Staff de Oncología - 2008 - 07 - Qué riesgo tiene para la paciente un embarazo luego de terminado tamoxifén adyuvante?

Paciente de 41 años de edad, sin antecedentes médicos de importancia, no fumadora. Se le practica nodulectomía de tumor en mama izquierda en 01/02/2003 que muestra un carcinoma ductal infiltrante de un tumor de 1.5 cm, grado 2. Posteriormente se practica una cuadrantectomía con vaciamiento ganglionar en 05/03/2003 que mostró carcinoma ductal infiltrante en 6 de 14 ganglios linfáticos resecado y no tumor residual en mama. Los receptores hormonales fueron positivos por inmunohistoquímica. Los estudios de extensión son negativos para enfermedad neoplásica. Se clasifica como T1N2M0 - Estadío IIB. Se le practica quimioterapia con DOXORRUBICINA + CICLOFOSFAMIDA (AC) que inicia en 21/03/2003. Recibe el ciclo número 4 en 23/05/2003, sin complicaciones. Se practica radioterapia externa en el HUSVP entre 09/06/2003 y 15/07/2003 (Drenaje y parrilla costal a dosis diarias de 200 cGy en 36 días). Se inicia tamoxifen en 07/2003. No hay evidencia de recidiva tumoral durante el seguimiento. En 07/2008 termina su curso de hormonoterapia adyuvante con tamoxifén, y desea tener un hijo. Tiene menstruaciones normales.

Preguntas
1. Cuál es el riesgo de recidiva de cáncer de mama en esta paciente si se embaraza luego de terminado el curso de tamoxifén?
2. Hay alguna otra situación que haga poco recomendable, desde el punto de vista médico, que esta paciente se embarace?

Presenta
Mauricio Lema Medina

Consideracions
Andrés Felipe Cardona Zorrilla MD MSc. Medical Oncology / Clinical Epidemiology - Clinical and Translational Research Unit - Catalan Institute of Oncology - Hospital Germans Trias i Pujol - Barcelona, Spain

El Doctor Cardona remite el siguiente concepto:

"Respecto de este caso creo que hay dos preguntas convergentes: la primera, corresponde al riesgo absoluto de que la paciente presente recaída del cáncer de mama izquierdo estado IIB, un segundo primario mamario, u otra neoplasia relacionada con el embarazo. La segunda, tiene concordancia con otras situaciones en contra de la gestación después de finalizar la terapia hormonal. Al respecto me permito remitir mis opiniones sustentadas en alguna literatura.

Aproximadamente el 25% de las neoplasias de la mama ocurren antes de la menopausia, y cerca del 15% se presentan en mujeres menores de 45 años (1-3). Con un incremento promedio del 0.5% en la incidencia de la enfermedad por año, podríamos esperar que en Colombia se presenten durante el 2008 cerca de 5.450 casos nuevos, de los cuales, alrededor de 1.100 serán diagnosticados y tratados en Bogotá, y 815 tendrán menos de 45 años. Debido a que cerca del 30% de la población femenina espera en la actualidad hasta los 35 años para gestar, las dudas no recaen sobre los hombros del Dr. Lema, sino también sobre los profesionales encargados de valorar a las 244 mujeres que tendrán la oportunidad de superar la enfermedad y desearan tener un hijo. Una encuesta digital realizada a través de la Internet determinó entre mujeres jóvenes con cáncer de mama, que el 29% basa sus decisiones sobre las intervenciones terapéuticas en la información que se proporciona sobre la fertilidad (4).

El cuestionamiento inicial se resuelve con los resultados de varios estudios poblacionales que han demostrado que el riesgo de recaída o de un segundo primario metacrónico no es mayor en las mujeres que se embarazan después de superar un cáncer de mama. Kroman y colaboradores lo determinaron recientemente en 10.236 mujeres Danesas con cáncer de mama menores de 45 años seguidas por 95.616 personas/año; de estas, 371 estuvieron embarazadas después del tratamiento de la neoplasia, y en aquellas que llegaron al termino de la gestación se encontró una reducción en el riesgo de muerte por cualquier causa (RR 0.73; IC95% 0.54-0.99) (5). Este efecto no se modificó por la edad del diagnostico de la enfermedad tumoral, por el tamaño de la neoplasia, por el estado hormonal y ganglionar, ni por la historia de embarazos previos al diagnóstico de cáncer de mama (5). Por otra parte, la valoración de 5.725 mujeres del mismo origen, no encontró ninguna relación entre los desenlaces adversos del cáncer de mama y con los embarazos posteriores al final del tratamiento (RR 0.55; IC95% 0.28-1.06) (6). Varias revisiones describen estos hallazgos e integran la información sobre el tema, descartando el incremento de cualquier riesgo existente entre la gestación y el estimulo hormonal asociado con el desarrollo del cáncer de mama (7-9). Algunos estudios que emplearon modelos biológicos encontraron que el uso previo de tamoxifen no altera el funcionamiento placentario ni modifica la embriogénesis en murinos, y otras series han descartado el incremento en el riesgo de otras neoplasias mediadas por hormonas (10-12).

La literatura muestra una tendencia positiva hacia la investigación que promueve la protección gonadal in vivo en mujeres jóvenes con cáncer de mama que reciben tratamiento oncológico activo. Los principales factores relacionados con la disfunción ovárica durante la quimioterapia son la edad (mayor en menores de 35 años) y la dosis acumulada de los agentes citotóxicos (13). La ciclofosfamida induce daño folicular con dosis que oscilan entre los 20 y 100 mg/kg, y las antraciclinas destruyen los folículos primordiales bajo los 10 mg/m2. Al menos un estudio demostró que la combinación de ciclofosfamida y doxorrubicina aumenta el riesgo de falla ovárica prematura en 4 a 9.3 veces respecto de las pacientes sanas (14). Esto ha generado la promoción de experimentos clínicos que favorecen el uso de los análogos de GnRH para preservar la función gonadal en mujeres jovenes con cáncer de mama.

El primer ensayo clínico al respecto demostró que el 93% de las mujeres que tuvieron supresión gonadal presentaron ovulación espontanea después de terminar la quimioterapia versus el 37% de aquellas que no recibieron ninguna intervención (15). Otro ensayo fase II evaluó el efecto de la goserelina (3.6 mg c/28 días por 1 año) sobre la capacidad para gestar después de la quimioterapia en 64 pacientes premenopaúsicas con cáncer de mama temprano; tras completar 55 meses de seguimiento, el 84% de los sujetos estaba libre de enfermedad, una mujer logró tener un embarazo a termino sin complicaciones y 3 más presentaron abortos espontáneos (16). Una actualización posterior, determinó que la goserelina permitió la recuperación de los periodos menstruales en la totalidad de las mujeres menores de 40 años y en el 56% de quienes habían superado este rango. También, se documentaron 3 embarazos normales, 2 con productos a término y uno que finalizó en aborto (17).

En conclusión, considero que la paciente puede continuar el seguimiento propuesto inicialmente, intentar el embarazo bajo las consideraciones de su ginecólogo y recibir el soporte de los datos que le proporcionen tranquilidad al respecto. A pesar que la evidencia que soporta el uso regular de los análogos de GnRH es IIB, esta opción debe ofrecerse a todas las mujeres con cáncer de mama candidatas para recibir adyuvancia y que deseen gestar en el futuro.

Referencias

1. Jemal A, Tiwari RC, Murray T. Cancer statistics, 2004. CA Cancer J Clin 2004;54:8-29.

2. Hankey BF, Miller B, Curtis R. Trends in breast cancer in younger women in contrast to older women. J Natl Cancer Inst Monogr 1994;(16): 7-14.

3. Higgins S, Haffty BG. Pregnancy and lactation after breast-conserving therapy for early stage breast cancer. Cancer 1994;73:2175-2180.

4. Partridge AH, Gelber S, Peppercorn J. Web-based survey of fertility issues in young women with breast cancer. J Clin Oncol 2004;22:4174-4183.

5. Kroman N, Jensen MB, Wohlfahrt J, Ejlertsen B. Pregnancy after treatment of breast cancer - A population-based study on behalf of Danish Breast Cancer Cooperative Group. Acta Oncol. 2008;47(4):545-9.

6. Kroman N, Jensen MB, Melbye M, Wohlfahrt J, Mouridsen HT. Should women be advised against pregnancy after breast-cancer treatment?. Breast J. 2006;12(4):363-5.

7. Collichio FA, Agnello R, Staltzer J. Pregnancy after breast cancer. Lancet. 1997 2;350(9074):319-322.

8. Liebens E, Carly B, Pastijn A, Fastrez M, Vandromme J. Desire for a child and breast cancer. Acta Chir Belg. 2008;108(1):83-87.

9. Collichio FA, Agnello R, Staltzer J. Pregnancy after breast cancer: from psychosocial issues through conception. Oncology (Williston Park). 1998;12(5):759-765

10. Sanders JM, Cunningham ML. Determination of tamoxifen and metabolites in mouse fetal tissue using nonaqueous capillary electrophoresis. Electrophoresis. 2002;23(3):502-5.

11. Shokeir TA. Tamoxifen citrate for women with unexplained infertility. Arch Gynecol Obstet. 2006;274(5):279-283.

12. Moore HC. Fertility and the impact of systemic therapy on hormonal status following treatment for breast cancer. Curr Oncol Rep. 2000;2(6):587-593.

13. Meirow D, Lewis H, Nugent D. Subclinical depletion of primordial follicular reserve in mice treated with cyclophosphamide: clinical importance and proposed accurate investigative tool. Hum Reprod. 1999;14:1903-1907.

14. Byrne J, Fears TR, Gail MH. Early menopause in long-term survivors of cancer during adolescence. Am J Obstet Gynecol. 1992;166:788-793.

15. Blumenfeld Z, Avivi I, Linn S, Epelbaum R, Ben-Shahar M, Haim N. Prevention of irreversible chemotherapy-induced ovarian damage in young women with lymphoma by a gonadotrophin-releasing hormone agonist in parallel to chemotherapy. Hum Reprod. 1996;11(8):1620-1626.

16. Recchia F, Sica G, De Filippis S, Saggio G, Rosselli M, Rea S. Goserelin as ovarian protection in the adjuvant treatment of premenopausal breast cancer: a phase II pilot study. Anticancer Drugs. 2002;13(4):417-424.

17. Recchia F, Saggio G, Amiconi G, Di Blasio A, Cesta A, Candeloro G, et al. Gonadotropin-releasing hormone analogues added to adjuvant chemotherapy protect ovarian function and improve clinical outcomes in young women with early breast carcinoma. Cancer. 2006;106(3):514-23."

Mauricio Luján Piedrahita - Oncólogo médico de la Clínica de Oncología Astorga, Medicáncer y del Instituto de cancerología de la Clínica las Américas, Medellín

"Paciente 41 años, premenopausica post tratamiento CA mama IIb diagnosticado hace 5 años, con mestruaciones normales, que desea tener un hijo. Con respecto opino:

Datos recientes (1,2,3) no muestran que una gestacion post tratamiento de cancer de mama tenga influencia negativa sobre el pronostico ni que haya un determinado tiempo de espera post tratamiento. Si la paciente ya no recibe ningun tipo de tratamiento no veo problemas.

Creo que ya es tarde para hablar del tema de preservacion de la fertilidad (4), pero es probable que la paciente todavia tenga la posibilidad de ser madre, puesto que aun es relativamente joven y sus ciclos mestruales son normales. Mas bien me preocupa el pronostico de la paciente en este estadio, la posibilidad de recaida y mortalidad, del cual la paciente debe estar enterada y bajo esta premisa decidir si desea tener un hijo (supervivencia a 10 años 70% aproximadamente). (5)

Por lo anterior, si la paciente una vez conociendo su pronostico desea tener un hijo, considero que fisiologicamente tenga la posibilidad y este no le generará un riesgo adicional para el pronostico de su tumor o su salud en general adicional a los riesgos inherentes a una gestacion en una primigestante en quinta decada de la vida.

1: Acta Oncol. 2008;47(4):545-9. Pregnancy after treatment of breast cancer--a population-based study on behalf of Danish Breast Cancer Cooperative Group.

2. BMJ. 2007 Jan 27;334(7586):194. Epub 2006 Dec 8. Pregnancy after breast cancer: population based study.

3. Breast Dis. 2005-2006;23:81-6. The effect of pregnancy on survival in women with a history of breast cancer

4. Bull Cancer. 2008 Jan 1;95(1):17-25. Breast cancer and fertility: critical review, considerations and perspectives

5. Gynecol Obstet Fertil. 2007 Oct;35(10):1039-42. Epub 2007 Sep 12. How shall we inform a patient who wants a pregnancy after a breast cancer?"

Fernando Herazo Maya MD - Cirujano Oncólogo - Mastología y de tejidos blandos del HPTU, Medellín:

"Con base en el desarrollo de las preguntas que nos comparte el doctor Lema quisiera hacer una precisión previa: La enfermedad de esta paciente corresponde a un pT1c N2 M0, que es considerado un estadio IIIA, en cuyo caso asumiremos enfermedad en estado localmente avanzado. La sobrevida a 5 años para pacientes en tal estadio, se ha determinado en 67%.

En materia del asunto, considero tres aspectos:

1- En la actualización del estudio de Kroman y Jensen , del que hasta la fecha de hoy (24-05-08) solo conocemos el resumen que publica Pubmed, se indica como conclusión que “no encontramos evidencia de que el embarazo después del tratamiento del cáncer de mama tenga influencia negativa en el pronóstico”. Esto ha sido mencionado por el doctor Cardona y corrobora los datos que aportara Kroman en su artículo inicial , publicado en 1997, casi con la mitad de la población-seguimiento/año que ahora nos trae.
Otros dos estudios poblacionales indican que no existe evidencia de un pronóstico adverso por embarazo en pacientes con cáncer de mama tratado. , Del mismo modo, una serie de revisiones retrospectivas con limitado número de pacientes, referenciadas por Gemignani y Petrek , indican la ausencia de pronóstico adverso.
Considero que en la intención de resolver la primera pregunta no se puede asumir respuesta definitiva con el resultado de los estudios poblacionales y retrospectivos referenciados, ya que los sesgos de selección en los primeros y el escaso número de pacientes en los segundos, deben obligarnos a una interpretación más prudente.
Uno de estos sesgos, denominado “efecto de la madre saludable” 3, implica la posibilidad de que las sobrevivientes con mejor sensación de bienestar o menor riesgo de recaída, estén más dispuestas al embarazo que sus contrapartes, las cuales podrían representar un porcentaje significativo de los grupo de control.
Recomendaciones sugeridas por la literatura científica sobre un mejor pronóstico si el embarazo se alcanza después de dos años de culminado el tratamiento , tendrán una alta carga de subjetividad de acuerdo a la intensidad del deseo de cada paciente y su pareja y las condiciones propias de cada caso. Sin embargo esta situación de relativa incertidumbre no debe inhabilitarnos de la inmensa responsabilidad que nos compete con esta paciente y sus similares en tal situación: Ofrecer con el mayor detalle posible la información disponible, en la expectativa y esfuerzo porque comprendan que no existe hasta el momento evidencia robusta en este punto. Así, la paciente y su pareja deberán involucrarse en la toma final de la decisión, sugerencia ampliamente aceptada .
Parafraseo a algún panelista, cuyo nombre ni contexto recuerdo, y que dijo en un congreso: “Cuando una paciente con cáncer y su médico conversan, son dos expertos los que están conversando”.
Respecto a la problemática existente en la necesidad del uso de estudios observacionales en múltiples aspectos de la medicina, se refiere la doctora Pritchard en sus recientes comentarios al resultado del estudio de la terapia de reemplazo hormonal después de cáncer de mama, cuando establece un símil sumamente audaz con la situación que hoy nos convoca, cuestionándose desde el título “Deberían ser los estudios observacionales una cosa del pasado?”. En esta nota indica lo que respetuosamente transcribiré textualmente: “There are situations in the management of breast cancer that are not amenable to a randomized clinical trial. For example, we rely on observational data to “help” us to advise women who wish to become pregnant following a diagnosis of breast cancer. Basic biology would suggest that pregnancy is risky in women with hormone -responsive disease. We use observational data from women who are clearly highly self- and doctor-selected for pregnancy to suggest that pregnancy is safe or perhaps even advantageous. This approach is methodologically flawed because the selection bias in this situation is probably even greater than in observational studies of the use of HRT in breast cancer survivors. However, we can do little else than use these data, together with an explanation of their potential inadequacies, in advising women because no randomized controlled trial of pregnancy following breast cancer diagnosis will ever be carried out.”

2- Específicamente en este caso, tenemos una paciente muy joven aún con cáncer de mama avanzado que está por terminar su manejo adyuvante endocrino con tamoxifeno. En la exploración que hemos realizado en el programa adjuvantonline para ella, en la consideración de terapia extendida después de tamoxifeno, encontramos lo siguiente:
a- 79.5% de las mujeres en condiciones similares estarán vivas los próximos 5 años sin tratamiento adicional; 19.9% recaerán y 0.6% morirán por otras causas distintas.
b- El uso de letrozole como adyuvancia extendida beneficiará de forma absoluta a 7.5 mujeres de las que recaerían sin su uso, es decir, una reducción de 37.7%.
Si este beneficio llegara a ser clínicamente importante para ella y su médico tratante, la realización de terapia extendida podría considerarse. Esta apreciación –entre otras cosas, bastante arbitraria de mi parte- se debe hacer bajo la consideración adicional de la necesidad de oforectomizarla, idealmente con análogos de LhRh y de que dicha opción no existe como recomendación en las guías del NCCN , para pacientes pre menopáusicas que después de 5 años con tamoxifeno permanecen con actividad hormonal.

3- ¿Qué factores psicológicos, sociales o culturales implica el embarazo o la expectativa de embarazo en pacientes con cáncer de mama en nuestro medio? No conozco información al respecto, pero creo que sería un tema interesante por explorar cuando se tienen casos como estos, que serán cada vez más frecuentes.
CONSIDERACION FINAL: En mi opinión, no recomendaría un embarazo en esta paciente. Intentaría explicarle de la mejor forma posible la incertidumbre que aún plantea dicho tema, sobre todo en ella que tiene una enfermedad localmente avanzada. Aún cuando el hecho de haber logrado una sobrevida importante hasta la fecha pareciera ofrecerle una mejor oportunidad, considero posible aún un riesgo importante que ella y su pareja deberán tener en consideración durante su orientación.

Referencias
1. Kroman N, Jensen MB, Wohlfahrt J, Ejlertsen B; Danish Breast Cancer
Cooperative Group.Pregnancy after treatment of breast cancer—a population-based study on behalf of Danish Breast Cancer Cooperative Group. Acta Oncol. 2008;47(4):545-9.

2. Kroman N, Jensen MB, Melbye M, Wohlfahrt J, Mouridsen HT.Should women be advised against pregnancy after breast-cancer treatment? Lancet. 1997 Aug 2;350(9074):319-22.

3. Sankila R, Heinävaara S, Hakulinen T. Survival of breast cancer patients after subsequent term pregnancy: "healthy mother effect". Am J Obstet Gynecol. 1994 Mar;170(3):818-23.

4. von Schoultz E, Johansson H, Wilking N, Rutqvist LE. Influence of prior and subsequent pregnancy on breast cancer prognosis. J Clin Oncol. 1995 Feb;13(2):430-4.

5. Gemignani ML, Petrek JA. Pregnancy After Breast Cancer.Cancer Control. 1999 May;6(3):272-276.

6. Krychman ML, King T. Pregnancy after breast cancer: a case study resolving the reproductive challenge with a gestational surrogate.
Breast J. 2006 Jul-Aug;12(4):363-5.

7. Burstein HJ, Winer EP.Primary care for survivors of breast cancer. N Engl J Med. 2000 Oct 12;343(15):1086-94.

8. Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, Coates AS, Thürlimann B, Senn HJ; Panel members. Meeting highlights: international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2005. Ann Oncol. 2005 Oct;16(10):1569-83. Epub 2005 Sep 7.

9. Pritchard KI. Should observational studies be a thing of the past?
J Natl Cancer Inst. 2008 Apr 2;100(7):451-2. Epub 2008 Mar 25.

10. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/breast.pdf. Consultado el 24-05-08.