Revisiones, conceptos, análisis de casos, staffs médicos y otros documentos relacionados con hematología benigna, hematología maligna y oncología clínica.


Ponencia en el "6th Latin American MTTC", Noviembre 2008, Buenos Aires: Molecular Targeted Therapy of Brain Tumors

A continuación está el script de la presentación del 21/11/2008 en Buenos Aires, en el marco del 6th Latin American Molecular Targeted Therapy Council Meeting.

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Los primeros 10 minutos...

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Desde la diapositiva 13 (Targeted therapy)

Presentación en PowerPoint

1. My job in the next fifteen minutes or so is to put you up-to-date in the increasingly exciting area of molecular targeted therapy for brain tumors.The topic shall be devoted entirely to targeted therapy for malignant gliomas, specifically glioblastoma in which this approach is on the clinical phase of development.
2. Glioblastoma – or GBM is the most frequent and lethal of the malignant gliomas, with a median survival after diagnosis of about 12 months. It accounts for 2/3 of gliomas. From the clinical perspective, GBM is divided into primary and secondary GBM. Primary GBM is considered to be a de-novo neoplasm, and it tends to occur in older individuals with a median age at presentation of 60. Secondary GBMs are deemed to be the result of disease progression of lower-grade gliomas, they usually occur in at a younger age, with a median age at presentation of about 40.
3. From the pathologic perspective, GBMs are characterized by a dense proliferation of neoplastic-cells, extensive nuclear polymorphism, increased mitotic activity, and necrosis – often serpentine in nature, with pseudopalisade formation. Vascular endothelial cell proliferation is the hallmark of the disease. So much so, that a double layer of endothelial cell is the minimal pathologic requirement for tissue diagnosis of GBM. In this highly vascular tumor, it is no surprise that anti-angiogenic strategies have been actively explored.
4. Many DNA aberrations have been described in GBMs. In fact, it is postulated that malignant transformation in gliomas is te result of sequential accumulation of genetic aberrations and the deregulation of growth-factor signling pathways. Primary GBMs are characterized by EGFR and PDGF abnormalities; whereas secondary GBMs are characterized by p53 mutations. Both primary and secondary GBMs exhibit VEGF overexpression. Other
5. Tumor angiogenesis is central to the biology of GBM, and it appears to be driven by VEGF. Abnormal vascular developments results in dilated, abnormal and hyperpermeable blood vessels. Restoration of vascular integrity may decrease permeability with an ensuing improvement in oxygen delivery which may enhance the cytotoxic effect of ionizing radiation and chemotherapy.
6. One of the standards-of-care for GBM is chemo-radiation therapy with temozolamide after maximal surgical resection.
7. In a large phase III trial reported by Stupp et al. for the EORTC and the NCIC, published in the New England Journal of Medicine in 2005, 573 patients were randomly assigned to post-surgical radiation therapy or chemoradiation with temozolamide 75 mg/m2 every day while on radiotherapy, followed by single-agent temozolamide 150-200 mg/m2 for 5 days, every month, for 6 months, thereafter.
8. The overall survival 14.6 months in the combination arm, compared to 12 months in those treated with radiation therapy alone. Of even more significance, the two-year survival was 26% in the chemoradiation arm, compared with 10% in the radiation therapy arm.
9. Of relevance to this discussion is the finding, published in the same issue of the NEJM, that a silenced MGMT gene appears to confer increased chemo-sensitivity to temozolamide. The MGMT is a DNA repair protein that removes alkyl groups from the O6 position of guanine, an important site of DNA alkylation. High levels of MGMT activity restores DNA after damage by alkylating agents such as carmustine or temozolamide. MGMT gene silencing by promoter methylations increases survival
10. And confers increased susceptibility to the cytotoxic effects. Epigenetic MGMT silencing is associated with an increased in survival, 21 months in those treated with chemo-radiation as compared to15 months in patients treated with radiation therapy only, with a HR of 0.45.
11. Most patients with GBM progress after initial therapy, and there is no established second-line therapy. The 5 year survival rate is a meager 5%. Temozolamide re-challenge after relapse is associated with a 21% 6-month progression-free survival.
12. In order to advance 2nd line therapy in GBM it has been proposed to use a 15% cut-off for progression-free survival as a clinical meaningful threshold for further evaluation of novel therapeutic strategies in this disease, based on the composite of the results of several trials reported by Wong et al in 1999.
13. Targeted therapy
14. A has been previously shown, there are many potential targets for GBM
15. Highlighted are the more promising drugs in clinical development for recurrent GBM. It is important to point-out the disappointing results of single agent anti EGFR, PDGFR tyrosine kinase inhibitors, with only 0-15% 6-month PFS. As Dr. Lupera mentioned earlier in this meeting, the combination of mTOR inhibitor with an EGFR tyrosine kinase inhibitor, temsirolimus and gefitinib, respectively is promising with a 6-month PFS of about 25%.
16. But, by far, the most advanced area of targeted research in GBM is with antiangiogenic therapy.
17. It is only natural to exploit the highly vascular nature of GBMs. Bevacizumab has been used with irinotecan in Phase II trials with some very encouraging results. Dr. Artur Katz gave us an enlightened talk last year on the topic. Overall a response rate of 57-63% 6-mo PFS of 46% is to be expected in second-line therapy.
18. As an example, you can appreciate the outstanding result after 7 months of therapy with Bevacizumab + Irinotecan, with a virtual complete radiologic response.
19. Cediranib is a oral Pan VEGF tyrosine kinase inhibitor in clinical development. It has a long half-life that lends itself for once-a-day dosing.
20. A NCI sponsored phase II trial was updated last week in New York. Oral cediranib was taken on a daily basis; the primary end-point was 6-month PFS. Other end-points included: response rate, overall survival, toxicity, correlative biomarker and imaging studies.
21. The treatment strategy is outlined in the graph; and the expression of relevant biomarkers to Cediranib in GBMs is shown: As expected, most GBMs express VEGFR2, PDGFR alpha, PDGFR beta.
22. The results, reported 2 weeks ago in New York are: The median PFS and OS were 117 and 227 days in 31 patients enrolled in the trial, respectively. The 6-month PFS, the primary end-point, was 26%. This result compares favorably with the 15% cut-off previously mentioned. MRI scans were consisten with transient vascular normalization – as expected based on cediranib’s mechanism of action. There was a significant decrease in brain edema and a steroid-sparing effect was achieved in the majority of patients. The toxicity profile was manageable with diarrhea, hypertension and fatigue. Two patients were removed from the study due to side-effects – fatigue in both of them. Of note, there were no intracerebral hemorrhages in any patients. Several phase I-II trials have been initiated with cediranib with lomustine in relapsed GBM, and cediranib plus temozolamide and radiation therapy in newly diagnosed GBMs.
23. This imaging sequence illustrates a very good response with cediranib, with decrease in tumor size, edema, and permeability, as reported previously by the same group.
24. Integrins are novel targets for GBM. These molecules are important for the cell-to-cell interaction, specifically, for endothelial cell proliferation and migration. They are important for the vascular integrity. Integrin alpha n beta 3 (ANB3) is highly expressed in GBM, as can be seen with the coexpression of both the integrin and the vascular cell marker CD31 in the photograph. Anti integrin agents cause endothelial cell apoptosis.
25. Cilengitide is a selective alphavbeta3 and alphavbeta5 integrin antagonist that is being actively investigated in several diseases. The mechanism of action and its biologic implications are outlined in the slide.
26. Cilengitide is currently under investigation both in first-line and in second-line therapy.
27. As a single agent, Cilengitide 2000 mg was associated with a median overall-survival of 9 months in previously treated patients with GBM. 6 month PFS was also about 25% establishing cilengitide as an exciting agent in the field.
28. Concomitant therapy with cilengitide, temozolamide and radiation therapy has been reported in a cohort of 52 patients with newly diagnosed GBM. The drug was administered twice-weekly during chemoradiation.
29. The median overall survival was 16 months.
30. As expected, patients with epigenetic silencing of MGMT exhibited superior survival.
31. A phase III trial is being designed in newly-diagnosed chemo-sensitive (ie silenced MGMT) patients with or without concurrent cilengitide in patients treated with standard chemo-radiation therapy.
32. In conclusion, molecular targeted therapy is an active area of investigation for the therapy of GBM. Anti vascular agents are important, and several of these appear to be active in second line therapy. Cilengitide, cediranib, and bevacizumab may eventually reach widespread use, if further research confirm their efficacy and safety. Even conventional cytotoxics such as temozolomide can be considered targeted therapy: they target cells unable to abate their DNA damage. Thank you.


Staff de Oncología - 2008 - 15 - Linfoma de Hodgkin estadío IV B - en recaída 2 meses depués de terminado ABVD x8 y radioterapia

Varón de 32 años de edad, sin antecedentes médicos de importancia. Presentó en 30/08/2007 con tos seca de 2 meses de evolución, con desarrollo de linfadenopatías en el cuello, de gran tamaño. Se le practicó rayos X de tórax que es normal (10/08/2007), ecografía abdominal total que es normal con próstata de 40 x 34 x 27 mm, sin esplenomegalia, ni lesiones. En 17/08/2007 TAC de tórax contrastado: alteración en la morfología de la mitad superior del esternón con pérdida del patrón óseo medular cenral con áreads de menor atenuación e su interior, esclerosis e irregularidad de la cortical con edema importante de los tejidos blandos. En el espacio prevascular superior se observa masa de bordes mal definidos de 5.2 cm que compromete la arteria innominada, adenopatías paratraqueales derechas por encima de la azigos, adenopatías supraclaviculares y hacia el triángulo posterior y adenopatías axilar izquierda. Se le practicó biopsia del ganglio cervical que mostró una hiperplasia reactiva mixta (folicular y sinusoidal). Se le practicó coloración de ZN y de plata metenamina que fueron NEGATIVAS. Otros estudios: VIH negativo, anticuerpos antinucleares negativo, Toxoplasmosis IgG 0, AST (U/L): 35. ALT (U/L): 19. Leucocitos (k/mm3): 11.8. Hematocrito (%): 36.7. Plaquetas (k/mm3): 388. BK en esputo NEGATIVO. El paciente tiene síntomas B (Fiebre, sudoración nocturna, y pérdida de peso). Nuevo TAC de cuello, tórax contrastado del 20/09/2007: Masas en mediastino anterior y que se extiende hasta la región anterior del mediastino. Se observan múltiples ganglios linfáticos en el lado izquierdo, trombosis de la vena innominada derecha, extensión de las masas a la región supraclavicular. Se le practicó biopsia de hueso esternal y de ganglio linfático, y se establece un linfoma de Hodgkin - clásico - CD15 y CD30 positivos - Se clasifica como ESTADÍO IV B - IPI Score 2/7 (Ver figura 1).

Figura 1. IPI Score

Recibe 4 ciclos de quimioterapia con ABVD con marcada mejoría clínica y un TAC que muestra respuesta completa. Se completan otros 4 ciclos de quimioterapia con intensidad de dosis del 100%. En 19/08/2008 se termina radioterapia con dosis al tumor de 600 cGy, 3600 cGy al cuello y 3060 al tórax, con adecuada tolerancia. Nuevo TAC de tórax 29/08/2008: Con adenopatías en el cuello de menos de 1 cm. conglomerados ganglionares en la porción anterior del arco aórtico sin variación con respecto a 02/2008.En 20/10/2008 TAC de abdomen: Conglomerado de adenopatías en el eje portoesplénico que mide 6.9 cm; múltiples adenopatías confluentes en la región interaortocava, paraaórtica izquierda que se extienden en sentido inferior hasta la bifurcación aórtica. Estas miden aproximadamente 34 mm. No se visualizaban previamente. Se practica FDG-PET CT Scan que no muestra actividad en el tórax superior, pero muestra gran actividad en el retroperitoneo, vértebra y un foco positivo en el pulmón (Ver figura 2).

Figura 2. FDG PET CT Scan - imagen representativa

Se le practica una biopsia dirigida por TAC que no es diagnóstica, y se le practica una biopsia dirigida por laparoscopia. Se confirma la recaida en 14/11/2008 con la ayuda de estudios de inmunohistoquímica (CD15 y CD30 positivos): depleción linfocítica. Inicia quimioterapia con ICE en 15/11/2008. Se le inician también estudios de HLA a sus 2 hermanas. Un sumario de la evolución clínica se ilustra en la figura 3.

Figura 3. Cronología de los procesos.

Se presenta para consideración de trasplante autólogo de médula ósea, una vez documentada quimiosensibilidad con ICE.

Mauricio Lema Medina

La Doctora Alicia María Henao Uribe conceptúa: "Los pacientes con enfermedad de Hodgkin avanzada tiene unas tasas de remisión luego de primera línea de quimioterapia estándar, que van de 85-90% Sin embargo las tasas de recaída son hasta del 40%, dependiendo de los factores pronósticos iniciales del pacientes. Este grupo puede alcanzar una segunda remisión parcial o completa con quimioterapia estándar en un 75 a un 90%, pero raramente alcanzan la curación a largo plazo. Se ha reportado en estudios de fase II y en estudios de instituciones aisladas, que el uso de trasplante de médula ósea autólogo puede aumentar la posibilidad de supervivencia a largo plazo en estos pacientes entre un 30 a un 65% (1-7). Los resultados de estudios aleatorizados de fase III (8-9) comparando trasplante autólogo con quimioterapia de salvamento en pacientes con enfermedad de Hodgkin en recaída quimiosensible han mostrado un aumento en el periodo libre de progresión conparado con el uso de quimioterapia estándar (55% vs 34% P<0.19), pero no se han mostrado diferencias en la supervivencia global, ya que los pacientes en quimioterapia estándar que recayeron fueron luego llevados a trasplante autólogo de médula ósea. Esta ventaja en el período libre de progresión se mantuvo tanto en los pacientes con recaída temprana como tardía.

Figura 1: Periodo libre de progresión en pacientes con enfermedad de Hodgkin en recaída quimiosensible aleatorizados a quimioterapia convencional con Dexa-BEAM o a quimioterapia de alta dosis con trasplante autólogo de médula ósea (BEAM + TAMO). (Tomado de: Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al: Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haematopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin disease: A randomised trial. Lancet 359:2065-2071, 2002.)

De los pacientes en recaída se han identificado diferentes factores de riesgo que identifican grupos con diferentes periodos de sobrevida libre de progresión post trasplante autólogo de médula ósea, entre ellos figuran la presencia de enfermedad extranodal, la presencia de síntomas B y una duración de la respuesta a la primera línea de quimioterapia menor a 12 meses ( tabla1). Se ha intentado hacer por tanto un enfoque individualizado para la aplicación de TAMO en estos pacientes, que van desde la aplicación de dosis estándar de citoreducción con ICE seguida de BEAM mas TAMO en pacientes con solo 1 factor de riesgo, al uso de dosis intensificadas de ICE como citoreducción seguida de dos trasplantes autólogos de médula ósea ( Tamdem TAMO) en pacientes con 3 factores de riesgo. Sin embargo en el momento falta la presencia de estudios de fase III que corroboren este tipo de enfoque. (10)

El Trasplante alogénico de médula ósea en pacientes con enfermedad de Hodgkin en recaída ha sufrido del grave inconveniente de grantes tasas de muerte relacionatda con trasplante hasta de un 50%, sin mejoría de la sobrevida global. Sin embargo en la actualidad ha cobrado nuevo vigor con el uso de regímenes de acondicionamiento reducido basados en fludarabina y/o irradiación corporal total, lo que ha aumentado el número de trasplantes alogenicos para esta indicación. En términos generales este se reserva para pacientes que han recaído después de trasplante autólogo de médula ósea, en quienes se logre una buena citoreducción previo a llevarlos a trasplante. (10)

1. Yuen AR, Rosenberg SA, Hoppe RT, et al: Comparison between conventional salvage therapy and high-dose therapy with autografting for recurrent or refractory Hodgkin disease. Blood 89:814-822, 1997.

2.Bierman PJ, Bagin RG, Jagannath S, et al: High dose chemotherapy followed by autologous hematopoietic rescue in Hodgkin disease: Long term follow-up in 128 patients. Ann Oncol 4:767-773, 1993.

3. Chopra R, McMillan AK, Linch DC, et al: The place of high-dose BEAM therapy and autologous bone marrow transplantation in poor-risk Hodgkin disease: A single-center 8-year study of 155 patients. Blood 81:1137-1145, 1993.

4. Phillips GL, Wolff SN, Lazarus HM, et al: Treatment of progressive Hodgkin disease with intensive chemoradiotherapy and autologous bone marrow transplantation. Blood 73:2086-2092, 1989.

5. Reece DE, Connors JM, Spinelli JJ, et al: Intensive therapy with cyclophosphamide , BCNU, etoposide + cisplatin , and autologous bone marrow transplantation for Hodgkin disease in first relapse after combination chemotherapy. Blood 83:1193-1199, 1994.

6. Nademanee A, O'Donnell MR, Snyder DS, et al: High-dose chemotherapy with or without total body irradiation followed by autologous bone marrow and/or peripheral blood stem cell transplantation for patients with relapsed and refractory Hodgkin disease: Results in 85 patients with analysis of prognostic factors. Blood 85:1381-1390, 1995.

7. Horning SJ, Chao NJ, Negrin RS, et al: High-dose therapy and autologous hematopoietic progenitor cell transplantation for recurrent or refractory Hodgkin disease: Analysis of the Stanford University results and prognostic indices. Blood 89:801-813, 1997.

8. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al: Aggressive conventional chemotherapy compared with high dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin disease: A randomised trial. Lancet 359:2065-2071, 2002.

9. Linch D, Winfield D, Goldstone A, et al: Dose intensification with autologous bone marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin disease: Results of a BLNI randomised trial. Lancet 341:1051-1054, 1993.

10. Moskowitz CH: Controversies in the management of relapsed and primary refractory Hodgkin´s lymphoma. In In American Society of Clinical Oncology Educational Book, 40th Annual Meeting, 2004, pp 360-367."

La Dra. Henao prosigue con sus conclusiones y recomendaciones: "En resumen este es un paciente con linfoma de Hodgki esclerosis nodular estadío IVBX con com promiso de hueso ( ? Extensión directa?), que recibió 8 ciclos de ABVD entrando en remisión completa luego del 4to ciclo,consolidado con radioterapia a campo involucrado, con recaida temprana (>12 meses)en retroperitoneo, hueso y posiblemente pulmón por PET. Inició manejo con quimitoerapia de segunda línea de citoreducción con ICE a dosis estandar. Considero que el paciente debe recibir ICE por 3 a 4 ciclos o hasta máxima citoreducción, seguido de Trasplante autólogo de médula ósea ( ver comentario con la sustentación académica en este mismo blog). Estoy deacuerdo en realizar estudios de HLA a los hermanos del paciente ya que tiene un riesgo de 30 a 40% de recaída post TAMO y en ese caso, si el paciente tiene un donante intrafamiliar se podría considerar llevar el paciente a trasplante alogénico con acondicionamiento de intensidad reducida, si se logra una nueva citoreducción previa."

Staff de Oncología - 2008 - 14 - Varón de 22 años, con melanoma maligno cutáneo, Breslow 0.5 mm, Clark 3 en piel de epigastrio

Varón de 22 años, sin antecedentes médicos previos, con lesión hiperpigmentada en piel de epigastrio, de 3 años de evolución, con coloración variegada, asintomático. A instancias de su familia fue evaluado por dermatología. Se le practica una biopsia (con 2 mm de margen), encontrando nevus melanocítico displásico compuesto, con cambios atípicos en el componente de unión dermoepidérmica consistente en atipias citológicas arquitectónicas moderadas. Los estudios de inmunohitoquímica establecen que se trata de un melanoma maligno invasor (Breslow 0.5 mm, Clark 3), no ulcerado. El HMB45 es positivo en las células epidérmicas. El Ki67 muestra marcación en algunas células dérmicas de tipo melanocítico en exceso del 5%. No se le han practicado estudios de extensión.

Además de la resección con criterio oncológico del tumor primario, se debe practicar ganglio centinela?

Presentado por
Mauricio Lema, Fernando Herazo, Juan David Figueroa

Staff de Oncología - 2008 - 13 - Mujer de 48 años, carcinoma ductal in-situ de 3 cm, con microinvasión

Mujer de 48 años de edad, en perfecto estado de salud, a quien se le establece el diagnóstico de carcinoma de mama - ductal in-situ, patrón comedo, con focos de microinvasión de 0.36 mm en 19/07/2008. Se le practica mastectomía con reconstrucción inmediata y ganglio centinela axilar encontrando un tumor de 3 cm correspondiente a carcinoma ductal in-situ con áreas de microinvasión documentadas por inmunohistoquímica (P63, miosina de cadena pesada) en 20/10/2008. Los receptores hormonales son positivos para estrógenos y progesterona, y el HER2 es indeterminado (2+, pendiente el FISH). El ganglio centinela fue negativo. No se han practicado estudios de extensión.

Preguntas específicas
Se presenta para establecer la conducta ulterior. Específicamente, si es candidata o no a hormonoterapia adyuvante, o candidata también a quimioterapia adyuvante.

Qué más nos puede aportar esta paciente?
Clarificar qué grado de microinvasión es tolerable para un enfoque como carcinoma ductal in-situ, y cuándo se debe enfocar como invasor - in search of the magic number

Jairo Estrada, Mauricio Lema

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