, is expected to settle this issue in the future.
The First-BEAT study is a Phase IV, prospective, observational study of international (non-US) patients receiving bevacizumab plus chemotherapy in first-line metastatic colorectal cancer. About 1965 patients have been enrolled, with a median follow-up of more than 22 months. The observed progression-free survival was 10.9 months. The overall survival after 822 events is about 22.7 months (Berry S, Van Cutsem E, Michael M, et al. Preliminary efficacy of bevacizumab with first-line FOLFOX, XELOX, FOLFIRI and fluoropyrimidines for mCRC: First BEAT. Presented at: 2008 Gastrointestinal Cancers Symposium; 25–27 January 2008; Orlando, Fl. Abstract 350. Available at: http://www.asco.org. Accessed 30 January 2008). This trial replicates in the community the findings of phase III trials. In this trial, close to 12% underwent hepatic metastatectomies. Those patients treated with oxaliplatin-based chemotherapy plus bevacizumab had a higher success rate in achieving an R0 state in the liver. Although preliminary, the KM curves of patients with successful metastatectomy are excellent with an almost flat line over the 80% survival (Cunningham D, Michael M, Kretzschmar A, et al. Efficacy and safety of surgery with curative intent in patients treated with first-line bevacizumab with for mCRC: First BEAT. Presented at: 2008 Gastrointestinal Cancers Symposium; 25–27 January 2008; Orlando, Fl. Abstract 445. Available at: http://www.asco.org. Accessed 30 January 2008).
A similar observational study was performed in the US, the BRiTE study. The Kaplan-Meier estimate for median overall survival for the different subgroups of patients with metastatic CRC in the BRiTE study. Data show that median overall survival is superior in patients who received Avastin post progression compared with patients who did not receive Avastin or any other therapy post progression. Similarly, survival beyond first progression was better in patients who received Avastin post progression. These are the first data to show an improvement in overall survival in patients who received first-line Avastin and continued with Avastin-based therapy post progression. (Grothey A, Sugrue M, Hedrick E, et al. Association between exposure to bevacizumab (BV) beyond first progression (BBP) and overall survival (OS) in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): Results from a large observational study (BRiTE). J Clin Oncol 2007;25(June 20 Suppl.):172s (Abstract 4036)). Folfox is the combination chemotherapy favored by American oncologists (56%), followed by Folfiri (14.3%). At data cut off (September 5, 2007), preliminary median PFS and OS in the overall population was 9.9 months (95% CI, 9.5–10.3) and 23.5 months (95% CI, 22.5–25.1), respectively.
Safety data for all patients and age subgroups are available.1 Serious adverse events of special interest for Avastin in the overall group included gastrointestinal perforation (2.0%), grade 3/4 bleeding (2.6%), arterial thromboembolic events (1.8%) and new/worsening hypertension (20.7%). In addition, 60-day mortality in all patients was 2.1%. Generally the rates of adverse events were consistent across the age subgroups; however, the incidence of arterial thromboembolic events were considerably greater in patients aged ≥75 years (3.9%) and ≥80 years (3.7%). Although the crude rate of arteria thromboembolic events was higher in the ≥75 years group, the risk of these was not significantly greater than that in the <65 years group after adjustment for baseline risk factors (ECOG performance status and history of arterial thromboembolic events). These data show that the incidence of adverse events observed in clinical practice is similar to that observed in clinical trials of Avastin, even though Avastin was combined with a variety of different chemotherapy regimens in this study (Kozloff M, Sugrue MM, Berlin J, et al. Safety and effectiveness of bevacizumab and chemotherapy in elderly patients with mCRC: results from the BRiTE observational cohort study. Presented at: 2008 Gastrointestinal Cancers Symposium; 25–27 January 2008; Orlando, Fl. Abstract 454. Available at: http://www.asco.org. Accessed 30 January 2008).
Bevacizumab in the adjuvant setting: The phase III BO17920 trial is looking at FOLFOX versus FOLFOX plus Avastin versus XELOX plus Avastin in 3,450 patients with high-risk stage II or stage III colon cancer. The aim is to show an improvement in disease-free survival at 3 years for patients with stage III disease with the addition of Avastin to the current standard of care (FOLFOX4) and the likely future standard of care (XELOX). Primary endpoint is disease-free survival; secondary endpoints are safety, overall survival, pharmacoeconomic issues and pharmacodynamics.
Accrual was completed in Q2 2007. The results of this study are expected by 2010.
Conclusions
Bevacizumab has proven the benefit of targeting angiogenesis in colorectal cancer. Bevacizumab plus either irinotecan- or oxaliplatin-based chemotherapy increases progression-free survival. Response rate and overall survival are also increased in patients receiving irinotecan-based chemotherapy, but no similar results have been observed in oxaliplatin-based combinations in first-line chemotherapy. Interactions between the agents and schedules need to be taken into consideration. Although encouraging, the place of bevacizumab in the therapy of metastatic and non-metastatic colorectal cancer needs to be defined. Choosing the patient most likely to benefit from this (and other) agents appears to be elusive, so far.
In the next lecture, Antonio Buzaid explored the issue of anti-VEGF therapy in metastatic breast cancer.
As in other tumors, VEGF levels correlate inversely with prognosis (Gasparini G, Toi M, Gion M, et al. Prognostic significance of vascular endothelial growth factor protein in node-negative breast carcinoma. J Natl Cancer Inst 1997;89:139–47; Linderholm B, Grankvist K, Wilking N, Johansson M, Tavelin B, Henriksson R. Correlation of vascular endothelial growth factor content with recurrences, survival, and first relapse site in primary node-positive breast carcinoma after adjuvant treatment. J Clin Oncol 2000;18:1423–31)
Bevacizumab at 10 mg/kg every two weeks was chosen for further study in metastatic breast cancer after a dose-finding study that showed similar results with 3 mg/kg and 20 mg/kg. The response rate with single-agent bevacizumab was 9.3%, including 1 complete response. The toxicity profile found is typical to anti-angiogenic therapies: hypertension in about 20%, proteinuria in 2%, thrombosis in 2-5%, severe headache in 19% - all in the 20 mg/kg dose; cardiomyopathy in 2-6% (Cobleigh MA, Langmuir VK, Sledge GW, et al. A phase I/II dose-escalation trial of bevacizumab in previously treated metastatic breast cancer. Semin Oncol 2003;30(5 Suppl. 16):117–24).
BEVACIZUMAB WITH CYTOTOXIC CHEMOTHERAPY, INCLUDING METRONOMIC CHEMOTHERAPY
Several phase II trials involving patients with metastatic breast cancer explored the addition of bevacizumab to several chemotherapeutic agents including: capecitabine, vinorelbine, docetaxel, docetaxel + capecitabine. The response rates range from 31%-52%. One interesting randomized Phase II trial enrolled 41 patients to bevacizumab combined with metronomic chemotherapy (Low dose oral methotrexate and cyclophosphamide) and 21 patients to chemotherapy without bevacizumab. Of the 34 patients enrolled to bevacizumab + chemotherapy, 10 had a partial response, and 14 had stable disease, with a 5.5 months median time to disease progression (Burstein HJ, Spigel D, Kindsvogel K, et al. Metronomic chemotherapy with and without bevacizumab for advanced breast cancer: a randomized phase II study. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6 (Abstract 4)). Cyclophosphamide 50 mg QD and Capecitabine 500 mg TID + Bevacizumab 10 mg/kg every two weeks is another “metronomic” chemotherapy with a 48% response rate, with very low toxicity in heavily pretreated metastastatic breast cancer patients.
BEVACIZUMAB IN INFLAMMATORY BREAST CANCER
Bevacizumab appears to be active in inflammatory breast cancer (Avastin 15mg/kg, doxorubicin 50mg/m2, docetaxel 75mg/m2 every 3 weeks). Twenty-one patients in total were enrolled. Partial response was found in 66.7%, and stable disease in 23.8; with a median survival of 25.3 months (Wedam SB, Low JA, Yang SX, et al. Antiangiogenic and antitumour effects of bevacizumab in inflammatory and locally advanced breast cancer patients. J Clin Oncol 2006;24:769–77).
BEVACIZUMAB IN HER2 POSITIVE BREAST CANCER
Synergy of anti HER2 and anti-angiogenic therapy has been suggested by pre-clinical data (Epstein e t al. Breast Cancer Res Treat 2002;76:S143. Abstract S70). An ongoing Phase II trial is enrolling HER2 positive metastatic breast cancer patients and treating them with bevacizumab + trastuzumab. The objective response rate so far has been 19 partial responses out of 37 patients.
PHASE III TRIALS OF BEVACIZUMAB IN METASTATIC BREAST CANCER
Capecitabine vs Capecitabine + Bevacizumab was explored in 462 patients with metastatic breast cancer in the AVF2119g trial. The response rate was higher in the Bevacizumab treated group, but the progression-free-, and overall- survival was no different in both groups (Miller KD, Chap LI, Holmes FA, et al. Randomised phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2005;23:792–9).
Weekly paclitaxel (90 mg/m2 every week x3 of a 4 week cycle) with or without bevacizumab was studied in 722 patients with metastatic breast cancer in first line in the ECOG 2100 Trial. The response rate increased from 16.4% to 36.2%. The progression-free survival increased from 6.7 months to 13.3 months. No difference in overall survival was observed. But the primary end-point was reached. Neuropathy, neutropenia and fatigue were slightly more severe in the bevacizumab arm; the usual anti-angiogenic toxicities were also observed. This study led to the approval of bevacizumab in metastatic breast cancer both in Europe, and in the US.
ADJUVANT BEVACIZUMAB IN BREAST CANCER
Several ongoing trials are exploring bevacizumab in the adjuvant setting (eg: E2104, E5103). The results of these trials will settle this issue.
Dr. Buzaid ends his talk with a pretty simple algorithm for the initial management of patients with metastatic breast cancer that require chemotherapy: if the patient is HER2 positive, she should be treated with chemotherapy plus trastuzumab. If, on the other hand, she is HER2 negative, bevacizumab plus chemotherapy is indicated.
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