tag:blogger.com,1999:blog-365948802024-03-12T23:54:28.621-07:00Hematología y OncologíaRevisiones, conceptos, análisis de casos, staffs médicos y otros documentos relacionados con hematología benigna, hematología maligna y oncología clínica.Unknownnoreply@blogger.comBlogger213125tag:blogger.com,1999:blog-36594880.post-80136840814338068762021-03-18T15:19:00.000-07:002021-03-18T15:19:01.388-07:00Curso de oncología para estudiantes de medicina, CES, 2021-01 - twitter feed<p> </p>
<blockquote class="twitter-tweet"><p lang="es" dir="ltr"><a href="https://twitter.com/hashtag/CESONCO2101?src=hash&ref_src=twsrc%5Etfw">#CESONCO2101</a> - <a href="https://twitter.com/hashtag/MLMdocencia?src=hash&ref_src=twsrc%5Etfw">#MLMdocencia</a> - <a href="https://twitter.com/hashtag/CESONCO2101_Ancla?src=hash&ref_src=twsrc%5Etfw">#CESONCO2101_Ancla</a> <a href="https://twitter.com/hashtag/MLMancla?src=hash&ref_src=twsrc%5Etfw">#MLMancla</a> <a href="https://twitter.com/hashtag/MLMdocenciaAncla?src=hash&ref_src=twsrc%5Etfw">#MLMdocenciaAncla</a> - Hilo del curso de oncología para estudiantes de medicina, Universidad CES 2021 01.</p>— Mauricio Lema-Medina (@OncoNerd) <a href="https://twitter.com/OncoNerd/status/1352101080100958208?ref_src=twsrc%5Etfw">January 21, 2021</a></blockquote> <script async src="https://platform.twitter.com/widgets.js" charset="utf-8"></script>Unknownnoreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-36594880.post-50135011822606675112018-10-26T08:49:00.000-07:002018-10-27T12:14:46.103-07:00Ponencia simposio GAfPA de propiedad intelectual<b><i>Innovación y propiedad intelectual en la oncología: una visión personal.</i></b><br />
<br />
<b><i>Una visión macro del problema del cáncer</i></b><br />
Gracias por la invitación. Mi quehacer se circunscribe al tratamiento de pacientes con cáncer, y el cáncer - especialmente el metastásico - es un problema no resuelto aún con casi 10 millones de fallecimientos por año. La cirugía y la radioterapia fueron las primeras armas usadas contra el cáncer localizado, pero son literalmente insuficientes para el control del cáncer avanzado. Además, por la naturaleza misma de la enfermedad, algunos pacientes que parecen tener enfermedad localizada al momento de su detección, realmente tienen enfermedad avanzada pues tienen micrometástasis. Ni la cirugía ni la radioterapia son eficaces para detener la progresión y eventual fallecimiento del paciente. La cirugía y la radioterapia solas son capaces de curar aproximadamente 40% de los pacientes con cáncer, y ello las hacen herramientas extraordinarias en esta lucha.<br />
<br />
Otra estrategia es la medicina preventiva con tamizaje, cambios en los estilos de vida, vacunación que disminuyen el número de pacientes afectados por ciertos tipos de cáncer. Pero las solas presiones demográficas reponen con creces los pacientes que se logran prevenir en forma efectiva. Además, estas maniobras son inútiles en pacientes que ya sufren la enfermedad.<br />
<br />
Queda la terapia sistémica. Es decir, drogas contra el cáncer. Drogas de muchos tipos: hormonas que se usan por ejemplo en cáncer de mama, próstata, tiroides, etc; quimioterapias citotóxicas que lograron curar muchos cánceres de testículo, ciertos tipos de leucemias y linfomas; terapia dirigida que busca apagar los <i>"switches"</i> que hacen que las células malas se dividan; y, la relativamente nueva, la inmunoterapia que busca destruir los tumores re- activando con eficacia los sistemas inmunológicos que son capaces de lograrlo.<br />
<br />
La integración de todas estas estrategias ha logrado un incremento continuo en la supervivencia de pacientes con cáncer. Hace 50 años, 40% sobrevivían a los 5 años después del diagnóstico, y hoy son casi 70%. Y el grueso de estos avances se están dando gracias al desarrollo de nuevas drogas. Sin avances, ese casi 70%, no se incrementará y, en el contexto de una pirámide poblacional mundial que envejece, vamos a enfrentarnos a una epidemia de proporciones difíciles de imaginar.<br />
<br />
<i><b>Importancia de la innovación en el cáncer, y el papel de la industria farmacéutica</b></i><br />
Por eso es que, para la lucha contra el cáncer, la innovación juega un papel fundamental. Hubiera sido ideal que la innovación hubiera sido el resultado de la investigación y desarrollo realizados en la diversas universidades públicas del mundo, financiadas con los dineros públicos, y que los productos de estos desarrollos sirvieran a la población a bajo costo.<br />
<br />
Infortunadamente, la realidad es otra. La totalidad de los productos innovadores en oncología provienen de la “industria farmacéutica”. O sea, compañías con ánimo de lucro que invierten millones, y hasta billones, para llegar a una droga que funciona. Contratan los científicos, pagan los experimentos preclínicos, pagan muchos de los experimentos clínicos necesarios, y también pagan los experimentos adicionales - muchos innecesarios - que les exigen las autoridades regulatorias, y asumen todo el riesgo si la droga se cae en un proceso avanzado de desarrollo. El producto innovador entra el mercado con la protección de patente que le permite el monopolio a la compañía durante unos años. Durante esos años, la compañía debe recuperar su inversión, y obtener ganancias para los accionistas.<br />
<br />
Como los riesgos económicos son altos, la industria farmacéutica enfoca sus recursos a áreas en los que los retornos son posibles: enfermedades no comunicables de alta prevalencia en países desarrollados, y enfermedades comunicables de alta prevalencia global como el SIDA. Enfermedades con pobres prospectos de retorno languidecen sin avances sustanciales por décadas como por ejemplo la tuberculosis que es una enfermedad que afecta 10 millones de personas por año, y mata a 1 millón, y no ha tenido ningún avance significativo en 40 años - tal vez con la excepción de la vacuna anunciada esta semana en el NEJM.<br />
<br />
<b><i>Expropiación como forma de apropiación de la innovación</i></b><br />
Gracias a la innovación, pacientes con leucemia mieloide crónica pueden beneficiarse de una droga milagrosa que para efectos prácticos apaga la enfermedad por un término indefinido. Esta droga es el imatinib, y fue una droga difícil de inventar, pero relativamente fácil de copiar. Esa misma característica tienen varios de los antiretrovirales. Así que varios países en vías de desarrollo han empezado a utilizar una provisión dentro de los aspectos de la propiedad intelectual relacionados con el comercio de la Organización Mundial del Comercio denominadas licencias obligatorias, que permiten a los países suspender temporalmente y sin el consentimiento de dueño el monopolio del innovador para adjudicar la licencia a otra compañía (que pagaría algunas regalías por ello...)<br />
<br />
Se supone que las licencias obligatorias son instrumentos para situaciones extraordinarias en las que se ponga en peligro la salud pública, no existan alternativas, y son de naturaleza temporal. De esta forma India, Tailandia y Brasil han utilizado estas estrategias para abaratar el tratamiento de pacientes con VIH/SIDA, a expensas de los intereses de los innovadores. El uso de licencias obligatorias permitió una cobertura global a pacientes con VIH/SIDA en Brasil. Todos contentos, excepto los innovadores, que arguyen que estas estrategias sólo deben utilizarse en casos de emergencias. De hecho, estrategias alternativas como la negociación de precios por organizaciones multinacionales ofrece mejores descuentos que las licencias obligatorias, si es que de dinero se trata.<br />
<br />
<b><i>Acciones y consecuencias de la interferencia estatal en el mercado de medicamentos oncológicos en Colombia.</i></b><br />
En Colombia, durante el gobierno anterior, se acercó a la aplicación de una licencia obligatoria al imatinib, la droga contra la leucemia mieloide crónica para abaratar el tratamiento de unos 2500 pacientes con la enfermedad. Finalmente, el control de precio del imatinib se obtuvo con medidas coercitivas, pero sin adjudicar la licencia obligatoria. Pero el efecto fue el mismo. Esto sucedió en el marco de una estrategia de férrea control de precios que reguló los precios de los medicamentos utilizando la referenciación internacional de precios para decretar el precio al que quedarían en Colombia. Ello hizo que, en promedio, los medicamentos disponibles en ese entonces bajaran de precio en casi un 70%. Todos contentos, menos los innovadores.<br />
<br />
Como toda acción tiene una reacción, la reacción es que los precios de las moléculas innovadoras actuales son esencialmente iguales en TODO el mundo, no como antes en que las compañías utilizaban análisis de sensibilidad para establecer los precios en los diferentes mercados haciéndolas más disponibles en mercados con menor poder adquisitivo. Ahora, el precio que pagan las naciones ubicadas en el cuartil bajo de un conjunto de países pobres es el mismo que el que pagan las naciones más ricas. Así cuando el ministerio quiera regular el precio, sólo va a encontrar el mismo precio transversalmente. Así que estas nuevas drogas - al menos - son más caras en Colombia que lo que hubieran sido si no se hubiera distorsionado el mercado.<br />
<br />
Otro efecto de la regulación de precios es que en forma automática garantiza que el pagador NUNCA va a pagar un precio inferior por los medicamentos, así el costo de adquisición del medicamento sea INFERIOR al precio regulado, ya que el estado fijó el precio en forma taxativa. Otro efecto indeseado potencial de la interferencia en el mercado.<br />
<br />
La compañía a la que le hicieron la “pata de perro”, tiene un par de drogas que sirven para melanoma metastásico que valen más o menos US $12.000 mensuales, en todas partes del mundo. El acceso a estos dos medicamentos es virtualmente imposible en los regímenes subsidiados y contributivos que cubren más del 90% del país. Me pregunto, hubiera tenido esa compañía que dejar el mismo precio en Colombia que en los Estados Unidos? En el pasado, esa misma compañía vendía varios de los medicamentos innovadores a un precio 30-40% más barato en Colombia que en los Estados Unidos.<br />
<br />
En cáncer de mama existe una droga que es capaz de prolongar el control de la enfermedad metastásica tres veces más que la alternativa, está disponible en el resto del mundo desde el 2014, y no lo está en Colombia. Nadie lo va a admitir, pero la razón última para no admitirla tiene que ser que vale US $19.000 al mes. Y digo tiene que ser, porque esa misma entidad regulatoria ha dado aprobación reciente a medicamentos con MENOR impacto en sus respectivas enfermedades. Qué esperanzas hay de que esa compañía innovadora traiga esa droga con precio menor? Qué incentivos tendría? O la regulan, o le aplican la licencia obligatoria.<br />
<br />
<b><i>Peligrosos artilugios para abaratar la terapia biológica: decretando de sus "genéricos" </i></b><br />
Otra amenaza a la propiedad intelectual lo constituye la innovadora forma como se pretenden aprobar productos biosimilares. La llamada tercera vía, que consiste en la aprobación de un medicamento SIN haber sido demostrada su eficacia y seguridad basados en la expectativa de que “debe” funcionar bien si hace lo que dice que hace. En las pequeñas moléculas, es relativamente fácil establecer si una copia es lo suficientemente cercana al innovador como para aceptar su uso. En el caso de medicamentos biológicos cada uno de los componentes del proceso de producción es importante, y cualquier cambio en cualquiera de los aspectos de manufactura puede causar catástrofes como ha sucedido en varias oportunidades extraordinariamente bien documentadas. Los biosimilares son realidades indetenibles, y bienvenidas, pero requieren del mismo proceso de validación clínica que tuvieron los innovadores para poder ser aceptados, pues su perfil de seguridad y eficacia puede ser distinto, y no es seguro utilizarlos.<br />
<br />
<b><i>Para concluir</i></b><br />
Con estos ejemplos doy una muestra de cómo los efectos indeseados de la interferencia en el mercado termina afectando el acceso a mis pacientes. Tu manipulas el mercado en el que me muevo y mis pacientes tienen menor acceso a tratamientos y fallecen por ello.<br />
<br />
Finalmente, creo que debemos recordar que las reglas para que una sociedad funcione se basa en tres pilares: el imperio de la ley, el debido proceso, y el mercado libre. Las licencias obligatorias (y otras acciones directas como la fijación de precios) distorsionan éstos pilares, introduciendo elementos adicionales de incertidumbre que pueden estimular la desinversión en compañías potencialmente innovadoras y se retrasen los avances requeridos por mis pacientes. Los precios de estas intromisiones, a menudo ocultos, lo pagamos todos con menor acceso y mayor precio de los medicamentos actuales, así como para las tecnologías innovadoras de las siguientes generaciones. Mil gracias por su atención.<br />
<br />
Mauricio Lema Medina<br />
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<b><i>Conflictos de interés para ésta charla</i></b><br />
Recibo honorarios médicos por conferencias y asesoría de Novartis, compañía involucrada en algunos de los ejemplos de la ponencia.Unknownnoreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-36594880.post-78217029807296170192018-02-19T11:04:00.004-08:002018-02-19T11:44:07.897-08:00CESONCO1801 - Taller 1 de reconocimiento de patrones.Estos son los últimos 10 casos de pacientes con una enfermedad X. Los presento exactamente como se presentaron al servicio. Qué tienen?<br />
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1. Varón, 63 años con 3 meses de dolor en región sacra y cadera derecha con irradiación a miembro inferior derecho asociado a disestesias, sin pérdida del control de esfínteres, sin fiebre, con dolor poliarticular y desde hace un mes con astenia, adinamia e hiporexia, pérdida objetiva de 6 kg en 20 días, se realiza estudio particular sospechando radiculopatía. RM que muestra extensa lesión ósea lítica con masa paravertebral asocial.<br />
<br />
2. Varón de 70 años, con dolor cervical progresivo, con debilidad de extremidades. Entra a urgencias, y se le hace un RM que muestra lesión lítica con un compresión epidural.<br />
<br />
3. Mujer de 68 años, con astenia, adinamia, pérdida de estado general, sin dolores óseos o de otro tipo, ni sangrado aparente que explique la causa de la anemia. Estudios endoscópicos normales incluyendo cápsula endoscópica. Al examen físico, a parte de la palidez mucocutánea generalizada es negativo. Se inició estudio para identificar la etiología de la anemia donde sobresalen los siguientes hallazgos: Hgb: 9.7, volumen corpuscular medio 96.3 (normocítico), recuento de blancos y plaquetas dentro de límites normales. Creatinina: 2.68. Pruebas hepáticas normales. Se realiza electroforesis de proteínas en suero que muestra un pico M de gammaglobulina.<br />
<br />
4. Varón de 64 años, con cuadro clínico de dos meses de evolución de dolor lumbosacro irradiado a hipogastrio que aumenta en posiciones fijas y al incorporarse, no alteraciones en el hábito intestinal no urinario. No tos no tabaquismo. Se inició estudio ambulatorio y hemoglobina de 10, (anemia normocítica y normocrómica), recuento de leucocitos y plaquetas normales. Antígeno específico de próstata; 0.57, fosfatasa alcalina 49, glicemia 86, creatinina 0.99. La RM muestra múltiples lesiones líticas.<br />
<br />
5. Mujer de 57 años, con 3 meses de evolución de dolor en la cadera derecha que se ha intensificado, asociado a limitación para la movilidad y para realizar sus actividades, ha consultado en varias ocasiones, con aumento progresivo del dolor importante por lo cual consulta en su primer nivel toman rayos X donde evidencian posible fractura por lo cual envían a un segundo donde es evaluada por ortopedia quien ordena TAC de columna lumbosacra: con presencia de patrón permeativo con múltiples lesiones líticas que compromete cuerpos vertebrales de la totalidad de la columna lumbar y de cuerpos vertebrales torácicos bajos visualizados, cuerpos vertebrales sacros y elementos de arcos posteriores, fractura conminuta de platillo terminal vertebral superior de L4, con acuñamiento anterior de L4 y desplazamiento discreto de fragmentos secundarios....<br />
<br />
6. Varón de 74 años, que llega a urgencias por presentar cuadro de un mes de evolución de astenia, adinamia, debilidad, palidez generalizada, documentándose anemia de volúmenes normales y dolor en región lumbar de larga evolución, antecedente de hiperplasia prostática y PSA Extra institucional elevada, por lo que se sospecha posible adenocarcinoma prostático. Endoscopia: candidiasis esofágica. Gastritis eritematosa antral erosiva. Hierro medular: ligeramente disminuido. En RM de columna torácica Se observa en las secuencias T1 disminución difusa en la intensidad de señal de la médula ósea de todas la vértebras torácicas, con discreto aumento de señal evidente en la secuencia STIR y leve a moderado realce, insinuándose escasas lesiones focales, la mayor en el aspecto posterolateral...<br />
<br />
7. Mujer de 80 años, con extensa enfermedad osteoarticular, canal cervical estrecho, osteoporosis, que presenta con empeoramiento del dolor a nivel cervical. Se le practica una RM cervical que muestra una lesión lítica en C3. Se le practica biopsia y se encuentra infiltrado plasmocitario. Se le practica aspirado y biopsia de médula ósea, y se encuentra infiltración plasmocitos que constituyen el 66% de la médula...<br />
<br />
8. Varón de 66 años, ingresa a urgencias con 2 semanas con constipación y dolor lumbar, le administraron enemas. Se encontró hemoglobina de 10.6 (anemia normocítica, normocrómica), creatinina en 6, calcio 10.8, BUN 58, citoquímico de orina con cilindros granulosos 10 - 20 x CAP. Ecografía de vías urinarias: con cambios de nefropatía crónica, riñón derecho de 11.4 x 5.3 x 5.7 cm, riñón izquierdo 12.6 x 6 x 5 cm, TAC de abdomen con lesiones líticas en columna vertebral y pelvis, derrame pleural bilateral...<br />
<br />
9. Varón de 54 años, que se presenta con 4 meses de dolor en brazo derecho de origen desconocido, concomitantemente aparición de masas múltiples en tórax, en región forntal y occipital. Consultó a otro centro donde le realizan biopsia por dermatología que no fue diagnóstica. Presentó fractura patológica de húmero derecho y consultó a otro centro donde lo remiten para valoración por ortopedia oncológica. Es evaluado por ortopedia oncológica y se le ordena un TAC toracoabdominal que muestra con múltiples masas líticas con compromiso del tejido celular subcutáneo a nivel costal, lesiones esternales, y sacroilíaca izquierda, no hay compromiso visceral. TAC de cráneo con extensa lesión lítica que compromete la tabla externa y la tabla interna y se extiende a la región del lóbulo frontal izquierdo de 5 cm de diámetro. Se observan múltiples lesiones líticas adicionales en el calvario, otra en región frontoparietal derecha de 10cm, sin compromiso parenquimatoso focal. Además se encuentra fractura patológica en fémur izquierdo, se le realizó cirugía de salvamento de húmero derecho posterior a embolización arterial selectiva con clavo profiláctico intramedular del fémur izquierdo. Se ordena electroforesis de proteínas con pico M en la región gamma...<br />
<br />
10. Mujer de 50 años que se resbaló en un lapicero en el piso y tuvo trauma al parecer con apertura forzada de ambas piernas, con dolor intenso en región inguinal izquierda e incapacidad para pararse. La dejan hospitalizada, es valorada por ortopedia y ordena una serie de rayos X. La radiografía de pelvis: muestra una disminución generalizada de la densidad ósea, con presencia de múltiples imágenes líticas que generan erosión de las corticales endósticas, por comprimidos infiltrativo de tipo neoplásico. Fractura patológica en la diáfisis femoral proximal izquierda, comprometiendo el trocánter menor y asociándose a ligera angulación lateral. No hay luxaciones. Conclusión: Lesiones líticas en las estructuras óseas visualizadas, compatibles con compromiso infiltrativo neoplásico. Fractura patológica del fémur izquierdo. Se realiza TAC de tórax extendido al abdomen superior hasta suprarrenales: se identifican múltiples lesiones hipodensas de aspecto lítico comprometiendo los cuerpos vertebrales visualizados algunos elementos posteriores, la de mayor tamaño se localiza en el cuerpo vertebral de T6, con importante destrucción de la cortical. Se aprecian lesiones de similares características en la escápula derecha y lo visualizado del alerón iliaco derecho.Los rayos X de cráneo: Normal. Rayos X de columna cervical: se observan lesiones hipodensas de aspecto lítico comprometiendo principalmente los cuerpos vertebrales T6 y T7. La gammagrafía ósea de tres fases es negativa...Unknownnoreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-36594880.post-58335973714725736612017-12-06T05:05:00.002-08:002017-12-06T05:05:19.187-08:00Tópicos selectos en cáncer de cabeza y cuello<div class="p1">
<b style="-webkit-text-stroke-width: initial;"><i><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Beneficio de quimiorradioterapia en cáncer de cabeza y cuello - 1965 a 2000</span></i></b></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">En un meta-análisis que incluyó 16,485 pacientes incluidos en 86 estudios clínicos entre 1965 y 2000 se demostró que la adición de quimioterapia a la radioterapia definitiva en cáncer de cabeza y cuello ha demostrado un incremento absoluto en la supervivencia global a 5 años de 4.5% con un HR de 0.88. Al realizar el análisis de subtipos se encuentra que la magnitud del beneficio es similar para carcinomas orofaríngeos, hipofaríngeos, de cavidad oral, y laríngeos. El beneficio de la quimioterapia concomitante con la radioterapia es de aproximadamente 8% para carcinoma orofaríngeo y de cavidad oral; y de aproximadamente 5% en los cánceres laríngeos e hipofaríngeos. El nivel de significancia estadística se encontró en los cáncere orofaríngeos y laríngeos, posiblemente por razones de potencia muestral. Es de anotar que en este estudio no se incluyeron los resultados de la quimioterapia neoadyuvante, ni los estudios con cetuximab.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Blanchard, P., Baujat, B., Holostenco, V., Bourredjem, A., Baey, C., Bourhis, J., … MACH-CH Collaborative group. (2011). Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): A comprehensive analysis by tumour site. Radiotherapy and Oncology, 100(1), 33–40. <a href="https://doi.org/10.1016/j.radonc.2011.05.036"><span class="s2">https://doi.org/10.1016/j.radonc.2011.05.036</span></a>.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><b><i><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Beneficio de terapia junto con radioterapia en cáncer de cabeza y cuello, años 2000-2015</span></i></b></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Otro meta-análisis que incluyó los estudios posteriores al año 2000, con quimioterapia, con cetuximab, con quimiorradioterapia postoperatoria, con quimioterapia de inducción con DCF, arribó a las siguientes conclusiones:</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">“1.In patients with unresected LASCCHNs, what are the chemotherapy regimens that, administered concurrently with conventional or intensified radiotherapy, are superior or equivalent to other regimens on important outcomes such as tumour response rate, survival rate, and organ preservation with fewer toxicity/adverse events (AEs)?</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">2.In postoperative patients with resected LASCCHN, what is the optimal chemotherapy regimen that can be administered concurrently with conventional radiotherapy?</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><b><i><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">ChemoRT with cisplatin at least 40 mg/m2 per week given as radical or postoperative adjuvant remains a standard treatment approach for LASCCHN that improves overall survival but increases toxicity. 5-FU plus platinum is supported by less data but may be a reasonable alternative for patients unsuitable for cisplatin.</span></i></b></span></div>
<div class="p2">
<br /></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">3. Compared to chemoradiotherapy, can targeted agents or radiosensitizers improve or maintain outcomes, with reduced toxicity/AEs, when used alone or in addition to primary radiotherapy in the treatment of patients with LASCCHN?</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><b><i><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">No RCTs have yet demonstrated superiority or non-inferiority of cetuximab-RT to CRT. In view of this, cetuximab-RT is suggested only for patients not candidates for CRT</span></i></b></span></div>
<div class="p2">
<br /></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">4. In patients with LASCCHN, what induction chemotherapy regimens that are superior or equivalent to others on important outcomes such as tumour response rate, survival rate, and organ preservation with fewer toxicity/AEs?</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><b><i>Taxane-based triplet induction chemotherapy is superior to doublets for rapid tumour downsizing and for larynx preservation, but does not improve overall survival and should be used with primary G-CSF prophylaxis</i></b>”.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Winquist, E., Agbassi, C., Meyers, B. M., Yoo, J., & Chan, K. K. W. (2017). Systemic therapy in the curative treatment of head and neck squamous cell cancer: a systematic review. Journal of Otolaryngology - Head & Neck Surgery, 46(1), 29. https://doi.org/10.1186/s40463-017-0199-x</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"><b><i></i></b></span><br /></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"><b><i></i></b></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><b><i><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Indicaciones de adyuvancia post-operatoria.</span></i></b></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Márgenes de exéresis inciertos o positivos.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Primario voluminoso (T3-T4).</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Infiltración perineural.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Inflitración linfática o vascular.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Ruptura de la cápsula ganglionar.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Ganglios numerosos (más de 2).</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Ganglios ubicados fuera del área de dreanaje primario del tumor (primer escalón).</span></span></li>
</ol>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">La modalidad principal es radioterapia que debe iniciarse dentro de las primeras 5 semanas después de la cirugía. Se recomienda 60 Gy (66 Gy cuando hay ruptura de la cápsula ganglionar o márgenes comprometidos), en fraccionamiento diario de 2 Gy, cinco días por semana.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">La adición de cisplatino a la radioterapia post-operatoria se estudió en dos ensayos clínicos: RTOG 9501 y EORTC 22931. Ambos mostraron mejor control locorregional e incremento en la supervivencia libre de enfermedad.<span class="Apple-converted-space"> </span></span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Criterios de inclusión RTOG 9501</span></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Carcinoma escamocelular de la orofaringe, hipofaringe, cavidad oral o laringe.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Resección completa.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Presencia de uno o más de los siguientes factores de riesgo:</span></span></li>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Márgenes quirúrgicos comprometidos.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Dos o más ganglios linfáticos comprometidos.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Extensión extracapsular.</span></span></li>
</ol>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Elegibles para cisplatino.</span></span></li>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Karnofsky de 60, o más.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Depuración de creatinina de 50 mL/min, o más.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Recuento de glóbulos blancos de 3500 por uL, o más.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Recuento de plaquetas de 100.000 por uL, o más.</span></span></li>
</ol>
</ol>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">RT: 60-66 Gy, CRT: 60-66 Gy + Cisplatin 100 mg/m2, d1, 22, 43.</span></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Parámetros del estudio (n= 459, median F/U= 45.9 mo, HR LR control/p: 0.62/0.01, 2-yr LR control CRT/RT: 82%/72%.<span class="Apple-converted-space"> </span>HR DFS/p: 0.78/0.04, HR OS/p: 0.84/0.19, Grade3+ CRT/RT/p: 77%/34%/0.001).</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Cooper, J. S., Pajak, T. F., Forastiere, A. A., Jacobs, J., Campbell, B. H., Saxman, S. B., … Fu, K. K. (2004). Postoperative Concurrent Radiotherapy and Chemotherapy for High-Risk Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck. New England Journal of Medicine, 350(19), 1937–1944. https://doi.org/10.1056/NEJMoa032646</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Criterios de inclusión del EORTC 22931</span></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Edad de 18 a 70</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Carcinoma escamocelular de la orofaringe, hipofaringe, cavidad oral o laringe.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">pT3 o pT4, cualquier N (excepto pT3 pN0 de laringe).</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">pT1 o pT2 con N2 o N3.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">pT1 o pT2 con N0 o N1 con características patológicas desfavorables:</span></span></li>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Extensión extranodal</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Márgenes comprometidos</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Compromiso perineural.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Embolismo tumoral vascular.</span></span></li>
</ol>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Pacientes con tumores de la cavidad oral u orofaríngea con compromiso de los niveles IV o V de los ganglios del cuello.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Elegibles para cisplatino.</span></span></li>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Creatinina sérica menos de 1.36 mg/dL.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Recuento de leucocitos de 4000 por uL, o más.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Recuento de plaquetas de 100.000 por uL, o más.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Hemoglobina de 11 gr/dL, o más.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">PS de 0, 1 o 2.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Aminotransferasas o bilirrubina que no superen el doble del límite superior de lo normal.</span></span></li>
</ol>
</ol>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">RT: 60-66 Gy, CRT: 60-66 Gy + Cisplatin 100 mg/m2, d1, 22, 43.</span></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Parámetros del estudio (n= 333, median F/U= 60 mo, HR DFS/p: 0.75/0.04, HR OS/p: 0.7/0.02, 5-yr OS CRT/RT: 53%/40%, 5-yr LRR CRT/RT: 31%/18%, Grade3+ CRT/RT/p: 41%/21%/0.001).</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Bernier, J., Domenge, C., Ozsahin, M., Matuszewska, K., Lefèbvre, J.-L., Greiner, R. H., … European Organization for Research and Treatment of Cancer Trial 22931. (2004). Postoperative Irradiation with or without Concomitant Chemotherapy for Locally Advanced Head and Neck Cancer. New England Journal of Medicine, 350(19), 1945–1952. <a href="https://doi.org/10.1056/NEJMoa032641"><span class="s2">https://doi.org/10.1056/NEJMoa032641</span></a></span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Al combinar estos dos estudios, se encontró que el beneficio de la adición de quimioterapia a la radioterapia postoperatoria se circunscribe a la extensión extracapsular y/o al compromiso microscópco de los márgenes. Se evidenció una tendencia al beneficio con la adición de la quimioterapia a la radioterapia en paceintes con estadíos III y IV, compromiso perineural, embolismo tumoral vascular y compromiso ganglionar en niveles IV/V en tumores de la cavidad oral u orofaríngeos. Los pacientes con compromiso de dos o más ganglios linfáticos regionales, sin otros factores de riesgo NO se beneficiaron de quimioradioterapia postoperatoria.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Cooper, J. S., Zhang, Q., Pajak, T. F., Forastiere, A. A., Jacobs, J., Saxman, S. B., … Ang, K. K. (2012). Long-term Follow-up of the RTOG 9501/Intergroup Phase III Trial: Postoperative Concurrent Radiation Therapy and Chemotherapy in High-Risk Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 84(5), 1198–1205. https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2012.05.008</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">La quimiorradioterapia postoperatoria con Cetuximab fue incorporado en el RTOG 0234. En este estudio se incluyeron pacientes con los mismos criterios de inclusión del RTOG 9501, y se aleatorizaron a dos grupos: Cetuximab + Cisplatino semanal (30 mg/m2) junto con radioterapia (60Gy), o Cetuximab + Docetaxel semanal (15 mg/m2) junto con radioterapia (60 Gy). Se hizo comparación con el control histórico basados en el RTOG 9501. En este estudio, los autores encontraron: <i>“There was a 24% reduction (HR, 0.76; 95% CI, 0.54 to 1.06) in the DFS failure rate for the cisplatin arm compared with control (P = .05; Fig 2A) and a 31% reduction (HR, 0.69; 95% CI, 0.50 to 0.96) for the docetaxel arm (P = .01; Fig 2B). These corresponded to 2.5% and 11.1% improvements in 2-year DFS relative to control”</i>. Recordemos que el control fue el brazo de radioterapia en el RTOG 9501, cuyo reclutamiento ocurrió más de una década antes del presente estudio. Esta conclusión no ha sido aceptada por la comunidad internacional porque la comparación con un brazo histórico no es confiable.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">En este estudio se evidenció que los pacientes con cáncer orofaríngeo p16/HPV positivos tuvieron mejores desenlaces que los negativos (<i>Disease-free survival (DFS) and (C-D) overall survival (OS) estimates for patients with oropharynx cancer in Radiation Therapy Oncology Group RTOG-0234 (Phase II Randomized Trial of Surgery Followed by Chemoradiotherapy Plus C225 [Cetuximab] for Advanced Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck) by p16 status. On the cisplatin arm, 2-year DFS estimate was 86.4% (95% CI, 72.0% to 100.0%) for patients with p16-positive tumors and 40.0% (95% CI, 0.0% to 82.9%) for patients with p16-negative tumors. (A) Hazard ratio [HR], 0.14; 95% Cl, 0.03 to 0.58; P = .002. On the docetaxel arm, 2-year DFS estimate was 76.2% (95% CI, 58.0% to 94.4%) for patients with p16-positive tumors and 50.0% (95% CI, 10.0% to 90.0%) for patients with p16-negative tumors. (B) HR, 0.29; 95% CI, 0.08 to 1.02; P = .04. On the cisplatin arm, 2-year OS estimate was 90.9% (95% CI, 78.9% to 100.0%) for patients with p16-positive tumors and 40.0% (95% CI, 0.0% to 82.9%) for patients with p16-negative tumors. (C) HR, 0.13; 95% CI, 0.03 to 0.59; P = .002. On the docetaxel arm, 2-year OS estimate was 100.0% for patients with p16-positive tumors and 66.7% (95% CI, 28.9% to 100.0%) for patients with pl6-negative tumors. (D) HR, 0.14; 95% CI, 0.03 to 0.65; P = .003. Tick marks indicate censored observations). </i>El valor pronóstico del p16/HPV+ es claro. Lo que no queda claro es su valor predictivo.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Harari, P. M., Harris, J., Kies, M. S., Myers, J. N., Jordan, R. C., Gillison, M. L., … Ang, K. (2014). Postoperative Chemoradiotherapy and Cetuximab for High-Risk Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck: Radiation Therapy Oncology Group RTOG-0234. Journal of Clinical Oncology, 32(23), 2486–2495. <a href="https://doi.org/10.1200/JCO.2013.53.9163"><span class="s2">https://doi.org/10.1200/JCO.2013.53.9163</span></a>.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><b><i><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Elegibilidad para cisplatino.</span></i></b></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">En el Instituto Roffo de Buenos Aires, se consideran inelegibles para cisplatino:</span></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Mayores de 70.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Depuración de creatinina menor de 60.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Recuento de granulocitos por debajo de 1500/uL.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Recuento de plaquetas por debajo de 100.000/uL.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Problemas cardíacos (se requiere clearance por cardiología) que impidan la hidratación.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Neuropatía periférica basal.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Hipoacusia (?).</span></span></li>
</ol>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Los pacientes en quimiorradioterapia concomitante se evalúan cada semana, con hemograma y creatinina. Se usa ondansetrón 0.15 mg 30 minutos antes del inicio de quimioterapia con cisplatino, se repite a las 4 y a las 8 horas (IV). No se usa fosaprepitant.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Al enfrentar la misma pregunta, encontré este artículo que me informó del asunto.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s4"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Ahn M-J, D’Cruz A, Vermorken JB, et al. Clinical recommendations for defining platinum unsuitable head and neck cancer patient populations on chemoradiotherapy: A literature review. <i>Oral Oncol</i>. 2016;53:10-16. doi:10.1016/j.oraloncology.2015.11.019.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s4"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s4"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Es importante tener presente que 36.1% de los adultos mayores en los Estados Unidos tienen disfunción renal grado 3, y que el 80% de estos tienen creatininas menores de 1.5 mg/dL, y 38.6% tienen creatininas menores de 1.2 mg/dL. Así que el punto de corte óptimo de creatinina en este grupo de edad para separar disfunción renal grado 3 es 1.3 mg/dL para hombres, y 1 mg/dL para mujeres.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s4"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s4"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Duru OK, Vargas RB, Kermah D, Nissenson AR, Norris KC. High prevalence of stage 3 chronic kidney disease in older adults despite normal serum creatinine. <i>J Gen Intern Med</i>. 2009;24(1):86-92. doi:10.1007/s11606-008-0850-3.<span class="Apple-converted-space"> </span></span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><b><i><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Cuándo usar quimioterapia neoadyuvante en cáncer de cabeza y cuello?</span></i></b></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">En el Instituto Roffo, el DCF (Docetaxel 75 mg/m2 d1 + Cisplatino 75 mg/m2 d1 + Fluoruracilo 1000 mg/m2 CI d1-4) neoadyuvante seguido por quimiorradioterapia (con caboplatino AUC 1.5 por semana) se recomienda en pacientes con cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado cuando:<span class="Apple-converted-space"> </span></span></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Paciente con enfermedad sintomática.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Enfermedad ganglionar voluminosa con alto riesgo de metástasis a distancia.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Preservación de órgano.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Cuando la quimiorradioterapia definitiva se va a demorar.</span></span></li>
</ol>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Es de anotar que no se usa fosaprepitant, ni factores estimulantes de colonias. Se utiliza profilaxis con ciprofloxacina.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">La quimiorradioterapia neoadyuvante fue informada por tres estudios importantes: el TAX 324 y TAX 323 (EORTC 24971) y el GORTEC 2000-01. Es de anotar que en estos estudios se comparó la estrategia de quimioterapia neoadyuvante seguido por radioterapia o quimiorradioterapia, y no con el estándar de comparación que hubiera sido quimiorradioterapia con cisplatino. En el Instuto Roffo no se considera el estudio de Hitt basado en Paclitaxel.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Criterios de inclusión del TAX 324.</span></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Carcinoma escamocelular no metastásico de la orofaringe, hipofaringe, cavidad oral o laringe, estadíos III o IV.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">No resecables, o con poca probabilidad de curación con cirugía, o que sea candidato a presevación de órgano:</span></span></li>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Fijación tumoral.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Compromiso de la nasofaringe.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Ganglios linfáticos fijos.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">T avanzado (T3 o T4).</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">N avanzado (N2 o N3), exceptuando T1N2</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Paciente candidato a preservación de órgano.</span></span></li>
</ol>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Paciente mayor de 18.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Desempeño PS de 0 o 1.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Función renal, de médula ósea y hepática adecuadas.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Sin pérdida de peso de más del 20% en los últimos 3 meses.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Sin EPOC que haya requerido hospitalización en los últimos 12 meses.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Sin cirugía previa para cáncer de cabeza y cuello.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Sin historia previa de quimioterapia o radioterapia.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Sin ningún otro cáncer activo.</span></span></li>
</ol>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Criterios para cirugía luego de quimiorradioterapia en el TAX 324.</span></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Pacientes con enfermedad N3.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Pacientes con enfermedad N2 y respuesta parcial a la quimioterapia.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Pacientes con enfermedad residual después de quimiorradioterapia.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Pacientes que no completaron quimiorradioterapia con tumor primario resecable.</span></span></li>
</ol>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">DCF (Docetaxel 75 mg/m2 d1, Cisplatino 100 mg/m2, Fluoruracilo 1000 mg/m2 CI d1-4) x3 followed by CRT (Carboplatino AUC 1.5 cada semana junto con radioterapia), CF x3 followed by CRT. Si la respuesta era menos de 25% en el ciclo 2, se procedía con salvamento. Se administraban antibióticos profilácticos a partir del día 5, por 10 días. La radioterapia se iniciaba 3 a 8 semanas después de terminada la quimioterapia. La dosis de radioterapia es 70-74 Gy en fraccionamiento diario de 2Gy. La dosis a ganglios no comprometidos es 50 Gy, y la dosis a ganglios comprometidos es 60-74 Gy, dependiendo de si se indicaba la resección electiva de cuello. Se realiza cirugía 6 a 12 semanas después de terminada la quimiorradioterapia para estadío nodal N2 con respuesta parcial a la quimioterapia de inducción, enfermedad N3, o enfermedad residual después de quimiorradioterapia. También se permitía cirugía para pacientes que no completaron la quimiorradioterapia y tenían tumor primario resecable.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Parámetros del estudio (n= 501, minimum F/U= 2 yr, HR OS/p: 0.7/0.006, 3-yr OS DCF/CF: 62%/48%, median OS DCF/CF/p: 71mo/30mo/0.006). LR control was superior in the DCF arm. Distant metastasis-free survival was not. Rates of neutropenia and febril neutropenia were higher in the DCF arm.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Rate of febrile neutropenia with DCF: 12%.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Posner, M. R., Hershock, D. M., Blajman, C. R., Mickiewicz, E., Winquist, E., Gorbounova, V., … Haddad, R. I. (2007). Cisplatin and Fluorouracil Alone or with Docetaxel in Head and Neck Cancer. New England Journal of Medicine, 357(17), 1705–1715. <a href="https://doi.org/10.1056/NEJMoa070956"><span class="s2">https://doi.org/10.1056/NEJMoa070956</span></a>.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">En un análisis de subgrupo de los 166 pacientes con cáncer de laringe e hipofaring se logró demostrar el beneficio de DCF (TPF en la publicación):</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">“Median OS for TPF was 59 months [95% confidence interval (CI): 31-not reached] versus 24 months (95% CI: 13-42) for PF [hazard ratio (HR) for death: 0.62; 95% CI: 0.41-0.94; P = 0.024]. Median PFS for TPF was 21 months (95% CI: 12-59) versus 11 months (95% CI: 8-14) for PF (HR: 0.66; 95% CI: 0.45-0.97; P = 0.032). Among operable patients (TPF, n = 67; PF, n = 56), LFS was significantly greater with TPF (HR: 0.59; 95% CI: 0.37-0.95; P = 0.030). Three-year LFS with TPF was 52% versus 32% for PF. Fewer TPF patients had surgery (22% versus 42%; P = 0.030).”</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Posner, M. R., Norris, C. M., Wirth, L. J., Shin, D. M., Cullen, K. J., Winquist, E. W., … TAX 324 Study Group. (2009). Sequential therapy for the locally advanced larynx and hypopharynx cancer subgroup in TAX 324: survival, surgery, and organ preservation. Annals of Oncology, 20(5), 921–927. https://doi.org/10.1093/annonc/mdn752</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Criterios de inclusión del TAX 323.</span></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Carcinoma escamocelular no metastásico de cabeza y cuello (excluyendo carcinomas nasofaríngeos y de los senos paranasales).</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Estadíos III o IV.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Irresecables en evaluación multidisciplinaria.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Enfermedad evaluable para respuesta.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Edad de 18 a 70.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Desempeño PS de 0 o 1.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Bilirrubinas dentro del rango normal</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">AST / ALT no mayores que 2.5 veces el valor superior de lo normal.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Fosfatasa alcalina no mayor de 5 veces el valor superior de lo normal.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">No AST / ALT mayor de 1.5 veces el valor superior de lo normal MÁS fosfatasa alcalina mayor de 2.5 veces el valor superior de lo normal.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Creatinina sérica no mayor de 1.4 mg/dL o Depuración de creatinina de al menos 60 mL/min.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">No infarto al miocardio en los últimos 6 meses.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">No enfermedad cardíaca inestable o sin tratamiento.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Al menos un año sin hospitalización por EPOC.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">No enfermedad neurológica o psiquiátrica (incluyendo demencia o convulsiones).</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">No neuropatía periférica mayor a grado 1.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">No infección descontrolada.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">No enfermedad ácido péptica activa.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">No hipoacusia.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Ningún cáncer en los últimos 5 años, excepto los cánceres de piel escamocelulares y basocelulares tratados con intención curativa.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">No embarazo o lactancia.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">No paciente en edad fértil sin contracepción efectida.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Cualquier situación psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pudiera afectar el cumplimiento.</span></span></li>
</ol>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s2"><a href="https://clinicaltrials.gov/show/NCT00003888"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">https://clinicaltrials.gov/show/NCT00003888</span></a></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Criterios para iniciar radioterapia en el TAX 323 (EORTC 24971).</span></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Pacientes sin enfermedad progresiva luego de ciclos 2 y 4.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Recuento de neutrófilos de 2000/uL, o más.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Recuento de plaquetas de 100.000/uL, o más.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Hemoglobina de 10 g/dL, o más.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Resolución de la mucositis por 1 semana, o más.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Cicatrización de cualquier proceso odontológico por 1 semana, o más.</span></span></li>
</ol>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Criterios para uso de G-CSF en el TAX 323.</span></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Profilaxis secundaria de neutropenia febril.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Neutropenia grado 4 por 7 días, o más.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Retardo de más de 28 días para el ciclo siguiente por neutropenia.</span></span></li>
</ol>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Retardos y ajustes de dosis en el TAX 323.</span></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Se permite retraso de hasta 2 semanas para toxicidad grado 3, o más, hasta que baje a toxicidad grado 1 (con excepción de alopecia, fatiga, maestar general y cambios en las uñas).</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Retrasos de más de 2 semanas significan suspensión de la quimioterapia.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Se atenúa la dosis de docetaxel para neutropenia grado 4 y sus complicaciones, reacciones cutáneas, elevación de la bilirrubina, disfunción hepática.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Se modificaba la dosis de cisplatino para neuropatía sensorial o motora, otoxicidad o nefrotoxicidadad.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Ototoxicidad o neurotoxicidad grado 3, o más se retiraban del estudio.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">La dosis de fluoruracilo se modificaban por mucositis o diarrea.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Pacientes con mucositis o diarrea grado 4 se retiraban del estudio.</span></span></li>
</ol>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">DCF (Docetaxel 75 mg/m2 d1, Cisplatino 75 mg/m2, Fluoruracilo 750 mg/m2 CI d1-5) x4, cada 21 días, x4, seguido<span class="Apple-converted-space"> </span>a las 4-7 semanas por radioterapia (66-70 Gy, fraccionamiento convencional, o hasta 74 Gy en hiperfraccionamiento); CF (Cisplatino 100 mg/m2, Fluoruracilo 1000 mg/m2 CI d1-5) x4, cada 21 días, seguido a las 4-7 semanas por radioterapia (66-70 Gy en fraccionamiento convencional, o 74 Gy en hiperfraccionamiento). Ciprofloxacina profiláctica 500 mg cada 12 horas, entre los días 5 y 15. G-CSF se permitía como profilaxis secundaria, retardo en la recuperación de la neutropenia, y neutropenia grado 4 que persistía más de 7 días.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">La tasa de respuesta luego de quimiorradioterapia fue: 33.3% vs 19.9%, p=0.004</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Vermorken, J. B., Remenar, E., van Herpen, C., Gorlia, T., Mesia, R., Degardin, M., … Lefebvre, J.-L. (2007). Cisplatin, Fluorouracil, and Docetaxel in Unresectable Head and Neck Cancer. New England Journal of Medicine, 357(17), 1695–1704. <a href="https://doi.org/10.1056/NEJMoa071028"><span class="s2">https://doi.org/10.1056/NEJMoa071028</span></a></span></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><br />
La calidad de vida también fue superior con el DCF.<span class="Apple-converted-space"> </span></span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">van Herpen, C. M. L., Mauer, M. E., Mesia, R., Degardin, M., Jelic, S., Coens, C., … EORTC Head and Neck Group. (2010). Short-term health-related quality of life and symptom control with docetaxel, cisplatin, 5-fluorouracil and cisplatin (TPF), 5-fluorouracil (PF) for induction in unresectable locoregionally advanced head and neck cancer patients (EORTC 24971/TAX 323). British Journal of Cancer, 103(8), 1173–81. <a href="https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6605860"><span class="s2">https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6605860</span></a>.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">GORTEC 2000-01</span></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Se estudiaron 213 pacientes con cáncer de laringe o hipofaringe estadíos III o IV, resecables con laringectomía. Se aleatorizaron a tres ciclos de DCF o CF, seguidos por radioterapia. El desenlace principal fue la preservación de laringe a 3 años. En la actualización a 10 años se encontró que el grupo con DCF tuvo un control del 70% vs 46% (p=0.01), constituyéndose en un estándar de tratamiento para esta situación clínica.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Criterios de inclusión del GORTEC 2000-01</span></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Carcinoma escamocelular invasor, operable, estadío III o IV, no tratado, de laringe o hipofaringe.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Karnofsky performance status de 70, o más.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Edad de 18 a 75.<span class="Apple-converted-space"> </span></span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Recuento de neutrófilos mayor de 2000/uL.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Recuento de plaquetas mayor de 100.000/uL.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Hemoglobina mayor de 10 gr/dL.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Creatinina menor de 120 uMol/L (o depuración de creatinina mayor de 60 mL/min).</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Niveles de transaminasas menos de 2.5 veces el límite superior de lo normal. transaminase</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Fosfatasa alcalina menos de 5 veces el límite superior de lo normal.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Bilirrubina dentre de parámatros normales.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Sin historia previa de cáncer de cabeza y cuello.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Sin histora de otros cánceres.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Sin disfunción de órgano.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Sin neuropatía grado 2, o más.</span></span></li>
</ol>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Protocolo para administrar DCF</span></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Hidratación intravenosa adecuada 1L antes y 1L después del cisplatino, con o sin maitol, cloruro de potasio o sulfato de magnesio, según protocolo institucional, dexametasona oral 8 mg días -1, 0 y +1, Ciprofloxacina 100 mg días 5-15.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Ajustes por toxicidad</span></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Se indicaba G-CSF en pacientes con recuento absoluto de neutrófilos de menos de 500/uL por más de 7 días o historia de neutropenia febril.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">En caso de neutropenia recurrente a pesar de G-CSF, se practicaba reducción de dosis. La dosis de docetaxel se reducía a 60 mg/m2, en DCF. En CF se atenuaba a Cisplatino 80 mg/m2 d1, Fluoruracilo 800 mg/m2 CI d1-5.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">En caso de trombocitopenia grado 4 se aplicaba la regla anterior.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">En caso de toxicidad gastrointestinal grado 3, la dosis de Fluoruracilo en DCF se reducía a 600 mg/m2/d y la de CF a 800 mg/m2/d.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">En caso de neurotoxicidad grado 3, la dosis se reducía a 50 mg/m2 en DCF, y a 70 mg/m2 en CF.</span></span></li>
</ol>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">El tratamiento se administró sin retrasos, ni reducción de dosis en 62.7% del DCF y en 32% en CF.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">3 ciclos cada 21 días, de quimioterapia de inducción con DCF (Docetaxel 75 mg/m2 d1, Cisplatino 75 mg/m2 d1, Fluoruracilo 750 mg/m2 CI d1-5) o CF (Cisplatino 100 mg/m2 d1, Fluoruracilo 100 mg/m2 CI d1-5), seguido a las 3 o 5 semanas después de terminado el curso se evalúa respuesta con laringoscopia directa y CT. Se medía la motilidad laríngea durante la laringoscopia directa. Los pacientes con buena respuesta (respuesta completa por laringoscopia y TAC, o pacientes con respuesta parcial con recuperación de la movilidad laríngea) se trataron con radioterapia (70 Gy) con o sin quimioterapia adicional. Se practicó cirugía en pacientes con tumor residual en los ganglios linfáticos. Los pacientes que no respondieron, se llevaron a laringectomía total con disección ganglionar de cuello, seguido por radioterapia (60-64 Gy) con o sin quimioterapia adicional.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Pointreau, Y., Garaud, P., Chapet, S., Sire, C., Tuchais, C., Tortochaux, J., … Calais, G. (2009). Randomized Trial of Induction Chemotherapy With Cisplatin and 5-Fluorouracil With or Without Docetaxel for Larynx Preservation. JNCI Journal of the National Cancer Institute, 101(7), 498–506. https://doi.org/10.1093/jnci/djp007</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Parámetros del estudio (actualizado) (n= 213, median F/U= 105 mo, 5-yr Larynx Preservation DCF/CF/p: 74/58.1/0.01, 10-yr Larynx Preservation DCF/CF/p: 70/46.5/0.01. Grade 3-4 late toxicity DCF/CF/p: 17.1%/9.3%/0.038. OS, DFS and LCR were not ststistically improved in the TPF.<span class="Apple-converted-space"> </span></span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><i>J</i>anoray, G., Pointreau, Y., Garaud, P., Chapet, S., Alfonsi, M., Sire, C., … Calais, G. (2016). Long-Term Results of a Multicenter Randomized Phase III Trial of Induction Chemotherapy With Cisplatin, 5-fluorouracil, ± Docetaxel for Larynx Preservation. JNCI: Journal of the National Cancer Institute, 108(4). <a href="https://doi.org/10.1093/jnci/djv368"><span class="s2"><i>https://doi.org/10.1093/jnci/djv368</i></span></a></span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Paclitaxel + Cisplatino + Fluoruracilo de inducción.</span></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">En este estudio fase III español se comparó quimioterapia antes de radioterapia con el estándard de entonces CF con Paclitaxel + CF en pacientes con cáncer de laringe, orofaringe, cavidad oral e hipofaringe estadíos III y IV, no metastásicos. El desenlace principal fue la tasa de respuesta completa después de la inducción. Las dosis de Cisplatino y Fluoruracilo fueron las convencionales en CF. Las dosis de PCF fueron: Paclitaxel 175 mg/m2 d1. Cisplatin 100 mg/m2 en día 2, y FU en CI de 24 horas 500 mg/m2/d d2-6. Los ciclos se repetían cada 21 días. Los pacientes con respuesta completa o parcial buena (reducción de 80%, o más, por criterios de la WHO) y sin progresión en cuello procedían a quimiorradioterapia (70 Gy en el primario, con irradiación de cuello de áreas no comprometidas de 50 Gy) con Cisplatino 100 mg/m2 d1, d22 y d43. Los pacientes con respuesta insatisfactoria, procedían a cirugía. Los pacientes sin respuesta en el tumor primario salían del estudio.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Criterios para continuar quimioterapia en día 22.</span></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Recuento absoluto de neutrófilos mayor de 1500/uL.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Recuento de plaquetas mayor de 100.000/uL.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Depuración de creatinina mayor de 50 mL/min.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Resolución de todas las toxicidades no hematológicas a grado 0 o 1 (excepto alopecia y fatiga).</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Se suspende quimioterapia si al día 35 no satisface los criterios anteriores.</span></span></li>
</ol>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Reducción de dosis.</span></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Cualquier episodio de neutropenia febril (todas las drogas).</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Neutropenia grado 4 de más de 5 días (todas las drogas).</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Trombocitopenia grado 4 (todas las drogas).</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Mucositis grado 3-4 (Fluoruracilo, 25%).</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Anemia grado 4 (Fluoruracilo, 25%).</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Diarrea grado 4 (Fluoruracilo, 25%).</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Toxicidad neurosensorial persistente, grado 2, o más (Paclitaxel, 15%; y Cisplatino, 25%).</span></span></li>
</ol>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">PCF requirió menos de retrasos, y tuvo mejor intensidad de dosis (más de 90% para las tres drogas). Hubo 4 muertes tóxicas por este esquema (12 en el grupo CF). Además, hubo 5 muertes tóxicas en la fase de quimiorradioterapia.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Parámetros del estudio (n= 387, CR por imágenes CF/PCF/p: 14%/33%/0.001, TTF CF/PCF/p: 12 mo/20 mo/0.006, OS in uresectable (post-hoc) CF/PCF/p: 26 mo/36 mo/0.03), Grade 2-4 mucositis CF/PCF/p: 53%/16%/0.001. Toxic deaths during induction CF/PCF: 12/4, Toxic deaths during Chemoradiation CF/PCF arms: 5/1.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><i><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Mi conclusión:</span></i></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><i><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Este estudio es positivo, pero considero que la toxicidad letal es excesiva. Sólo consideraría el uso de paclitaxel cuando no tenga alternativa. De hecho, el mismo grupo que publicó estos resultados continuó usando docetaxel para sus estudios subsecuentes (ver más adelante).<span class="Apple-converted-space"> </span></span></i></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Hitt, R., López-Pousa, A., Martínez-Trufero, J., Escrig, V., Carles, J., Rizo, A., … Cortés-Funes, H. (2005). Phase III Study Comparing Cisplatin Plus Fluorouracil to Paclitaxel, Cisplatin, and Fluorouracil Induction Chemotherapy Followed by Chemoradiotherapy in Locally Advanced Head and Neck Cancer. Journal of Clinical Oncology, 23(34), 8636–8645. <a href="https://doi.org/10.1200/JCO.2004.00.1990"><span class="s2"><i>https://doi.org/10.1200/JCO.2004.00.1990</i></span></a>.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><b><i><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Mejora la quimioterapia de inducción la supervivencia global al compararla con quimioradioterapia basada en cisplatino?</span></i></b></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Como ya expresamos previamente, la quimioterapia neoadyuvante mostró beneficio al comparar con radioterapia en el TAX 323, TAX 324, GORTEC 2000-01, y el del grupo español (Hitt). La crítica más importante a estos estudios es que no incluyeron en el brazo control el estándar eficaz que es quimiorradioterapia con cisplatino. Se han presentado 3 estudios que buscan comparar quimioterapia de inducción seguido por quimiorradioterapia contra quimiorradioterapia. Son estos el DeCiDE y el PARADIGM y otro estudio del grupo español (Hitt).</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">En DeCIDE se aleatorizaron 285 pacientes a quimioterapia de inducción con DCF, seguido por quimiorradioterapia con un esquema no convencional. El brazo control fue el esquema de quimiorradioterapia no convencional. El estudio fue negativo. A mi juicio, podemos olvidarnos de este estudiio porque el brazo control es idiosincrático.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Cohen, E. E. W., Karrison, T. G., Kocherginsky, M., Mueller, J., Egan, R., Huang, C. H., … Vokes, E. E. (2014). Phase III Randomized Trial of Induction Chemotherapy in Patients With N2 or N3 Locally Advanced Head and Neck Cancer. Journal of Clinical Oncology, 32(25), 2735–2743. <a href="https://doi.org/10.1200/JCO.2013.54.6309"><span class="s2">https://doi.org/10.1200/JCO.2013.54.6309</span></a>.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">En el PARADIGM se aleatorizaron 145 pacientes entre DCF seguido por quimiorradioterapia con Cisplatino. El grupo control fue quimiorradioterapia con Cisplatino. El estudio se diseñó para mostrar diferencias en la supervivencia. El reclutamiento fue lento, y se suspendió. El reporte final no muestra diferencias entre los dos grupos, excepto un aumento en el riesgo de neutropenia febril en el grupo de quimioterapia de inducción (16 pacientes). Creo que es otro estudio que nos agrega poco a nuestro conocimiento, exceptuando que si vamos a usar DCF, mejor consideremos el uso de G-CSF.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Haddad, R., O’Neill, A., Rabinowits, G., Tishler, R., Khuri, F., Adkins, D., … Posner, M. (2013). Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM): a randomised phase 3 trial. The Lancet Oncology, 14(3), 257–264. <a href="https://doi.org/10.1016/S1470-2045(13)70011-1"><span class="s2">https://doi.org/10.1016/S1470-2045(13)70011-1</span></a></span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">En el estudio del grupo español se aleatorizaron 439 pacientes en tres brazos: dos experimentales con quimioterapia de inducción con DCF, y CF. Todos los brazos recibieron quimiorradioterapia con cisplatino (el brazo control no recibió quimioterapia de inducción). Este estudio también fue negativo con unas PFS esencialmente idénticas. La crítica a este estudio es que aproximadamente 30% de los pacientes asignados a DCF no recibieron la radioterapia pre-especificada por razones distintas a progresión de la enfermedad (ie, toxicidad). En el análisis de subgrupo (post-hoc) de los pacientes que recibieron el tratamiento completo como fue especificado se mostró un incremento en el PFS a favor del DCF. En el subgrupo (también post-hoc) de pacientes con PS 0 se observó también beneficio en la OS al compararlo con el grupo con PS 1. Estos resultados sirven para generar hipótesis.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Hitt, R., Grau, J. J., López-Pousa, A., Berrocal, A., García-Girón, C., Irigoyen, A., … García, J. J. (2014). A randomized phase III trial comparing induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy versus chemoradiotherapy alone as treatment of unresectable head and neck cancer. Annals of Oncology, 25(1), 216–225. https://doi.org/10.1093/annonc/mdt461</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"><b><i></i></b></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Mi conclusión.</span></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Definitivamente, la quimioterapia de inducción no ha demostrado mejores desenlaces supervivencia o suprevivencia libre de progresión al comparar con quimiorradioterapia convencional basada en cisplatino. Ya en la práctica diaria, se usa quimioterapia de inducción cuando se busca preservación de órgano (laringe e hipofaringe estadíos III y IV). Pero el estudio que mejor informa esta práctica (GORTEC 2000-01) tampoco tuvo como control un brazo de quimiorradioterapia. Tengo la creencia (no basada en la evidencia) de que la quimioterapia de inducción correctamente identifica tempranamente ese subgrupo de pacientes que posiblemente no se van a curar con estrategias no quirúrgicas, para derivarlos a cirugía curativa en forma oportuna. También es razonable considerarla cuando se anticipa que la radioterapia se va a demorar. No creo que haya evidencia de que la quimioterapia de inducción sea beneficiosa en el grupo de pacientes con enfermedad sintomática o con enfermedad ganglionar voluminosa como se recomienda en el Instituto Roffo.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"><b><i></i></b></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><b><i><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Cetuximab concomitante con radioterapia en cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado.</span></i></b></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">En este estudio se comparó Cetuximab + Radioterapia definitiva (CRT) con Radioterapia definitiva (RT) en pacientes con carcinoma de cabeza y cuello localmente avanzados.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Criterios de inclusión para el Bonner trial - (Cetuximab plus RT vs RT in LAHNC).</span></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Carcinoma escamocelular localmente avanzado de la orofaringe, hipofaringe o laringe.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Estadíos III o estadío IV sin metástasis a distancia.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Edad mayor de 18.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Desempeño del Karnofsky de 60-100</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Expectativa de vida de al menos 1 año.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Recuento de neutrófilos de 1500/uL, o más.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Recuento de plaquetas de 100.000/uL, o más.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Bilirrubina total no mayor de 1.5 mg/dL.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">AST/ALT no mayores de 2 veces el límite superior de lo normal.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Creatinina menor de 1.5 mg/dL o Depuración de creatinina de al menos 50 mL/min.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Calcio normal.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">No embarazo o lactancia.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Contracepción efectiva si fértil.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Capacidad para tolerar radioterapia definitiva.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">No condiciones médicas o psicológicas que impidan el consentimiento o el cumplimiento.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">No malignidades en los últimos 3 años, excepto cáncer bacocelular o cáncer preinvasor de cérvix uterino.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">No uso previo de Cetuximab.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Al menos 3 años de intervalo entre el uso de quimioterapia sistémica anterior.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">No radioterapia a cabeza y cuello previa.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">No radioterapia concomitante adicional.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">No cirugía previa para la lesión índice, excepto biopsia.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">La radioterapia del estudio no debe ser parte de una estrategia de radiación posterior a cirugía.</span></span></li>
</ol>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s2"><a href="https://clinicaltrials.gov/show/NCT00004227"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">https://clinicaltrials.gov/show/NCT00004227</span></a></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Cetuximab</span></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">400 mg/m2 día -7, seguido por radioterapia + Cetuximab 250 mg/m2 cada semana.</span></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Premedicación: 50 mg de difenhidramina intravenosa antes del cetuximab. Se permitían 3 fraccionamientos distintos para la administración de la radioterapia, con dosis total de 70 Gy, o más al primario; con irradiación de 50 Gy a los ganglios no comprometidos, y de 60 Gy a los ganglios comprometidos. Se realizaba evaluación semanal con laboratorios básicos durante la radioterapia.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Parámetros del estudio (n= 424, median F/U: 54 mo, median duration of loco-regional control CRT/RT/HR/p: 24.4mo/14.9mo/0.68/0.005, median OS CRT/RT/HR/p: 49mo/29.3mo/0.74/0.03, PFS CRT/RT/HR/p: -/-/0.7/0.006, 3-yr PFS CRT/RT/p: 42%/31%/0.04. Achneiform-rash CRT all grades: 87%, Grade 3-5: 17%. Delayed of 4, or more days: 14% (cetuximab-induced rash), Death within 60 days after the last radiotherapy CRT/RT: 11/12 patients. No muertes tóxicas por cetuximab.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Bonner, J., Giralt, J., Harari, P., Spencer, S., Schulten, J., Hossain, A., … Baselga, J. (2016). Cetuximab and Radiotherapy in Laryngeal Preservation for Cancers of the Larynx and Hypopharynx. JAMA Otolaryngology–Head & Neck Surgery, 142(9), 842. https://doi.org/10.1001/jamaoto.2016.1228</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">La actualización de la supervivencia a 5 años se encontró 5-yr OS CRT/RT: 45.6%/36.4%. Los pacientes con rash aceniforme grado 1, o más tuvieron mejor supervivencia: HR 0.49, p=0.0002.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Bonner, J. A., Harari, P. M., Giralt, J., Cohen, R. B., Jones, C. U., Sur, R. K., … Ang, K. K. (2010). Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer: 5-year survival data from a phase 3 randomised trial, and relation between cetuximab-induced rash and survival. The Lancet Oncology, 11(1), 21–28. <a href="https://doi.org/10.1016/S1470-2045(09)70311-0"><span class="s2">https://doi.org/10.1016/S1470-2045(09)70311-0</span></a></span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">En un análisis de subgrupo post-hoc, la preservacion de laringe a los 2 años en el subgrupo de 168 pacientes con carcinoma laríngeo o hipofaríngeo fue de<span class="Apple-converted-space"> </span>87.9 vs 85.7 para CRT y RT, respectivamente.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Bonner, J., Giralt, J., Harari, P., Spencer, S., Schulten, J., Hossain, A., … Baselga, J. (2016). Cetuximab and Radiotherapy in Laryngeal Preservation for Cancers of the Larynx and Hypopharynx. JAMA Otolaryngology–Head & Neck Surgery, 142(9), 842. <a href="https://doi.org/10.1001/jamaoto.2016.1228"><span class="s2">https://doi.org/10.1001/jamaoto.2016.1228</span></a></span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Mi apreciación del Bonner</span></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">El comparador ideal hubiera sido con quimiorradioterapia con cisplatino. En vista de que ello no sucedió, sólo podemos concluir que el cetuximab más radioterapia es, también, superior a la radioterapia en pacientes con cáncer de faringe y laringe localmente avanzados. En este estudio no se incluyeron pacientes con cáncer de la cavidad oral. La tasa de preservación de laringe en los pacientes con cáncer de laringe e hipofaríngeo fue similar a la de la radioterapia. Como existe evidencia de la superioridad de la quimioterapia antes de la radioterapia para la preservación de laringe en este subgrupo de pacientes, considero que ésta última debe ser el estándar. En conslusión: el cetuximab más radioterapia es una opción para pacientes con cáncer de cabeza y cuello que no son elegibles a cisplatino. Sin embargo, los criterios de selección del Bonner son idénticos a los que se requerirían para incluir pacientes con cisplatino.<span class="Apple-converted-space"> </span></span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Cetuximab más radioterapia vs Cisplatino más radioterapia.</span></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Sólo un estudio reporta la comparación aleatorizada de Cisplatino (40 mg/m2 cada semana) + Radioterapia vs Cetuximab + Radioterapia. Infortunadamente, el estudio se cerró por pobre reclutamiento cuando sólo llevaban 70 pacientes. Los autores reportaron: “Drug dosage reduction occurred in 34% given CTX and 53% given CDDP (difference not significant). Toxicity profiles differed between the two arms, with hematologic, renal, and GI toxicities more frequent in the CDDP arm, and cutaneous toxicity and the need for nutritional support more frequent in the CTX arm. Serious adverse events related to treatment, including four versus one toxic deaths, were higher in the CTX arm (19% v 3%, P = .044). Locoregional control, patterns of failure, and survivals were similar between the treatment arms.”</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Magrini, S. M., Buglione, M., Corvò, R., Pirtoli, L., Paiar, F., Ponticelli, P., … Grisanti, S. (2016). Cetuximab and Radiotherapy Versus Cisplatin and Radiotherapy for Locally Advanced Head and Neck Cancer: A Randomized Phase II Trial. Journal of Clinical Oncology, 34(5), 427–435. <a href="https://doi.org/10.1200/JCO.2015.63.1671"><span class="s2">https://doi.org/10.1200/JCO.2015.63.1671</span></a>.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Mi apreciación.</span></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Este estudio nos muestra que el cetuximab no es tan benigno como lo hacen parecer. Sin embargo, sus conclusiones riñen con mi experiencia. No sé por qué.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">En 2014 se publica una revisión sistemática que incluye 15 estudios, 12 de ellos retrospectivos, con un total 1808 pacientes comparando quimiorradioterapia con cisplatino contra bioradioterapia con cetuximab en cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado. El resultado favorece a la quimiorradioterapia con un HR de 0.66 para la supervivencia global, y de 0.86 para la supervivencia libre de progresión. Lo que sucede es que hay un sesgo elemental de selección en al menos 12 de esos estudios: los pacientes que se asignan a cisplatino pueden ser distintos a los pacientes que se les administra cetuximab.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s4"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Petrelli F, Coinu A, Riboldi V, et al. Concomitant platinum-based chemotherapy or cetuximab with radiotherapy for locally advanced head and neck cancer: A systematic review and meta-analysis of published studies. <i>Oral Oncol</i>. 2014;50(11):1041-1048. doi:10.1016/j.oraloncology.2014.08.005.<span class="Apple-converted-space"> </span></span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Mi apreciación.</span></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Creo que este estudio no es muy confiable sin la contribución de evidencia prospectiva y aleatorizada sustancial, que no la hay, con excepción del pequeño estudio de Magrini, también insuficiente..</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><b><i><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Quimioterapia de inducción seguida por bioradioterapia con cetuximab.</span></i></b></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">En estudio fase II, el TREMPLIN, se enrolaron 153 pacientes con cáncer de laringe o hipofaringe estadío III o IV que recibieron 3 ciclos de DCF de inducción. Los que respondieron pobremente (menos del 50% de reducción), se derivaron a cirugía. Los 116 restantes fueron aleatorizados a quimiorradioterapia con cisplatino o bioradioterapia con cetuximab. El desenlace principal fue la preservación de laringe a los 3 meses que fue de 92% y 89% en el grupo de cisplatino y cetuximab, respectivamente.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Lefebvre, J. L., Pointreau, Y., Rolland, F., Alfonsi, M., Baudoux, A., Sire, C., … Bardet, E. (2013). Induction Chemotherapy Followed by Either Chemoradiotherapy or Bioradiotherapy for Larynx Preservation: The TREMPLIN Randomized Phase II Study. Journal of Clinical Oncology, 31(7), 853–859. https://doi.org/10.1200/JCO.2012.42.3988</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Mi apreciación.</span></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Poco se puede concluir de este estudio. Sin embargo, hay un uso práctico en ese grupo de pacientes que, por alguna razón, inician quimioterapia preoperatoria con DCF, y en el transcurso de este tratamiento se evidencia que no hay tolerancia adicional a platino (especialmente si el número de ciclos con cisplatino fue incompleto). En este subgrupo se puede continuar con radioterapia más cetuximab.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><b><i><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Impacto del HPV en el tratamiento de cáncer de cabeza y cuello.</span></i></b></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">El HPV es un factor de riesgo cada vez más importante para el carcinoma de cabeza y cuello orofaríngeo y del piso de la boca. El cáncer orofaríngeo asociado a HPV tiene una apariencia patológica más agresiva, pero un comportamiento clínico más benigno. Las supervivencias con las diversas modalidades de tratamiento muestran unas curvas de supervivencia que son excelentes. Sin embargo, ello no se ha podido traducir en una modificación de los esquemas de tratamiento convencionales, para este subgrupo. En el Instituto Roffo se atenúa el tratamiento de este grupo de pacientes, definidos como presencia de p16 en 75% o más de las células tumorales. Positividad con menos de 75% requiere confirmación con FISH.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">El E1308 es un estudio fase II en donde a los pacientes HPV+ se les atenuaba la dosis de radioterapia. Se incluyeron 90 pacientes con carcinoma orofaríngeo, localmente avanzado, HPV+ o p16+. Se les realizaba bioquimioterapia de inducción con Paclitaxel + Cisplatino + Cetuximab. Si se obtenía respuesta clínica completa, recibían bioradioterapia con cetuximab. La dosis de bioradioterapia era 54 Gy. Si la respuesta no era completa, se administraba la dosis convencional de bioradioterapia con 69.3 Gy. El desenlace principal fue la supervivencia libre de progresión a los 2 años. Los pacientes tratados con 54 Gy tuvieron menos problemas con la deglución (40% vs 80%), y menor problemas de nutrición (10% vs 44%).</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Los resultados muestran que la supervivencia libre de progresión a 2 años fue del 80%, con una supervivencia global del 94%. En un análisis post-hoc, se logró establecer una cohorte de riesgo favorable que se configuraba con las siguientes características:</span></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">No T4</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">No N2c</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Fumador de 10 paquetes año, o menos.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Respuesta clínica completa luego de la inducción.</span></span></li>
</ol>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Los pacientes con riesgo favorable tuvieron una supervivencia global y una supervivencia libre de progresión a los dos años del 96%.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s4"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Marur S, Li S, Cmelak AJ, et al. E1308: Phase II Trial of Induction Chemotherapy Followed by Reduced-Dose Radiation and Weekly Cetuximab in Patients With HPV-Associated Resectable Squamous Cell Carcinoma of the Oropharynx— ECOG-ACRIN Cancer Research Group. <i>J Clin Oncol</i>. 2017;35(5):490-497. doi:10.1200/JCO.2016.68.3300.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><b><i><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Para pacientes no candidatos a cisplatino</span></i></b></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Quimiorradioterapia</span></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">La combinación de Carboplatino (AUC 2 cada semana durante la radioterapia) + Cetuximab se reportó en un estudio fase II que incluyó 60 pacientes que no eran candidatos a Cisplatino por hipoacusia neurosensorial, tinnitus severo, depuración de creatinina menor de 60 mL/min, neuropatía periférica grado 3, o más, incapacidad para tolerar hidratación (ie, enfermedad cardíaca), comorbilidades asociados a un PS de 2 que a juicio del investigador constituían contraindicación para el cisplatino). Los autores reportan: “Compliance with treatment was very high: feasibility was 55/60 (91.7%, 90% CI: 83.3%-96.7%), which satisfied the predefined criteria. The 4-year LRC was 82% (95% CI: 71-94), the FFS was 72% (95% CI: 60-85), and the OS was 77% (95% CI: 66-90)”</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">(Corry, J., Bressel, M., Fua, T., Herschtal, A., Solomon, B., Porceddu, S. V., … Rischin, D. (2017). Prospective Study of Cetuximab, Carboplatin, and Radiation Therapy for Patients With Locally Advanced Head and Neck Squamous Cell Cancer Unfit for Cisplatin. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 98(4), 948–954. <a href="https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2017.02.088"><span class="s2">https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2017.02.088</span></a>).</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Carboplatino más radioterapia se ha presentado en algunos reportes de cohortes de pacientes no candidatos a cisplatino. Las dosis varían. Una de estos reportó resultados en 54 pacientes que recibieron carboplatino AUC 5 junto con radioterapia los días 1, 22 y 43. La supervivencia global a 1, 3 y 5 años es de 81%, 59% y 42%, respectivamente. Los autores consideran que estos resultados son similares a los obtenidos con el cisplatino. Creo que están equivocados.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Nagasaka, M., Zaki, M., Issa, M., Kim, H., Abrams, J., & Sukari, A. (2017). Definitive chemoradiotherapy with carboplatin for squamous cell carcinoma of the head and neck. The Laryngoscope, 127(10), 2260–2264. <a href="https://doi.org/10.1002/lary.26554"><span class="s2">https://doi.org/10.1002/lary.26554</span></a>.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Un meta-análisis de 12 estudios que incluyeron 1165 pacientes mostró que superviencia global con Cisplatino fue superior a la de Carboplatino, sin diferencias en el control locorregional. El perfil de toxicidad fue distinto con mayor toxicidad hematológica con carboplatino.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Guan, J., Li, Q., Zhang, Y., Xiao, N., Chen, M., Zhang, Y., … Chen, L. (2016). A meta-analysis comparing cisplatin-based to carboplatin-based chemotherapy in moderate to advanced squamous cell carcinoma of head and neck (SCCHN). Oncotarget, 7(6), 7110–7119. <a href="https://doi.org/10.18632/oncotarget.6858"><span class="s2">https://doi.org/10.18632/oncotarget.6858</span></a>.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">En un estudio retrospectivo de 160 pacientes con carcinoma orofaríngeo localmente avanzado tratados con quimiorradioterapia con carboplatino semanal (no especifican la dosis, presumiblemente AUC 1.5 a 2) + paclitaxel semanal (35-40 mg/m2). En esta cohorte se observó una supervivencia a 3 y 5 años de 81.7% y 70.7%. Los autores concluyen que éstos son equiparables a lo que se observa con cisplatino. De nuevo, conclusión no sustentable.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Roskies, M., Kay-Rivest, E., Mascarella, M. A., Sultanem, K., Mlynarek, A., & Hier, M. (2016). Survival outcomes in patients with oropharyngeal cancer treated with carboplatin/paclitaxel and concurrent radiotherapy. Journal of Otolaryngology - Head & Neck Surgery, 45(1), 50. <a href="https://doi.org/10.1186/s40463-016-0163-1"><span class="s2">https://doi.org/10.1186/s40463-016-0163-1</span></a>.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Mi comentario.</span></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">En mi práctica uso el Bonner cuando el cisplatino no es una opción (entendiendo que los pacientes incluidos en este estudio hubieran sido candidatos a cisplatino). En un entorno de bajos recursos con pobre acceso al cetuximab, se puede usar carboplatino, con o sin paclitaxel, concomitante con radioterapia.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><b><i><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Seguimiento con PET-CT luego de quimiorradioterapia definitiva.</span></i></b></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Criterios de inclusión del PET-NECK</span></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Mayores de 18.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Carcinoma escamocelular de la orofaringe, hipofaringe, laringe, cavidad oral, o de primario desconocido en cabeza y cuello.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">N2 o N3 clínico, o por imágenes.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Candidatos a quimiorradioterapia definitiva.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Sin contraindicaciones para disección de cuello.</span></span></li>
</ol>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Los pacientes aleatorizados a PET-CT se les realizó PET-CT a las 12 semanas después de terminada la quimiorradioterapia. La cirugía se realizó antes de 8 semana después de terminada la quimiorradioterapia.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Criterios de respuesta con PET-CT</span></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Respuesta incompleta: Captación intensa del FDG a las 12 semanas, con o sin ganglios aumentados de tamaño.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Respuesta equívoca: Captación leve del FDG con ganglios de tamaño normal.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Respuesta equívoca: Persistencia de ganglios aumentados de tamaño, con o sin captación leve del FDG.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Respuesta completa: todas las demás permutaciones (ie, FDG negativo + Ganglio linfáticos de tamaño normal).</span></span></li>
</ol>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Los pacientes con respuesta incompleta o equívoca fueron intervenidos con disección ganglionar cervical.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Parámetros del estudio (Phase 3, randomized, open-label, non-inferiority, n= 564, median F/U: 36 mo, PET-CT CR con respuesta completa en el primario: 69% (Disección cervical en 2 pacientes). CR en el sitio primario con respuesta incompleta o equívoca en el cuello: 17%. CR en cuello, pero persistencia en el sitio primario: 6% (no disección cervical). Persistencia en el sitio primario y respuesta incompleta o equívoca en PET-CT: 7% (disección cervical en 63% de éstos). 2-yr OS PET/Surgery/HR/upper CI limit/p: 84.9%/81.5%/0.92/1.32 (prespecified boundary was to be less than 1.5)/0.05. Disección de cuello en el grupo asignado a PET-CT: 54/282 vs 221/282 en el grupo de cirugía.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Este estudio también mostró que el PET-CT era costo-efectivo “Cost-Effectiveness</span></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Over the 2-year minimum follow-up period, PET-CT–guided surveillance was more cost-effective than planned neck dissection. The per-person cost saving was £1,492 (approximately $2,190 in U.S. dollars), with an additional 0.08 QALYs per person.”.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Mi apreciación.</span></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Normalmente pido el PET-CT a la semana 6-8 después de terminada la quimiorradioterapia. Con este estudio voy a espaciar la evaluación para la semana 12 (para evitar falsos positivos por inflamación residual del tratamiento).</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Mehanna, H., Wong, W.-L., McConkey, C. C., Rahman, J. K., Robinson, M., Hartley, A. G. J., … Dunn, J. (2016). PET-CT Surveillance versus Neck Dissection in Advanced Head and Neck Cancer. New England Journal of Medicine, 374(15), 1444–1454. <a href="https://doi.org/10.1056/NEJMoa1514493"><span class="s2">https://doi.org/10.1056/NEJMoa1514493</span></a>.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><b><i><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Gastrostomía profiláctica en quimiorradioterapia.</span></i></b></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">En el Instituto Roffo no se recomienda sonda de gastrostomía profiláctica. Se hacen evaluaciónes semanales durante el tratamiento, y se reacciona según el caso.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Factores de riesgo nutricional en cabeza y cuello de Brisbane (cualquiera de las siguientes):</span></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Quimiorradioterapia bilateral oral u orofaríngea.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Quimiorradioterapia para carcinoma nasofaríngeo, hipofaríngeo y de primario desconocido.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Pérdida de 10% del peso en 6 meses, o menos (no intencional).</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">BMI menor de 20 con pérdida no intencional de peso de 5-10% en 6 meses, o menos.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Evaluación por nutricionista SGA (subjective global assessment) C.</span></span></li>
</ol>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Brown, T. E., Getliffe, V., Banks, M. D., Hughes, B. G. M., Lin, C. Y., Kenny, L. M., & Bauer, J. D. (2016). Validation of an updated evidence-based protocol for proactive gastrostomy tube insertion in patients with head and neck cancer. European Journal of Clinical Nutrition, 70(5), 574–581. <a href="https://doi.org/10.1038/ejcn.2015.230"><span class="s2">https://doi.org/10.1038/ejcn.2015.230</span></a>.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">En un estudio del mismo grupo australiano se evaluó el impacto de intervención nutricional profiláctica en pacientes con gastrostomía.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Criterios de inclusión para el estudio de gastrostomía profiláctica</span></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Mayor de 18.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">No embarazo.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">No deficiencia cognitiva, intelectual o enfermedad mental.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Tratamiento con intención curativa.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">No malnutrición moderada a severa en presencia de disfagia sustancial que requiere una dieta modificada a líquida o en puré.</span></span></li>
</ol>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">l</span></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Se indicaba manejo nutricional reactivo cuando:</span></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Menos del 60% de la ingesta energética requerida (basado en 125-145 kJ/kg) por unperídoo de más de 10 días.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Incapacidad de mantener el peso.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Cambio significativa en la textura de la dieta.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Síntomas de impacto de origen nutricional.</span></span></li>
</ol>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">El grupo de intervención profiláctico adicionó 2 x 200 mL bolus feeds (1.5 kCal/mL de fórmula polimérica con fibra) por día, además de su ingesta normal. La dosis se modificaba según necesidad. El estudio fue negativo.<span class="Apple-converted-space"> </span></span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Brown, T. E., Banks, M. D., Hughes, B. G. M., Lin, C. Y., Kenny, L. M., & Bauer, J. D. (2017). Randomised controlled trial of early prophylactic feeding vs standard care in patients with head and neck cancer. British Journal of Cancer, 117(1), 15–24. <a href="https://doi.org/10.1038/bjc.2017.138"><span class="s2">https://doi.org/10.1038/bjc.2017.138</span></a>.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Mi apreciación.</span></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Este estudio no me responde la verdadera pregunta: qué paciente se beneficia de la inserción de una gastrostomía profiláctica en cáncer de cabeza y cuello. Como ya lo mencioné, en el Instituto Roffo no se le recomienda a ninguno de entrada porque tienen el concepto de que las personas se les puede olvidar tragar, y eso es un problema.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><b><i><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Cáncer de cabeza y cuello metastásico.</span></i></b></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">El estándar de tratamiento para cáncer de cabeza y cuello metastásico es la combinación de platino más fluoruracilo más cetuximab, basado en el estudio EXTREME.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Criterios de inclusión para el estudio EXTREME.</span></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Mayor de 18.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Carcinoma de cabeza y cuello escamocelular metastásico o recurrente, documentado histológicamente.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Inelegible para terapia local curativa.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Al menos una lesión medible por TAC o MRI.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Desempeño del Karnofsky de 70, o más.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Función hematológica, renal, y hepática adecuada.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Disponibilidad de tejido para análisis del EGFR (innecesario, pues es positivo en 98%).</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">No cirugía o irradiación en las últimas 4 semanas.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">No quimioterapia previa, a menos que haya sido en el contexto de tratamiento multimodal de cabeza y cuello, terminado 6 meses antes, o más.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Cáncer nasofaríngeo.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Otros tratamientos concomitantes.</span></span></li>
</ol>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Esquema de EXTREME.</span></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">A criterio del investigador se elegía Cisplatino 100 mg/m2 d1, o Carboplatino AUC 5 d1. Se adicionó Fluoruracilo 1000 mg/m2 CI de 24 horas, d1-4. Tanto el platino como el fluoruracilo se repetía cada 3 semanas, hasta por 6 ciclos. En el grupo asignado con Cetuximab se le administró una dosis de carga de 400 mg/m2, seguida por 250 mg/m2 cada semana. Los pacientes que recibieron Cetuximab y no progresaron a los 6 ciclos, se les continuó este agente como monoterapia hasta progresión.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Parámetros del estudio (n= 477 (442 aleatorizados), minimun F/U: 12.9 mo, Cisplatino fue elegido en 67% y 61% de los pacientes tratados con CCF y CF, respectivamente. Durante el estudio 10% y 15% de los pacientes que iniciaron cisplatino tuvieron que cambiar a carboplatino por no tolerancia en los grupos CCF y CF, respectivamente. Median OS CCF/CF/HR/p: 10.1mo/7.4mo/0.8/0.04. Median PFS CCF/CF/HR/p: 5.6mo/3.3mo/0.54/0.001. ORR CCF/CF/OR/p: 36%/20%/2.31/0.001. DCR CCF/CF/OR/p: 81%/60%/2.8/0.001. Grade 3 skin reaction: 9% in CCF.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"><b><i></i></b></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s4"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Vermorken, J. B., Mesia, R., Rivera, F., Remenar, E., Kawecki, A., Rottey, S., … Hitt, R. (2008). Platinum-Based Chemotherapy plus Cetuximab in Head and Neck Cancer. <i>New England Journal of Medicine</i>, <i>359</i>(11), 1116–1127. <a href="https://doi.org/10.1056/NEJMoa0802656"><span class="s5">https://doi.org/10.1056/NEJMoa0802656</span></a>.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s4"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s4"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Paclitaxel más Cetuximab en primera línea.</span></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Criterios de inclusión para el estudio Fase II - Paclitaxel más Cetuximab</span></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Mayor de 18.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Carcinoma de cabeza y cuello escamocelular<span class="Apple-converted-space"> </span>de laringe, faringe o cavidad oral, metastásico</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Inelegible para terapia local curativa.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">En quienes se considera que tienen poco probabilidad de beneficio de terapia estándar basada en platino.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Al menos una lesión medible por TAC o MRI.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Desempeño del Karnofsky de 70, o más.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Función hematológica, renal, y hepática adecuada.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">No cirugía o irradiación en las últimas 4 semanas.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">No quimioterapia previa, a menos que haya sido en el contexto de tratamiento multimodal de cabeza y cuello, terminado 6 meses antes, o más.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Cáncer nasofaríngeo.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Otros tratamientos concomitantes.</span></span></li>
</ol>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s4"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">PROTOCOLO CETUXIMAB MÁS PACLITAXEL</span></span></div>
<div class="p1">
<span class="s4"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Cetuximab 400 mg/m2 en 2 h seguido por<span class="Apple-converted-space"> </span>250 mg/m2 en 1 h cada semana. Paclitaxel (80 mg/m2) administrado cada semana en 1 h, una hora después de la infusión de Cetuximab. Todos los pacientes recibieron Dexametasona 10 mg Intravenosa, Difenhidramina 50 mg intravenosa, antes de cetuximab, y ranitidina 50 mg intravenosa antes de paclitaxel. El tratamiento continuó hasta progresión, o intolerancia</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s4"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s4"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">ATENUACIÓN DE DOSIS.</span></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">En caso de toxicidad grado 3 cutánea asociada a cetuximab, se permitió un retraso en la siguiente dosis de hasta 2 semanas, seguido por una reducción a 200 mg/m2, y luego a 150 mg/m2, en caso de que la toxicidad ocurra una segunda o tercera vez sin resolución durante el intervalo libre de droga. El paciente sale del estudio en caso de toxicidad cutánea grado 3 que no se resuelva luego de 2 semanas, o toxicidad grado 4.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">En caso de reacciones infusionales al cetuximab, se permite reducción de la velocidad de infusión, siempre y cuando las reacciones sean grado 1 o 2. En caso de reacciones grado 3 o 4, se suspende el cetuximab.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">El paclitaxel se reduce en 25% en caso de neurotoxicidad grado 3, o mayor, otras toxicidad no hematológicas grado 3/4 y en caso de toxicidades hematológicas grado 4. Se permite retraso en la dosis de paclitaxel en caso de neutropenia o trombocitopenia, o en presencia de mucositis grado 2, o más, el día de tratamiento.<span class="Apple-converted-space"> </span></span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">Cuando el paclitaxel o el cetuximab era suspendido, se continúa con la otra droga hasta progresión o intolerancia.</span></span></li>
</ol>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s4"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Parámetros del estudio (n= 46, median F/U: 8.1mo, ORR/CR/PR: 54%/22%/33%, DCR: 80%, median PFS: 4.2mo).</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"><b><i></i></b></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s4"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Hitt, R., Irigoyen, A., Cortes-Funes, H., Grau, J. J., García-Sáenz, J. A., Cruz-Hernandez, J. J., & Spanish Head and Neck Cancer Cooperative Group (TTCC). (2012). Phase II study of the combination of cetuximab and weekly paclitaxel in the first-line treatment of patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of head and neck. Annals of Oncology, 23(4), 1016–1022. <a href="https://doi.org/10.1093/annonc/mdr367"><span class="s5">https://doi.org/10.1093/annonc/mdr367</span></a>.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s4"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s4"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Anti-PD1 en cáncer de cabeza y cuello.</span></span></div>
<div class="p1">
<span class="s4"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Criterios de inclusión para el CHECKMATE 141.</span></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Mayor de 18.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Carcinoma de cabeza y cuello escamocelular, confirmado con histología,<span class="Apple-converted-space"> </span>de laringe, faringe o cavidad oral, metastásico.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Disponibilidad de tejido para estudios.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Inelegible para terapia local curativa.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Progresión o recurrencia dentro de 6 meses de terminado terapia basada en platino para control de enfermedad localmente avanzada, o en el contexto de tratamiento de enfermedad metastásica primaria o recurrente.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Al menos una lesión medible por TAC o MRI.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Desempeño PS 0 o 1.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Documentación de p16 para carcinomas de orofaringe.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Al menos 2 semanas después de terminada la radioterapia</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Función hematológica, renal, y hepática adecuada.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Sin metástasis cerebrales.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Sin enfermedad autoinmune (se permitió inclusión de pacientes con diabetes mellitus tipo 1, vitiligo, hipotiroidismo autoinmune que sólo requiere suplemento hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento, y condiciones autoinmunes en remisión con baja probabilidad de reactivación).</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">No terapia inmunosupresora (se toleraba prednisona diaria de 10 mg, o menos).</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">No infección conocida por VIH, hepatitis B, hepatitos C.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">No terapia previa con inmunoterapia (anti CTLA, anti PD(L)1), anti PD-L2.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">No cáncer activo en los últimos 3 años, excepto tumores locales curados (cáncer basocelular de piel, carcinoma escamocelular de piel, carcinoma in-situ de cérvix, carcinoma in-situ de mama, carcinoma in-situ de próstata, cáncer in situ de vejiga).</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">No embarazo o lactancia.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Con contracepción eficaz si fértil.</span></span></li>
</ol>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">CRITERIOS DE RETRASO DE DOSIS PARA NIVOLUMAB</span></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Cualquier toxicidad grado 2 no cutánea, o más, con las siguientes excepciones: fatiga o toxicidad de laboratorio que no requiere retraso en el tratamiento.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Cualquier toxicidad cutánea grado 3.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Si el AST/ALT/Bilirrubina basal fueron normales, se retarda la dosis de Nivolumab si toxicidad grado 2, o más.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Si el AST/ALT/Bilirrubina basal con anormalidad grado 1, se retarda la dosis de Nivolumab si toxicidad grado 3, o más.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Cualquier otra anormalidad de laboratorio grado 3, con las siguientes excepciones: Amilasa o lipasa grado 3, sin pancreatitis.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Cualqueir evento adverso, anormalidad de laboartorio, o enfermedad intercurrente que, a juicio del investigador, requiere el retraso de la dosis del medicamento estudiado.</span></span></li>
</ol>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">CRITERIOS DE RETRASO PARA LAS DOSIS DE CETUXIMAB, METOTREXATE Y DOCETAXEL.</span></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Neutropenia febril, o neutropenia menor de 500/uL por más de una semana, a pesar de uso de G-CSF.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Cualquier toxicidad no cutánea grado 2, o más, excepto fatiga o anormalidad de laboratorio.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Cualquier toxicidad grado 3 o anormalidad de laboratorio (excepto linfopenia, recuento de granulocitos, AST, ALT, o bilirrubina).</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">No administrar si recuento de granulocitos menor de 1000/uL.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">No administrar si la bilirrubina total es mayor que el límite superior de lo normal, o si AST y/o ALT por encima de 1.5 veces el límite superior de lo normal, concomitante con Fosfatasa alcalina por encima de 2.5 veces el límite superior de lo normal.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Cualquier toxicidad cutánea grado 3.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Cualqueier evento adverso, anormalidad de laboartorio, o enfermedad intercurrente que, a juicio del investigador, requiere el retraso de la dosis del medicamento estudiado.</span></span></li>
</ol>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s4"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">ATENUACIÓN DE DOSIS DE CETUXIMAB.</span></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">En caso de toxicidad grado 3 cutánea asociada a cetuximab, se permitió un retraso en la siguiente dosis de hasta 2 semanas, seguido por una reducción a 200 mg/m2, y luego a 150 mg/m2, en caso de que la toxicidad ocurra una segunda o tercera vez sin resolución durante el intervalo libre de droga. El paciente sale del estudio en caso de toxicidad cutánea grado 3 que no se resuelva luego de 2 semanas, o toxicidad grado 4.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">En caso de una cuarta ocurrencia, se suspende el cetuximba.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">En caso de reacciones infusionales al cetuximab, se permite reducción de la velocidad de infusión, siempre y cuando las reacciones sean grado 1 o 2. En caso de reacciones grado 3 o 4, se suspende el cetuximab.</span></span></li>
</ol>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s4"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s4"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">DOSIS DE DOCETAXEL.</span></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">En caso de toxicidad Neutropenia febril, o neutropenia menor de 500/uL por más de una semana, a pesar de uso de G-CSF, o cualquier toxicidad grado 3 o anormalidad de laboratorio (excepto linfopenia, recuento de granulocitos, AST, ALT, o bilirrubina), o toxicidad cutánea severa o acumulativa se debe esperar hasta que se resuelva la toxicidad, y reiniciar con un nivel inferior de reducción de dosis.<span class="Apple-converted-space"> </span></span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">En caso de repetir después de la primera reducción de dosis, se pasa a segunda reducción de dosis.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">Suspender Docetaxel en caso de repetir una tercera vez</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">Se suspende Docetaxel en caso de neurotoxicidad grado 3, o más.<span class="Apple-converted-space"> </span></span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">Para las demás toxicidades no mencionadas arriba, se puede cambiar el docetaxel a 3 semanas On/ 1 semana Off, con la misma dosis.</span></span></li>
</ol>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s4"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s4"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Esquema de dosis de docetaxel.</span></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">Dosis de inicio: 30-40 mg/m2 intravenoso cada semana.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">Dosing break: 30-40 mg/m2 intravenoso cada semana x3, una semana libre.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">Primera reducción de dosis: 25-30 mg/m2.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">Segunda reducción de dosis: 20-25 mg/m2.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">Tercera reducción: suspender docetaxel.</span></span></li>
</ol>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s4"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s4"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">DOSIS DE METOTREXATE</span></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">En caso de toxicidad Neutropenia febril, o neutropenia menor de 500/uL por más de una semana, a pesar de uso de G-CSF, o cualquier toxicidad grado 3 o anormalidad de laboratorio (excepto linfopenia, recuento de granulocitos, AST, ALT, o bilirrubina), o toxicidad cutánea severa o acumulativa se debe esperar hasta que se resuelva la toxicidad, y reiniciar con un nivel inferior de reducción de dosis (reducción del 25%).<span class="Apple-converted-space"> </span></span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">En caso de repetir después de la primera reducción de dosis, se pasa a segunda reducción de dosis (50%).<span class="Apple-converted-space"> </span></span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">Suspender Metotrexate en caso de reptir un tercera vez.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">Para las demás toxicidades no mencionadas arriba, se puede cambiar el docetaxel a 6 semanas On/ 2 semana Off, con la misma dosis.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">En caso de mucositis grado 2, suspender hasta recuperar, y reducir al primer nivel de reducción de dosis.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">En caso de mucositis grado 3/4, suspender hasta recuperar, y reducir al segundo nivel de reducción de dosis.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">En caso de sospechar pneumonitis, retrasar, investigar, y terminar metotrexate si se confirma.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">Suspender metotrexate si leucoencefalopatía, fibrosis hepática o reactivación viral.</span></span></li>
</ol>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s4"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s4"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Esquema de dosis de<span class="Apple-converted-space"> </span>metotrexate</span></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">Dosis de inicio: 40-60 mg/m2 a 60 mg/m2 intravenoso cada semana.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">Dosing break: 30-40 mg/m2 intravenoso cada semana x6, 2 semanas libre.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">Primera reducción de dosis: 30-45 mg/m2.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">Segunda reducción de dosis: 20-30 mg/m2.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">Tercera reducción: suspender metotrexate.</span></span></li>
</ol>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s4"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">PROTOCOLOS DEL CHECKMATE 141.</span></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas, intravenoso. Los esquemas control incluyen: Metotrexate 40-60 mg/m2 cada semana, Docetaxel 30-40 mg/m2 cada semana, o Cetuximab 400 mg/m2 d1, seguido por 250 mg/m2 cada semana.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Parámetros del estudio (n= 361, aleatorización 2:1 Nivolumab/Control, median F/U: 5.1mo, median OS Nivolumab/Control/HR/p: 7.5mo/5.1mo/0.7/0.01. Estimated 1-yr OS Nivolumab/Control: 36%/16%. ORR Nivolumab/Control/HR/p: 13.3%/5.8%. PD-L1+: 57.3%. HR for OS in PD-L1+/PD-L1-: 0.55/0.89. Median OS in Nivolumab/Control for p16+ (post-hoc, 178 patients): 9.1mo/4.4mo, Median OS in Nivolumab/Control for p16- (post-hoc, 178 patients): 7.5mo/5.8mo.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Ferris, R. L., Blumenschein, G., Fayette, J., Guigay, J., Colevas, A. D., Licitra, L., … Gillison, M. L. (2016). Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck. New England Journal of Medicine, 375(19), 1856–1867. <a href="https://doi.org/10.1056/NEJMoa1602252"><span class="s2">https://doi.org/10.1056/NEJMoa1602252</span></a>.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Criterios para reiniciar tratamiento</span></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Criterios para reiniciar tratamiento</span></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Se puede reiniciar tratamiento cuando los eventos adversos se resuelvan a grado 1, o nivel basal o en los siguientes casos:</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Se puede reiniciar con fatiga grado 2.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Se puede reiniciar tratamiento con toxicidad cutánea grado 2 en pacientes que no han experimentado toxicidad cutánea grado 3.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Pacientes con anormalidad basal grado 1 de AST/ALT o bilirrubina total que requirieron retardo por otro motivo distinto a cambio de grado de AST/ALT o bilirrubina total con anormalidad grado 2.<span class="Apple-converted-space"> </span></span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Casos de anormalidad combinada grado 2 AST/ALT y bilirrubina total que satisfagan los parámetros de descontinuación, deben suspeder permanentemente el tratamiento.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">En casos de toxicidad pulmonar, diarrea o colitis asociadas a nivolumab sólo se puede reiniciar el tratamiento cuando se regrese al nivel basal.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Endocrinopatías relacionadas con nivolumab adecuadamente tratadas con sólo remplazo farmacológico pueden reiniciar el tratamiento con nivolumab.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">El tratamiento puede ser retrasado por máximo 6 semanas después de la última dosis.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">En casos de reacción cutánea grado 3 relacionada con cetuximab se debe interrumpir su administración hasta por 2 infusiones consecutivas, y al reiniciarlo se debe pasar al nivel de dosis que sigue. Se permite el tratamiento concomitante con con antibióticos orales o tópicos; no se recomiendan corticoesteroides tópicos. Si la toxicidad se resuelve a grado 2 o menos dentro de las 2 semanas, el tratamiento puede reiniciarse.</span></span></li>
</ol>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">CRITERIOS PARA SUSPENDER EL TRATAMIENTO</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Criterios para descontinuar tratamiento (son esencialmente los mismos para todos los brazos, excepto los relacionados con toxicidad ocular que es privativa del nivolumab).</span></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Cualquier uveitis, dolor ocular o visión borrosa relacionada con medicamento que sea grado 2 que no responda a tratamiento tópico, y que no mejore a grado 1 dentro del tiempo de re-tratamiento o que requiera tratamiento sistémico.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Cualquier toxicidad grado 3 no cutánea relacionada con el medicamento que dure más de 7 días, con las siguientes excepciones: anormalidades de laboratorio, uveitis, pneumonitis, broncospasmo, toxicidad neurológica, reacciones de hipersensibillidad, y reacciones infusionales.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Cualquier uveitis, pneumonitis, broncospasmo, toxicidad neurológica, reacción de hipersensiblidad, o reacción infusional grado 3.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Las siguientes anormalidades de laboratorio grado 3: trombocitopenia por más de 7 días o complicada por sangrado; AST o ALT más de 8 veces por encima del límite superior de lo normal; Bilirrubina más de 5 veces el límite superior de lo normal; La concurrencia de incremento de AST o AST más de 3 veces el límite superior de lo normal con Bilirrubina más de 2 veces el límite superior de lo normal.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Cualquier reacción grado 4, excepto: Incremento grado 4 de amilasa o lipasa sin síntomas y que disminuyen a menos de grado 4 dentro de la siguiente semana. Cualquier anormalidad grado 4 de un electrolito aislado que se corrige con manejo apropiado en menos de 72 horas depués de su ocrurrencia.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Cualquier retraso en la siguiente dosis de más de 6 semanas, excepto: cuando hay que esperar a que se atenúe la dosis de esteroides como manejo de reacciones secundarias. También se puede considerar reiniciar el tratamiento después de 6 semanas si el retraso fue por razones no relacionadas con la droga.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Cualquier situación que el investigador considere pone en riesgo al paciente si se continúa con el tratamiento.</span></span></li>
</ol>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">CRITERIOS PARA CONTINUACIÓN DE NIVOLUMAB MÁS ALLÁ DE LA PROGRESIÓN.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Se puede considerar la continuación de Nivolumab después de progresión si se cumplen los siguientes criterios, en pacientes que NO tienen progresión rápida:</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Tolerando el nivolumab.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Desempeño estable.</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Continuación de la terapia no interfiere con intervenciones potencialmente importantes para la salud del paciente (ie, tratamiento de metástasis cerebrales).</span></span></li>
<li class="li1"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s1">Se obtiene consentimiento informado del sujeto.</span></span></li>
</ol>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p3">
<span class="s4"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Keynote 040 - Pembrolizumab en cáncer escamocelular de cabeza y cuello recurrente o refractario a platino.</span></span></div>
<div class="p4">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s4"></span><br /></span></div>
<div class="p3">
<span class="s4"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Criterios de inclusión.</span></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li3"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">Carcinoma escamocelular recurrente de la cavidad oral, orofaringe, hipofaringe o laringe no curable con terapias locales o sistémicas, o metastásico.</span></span></li>
<li class="li3"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">Falla a terapia con platino.</span></span></li>
<li class="li3"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">Enfermedad medible por RECIST 1.1.</span></span></li>
<li class="li3"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">Tejido tumoral disponible para análisis de PD-L1.</span></span></li>
<li class="li3"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">Desempeño ECOG PS 0 o 1.</span></span></li>
<li class="li3"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">Función de órganos adecuado.</span></span></li>
<li class="li3"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">Contracepción masculina y femenina.</span></span></li>
</ol>
<div class="p4">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s4"></span><br /></span></div>
<div class="p3">
<span class="s4"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Criterios de exclusión.</span></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li3"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">Enfermedad tratable con terapia local con intención curativa.</span></span></li>
<li class="li3"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">Participación en otro estudio clínico con medicamento o dispositivo dentro de las últimas 4 semanas.</span></span></li>
<li class="li3"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">Tres o más líneas de tratamiento sistémico para enfermedad recurrente o metastásica.</span></span></li>
<li class="li3"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">Diagnóstico de inmunodeficiencia, recepción de esteroides o cualquier medicamento inmunosupresivo dentro de los 7 días anteriores el inicio del estudi.</span></span></li>
<li class="li3"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">Menos de 4 semanas de recuperación de los efectos adversos relacionados con el tratamiento previo.</span></span></li>
<li class="li3"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">Terapia monoclonal contra el cáncer dentro de las últimas 4 semanas, antes de iniciar el tratamiento.</span></span></li>
<li class="li3"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">Quimioterapia, terapia con moléculas pequeñas, o radioterapia dentro de las 2 últimas semanas antes de iniciar el tratamiento asignado.</span></span></li>
<li class="li3"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">Cualquier otro cáncer dentro de los últimos 5 años, con excepción de cáncer de piel no melanoma curado; y cánceres in-situ de cérvix o mama, también curados.</span></span></li>
<li class="li3"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">Enfermedad autoinmuno que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años con agentes modificadores como esteroides o agentes inmunosupresores.</span></span></li>
<li class="li3"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">Metástasis cerebrales o leptomeníngeas.</span></span></li>
<li class="li3"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">Pneumonitis activa.</span></span></li>
<li class="li3"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">Infección activa que requiera de tratamiento.</span></span></li>
<li class="li3"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">Embarazo, lactancia, o con posibilidad de concebir o engendral niños durante la duración del estudio y hasta 120 días después de la última dosis relacionada con el estudio.</span></span></li>
<li class="li3"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">Terapia previa con anti-PD-1 o anti-PD-L1 o anti PD-L2, o participación previa en un estudio de pembrolizumab (MK-3475).</span></span></li>
<li class="li3"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">Infección de por VIH, Hepatitis B, Hepatitis C.</span></span></li>
<li class="li3"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s3"></span><span class="s4">Vacuna viva menos de 30 días del inicio del tratamiento.</span></span></li>
</ol>
<div class="p4">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s4"></span><br /></span></div>
<div class="p3">
<span class="s4"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Cohen EE, Harrington KJ, Le Tourneau C, et al. Pembrolizumab (MK-3475) Versus Standard Treatment for Recurrent or Metastatic Head and Neck Cancer (MK-3475-040/KEYNOTE-040), ESMO, 2017(Madrid), LBA45_PR.</span></span></div>
<div class="p4">
<span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;"><span class="s4"></span><br /></span></div>
<style type="text/css">
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</style>
<br />
<div class="p3">
<span class="s4"><span style="font-family: Arial, Helvetica, sans-serif; font-size: small;">Median OS was 8.4 vs 7.1 months in favor of pembrolizumab (NS). In patients with PD-L1 expression in more than 1% median OS was 8.7 vs 7.1, favoring pembrolizumab. Among patients with PD-L1 expression more than 50% median OS was 11.6 vs 7.9, also favoring pembrolizumab. Pembrolizumab arm had a better side effect profile vs standard therapy, exception is hypotiroidismo, which occurred in 13% of those treated with pembrolizumab vs only 1% of thos given other treatments.</span></span></div>
Unknownnoreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-36594880.post-68738633727002268002017-07-17T17:44:00.004-07:002017-07-17T17:44:47.062-07:00Mismatch Repair (MMR)<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-size: small;">MMR o “mismatch repair” del ADN se refiere a la reparaciones de las bases nitrogenadas que están mal pareadas. La traducción más textual sería reparación de “malpareamiento” del ADN. Considerando que el neologismo “malpareamiento” tiene un parónimo poco elegante, sugiero que sigamos con las siglas en el inglés, MMR, para referirnos al tema. Desde que Watson y Crick postularon su teoría de doble-hélice del ADN en 1953 quedó claro que para que funcionara bien se requería que las Adeninas se complementaran con Timina y las Guaninas con Citosinas. Pero, ya desde la misma publicación sugirieron que existían posibilidades de mismatches si ciertas formas tautoméricas de las bases se adoptaban. Posteriormente, se estableció que en la biología ocurren situaciones de mismatch por diferentes motivos, incluyendo que las polimerasas que se encargan de la replicación no tienen una precisión del 100%, así como que las células reciben insultos que pueden causar daño a su ADN como luz ultravioleta, tabaquismo, otros carcinógenos, etc. Lo que es más interesante es que desde muy temprano se logró establecer que los organismos – desde los más primitivos como las bacterias – tenían una capacidad de reconocer y reparar estos mismatches como se evidenció en estudios elegantes que son expuestos de manera magistral por Paul Mondrich, premio Nobel de química de 2015, que ha dedicado su vida a la clarificación de este tema.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-size: small;">Los sistemas encargados del MMR son particularmente importantes en la corrección de la cadena hija durante la replicación en la fase S del ciclo celular. La explicación detallada de estos mecanismos en bacterias está por fuera del alcance de este documento. Sin embargo, tener una idea global puede ser de utilidad para comprender el mecanismo homólogo en humanos. Entre otras cosas para una mejor de la comprensión de la nomenclatura. Así que vamos a estudiar la E. coli por unos instantes.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-size: small;">En la E. coli hay 9 proteínas encargadas del MMR. De estas cuatro son críticas. Se llaman MutS, MutL, MutH y UvrD. Para poder realizar la reparación se requiere del corte (“Nick”) de una de las cadenas de ADN. En el caso de las bacterias, es la cadena no metilada que es la recién sintetizada. La MutH es la endonucleasa que es capaz de realizar este corte, pero no es capaz de hacerlo sin que se halla creado un complejo de 4 protínas: 2 MutS que reconocen las mismatches sobre el ADN y lo rodean y 2 MutL ligadas a MutS. Una vez se hizo el corte, se activa una helicasa (UvrD) que desenvuelve el ADN y permite que varias exonucleasas destruyan el segmento de ADN que debe ser cambiado. Posteriormente, las Polimerasas de ADN y otras enzimas se encargan de llenar el espacio que se creó por la máquinaria de MMR.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-size: small;">Vamos ahora a discutir el mismo proceso en humanos. Empecemos diciendo que a diferencia de lo que ocurre en la E. coli que sólo tiene la MutS para reconocer los mismatches, en los humanos hay dos sistemas distintos, llamados MutSalfa y MutSbeta. En las bacterias el reconocimiento del mismatch se establece con el homodímero MutS. En los humanos, cada MutS tanto alfa como beta está conformada por heterodmímeros que siempre inlcuyen el MutS Homologue 2 o MSH2, que es como se conoce. Homologue se refiere a una proteína que cumple la misma – o casi la misma función – en una especia. Así que el MSH2 es uno de los equivalentes humanos del MutS bacteriano. De allí su nombre. Además del MSH2 hay otros MSH. No todos están implicados en MMR. Por ejemplo, el MutSalfa se conforma con el heterodímero MSH2/MSH6. Es el más importante de todos y reconoce todos los tipos de mismatches del tipo base-base, y pequeñas secuencias de nucleótidos no complementadas. El equivalente eucariótico de la MutL también consiste en dímeros de “homologues” de la MutL; heterodímeros para ser más exactos. El más importante es MutLalfa compuesto por el MLH1 y PMS2. Continuando con la nomenclatura MLH1 significa el “homologue” 1 de MutL. Estos heterodímeros que contienen MSH2/MSH6 y MLH1/PMS2 son críticos para la reparación del ADN a partir de los sitios donde hay un rompimiento en una de las cadenas (nicked DNA).</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-size: small;">Mientras los mecanismos de MMR se iban comprendiendo, se observó que los pacientes con sindrome de Lynch exhibían inestabilidad satelital, es decir, mutaciones frecuentes en las secuencias de poli-CA y poli-A. En esta enfermedad hereditaria, también conocido como cáncer de colon no polipósico hereditario, y explica aproximadamente el 5% de los cánceres de colon, así como algunos casos de cáncer de edometrio, ovario y estómago. Resulta que la inestabilidad microsatelital era diagnóstica de defectos en la reparación de nicked DNA en bacterias. Pronto se especuló que algo similar podría pasar en el sindrome de Lynch. Esta hipótesis se confirmó con la investigación de líneas celulares de diversos tumores con inestabilidad microsatelital en las que se encontró que siempre había deficiencia de la MutSalfa o la MutLalfa (cualquiera de las cuatro proteínas). Luego se logró demostrar que los pacientes con sindrome de Lynch tenían deficiencia de en alguna de las proteínas que constituían la MutSalfa o la MutLalfa. SIn embargo, se detectaron algunos tumores con inestabilidad microsatelital que no eran hereditarios. Es decir, no tenían sindrome de Lynch. En estos tumores se logró establecer que las secuencias de las cuatro proteínas principales del MMR estaban intactas. En ellas se logró establecer que había un silenciamiento epigenético por metilación del promotor del MLH1, afirmando el concepto.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-size: small;">La forma como se realiza el MMR en eucariotas involucra, además, otras proteínas como la Exo1, una exonucleasa que es activada por la MutSalfa y un mismatch y procede en el sentido 5’-3’, con la participación de otra proteína llamada RPA. La hidrólisis de la cadena de ADN continúa hasta que la excisión del mismatch. En ese momento la MutSalfa deja de funcionar, y lo mismo sucede con la Exo1, terminando esta fase. Otra forma de reparar mismatches en sentido 5’-3’ se basa en la capacidad endonucleasa que tiene la MutLalfa sobre la cadena que contiene el nicked DNA y la participación de la PCNA, RFC, y DNA polimerasa Delta con un mecanismo complejo que está razonablemente bien entendido. Al igual que la Exo1, la actividad nucleasa de la MutLalfa depende de la interacción con la MutSalfa. A diferencia de la Exo1, la MutLalfa puede reparar también mismatches en el sentido 3’-5’. Se considera que la función endonucleasa de la MutLalfa requiere también interacción con PCNA que le indica en cuál de las cadenas realizar su actividad endonucleasa. Los estudios subsecuentes demostraron que la actividad endonucleasa de la MutLalfa ocurre en la PMS2 que tiene un dominio ávido de Zinc. Este hecho permite dar una explicación al proceso de mutagénesis inducido por Cadmio que se ha implicado en cánceres de pulmón, riñón y próstata. Los tumores inducidos por Cadmio exhiben defectos en el MMR. El Cadmio es un inhibidor de las metaloprotesas-Zinc como la PMS2. De esta forma, se postula que el mecanismo de la carcinogénesis del Cadmio queda explicada por su inhibición de la PMS2, impidiendo un MMR eficaz.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-size: small;">La regulación de los MMR cumplen otras funciones además de la reparación de errores en la replicación, como impedir algunas recombinaciones ectópicas, respuesta al daño del ADN de ciertas drogas oncológicas. En al menos dos situaciones la maquinaria de MMR está involucrada en la producción de mutaciones como la formación de hipermutación somática de genes inmunológicos, así como en la expansión de las repeticiones CAG que caracterizan la enfermedad de Huntington.</span></span></div>
<div class="p2">
<span style="font-size: small;"><span class="s1"></span><br /></span></div>
<style type="text/css">
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</style>
<br />
<div class="p1">
<span class="s1"><span style="font-size: small;">El MutSBeta se conforma con el heterodímero MSH2/MSH3 que es menos importante en la biología, con especificidad mejor para la corrección de fragmentos más largos de ADN (2-10).</span></span></div>
Unknownnoreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-36594880.post-56072328836283008522017-06-26T12:29:00.002-07:002017-07-11T14:32:10.365-07:00Programa de curso de oncología para estudiantes de medicina de la Universidad CES, segundo semestre de 2017<div id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165508" style="-webkit-padding-start: 0px; background-color: white; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
<span style="-webkit-padding-start: 0px;"><b><i>Semana 1</i></b></span></div>
<div id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165508" style="-webkit-padding-start: 0px; background-color: white; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
<strike><span id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165509" style="-webkit-padding-start: 0px;">Miércoles 5 julio - Generalidades y biología del cáncer (Mauricio Lema), 6-8:30 am. </span>Confirmada</strike></div>
<div id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165510" style="-webkit-padding-start: 0px; background-color: white; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
<span id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165511" style="-webkit-padding-start: 0px;">Jueves 6 de julio - Conceptos generales, epidemiología, factores de riesgo, hábitos saludables y genética del cáncer (Mauricio Lema), 6-8 am. </span>Confirmada</div>
<div id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165513" style="-webkit-padding-start: 0px; background-color: white; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
<span id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165514" style="-webkit-padding-start: 0px;">Viernes 7 de julio - Detección y manejo de las emergencias oncológicas más comunes (Mauricio Lema), 6-8:30 am. </span>Confirmada</div>
<div id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165515" style="-webkit-padding-start: 0px; background-color: white; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
<span style="-webkit-padding-start: 0px;"><br /></span></div>
<div id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165515" style="-webkit-padding-start: 0px; background-color: white; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
<span style="-webkit-padding-start: 0px;"><b><i>Semana 2</i></b></span></div>
<div id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165515" style="-webkit-padding-start: 0px; background-color: white; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
<span id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165516" style="-webkit-padding-start: 0px;">Martes 11 de julio - Aplicación práctica de tamizaje para el cáncer (Mauricio Lema), 6-9 am. </span>Confirmada</div>
<div id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165517" style="-webkit-padding-start: 0px; background-color: white; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
<span id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165782" style="-webkit-padding-start: 0px;">Jueves 13 de julio - </span><span id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165783" style="-webkit-padding-start: 0px;">Cáncer de mama (Mauricio Lema), 6-8 am. </span>Confirmada</div>
<div id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165521" style="-webkit-padding-start: 0px; background-color: white; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
<span id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165522" style="-webkit-padding-start: 0px;">Viernes 14 de julio - </span><span style="-webkit-padding-start: 0px;">Cáncer de cérvix uterino y cáncer de ovario (Ana Milena Roldán), 6-8:30 am. </span>Confirmada</div>
<div id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165521" style="-webkit-padding-start: 0px; background-color: white; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
<span style="-webkit-padding-start: 0px;"><br /></span></div>
<div id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165521" style="-webkit-padding-start: 0px; background-color: white; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
<span style="-webkit-padding-start: 0px;"><b><i>Semana 3</i></b></span></div>
<div id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165523" style="-webkit-padding-start: 0px; background-color: white; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
<span id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165524" style="-webkit-padding-start: 0px;">Lunes 17 de julio - Cáncer gastrointestinal 1: cáncer de colon y recto (Ana Milena Roldán)., 6-8 am. </span>Confirmada</div>
<div id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165523" style="-webkit-padding-start: 0px; background-color: white; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
<span style="-webkit-padding-start: 0px;">Martes 18 de julio - Cáncer gastrointestinal 2: cáncer de estómago, páncreas, cáncer biliar (Ana Milena Roldán), 6-8 am. </span>Confirmada</div>
<div id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165525" style="-webkit-padding-start: 0px; background-color: white; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
<span id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165526" style="-webkit-padding-start: 0px;">Miércoles 19 de julio - </span><span id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165522" style="-webkit-padding-start: 0px;">Cáncer genitourinario: cáncer de próstata y de riñón (Mauricio Lema), 6-8 am. </span>Confirmada</div>
<div dir="ltr" id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165527" style="-webkit-padding-start: 0px; background-color: white; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
<span id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165528" style="-webkit-padding-start: 0px;">Viernes 21 de de julio - </span>Cáncer de pulmón (Mauricio Lema), 6-8:30. Confirmada</div>
<div id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165529" style="-webkit-padding-start: 0px; background-color: white; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
<span style="-webkit-padding-start: 0px;"><br /></span></div>
<div id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165529" style="-webkit-padding-start: 0px; background-color: white; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
<span style="-webkit-padding-start: 0px;"><b><i>Semana 4</i></b></span></div>
<div id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165529" style="-webkit-padding-start: 0px; background-color: white; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
<span style="-webkit-padding-start: 0px;"><span id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165518" style="-webkit-padding-start: 0px;">Lunes 24 de julio - Enfoque de cáncer metastásico de primario desconocido (Daniel González), 6-8 am. Confirmada</span></span><br />
<span id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165530" style="-webkit-padding-start: 0px;">Lunes 25 de Julio a viernes 28 de julio: Autoestudio apoyado en videos, 1 hora al día - total: 4 horas.</span></div>
<div id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165531" style="-webkit-padding-start: 0px; background-color: white; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
<span id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165532" style="-webkit-padding-start: 0px;">Taller 1: Biología molecular del cáncer</span></div>
<div id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165533" style="-webkit-padding-start: 0px; background-color: white; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
<span id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165534" style="-webkit-padding-start: 0px;">Taller 2: Medicamentos oncológicos</span></div>
<div id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165535" style="-webkit-padding-start: 0px; background-color: white; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
<span style="-webkit-padding-start: 0px;"><b><i><br /></i></b></span>
<span style="-webkit-padding-start: 0px;"><b><i>Semana 5</i></b></span></div>
<div id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165535" style="-webkit-padding-start: 0px; background-color: white; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
<span id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165539" style="-webkit-padding-start: 0px;">Lunes 31 de julio - Neoplasias linfoides I: Linfomas de agresivos, enfermedad de Hodgkin, </span>(Alicia Henao),<span style="-webkit-padding-start: 0px;"> 6-8 am </span>Confirmada</div>
<div dir="ltr" id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165541" style="-webkit-padding-start: 0px; background-color: white; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
Miércoles 2 de Agosto - Neoplasias mieloides: leucemia mieloide crónica y leucemia mieloide aguda, (Juan Guillermo Duque), 6-8 am Confirmada</div>
<div dir="ltr" id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165541" style="-webkit-padding-start: 0px; background-color: white; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
Jueves 3 de Agosto - Neoplasias linfoides II: Linfomas bajo grado y mieloma, (Yazmín Borjas), - 6-8 am . Confirmada</div>
<div dir="ltr" id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165541" style="-webkit-padding-start: 0px; background-color: white; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
Viernes 4 de agosto - Neoplasias linfoides III: Leucemia linfoide aguda y linfomas muy agresivos (Linfoma de Burkitt, Linfoma linfoblástico), (Juan Guillermo Duque), 6-8 am Confirmada<br />
Viernes 4 de agosto - Nociones de Radioterapia, (David Gómez), 1-3 pm Confirmada</div>
Unknownnoreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-36594880.post-43745944293484455852017-01-24T20:58:00.004-08:002017-01-24T20:58:58.527-08:00Apuntes cortos de oncología<script async="" src="//mauriciolema.audello.com/player/collection-19/?container=audello-B44ACL1VOC" type="text/javascript"></script><br />
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</div>
Unknownnoreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-36594880.post-37899321012754457132017-01-20T04:14:00.002-08:002017-01-30T11:06:30.084-08:00Programa de curso de oncología para estudiantes de medicina CES 2017-01<div id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165508" style="-webkit-padding-start: 0px; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
<span style="-webkit-padding-start: 0px;">Aula C402</span></div>
<div id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165508" style="-webkit-padding-start: 0px; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
<span style="-webkit-padding-start: 0px;"><br /></span></div>
<div id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165508" style="-webkit-padding-start: 0px; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
<span id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165509" style="-webkit-padding-start: 0px;">Enero 23 - Generalidades y biología del cáncer, 6-8:30 am. </span>CONFIRMADA.</div>
<div id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165510" style="-webkit-padding-start: 0px; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
<span id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165511" style="-webkit-padding-start: 0px;">Enero 24 - Conceptos generales, epidemiología, factores de riesgo, hábitos saludables y genética del cáncer, 6-8 am.</span><span id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165512" style="-webkit-padding-start: 0px;">CONFIRMADA.</span></div>
<div id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165513" style="-webkit-padding-start: 0px; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
<span id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165514" style="-webkit-padding-start: 0px;">Enero 25 - Detección y manejo de las emergencias oncológicas más comunes, 6-8:30 am. </span>CONFIRMADA.</div>
<div id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165515" style="-webkit-padding-start: 0px; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
<span id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165516" style="-webkit-padding-start: 0px;">Enero 26 - Aplicación práctica de tamizaje para el cáncer, 6-8 am. </span>CONFIRMADA.</div>
<div id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165517" style="-webkit-padding-start: 0px; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
<span id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165518" style="-webkit-padding-start: 0px;">Enero 27 - Enfoque de cáncer metastásico de primario desconocido (Daniel González), 6-8 am. </span>CONFIRMADA.</div>
<div dir="ltr" id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165519" style="-webkit-padding-start: 0px; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
<span style="-webkit-padding-start: 0px;"><br /></span></div>
<div dir="ltr" id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165519" style="-webkit-padding-start: 0px; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
<span id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165782" style="-webkit-padding-start: 0px;">Enero 30 - </span><span id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165783" style="-webkit-padding-start: 0px;">Cáncer de mama (Rubén Darío Salazar), 6-8 am. </span>CONFIRMADA.</div>
<div id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165521" style="-webkit-padding-start: 0px; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
<span id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165522" style="-webkit-padding-start: 0px;">Enero 31 - </span><span style="-webkit-padding-start: 0px;">Cáncer de cérvix uterino y cáncer de ovario (Ana Milena Roldán), 6-8:30 am. </span>CONFIRMADA.</div>
<div id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165523" style="-webkit-padding-start: 0px; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
<span id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165524" style="-webkit-padding-start: 0px;">Febrero 1 - Cáncer gastrointestinal (Colon y recto, estómago, páncreas), 6-8 am. </span>CONFIRMADA.</div>
<div id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165525" style="-webkit-padding-start: 0px; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
<span id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165526" style="-webkit-padding-start: 0px;">Febrero 2 - </span><span id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165522" style="-webkit-padding-start: 0px;">Cáncer genitourinario (Cáncer de próstata y riñón), 6-8 am. </span>CONFIRMADA.</div>
<div dir="ltr" id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165527" style="-webkit-padding-start: 0px; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
<span id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165528" style="-webkit-padding-start: 0px;">Febrero 3 - </span>Cáncer de pulmón, 6-8:30 (Dr. Diego Morán). CONFIRMADA.</div>
<div id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165529" style="-webkit-padding-start: 0px; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
<span style="-webkit-padding-start: 0px;"><br /></span></div>
<div id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165529" style="-webkit-padding-start: 0px; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
<span id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165530" style="-webkit-padding-start: 0px;">Febrero 5 a febrero 9 (Autoestudio apoyado en videos, 1 hora al día - total: 5 horas).</span></div>
<div id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165531" style="-webkit-padding-start: 0px; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
<span id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165532" style="-webkit-padding-start: 0px;">Taller 1: Biología molecular del cáncer</span></div>
<div id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165533" style="-webkit-padding-start: 0px; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
<span id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165534" style="-webkit-padding-start: 0px;">Taller 2: Medicamentos oncológicos</span></div>
<div id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165535" style="-webkit-padding-start: 0px; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
<span style="-webkit-padding-start: 0px;"><br /></span></div>
<div id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165535" style="-webkit-padding-start: 0px; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
<span id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165539" style="-webkit-padding-start: 0px;">Febrero 13 - Neoplasias linfoides I (linfomas de agresivos, muy agresivos, enfermedad de Hodgkin) y , 6-8 am (Alicia Henao). </span><span id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165540" style="-webkit-padding-start: 0px;">CONFIRMADA.</span></div>
<div dir="ltr" id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165541" style="-webkit-padding-start: 0px; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
Febrero 16 - Leucemia linfoide crónica y neoplasias mieloides, 6-8 am (Rubén Darío Salazar)</div>
<div dir="ltr" id="yiv8990498208yui_3_16_0_ym19_1_1484827796410_165541" style="-webkit-padding-start: 0px; font-family: HelveticaNeue, "Helvetica Neue", Helvetica, Arial, "Lucida Grande", sans-serif; font-size: 16px; margin: 0cm 0cm 0.0001pt;">
Febrero 17 - Neoplasias linfoides II (leucemia linfoide crónica, linfomas bajo grado, mieloma) - 6-8 am (Yazmín Borjas).<br />
Febrero 17 - Nociones de Radioterapia - 1-3 pm (David Gómez)</div>
<div>
<br /></div>
Unknownnoreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-36594880.post-53549308624783461252016-09-25T12:33:00.001-07:002016-09-25T14:30:35.097-07:00Simposio ACHO de cáncer genitorurinario 2016: Terapia sistémica en cáncer de testículo<div class="p1">
Esta es mi ponencia sobre la terapia sistémica en cáncer de testículo en el marco del simposio de oncología genitourinaria de la Asociación Colombiana de Hematología y Oncología (ACHO) realizado en Bogotá, el 23 y 24 de setiembre de 2016. Los objetivos que me tracé fueron informar las pautas básicas de tratamiento recomendado para los tumores germinales de testículo. Informar de los avances en el tema que se dieron en el congreso de la American Society of Clinical Oncology de junio de 2016, en Chicago, y describir algunas situaciones clínicas raras pero posibles en este escenario que fueron tratadas en las sesiones educativas del mismo evento. Como documento guía, tomé la excelente presentación que hizo en 2012 sobre el tema el doctor Jorge García, oncólogo clínico que labora en la Cleveland Clinic en el departamento de urología oncológica. Durante la presentación, se hicieron las mismas preguntas interactivas de la sesión educativa al público asistente (oncólogos clínicos, urólogos oncólogos y radioterapeutas colombianos). Las respuestas a las preguntas sirvieron para orientar algunos aspectos de la conferencia. Como se podrá imaginar el lector, esta ponencia ofrecía la dificultad máxima pues no era la simple exposición de la opinión del ponente. Al contrario, fue un experimento en el que se conjugó la opinión de un ponente más experto aún, pero ausente (el doctor García), el destilado de la sesión educativa de ASCO, y la comunicación de avances recientes en el tema; todo esto con la participación activa del público. Mi amigo Raimundo Manneh me dijo que no le gustó esta charla. La verdad, comparto con él que no me sentí cómodo impartiéndola pese a que le dediqué considerable tiempo a su preparación. Por otro lado, cuando comenté la opinión de Raimundo con otro amigo, éste me dijo que no le parecía que el énfasis que había hecho para una toxicidad rara del cisplatino fuera apropiada porque era muy rara. Tanto así, que él no la consideraba. En esa crítica me di cuenta de que al menos uno de mis objetivos se había cumplido.</div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p1">
<span class="s1">Caso 1</span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><i>Se trata de un varón de 37 años con una masa testicular izquierda de 4 cm, a la que se le practicó una ecografía que muestra tumor. Los marcadores tumorales son normales, así como las imágenes de abdomen, pelvis y pulmón. Se le practica una orquiectomía radical y se le establece el diagnóstico de seminoma testicular clásico, de 4 cm, con invasión a la rete-testis, pero sin extensión extratesticular, y sin invasión vascular o linfática. Se le pregunta al público que haría:</i></span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"><i></i></span><br /></div>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span class="s2"></span><span class="s1"><i>Administrar radioterapia adyuvante</i></span></li>
<li class="li1"><span class="s2"></span><span class="s1"><i>Administrar carboplatino x1 ciclo</i></span></li>
<li class="li1"><span class="s2"></span><span class="s1"><i>Administrar carboplatino x2 ciclos</i></span></li>
<li class="li1"><span class="s2"></span><span class="s1"><i>Administrar BEP x1 ciclo</i></span></li>
<li class="li1"><span class="s2"></span><span class="s1"><i>“Surveillance”</i></span></li>
<li class="li1"><span class="s2"></span><span class="s1"><i>Practicar una RPLND (disección linfática retroperitoneal).</i></span></li>
</ol>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p1">
<span class="s1">Los resultados de la votación fueron: carboplatino x2 ciclos (menos de la mitad), seguido por carboplatino por 1 ciclo, seguido por surveillance y finalmente radioterapia. Prácticamente no hubo ningua votación por BEP, ni RPLND. La votación en los Estados Unidos fue diferente, allí predominó el surveillance (más de la mitad), seguido por carboplatino por 1 ciclo. </span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p1">
<span class="s1">Esta pregunta basal nos permite introducir el concepto de tumor germinal de testículo que constituyen más del 90% de los tumores malignos testiculares. Los tumores germinales incluyen un conjuto de neoplasias que todas se originan de una célula germinal totipotencial neoplásica que puede adquirir dos vías de diferenciación: seminoma o embrionaria. La vía embrionaria a su vez puede a su vez diferenciarse en tejidos extraembrionarios (dando origen a tumores del saco vitelino o el coriocarcinoma) o somáticos (como el teratoma). La diferenciación de los tumores germinales de testículo entre seminomas y no seminomas es un aspecto crítico pues se tratan de enfermedades muy distintas con pronósticos, comportamiento biológico y manejos también distinto. La producción de marcadores tumorales como AFP y bHCG son características de los tumores de estirpe embrionaria como el carcinoma embrionario, el coriocarcinoma y el tumor del saco vitelino. Ocasionalmente, hay producción de bHCG por parte del seminoma, pero es relativamente rara. La producción de AFP es siempre indicativa de tumor no seminomatoso. Los teratomas, independientemente de su madurez histológica, son siempre formas de tumor germinal no seminomatoso. Algunos investigadores consideran al rabdomiosarcoma embrionario como una forma extrema de tumor germinal de testículo. Y, si lo pensamos bien, la increible quimiosensibilidad de este sarcoma de tejido blando es más parecida a la observada en tumores germinales que la que se observa en otros sarcomas de tejidos blandos.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p1">
<span class="s1">El tratamiento inicial de los seminomas y no seminomas es el mismo. Se realiza una orquiectomía radical por vía inguinal. Para los seminomas (SGCT - seminomatous germ-cell tumors), el tamaño tumoral de más de 4 cm, o la invasión del rete testis son factores de riesgo de recidiva tumoral. En los tumores no seminomatosos (NSGCT - non-seminomatous germ-cell tumors), los factores histológicos de mal pronóstico en el testículo incluyen el porcentaje de compromiso tumoral de carcinoma embrionario, presencia de invasión vascular o linfática o compromiso paratesticular.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p1">
<span class="s1">La estadificación de los cánceres de testículo incluye un TAC de abdomen y pelvis, así como una imagen de pulmón (puede ser incluso rayos X), así como la medición de marcadores tumorales que incluyen LDH, AFP y bHCG. Los tumores germinales de testículo son especiales porque los valores de los marcadores tumorales hacen parte importante de la estadificación formal, y deben ser obtenidos antes de iniciar el tratamiento. La clasificación por etapas se hace utilizando el TNMS en donde se evalúa el grado de compromiso tumoral en el testículo (T), ganglios linfáticos regionales (N), la presencia y tipo de metástasis (M), así como los marcadores tumorales serológicos (S). En el estadío I el compromiso tumoral se circunscribe al testículo. En el estadío II el tumor compromete además los ganglios regionales. El tamaño del compromiso tumoral ganglionar es importante. Las tres categorías se demarcan con compromiso de hasta 2 cm, de 2-5 cm, y mayor de 5 cm. Así se configuran los estadíos IIa, IIb o IIc, respectivamente. El estadío III incluye compromiso metastásico. El compromiso metastásico pulmonar y de tejidos blandos es de mejor pronóstico que el compromiso metastásico visceral extrapulmonar. Utilizando el TNMS se puede hablar de tumor germinal de testículo temprano cuando son estadíos I o IIa o IIb. Los estadíos IIc y III se consideran estadíos avanzados. </span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p1">
<span class="s1">Regresando al caso clínico, se trata de un seminoma estadío I, con factores de riesgo histológico de recidiva. Las opciones de tratamiento para este grupo de pacientes es el surveillance (que es una forma de observación activa), quimioterapia con carboplatino por 1 o 2 ciclos, o radioterapia. Cualquiera de estas maniobras ofrecen la misma supervivencia a los 5 años, cercana al 100%. Cuando se hace surveillance la probabilidad de recidiva es del 15%. Así que el 85% de estos pacientes no van a requerir de tratamiento adicionales, evitando toxicidades importantes asociados al tratamiento. La radioterapia adyuvante y la quimioterapia con carboplatino por un ciclo son esencialmente equivalentes (referencia) con una reducción sustancial del riesgo de recidiva a 5%. Ese porcentaje de pacientes va a requerir de quimioterapia de salvamento en estos grupos. Finalmente, los pacientes que reciben 2 ciclos de quimioterapia con carboplatino exhiben el menor riesgo de recidiva, de tan sólo 1.8% a cinco años (referencia). Como se puede apreciar, cualquiera de las maniobras son apropiadas. Existen pequeñas diferencias en cuanto a las secuelas, pues la radioterapia (en la forma como se administró en los estudios antiguos, con más alta dosis) aumenta el riesgo de neoplasias secundarias, particularmente si se asocia a quimioterapia (ie, cuando se hizo radioterapia adyuvante, y de todas maneras hubo recaída que requirió de quimioterapia de salvamento). La quimioterapia con carboplatino en cáncer de testículo no se ha asociado a un incremento en la tasa de neoplasias secundarias (referencia). Por las consideraciones anteriores, en los Estados Unidos, se considera al surveillance como la mejor estrategia. Los colombianos, sabemos que el seguimiento estricto de nuestros pacientes no está garantizado, y preferimos administrar tratamiento que minimice el riesgo de recidiva tumoral. El carboplatino debe administrarse con la dosis AUC de 7, y la toxicidad fundamental es la trombocitopenia. Es importante enfatizar aquí, que esta es la única indicación de carboplatino en tumores germinales de testículo actualmente aceptada. En todos los otros escenarios, el cisplatino es la droga de elección.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p1">
<span class="s1">Continuando con el caso. El paciente optó por surveillance y a los 6 meses se presentó con recidiva nodal paraórtica izquierda de 3.7 cm. Aquí las opciones de tratamiento son: radioterapia o quimioterapia con BEP (Bleomicina + Etopósido + Cisplatino) x3 o EP (Etopósido + Cisplatino) x4. A favor de la radioterapia es que causa menos toxicidad aguda y crónica, no tiene riesgo de mortalidad aguda. En contra de la radioterapia está una probabilidad mayor de recidiva de aproximadamente el 10% y el incremento en el riesgo de neoplasias secundarias, particularmente en aquellos pacientes que recidivan y requieren de quimioterapia de rescate. La quimioterapia, por otro lado, causa toxicidad aguda y tiene riesgo de mortalidad durante el tratamiento. Las secuelas son también mayores con la quimioterapia con la excepción notable de los cánceres secundarios. En un meta-análisis reciente se estableció que el riesgo de recidiva en estadíos (yp)IIb (el del paciente) es menor con quimioterapia, y el riesgo de cánceres secundarios se estiman en 4% cuando se usa radioterapia, comparada con 2% con la quimioterapia (Giannatempo, 2015).</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p1">
<span class="s1">Caso 2</span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><i>Paciente de 32 años con metástasis pulmonares, que recibe BEP, ciclo número 2. En el día 8 exhibe un dolor torácico postprandial intenso, constante después del desayuno. Usted recomienda:</i></span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"><i></i></span><br /></div>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span class="s2"></span><span class="s1"><i>Suspender la dexametasona, iniciar fosaprepitant.</i></span></li>
<li class="li1"><span class="s2"></span><span class="s1"><i>Iniciar omeprazol.</i></span></li>
<li class="li1"><span class="s2"></span><span class="s1"><i>Obtener un EKG.</i></span></li>
<li class="li1"><span class="s2"></span><span class="s1"><i>Medir la AFP y la bHCG.</i></span></li>
<li class="li1"><span class="s2"></span><span class="s1"><i>Repetir la biopsia del pulmón.</i></span></li>
</ol>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p1">
<span class="s1">Tanto los colombianos como los norteamericanos nos inclinamos a repetir los marcadores tumorales. Sólo 10% consideró realizar un EKG, que es la conducta apropiada, pues los eventos coronarios isquémicos por cisplatino son raros pero están descritos, y tienden a ocurrir luego del ciclo 1 o 2 en el 85% de las oportunidades en que suceden (Moore, JCO, 2011). Los eventos tromboembólicos con cisplatino ocurren en un 18% de los pacientes de esta serie. La mayoría son trombosis venosas, pero los eventos isquémicos arteriales también ocurren (150, 19 eventos de 932 pacientes). El EKG de este paciente mostró un infarto agudo de la cara anterior del miocardio.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p1">
<span class="s1">Regresando a la exposición principal, para los NSGCT estadío I las opciones son: quimioterapia con BEP x1-2 o RPLND. Incidentalmente, el RPLND no se recomienda en seminomas pues la morbilidad de este procedimiento es mayor que la asociada a las alternativas. La relativa radioresistencia de los NSGCT hacen que la radioterapia no sea una opción. Con BEP x2 se ha visto un riesgo de recidiva de hasta 6.9% (referencias). Las toxicidades incluyen náuseas y vómito, leucopenia, neutropenia febril, alopecia, tinnitus, y disfunción renal. De especial importancia es la toxicidad pulmonar con la Bleomicina que puede ocurrir con una sóla dosis. Se recomienda administrarla solo a pacientes con espirometría y DLCO normales, que se debe repetir antes de cada ciclo cuando se usa bleomicina y se suspende este agente si hay caída del 20% de la FVC o DLCO. Las secuelas son raras. Específicamente, con dos ciclos de BEP no se aumenta la tasa de infertlididad (que ya es alta en pacientes con GCTs), leucemias secundarias (al etopósido), o daño pulmonar. Aproximadamente 12% de los pacientes experimentan ototoxicidad detectable por audiometría.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p1">
<span class="s1">Tumores germinales avanzados</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p1">
<span class="s1">Se incluyen en este grupo los pacientes con estadíos IIc (ganglios linfáticos de 5, o más cm) y III. Estos pacientes tienen una probabilidad de curación menor. Se subclasifican, a su vez, utilizando los criterios de la ICGGGC (International Germ Cell Cancer Collaborative Group) en tumores de riesgo bajo, intermedio o alto. No se puede subestimar la importancia de esta clasificación, pues ella determina el pronóstico, y con ella se establecen las pautas de manejo. Se incluyen en el grupo de bajo riesgo los pacientes con NSGCT estadíos IIb, y aquellos con metástasis viscerales exclusivamente confinadas a los pulmones y con marcadores serológicos levemente elevados (AFP menor de 1000, bHCG menor de 5000 y LDH menor de 1.5 xULN). Los de riesgo intermedio, son aquellos pacientes con igual extensión de la enfermedad por imágenes, pero con marcadores mayores (AFP 1000-10000, bHCG 5000-50000 y LDH hasta 10 xULN). Los de riesgo alto incluyen aquellos con primario mediastinal, compromiso metastásico visceral extrapulmonar (hígado, hueso, cerebro, etc) o marcadores muy elevados (AFP mayor de 10000 o bHCG mayor de 50000 o LDH mayor de 10 xULN). Para los seminomas avanzados las categorías pronósticas del IGCCCG son sólo dos: riesgo bajo, que van de estadíos IIC hasta enfermedad metastásico metástasis viscerales confinadas al pulmón y riesgo intermedio con metástasis viscerales extrapulmonares. La PFS a 5 años de los NSGCTs varían según la categoría de riesgo así: 89%, 75% y 41%, para riesgo bajo, intermedio y alto, respectivamente. De anotar, sólo el 48% de los pacientes con riesgo alto sobreviven a los 5 años. Afortunadamente, este grupo constituye sólo el 16% de los NSGCTs.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p1">
<span class="s1">Los estudios iniciales de Einhorn mostraron como 4 ciclos de BEP como el pilar fundamental del tratamiento de los GCTs y se constituyó en uno de los hitos más importantes de la oncologíca clínica pues fue el primer caso de tumores sólidos metastásicos que obtenían curación en forma sistemática con quimioterapia sistémica (Williams, NEJM, 1987). A través del tiempo se ha refinado el tratamiento de los GCTs avanzados tratando de minimizar la toxicidad en los grupos de bajo riesgo, y buscando mayor eficacia antineoplásica en los grupos de alto riesgo.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p1">
<span class="s1">Para los NSGCT y seminomas de bajo riesgo se recomienda administrar BEP x3 o EP x4. </span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p1">
<span class="s1">Varios estudios demostraron que 3 ciclos de BEP obtienen esencialmente la misma tasa de curación que 4 ciclos (Culine, Ann Oncol, 2007). El BEP clásico de 5 días (Bleomicina 30 U D1, D8, D15; Etopósido 100 mg/m2 cada dia, días 1-5; Cisplatino 20 mg/m2, cada día, días 1-5) puede ser modificado a 3 días (Bleomicina 30 U D1, D8, D15; Etopósido 165 mg/m2 cada dia, días 1-3; Cisplatino 50 mg/m2, cada día, días 1 y 2). La intensidad de dosis es crítica para el éxito del tratamiento. En los estudios se recomienda dar los ciclos cada 21 días con disciplina. No se estipula reducción de dosis por toxicidad renal o por trombocitopenia. Si el recuento de leucocitos de menor de 2.5k/mm3 en el día 22, se recomienda omitir la dosis de etopósido en el día 22 (o postergar el inicio del ciclo por una semana).</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p1">
<span class="s1">La Bleomicina es una droga tóxica al pulmón, y por ello se ha considerado retirarla del tratamiento de los IGCCCG bajo riesgo. Sabemos que BEP x3 es superior a EP x3 en un grupo no seleccionado de pacientes con tumores avanzados de testículo (Loherer, JCO, 2001). Sin embaro, la tasa de respuesta es similar, más de un 80%. Como el riesgo de toxicidad pulmonar a largo plazo con BEP x3 es del 4% comparada con menos de 2% con EP, se acepta EP x4 como una alternativa menos tóxica con eficacia comparable en este grupo de bajo riesgo.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p1">
<span class="s1">De igual forma, se ha investigado la posibilidad de sustituir el cisplatino por el carboplatino, pasar del BEP al BEC. Infortunadamente, el estudio de la MRC/EOTIC mostró una diferencia absoluta de 7% en la supervivencia a favor del cisplatino (Horwich, JCO, 1997).</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p1">
<span class="s1">En el ASCO 2016 se presentó un pequeño estudio fase II en 48 pacientes con seminomas metastásicos de bajo riesgo tratados con 3 o 4 ciclos (según respuesta con PET luego del primer ciclo) de Carboplatino con AUC de 10 con un PFS de 97.1% a los 25 meses de seguimiento (Shamash J, Proc ASCO 2016, Abstract 4545). Este resultado amerita exploración experimental adicional.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p1">
<span class="s1">Caso 3</span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><i>Varón de 32 años con diagnóstico de NSGCT (coexistencia de carcinoma embrionario, saco vitelino y teratoma en el especimen de orquiectomía), con compromiso retroperitoneal de más de 5 cm, con AFP de 850, bHCG de 950 y LDH normal. Inició EP. Al día 40 (en su segundo ciclo) sus marcadores tumorales se normalizaron, pero el paciente experimentó dolor abdominal y en la espalda. Se le practica una TAC que muestra un crecimiento de la lesión tumaral que ahora mide 9 cm. Usted recomienda:</i></span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"><i></i></span><br /></div>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span class="s2"></span><span class="s1"><i>Practicar RPLND.</i></span></li>
<li class="li1"><span class="s2"></span><span class="s1"><i>Cambiar a quimioterapia de segunda línea.</i></span></li>
<li class="li1"><span class="s2"></span><span class="s1"><i>Continuar con EP igual.</i></span></li>
<li class="li1"><span class="s2"></span><span class="s1"><i>Iniciar quimioterapia paliativa</i></span></li>
<li class="li1"><span class="s2"></span><span class="s1"><i>Proceder con trasplante autólogo luego de quimioterapia de altas dosis.</i></span></li>
</ol>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p1">
<span class="s1">El 74% de los colombianos y el 51% de los asistentes al ASCO recomendaron la cirugía, que es la recomendación apropiada. Este caso nos muestra una complicación relativamente infrecuente pero que debemos conocer denominada el “sindrome del teratoma creciente” (growing teratoma syndrome) descrita en 1991 por Logothetis y que consiste en el crecimiento del componente teratoma del NSGCT durante la quimioterapia, y el tratamiento es quirúrgico pues los teratomas no responden a terapia sistémica. </span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p1">
<span class="s1">Continuando con las recomendaciones de manejo para los tumores germinales de riesgo intermedio la recomendación continúa siengo administrar 4 ciclos de BEP. Se debe apreciar que la mortalidad asociada al tratamiento está en el orden del 4%, la toxicidad pulmonar apreciable por la Bleomicina ocurre en aproximadamente 20%. Pese a esto, cualquier modificación a esta recomendación afecta los desenlaces de los pacientes.</span></div>
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<span class="s1">Caso 4</span></div>
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<span class="s1"><i>Varón de 25 años con NSGCT tratado con orquiectomía radical encontrando un 75% de carcinoma embrionario, 10% de tumor del saco vitelino, 10% de teratoma y 5% de coriocarcinoma. Se clasifica como un pT2 L1 V1 N2c M1 (metástasis pulmonares) con AFP 1396, bHCG 456 y LDH de 543. El compromiso retroperitoneal es voluminoso con lesión de 20 cm. Se clasifica como IGCCCG de riesgo intermedio, y se le inicia quimioterapia con BEP x4. Los marcadores tumorales se normalizaron al ciclo 2. Al terminar los 4 ciclos persiste lesión de 8 cm en el abdomen y varias lesiones de hasta 2 cm en el pulmón. Se pregunta al público, qué harían:</i></span></div>
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<span class="s1"><i></i></span><br /></div>
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<li class="li1"><span class="s2"></span><span class="s1"><i>Proceder a quimioterapia de segunda línea.</i></span></li>
<li class="li1"><span class="s2"></span><span class="s1"><i>Proceder a RPLND post quimioterapia (PC-RPLND).</i></span></li>
<li class="li1"><span class="s2"></span><span class="s1"><i>Proceder a PC-RPLND más metastasectomía pulmonar (R0)</i></span></li>
<li class="li1"><span class="s2"></span><span class="s1"><i>Proceder a PC-RPLND más metastasectomía pulmonar si la histología del RPLND muestra carcinoma/teratoma.</i></span></li>
</ol>
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<span class="s1">Tanto los colombianos como los asistentes a la ASCO prefieron la opción de disección linfática retroperitoneal y realizar cirugía del pulmón sólo si había tumor viable o teratoma en éste especimen. Sin embargo, esta decisión no es la recomendable pues esta claro que hay una discordancia histológica de hasta el 30% entre lo observado en el retroperitoneo al compararlo con otros sitios de metástasis haciendo mandatoria la resección quirúrgica de todas las lesiones residuales independiente de los resultados de la RPLND (Besse B, J Cardiothoracic Surg, 2009). La excepción puede ser en las metástasis pulmonares exclusivas en donde la concordancia histológica entre un sitio y los otros es del 95%. Se puede entonce omitir la resección de otros sitios metastásicos pulmonares cuando no se documenta tumor viable/teratoma en el resecado. Las masas residuales deben resecarse tanto para seminomas como para NSGCTs, pero en seminomas se pueden observar las masas residuales menores de 3 cm con la realización de un PET-CT. Se deben resecar aquellas que tengan un PET-CT positivo, o las que progresen durante la observación (De Santis, JCO, 2001). La percepción de que los teratomas no ofrecen peligro es también errónea porque la transformación a teratomas inmaduros es extraordinariamente común en los teratomas post-quimioterapia. Esta complicación es particularmente grave porque estos tumores son resistentes a la quimioterapia y a la radioterapia. </span></div>
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<span class="s1">Los NSGCTs de alto riesgo son una minoría con un pronóstico particularmente pobre. Incluyen, como ya vimos, los tumores con valores muy altos de marcadores serológicos, o la presencia de metástasis viscerales extrapulmonares, o los primarios mediastinales. La curación con el tratamiento estándar, BEP x4, ocurre en aproximadamente 48% de los pacientes constituyendo un área de necesidad en la oncología de GCTs. Para tratar de suplirla, se han hecho estudios tratando de incorporar alternativas que mejoren la eficacia, como incorporar quimioterapias de altas dosis con trasplante de células madres hematopoyéticas, usar otros agentes en la quimioterapia de inducción como paclitaxel, ifosfamida, u oxaliplatino. Todos los estudios aleatorizados han sido negativos a la fecha y, técnicamente, el estándar de manejo continúa siendo BEP x4, o el ingreso a estudios de investigación. El GETUG 13 es un estudio que mostró un incremento en la PFS del regimen experimental sobre el BEP. En este estudio, se administró un ciclo de BEP a todos los pacientes. Se les administró 4 ciclos de BEP a los que tuvieron una respuesta serológica adecuada que se puede calcular en <a href="https://www.gustaveroussy.fr/calculation-tumor/NSGCT.html" target="_blank">Gustave Roussy NSGCT calculator</a>. Los pacientes que tuvieron una respuesta serológica subóptima fueron aleatorizados a continuar con BEP x3 ciclos adicionales (brazo control) o un esquema complejo denominado dosis densas que incorpora paclitaxel, oxaliplatino e ifosfamida. Digo denominado, porque realmente no hay dosis densas, son sólo más agentes antineoplásicos. Es de anotar que de los 254 pacientes aleatorizados, sólo 51 exhibieron una disminución favorable de los marcadores tumorales. El desenlace principal fue la PFS a 3 años, previamente publicada (Fizazi, Lancet Oncol, 2014). El grupo de pacientes que tuvo respuesta adecuada serológica y continuó con BEP tuvo una PFS a 3 años del 70%, comparada con sólo 48% de los que no la obtuvieron. El grupo que recibió el esquema experimental con 6 drogas (con respuesta serológica subóptima) obtuvo una PFS a 3 años de 59% que también fue superior al brazo control (HR: 0.66, p=0.05). La supervivencia global a 5 años fue de 70.4% vs 60.8%, a favor del brazo experimental, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa (HR: 0.66, p=0.12). Las toxicidades a largo plazo, cánceres secundarios y necesidad de trasplante de rescate no fueron mayores en el brazo experimental. Los autores concluyen que su nuevo esquema es un nuevo estádar de tratamiento (Fizazi, Proc ASCO 2016, Abstract 4504). Quien lo discutió no estuvo persuadido pues la diferencia en mortalidad no parece sustancial.</span></div>
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<span class="s1">Un estudio fase II mostró que la combinación de 4 ciclos con Paclitaxel + Ifosfamida + Cisplatino (120 mg/m2, cada día, d1-2, 1200 mg/m2 cada día, d1-5, 20 mg/m2 cada día, día 1-5, respectivamente) exhibe una PFS a los 3 años de 62.5% en pacientes de alto riesgo de IGCCCG (Feldman, JCO, 2016). En este estudio se incluyeron también pacientes con IGCCCG riesgo intermedio que tenían LDH mayor de 3x ULN. Este subgrupo tuvo un excelente desempeño con una supervivencia libre de progresión a los 3 años del 90%. El protocolo define en forma clara las reglas de administración que nos permiten adaptarlos a otros esquemas de intensidad similar. En primer lugar, se recomienda el uso de pegfilgrastim para ser administrado en el día 6 o 7 del ciclo. Se recomienda el uso de antibiótico oral profiláctico con levofloxacina del día 7 al 13 por el altísimo riesgo de neutropenia febril (cercano al 50%). La administración de MESNA se hace simultánea con, y a la misma dosis de ifosfamida. Pero, se adiciona una dosis adicional diaria de 120 mg/m2 para ser infundida 30 minutos antes de la ifosfamida para prevenir la cistitis hemorrágica. Las premedicaciones usuales con bloqueador 5-HT3, dexametasona, antihistamínicos 1 y 2 fueron aplicadas. El aprepitant se recomendó para los días 3 a 5 del ciclo, y la dexametasona se continuó (a dosis inferiores por la interacción con el aprepitant) hasta el día 7 del ciclo. Los ciclos se repetían cada 21 días, y se postergaba el inicio por 1 semana si el recuento de granulocitos era menor de 1000 o el recuento de plaquetas menor de 90.000. Al momento de este escrito se está realizando el estudio que compara BEP contra TIP en el mismo con IGCCCG de alto riesgo (o riesgo intermedio modificado). </span></div>
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<span class="s1">También en el ASCO de este año se presentaron los resultados de 364 pacientes con GCTs trasplantados en la Universidad de Indiana entre 2004 y 2014 (Adra, Proc ASCO 2016, Abstract 4505). El protocolo de la Universidad de Indiana se basa en dos trasplantes en tándem con quimioterapia de altas dosis basados en etopósido y carboplatino. La inmensa mayoría de los pacientes recibieron el trasplante luego de falla una primera linea (83%), los demás se les administró el tratamiento en segundas líneas o ulteriores. La supervivencia libre de progresión a dos años fue del 60%, con una PFS de 49% cuando los trasplantes se realizaban como línea 3, ulterior. Otros factores pronósticos adversos incluían: NSGCT, riesgo inicial intermedio o alto, bHCG mayor de 1000, primario mediastinal, refractariedad al cisplatino (definida como progresión dentro de las 4 semanas siguientes al cisplatino). La mortalidad relacionada al tratamiento fue de tan sólo 2.5%. El estudio TIGER está reclutando pacientes similares para establecer el beneficio de esta estrategia en forma prospectiva y aleatorizada.</span></div>
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<span class="s1">En resumen, los pacientes con seminomas estadío I son candidatos a terapia adyuvante con carboplatino AUC 7 x2 ciclos cada 21 días, con un excelente control de la enfermedad. Las opciones de radioterapia y surveillance son también aceptables. Los pacientes con seminoma estadíos II se pueden tratar con BEP x3 o EP x4. A mi juicio, el riesgo de toxicidad pulmonar con la bleomicina hace que me incline a preferir EP x4. Otra alternativa es radioterapia, pero considero que los riesgos de neoplasias secundarias hace que sólo sea una opción cuando las comorbilidades prohíben quimioterapia con cisplatino. Para seminomas metastásicos, estadíos III de riesgo bajo, se puede adoptar la misma estrategia de BEP x3 o EP x4, con las mismas consideraciones que mi inclinan a proceder con EP x4. Para seminomas (y NSGCT) de riesgo intermedio se recomienda BEP x4 como estándar de manejo.</span></div>
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<span class="s1">Para pacientes con NSGCTs estadíos I, la quimioterapia con BEP x2 ofrece una excelente posibilidad de control a largo plazo. Las alternativas de RPLND o surveillance son también válidas. Para estadíos II y estadíos III de IGCCCG bajo riesgo se pueden administrar BEP x3 o EP x4. Para NSGCTs de alto riesgo (y NSGCT de riesgo intermedio con alta LDH) se puede administrar BEP x4 como estándar, pero es perfectamente razonable considerar opciones alternativas como TIP o el esquema de GETUG 13, especialmente en pacientes que no obtengan una respuesta serológica satisfactoria según los criterios definidos por el instuto Gustave Roussy. </span></div>
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<span class="s1">Para la recidiva tumoral de GCT se puede considerar quimioterapia de rescate o trasplante en tándem con etopósido y carboplatino de altas dosis, con una probabilidad razonable de control de la enfermedad, cercana al 60%, en manos expertas.</span></div>
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Unknownnoreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-36594880.post-19704265418298415212016-09-12T08:12:00.003-07:002016-09-12T09:24:28.253-07:00Expresión de PDL1 en células tumorales y respuesta a anti PD1 en NSCLC<b><i>Contexto</i></b><br />
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Este fin de semana fuimos invitados a un evento académico auspiciado por MSD en Mérida, México. El evento se llama CTIO (Current Trends in Immuno-Oncology). En el pasado, este evento se concentraba a melanoma, pero este año hay buenas razones para expandirlo a otras indicaciones por los resultados positivos que ha dado la manipulación del eje PD1/PDL1 en cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, cáncer de riñón, cánceres con inestabilidad microsatelital, carcinoma hepatocelular, linfoma de Hodgkin y mieloma múltiple. Simultáneamente, la autoridad regulatoria mexicana concedió registro al pembrolizumab (Keytruda) en ese país para NSCLC en segunda línea. El Keytruda requiere de la expresión de PDL1 en células tumorales de al menos 1% para poder ser usado en NSCLC (no así en ninguna OTRA indicación). Nos la pasamos casi dos días escuchando conferencias que esencialmente querían confirmarnos la importancia de la medición de este marcador para la toma de decisiones. La secuencia de ideas que querían que absorbiéramos incluyeron: 1. Que la inmunoterapia es muy costosa, y no es costo-efectiva a menos que se seleccionen cuidadosamente los pacientes que se van a beneficiar. 2. Que la expresión alta de PDL1 en células tumorales correlaciona con mayor respuesta antitumoral. 3. Finalmente, en forma mágica, si tu combinas las dos: darle sólo el anti-PD1 a quien tenga alta expresión de PDL1 va a convertir al Keytruda en costo-efectivo. Incidentalmente (o no) el Nivolumab el otro anti PD1 que compite por la misma indicación no requiere de la determinación de expresión de PDL1 para su uso (en esta indicación). </div>
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<b><i>Qué nos dijeron, más allá del mensaje que nos querían dar?</i></b></div>
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Primero, los pacientes que realmente son NEGATIVOS para la expresión de PDL1 son esenciamente DESCONOCIDOS. El doctor Ignacio Wistuba (patólogo de Harvard dedicado a pulmón) nos habló de cómo las diferentes estrategias para medirlas dan resultados conflictivos, no existe una plataforma definida confiable, sino que hay varias que compiten. Al menos una de las cuatro que compiten es mala, y todos requieren que los patólogos se casen con DAKO o VENTANA obligándolos a comprar equipos. Aunque no lo citó en su exposición, el Dr. Wistuba ha publicado el porcentaje de pacientes PDL1 negativo en NSCLC y parece estar por los lados del 40%. (<a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27565919" target="_blank">Shien K, Lung Cancer, 2016</a>). Así que el número de pacientes con NSCLC que NO serían candidatos a anti PD1 es un poco menos de la mitad.</div>
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Después, la doctora Karen Kelly, Davis Comprehensive Cancer Center, Sacramento (Califormia), en una espectacular presentación nos mostró que: 1. La terapia anti-PD1 en pacientes SIN expresión del PDL1 ofrece la misma tasa de respuesta que con docetaxel (algo así como un 8%), 2. Que la terapia anti PD1 es MENOS tóxica que el docetaxel (en todos los grupos de pacientes). 3 Que los (pocos) pacientes que responden a anti PD1 tienen una duración de respuesta muy prolongada (unos 18 meses).</div>
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El día previo un brasilero nos dijo que estos medicamentos NUNCA iban a ser costo-efectivos en el marco de costo-efectividad propuesto por la NICE (US $60k/QALY), USA (US $50k/QALY) o la WHO (GDP x3/QALY). En un estudio de costo-efectividad recientemente publicado (en otra parte, pero los precios de la droga que son el determinante fundamental del costo del tratamiento son comparables en todo el mundo), se estableció que el Nivolumab costaba 166k/QALY (<a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27311996" target="_blank">Matter-Walstra K, JTO, 2016)</a>, utilizando un punto de corte de expresión de PDL1 del 10% (más alto que el que requiere la autoridad regulatoria mexicana).</div>
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En el momento crítico, Muhammad Jahanzeb de la Universidad de Miami que moderó la sesión nos preguntó si con la información presentada quedábamos persuadidos de la importancia del biomarcador (expresión de PDL1) para definir tratamiento con anti PD1 en segunda línea de NSCLC. Sólo 5 opinamos que no (nuestra soledad recibió un apoyo de gran calidad pues tanto el doctor Wistuba como la doctora Kelly estaban en ese grupo). Lo que no hubo fue la oportunidad de explicar nuestro punto de vista (para ser justo, sí hubo una ponencia en contra del biomarcador, pero el oncólogo junior que la impartió no fue contundente). Por eso escribo esta nota.<br />
<br />
<b>Opinión</b><br />
Mi opinión, y es solo eso, es que si el tema es económico este tratamiento con los costos que tiene NO debe ser administrado a ningún paciente, pues no va a ser costo-efectivo en Colombia. Miren ustedes, Colombia tiene un ingreso per cápita de US $8-10k/año. Pongamos US $10 para ser generosos, con estos datos un QALY vale casi 17 veces el GDP del paciente colombiano. No importa cómo masajeen los datos, entre 17x y 3x hay una distancia tan enorme que las diferencias en el beneficio clínico entre los dos extremos no lo compensan; porque, además, sólo un 40% de los pacientes NO serían candidatos potenciales al tratamiento. Salgámonos de ese punto.<br />
<br />
Si quitamos el problema económico (que no es quitable, admitido) quedan las consideraciones científicas y estas nos indican que los anti PD1 (ambos porque para mí son esencialmente intercambiables) son también mejores que la alternativa AÚN en pacientes sin expresión de PDL1 pues ofrece la misma tasa de respuesta, son MENOS tóxicos, y la duración de respuesta de los pocos pacientes que responden es mucho mayor que las obtenidas con el docetaxel.<br />
<br />
Qué deben hacer? bájenle el precio, tienen 2 millones de personas con cáncer de pulmón por año, con aproximadamente 70% de ellos con enfermedad metastásica, prácticamente todos ellos candidatos a estos tratamientos. Ya los inventaron, ya existen, hagan más ampollas y cobren menos por cada una de ellas para que todo el mundo tenga acceso. No se preocupen, van a vender billones, tranquilos. Sus inversionistas pueden estar tranquilos. </div>
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Qué voy a hacer cuando las drogas estén disponibles en Colombia? Tratar de administrarlas para el beneficio médico de mis pacientes que es para lo que estudié. </div>
Unknownnoreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-36594880.post-5827142685442571602016-08-21T05:19:00.000-07:002016-08-21T05:39:29.637-07:00Ponencia: Genéricos y biosimilares en la práctica clínicaEl doctor Herman Esguerra, presidente de la Academia Colombiana de Medicina, me invitó como ponente al foro sobre "Genéricos y Biosimilares". En este foro participaron farmacólogos, el INVIMA, Asinfar, Afidro y el ministro de salud de Colombia. Se me pidió que diera una perspectiva del médico.<br />
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El producto final no guarda mucha relación con las notas que tomé, pero indudablemente fue la guía de la presentación, y muchos elementos alcanzaron a ser reflejada en mi ponencia de 20 minutos que puede escucharse en el player a continuación.<br />
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Aquí están las notas con las que preparé mi presentación. Es interesante, y preocupante, que después de esta presentación en la que se hace una dura crítica a la entidad regulatoria colombiana, ésta misma viera la necesidad de visitar, dos días después, a mi institución de trabajo para auditar algunos procesos de farmacovigilancia. No puedo demostrar que se trata de una forma de fascismo, pero ya alguna vez también pasó que cuando mi clínica escribió un derecho de petición que los involucraba también recibió en respuesta una visita con ánimo punitivo. <b><i>Así que además de aprobar medicamentos inservibles, impedir que entren medicamentos innovadores, debo sospechar que buscan silenciar a sus críticos utilizando su autoridad</i></b>. Pobre país.</div>
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<span class="s1"><b><i>Genéricos y biosimilares vs innovadores: visión del médico</i></b></span></div>
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<span class="s1">Por Mauricio Lema Medina MD</span></div>
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<span class="s1">Oncólogo Clínico / Hematólogo de la Clínica de Oncología Astorga y Clínica SOMA, Medellín.</span></div>
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<span class="s1">Gracias doctor Esguerra por invitarme a participar en este evento tan importante. Confieso que tengo muchos conflictos de interés. Todos ellos originados en que la Industria Farmacéutica (IF) ha desarrollado productos innovadores y me ha elegido a mí como una de las personas que puede comunicarle a la comunidad oncológica nacional e internacional sobre sus beneficios. Debería inhibirme para dar esta charla en la que se supone que voy a dar una visión objetiva del tema. Ustedes serán mejores jueces de ello que yo. También confieso que una charla como esta me saca de mi zona de comfort. Mis retos usuales son describir un “estado del arte” anterior, seguido de cómo cambia éste con la adopción de las nuevas tecnologías. Estas conferencias se preparan a partir de diapositivas cuya sintaxis es entendida por todos y, si están bien estructuradas, no requieren del expositor sino como facilitador. En cambio, la conferencia en la que estoy enfrascado tiene relativamente pocos elementos de información y muchos más de análisis. Las diapositivas no cuentan la historia, tengo que hacerlo yo. Por ello tuve que escribirla, es decir pensarla, antes de plasmarla en ayudas visuales que afirmen los conceptos. Los pensamientos son más peligrosos que los datos, pues son mucho más fluidos y mucho más poderosos. Trataré aquí de compartiros unas pocas ideas sobre los medicamentos genéricos y biosimilares.</span></div>
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<span class="s1">La primera idea que se me vino en mente es que no estaríamos hoy aquí si estos medicamentos fueran baratos. Efectivamente, nadie tendría ningún interés en hacer copias de medicamentos baratos, y menos copias cuya eficacia está en entredicho. Qué es barato, eso varía para diferentes sociedades. Pero si hiciéramos un experimento mental al estilo Einstein en donde el medicamento valiera 0 pesos, no tendríamos este problema. Así que lo voy a enunciar claramente: el problema que propicia la incorporación de genéricos y biosimilares es un problema que en su incepción es económico.</span></div>
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<span class="s1">Y es que los medicamentos innovadores cada vez valen más. Y valen mucho por muchas razones. La más importante, y menos mencionada, es que los medicamentos innovadores tienen que ser producidos por la IF en el marco de una economía de mercado ya que los estados dejaron hace décadas de cumplir esa función. La última droga que apareció en el marco de un esfuerzo estatal fue la warfarina, y estoy seguro que ninguno de ustedes ha vivido en un mundo sin warfarina. Por la ley de los efectos indeseados, esa decisión de no apostarle más al desarrollo de medicamentos innovadores por parte de las grandes naciones fue la oportunidad que aprovechó big-farma. Qué hicieron? contrataron la gente que es capaz de innovar, invirtieron en los procesos de investigación y desarrollo, encontraron respuestas a necesidades de la comunidad médica, los pasan por los filtros regulatorios cada vez más exigentes, en ocasiones absurdos, en un proceso absurdamente costosos, y los venden para obtener un beneficio económico para sus accionistas. Hubiera sido mejor que los estados hubieran hecho eso mismo, pues los accionistas de sus habitantes. Pero no, los estados regalaron su primogenitura por un plato de lentejas como diría la Biblia. Lo que pasa es que esas misma naciones que no fueron capaces de contribuir a la ciencia médica, tampoco desean pagar por los avances. Algunos aducen que la investigación básica preliminar que se utilizó sí es financiada por los estados, a lo que yo digo que si eso es así, y los pasos para desarrollarlas son tan sencillos por qué NO son capaces de hacerlo? Y le verdad es que no son capaces. Aún si las naciones se pellizcaran y trataran de contratar la gente que es capaz de innovar, no tendrían la manera económica, y el know-how para lograrlo. Somos todos prisioneros. No debemos olvidar que gran parte de los costos de estos medicamentos surgen de los absurdos costos en los que tienen que incurrir las IFs para poder registrarlos en las naciones. Requerimientos que en sí mismos no tendrían que ser tan exigentes les son exigidos a medicamentos claramente eficaces. Les pongo un ejemplo: exigir para el registro un estudio fase 3 para un medicamento que revoluciona el tratamiento de pacientes con una variedad de cáncer de pulmón que sólo afecta al 3% de estos pacientes, cuando los estudios fase 2 mostraron beneficios con un HR de 0.2 que equivale a 80% de beneficio, es simplemente ser más papistas que el papa, y vale dinero - cientos de millones de dolares - que después tiene que ser obtenido por el valor del producto.</span></div>
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<span class="s1">La segunda idea grande que se me ocurrió es que si bien es cierto la <i>casus belli </i>fue el alto costo de las moléculas innovadoras, el problema no es sólo económico, sino que se vuelve también un problema médico. Compañías no innovadoras tienen el aparato técnico para copiar muchos de los medicamentos. Las copias son de diversa calidad. Las hay exactamente iguales a las originales, como sucede con algunas moléculas viejas en donde la misma fábrica que manufactura el innovador está manufacturando los genéricos, donde lo único que cambia es la marca. En el otro extremo, hay medicamentos copiados que lo único que tienen en común con el innovador es el nombre - más no la estructura química. Estas compañías no innovadoras todas tienen algunas cosas en común: dispensan los medicamentos a un menor costo y se convierten en atractivas en mercados que prefieren no pagar por las innovadoras. Todo estaría bien si no lo hicieran violando las leyes de propiedad intelectual que tienen, o deberían tener, los países civilizados, por un lado. Y, por el otro, que los medicamentos fueran tan eficaces como los innovadores. Y ahí es donde el problema económico se convierte en problema médico. Pues las agencias regulatorias que exigen hasta lo imposible a los innovadores, no le exigen casi nada a los que copian. Uno entiende a las agencias regulatorias, ellas desean el bien sin tener que pagar por él. Como hay demasiada laxitud para incorporar genéricos, se cuelan muchos que son de pésima calidad, como ha sido demostrado ampliamente. Existe un cuerpo de literatura grande en Colombia de la ineficacia criminal de varios antibióticos parenterales que no cumplen los más mínimos estándares de eficacia y que son comercializados impunemente en Colombia, en detrimento de los pacientes. Aquí se convirtió en problema médico. Tomo por ejemplo de mi especialidad el imatinib, una droga que ha recibido la atención mediática porque le bajaron el precio en forma ejecutiva. El imatinib original, Glivec, funciona extraordinariamente bien en pacientes con leucemia mieloide crónica, cambiando su pronóstico de una enfermedad esencialmente mortal en 3 años, a una enfermedad crónica para la mayoría de los pacientes, definida como una enfermedad que acompañará toda la vida a un paciente, sin ser causa de su deceso. Las copias de imatinib existen desde hace algunos años y estudios en Egipto demostraron que la tasa de progresión de pacientes tratados con el genérico es inaceptablemente alto. Los análisis del medicamento genérico indican que sí tiene el principio activo, pero las otras sustancias que normalmente acompañan al original están ausentes, y estas son importantes para aspectos como su absorción. En la medida en que estos medicamentos afecten la salud del paciente se convierten en problema médico. Cómo saber cuál es bueno, y cuál no? Eso es un arte que nadie ha perfeccionado, pero mi posición es que aquellos medicamentos manufacturados por laboratorios de IF serios que tienen un segmento de su producción dedicado a medicamentos genéricos, estos son razonablemente confiables. Pero estos incluyen, sin excepción, medicamentos que ya no perdieron su patente. En cambio, los laboratorios que manufacturan medicamentos innovadores durante la vigencia de la patente me generan mucha preocupación, pues estos se ubican en lugares del mundo que no respetan los derechos de propiedad intelectual, y si no respetan eso por qué habríamos de confiar que respetan otras cosas como la vida de mis pacientes?</span></div>
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<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p1">
<span class="s1">La tecera idea es que las dos primeras ideas se refieren a moléculas relativamente simples que se pueden copiar con técnicas de química de variable sofisticación, pero no aplican para los biosimiliares. Los medicamentos biosimilares son esos productos creados por seres vivos utilizando unos procesos sofisticados. Con frecuencia se trata de bacterias a las que se les insertan los genes que codifican para macromoléculas de alta complejidad como anticuerpos monoclonales, anticuerpos monoclonales bi-específicos, conjugados de anticuerpos y drogas, péptidos y otras sustancias proteicas que remplazan enzimas u hormonas, etc. Aquí, cualquier alteración en el proceso cambia el producto. De hecho, la única forma de obtener el mismo producto es con EXACTAMENTE el mismo proceso. Las catástrofes que ocurren cuando ello no es así ya han sido reportadas en la literatura como por ejemplo el caso de la eritropoyetina que resultó ser innovadora tan sólo porque inducía anticuerpos antieritropoyetina y los pacientes fallecieron de aplasia pura de glóbulos rojos. Algo en esta droga la hizo inmunológicamente atractiva, lo que no tenía la molécula innovadora. Es por eso que las exigencias que una nación seria debería tener para estas propuestas deberían ser exactamente las mismas que para la innovadora. En algunos países civilizados ello es así, y por eso sólo un puñado de medicamentos biosimilares han sido aprobados para su uso por la EMA o la FDA. Colombia, adoptó una estrategia distinta, permitir que los biosimilares entren con reglas del juego menos exigentes, y más peligrosos para los pacientes. Yo los resumo en que si la caja dice que el medicamento hace eso, creámosle. Pero el problema no es sólo si uno logra encontrar un biosimilar que funcione bien en forma aislada. Tomemos el ejemplo reciente de un anti Her2 biosimilar manufacturado por Mylan y que fue estudiado en pacientes con cáncer de mama metastásico en un estudio fase III serio. El estudio arrojó que el biosimilar no era inferior al original cuando se usa en ese ámbito. Puede entonces uno utilizarlo en adyuvancia donde se le administra la terapia anti Her2 a pacientes potencialmente curables. Estamos seguros que los casi 20 años de experiencia, solidez y seguridad que nos ha dado el original pueden ser suplantados por éste nuevo medicamento?. Los que sabemos de cáncer de mama metastásico, sabemos que YA no se usa el anti-Her2 sólo, sino que se usa en combinación con inhibidor de la dimerización Her2-Her3 o como parte de un anticuerpo conjugado con droga. El escenario en el que el biosimiliar demostró no-inferioridad es irrelevante. Se puede combinar el biosimilar con el otro anticuerpo que bloque la heterodimerización sin causar problemas? Eso requeriría de otro estudio fase III tan robusto como el primero. Como ven, hay más preguntas que respuestas. Voy entonces a enunciar mi cuarta idea así: los medicamentos biosimilares pueden ser adoptados siempre y cuando cumplan todos los pasos que demuestren su eficacia y seguridad; y la legislación colombiana permite que se omitan muchos de los que son críticos para mantener ése estándar poniendo en peligro a los pacientes; y ello es inaceptable.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p1">
<span class="s1">Recapitulemos, la primera idea dice que necesitamos drogas menos buenas porque son más baratas. Como son más baratas las drogas menos buenas causan problemas médicos porque o no sirven, o hacen cosas adicionales que dañan a los pacientes. Cuando se tratan de biosimilares las dificultades aumentan pues no son copiables <i>sensu-stricto </i>y deberían requerir de estándares más altos de calidad antes de permitir su adopción, como se hace en el mundo civilizado.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p1">
<span class="s1">Estamos entonces en un escenario complejo porque estamos inundados de genéricos de dudosa calidad, y estamos <i>ad-portas</i> de ser inundados de biosimilares que sabemos NO pueden garantizarnos nada. La alternativa es pagar por los innovadores a unos precios que nos han dicho son impagables. Eso es lo que yo llamo un tragedia. No importa lo que elijamos nos va mal. Podría concluir aquí con mi visión como médico, enunciando el problema como lo veo, pues las soluciones no son médicas. Desde el punto de vista médico el problema se soluciona administrando los medicamentos correctos. El precio no es un problema médico. Además de permitir el ingreso de medicamentos sub-óptimos, el estado ha implementado la práctica de rechazar en forma sistemática medicamentos innovadores apelando a cualquier artilugio. Ello ha significado la pérdida de muchas vidas que se hubieran podido beneficiar de estos medicamentos. Esos muertos también eran colombianos ya silenciados que contribuyeron con su vida a que el estado gastara menos. Un heroísmo inane, a mi juicio. La otra estrategia es la aplicación de las licencias compulsivas en las que un estado decide que le gusta la propiedad de alguno y se la quita. Puede que lo pueda hacer, pero eso es exactamente el tipo de cosas que mata la confianza inversionista porque el imperio de la ley y el debido proceso quedan supeditados a la interpretación arbitraria de un funcionario, y ello puede tener repercusiones en el futuro en este tema en particular. Sé de al menos dos compañías que pensaban traer medicamentos innovadores a Colombia que ya no lo van a hacer por el <i>glivec-affaire</i>. Más colombianos que fallecen. Un intento de solución es que se haga un pacto social explícito en donde las tecnologías de alto costo queden excluidas y que TODOS los colombianos sepan que si su enfermedad vale mucho se les dejará morir. Lo que no es solución es que se les vendió a los colombianos que tenían derecho a la salud, y este se les niega por la puerta trasera impidiendo que las tecnologías salvadoras entren al país.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p1">
<span class="s1">En conclusión: 1. Los medicamentos genéricos y biosimilares pueden ser alternativas de tratamiento cuando se demuestra tienen eficacia y seguridad comparables con los innovadores. 2. Las entidades regulatoras deben ser al menos tan exigentes con estos medicamentos no-innovadores a como lo son con los innovadores, y no al revés como se viene practicando. 3. Las soluciones inmediatistas del problema económico que se suscita del avance de la medicina implican que algunos pacientes no van a tener acceso a medicamentos de buena calidad o innovadores, y ambas situaciones deberían ser inaceptables para un país que se jacta de cuidar a sus ciudadanos, y son inaceptables como médico.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p1">
<span class="s1">Muchas gracias por su atención.</span></div>
</div>
Unknownnoreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-36594880.post-48412417214399279092016-08-16T07:27:00.003-07:002016-08-16T07:41:59.861-07:00Qué impacto tiene la no realización de la radioterapia después de mastectomía en T2N1 de mama, luminal A?<div class="separator" style="clear: both; text-align: center;">
<a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhkwmclPgFEgA0jXuqsxD8Y75DtdcIwTf4LFbQ1AQhPJOxAiNg7xYeAFzA_-_fsDVRaHR8Dp6UThzI8tJJRpRyynPLMpPHDLhki1rLOBXdr-RWW8-zEdn8Z26vFAbLrczuzd7-AW-CP/s1600/2016081601a.png" imageanchor="1" style="margin-left: 1em; margin-right: 1em;"><img border="0" height="300" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhkwmclPgFEgA0jXuqsxD8Y75DtdcIwTf4LFbQ1AQhPJOxAiNg7xYeAFzA_-_fsDVRaHR8Dp6UThzI8tJJRpRyynPLMpPHDLhki1rLOBXdr-RWW8-zEdn8Z26vFAbLrczuzd7-AW-CP/s400/2016081601a.png" width="400" /></a></div>
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<br />
<div class="separator" style="clear: both; text-align: center;">
<a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEj2Ea_taca6VTy2BkamtEsRQUsa8lQQw2igIKHO19ReyDPFMsSD4VYxgQzh2d_cL4AGnIC583ggZuFmFMnTf7BDIotNeZJM7XwQKaHosP0rHCBhzpfU71-zx34MrRL5Gcb2H_Thxyny/s1600/2016081602.png" imageanchor="1" style="margin-left: 1em; margin-right: 1em;"><img border="0" height="300" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEj2Ea_taca6VTy2BkamtEsRQUsa8lQQw2igIKHO19ReyDPFMsSD4VYxgQzh2d_cL4AGnIC583ggZuFmFMnTf7BDIotNeZJM7XwQKaHosP0rHCBhzpfU71-zx34MrRL5Gcb2H_Thxyny/s400/2016081602.png" width="400" /></a></div>
<div class="separator" style="clear: both; text-align: center;">
<br /><a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjAz_6VQUcAs9b2Ty2EzhXR1hd4727AZ0z2_jkM6fqDP3Yj0GGK1iTA6KxDK7X12d8FJMU33gJrlAsBd0EgrKNvkoGYcjPH-9MWU2VLW76b2qL6GgVS6kKHcKcCJn5K0lZ7N5rwp6Gb/s1600/2016081604.jpg" imageanchor="1" style="margin-left: 1em; margin-right: 1em;"><img border="0" height="155" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEjAz_6VQUcAs9b2Ty2EzhXR1hd4727AZ0z2_jkM6fqDP3Yj0GGK1iTA6KxDK7X12d8FJMU33gJrlAsBd0EgrKNvkoGYcjPH-9MWU2VLW76b2qL6GgVS6kKHcKcCJn5K0lZ7N5rwp6Gb/s640/2016081604.jpg" width="640" /></a></div>
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<a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhcrz_SJ6ybk_VR9z9bAjLfWFt2B2g0m0g6s4sr1iOCeGXA2qNlmccsVgPz68utNO_AQ6s6s3ezo6aHfiQXQAMkAPEgAb9WpFMFZC6hR5_SESFqsgE9HncHkliBHUrr9UyQ6XEbsFOh/s1600/2016081601.png" imageanchor="1" style="margin-left: 1em; margin-right: 1em;"><img border="0" height="300" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhcrz_SJ6ybk_VR9z9bAjLfWFt2B2g0m0g6s4sr1iOCeGXA2qNlmccsVgPz68utNO_AQ6s6s3ezo6aHfiQXQAMkAPEgAb9WpFMFZC6hR5_SESFqsgE9HncHkliBHUrr9UyQ6XEbsFOh/s400/2016081601.png" width="400" /></a></div>
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<br /></div>
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<br /></div>
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<a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhXF3Vf0w7fk3nd4IEt4EreGWYgMnH80MCvO1p-GYxFF5TjukM67SiGBp7x0OVzXUSxPvaLaXf0ImbtKFqRPQsMjbtSTZXbjL8EW8u5MIAhASYtOLe_Abj6rcXtYPhfSbNruKURmp9e/s1600/2016081603.jpg" imageanchor="1" style="margin-left: 1em; margin-right: 1em;"><img border="0" height="156" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhXF3Vf0w7fk3nd4IEt4EreGWYgMnH80MCvO1p-GYxFF5TjukM67SiGBp7x0OVzXUSxPvaLaXf0ImbtKFqRPQsMjbtSTZXbjL8EW8u5MIAhASYtOLe_Abj6rcXtYPhfSbNruKURmp9e/s640/2016081603.jpg" width="640" /></a></div>
<div class="separator" style="clear: both; text-align: center;">
<br /></div>
<br />
<a href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27382394" target="_blank">Wen G, J Breast Cancer, 2016</a>Unknownnoreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-36594880.post-42472882896654570072016-08-08T13:00:00.001-07:002016-08-08T13:00:08.043-07:00Cuantificando el riesgo de cáncer en un nódulo pulmonar solitario (modelos, características operacionales de los tests y probabilidad condicionada con un ejemplo).<div class="separator" style="clear: both; text-align: center;">
<a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEj0EESq60lKK3YeUV8qnvGeRy1uFjiDEU3qUfhmOTwAlfrYtRXfQMg73vVLx3loTQysZhLUR6wgscf5PuZWHJc2VPHSxEcTjp1VH7AMXokTWXDd_c_igdRJELHgxVUCrULWVGJjTKMg/s1600/Bayes03.png" imageanchor="1" style="margin-left: 1em; margin-right: 1em;"><img border="0" height="476" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEj0EESq60lKK3YeUV8qnvGeRy1uFjiDEU3qUfhmOTwAlfrYtRXfQMg73vVLx3loTQysZhLUR6wgscf5PuZWHJc2VPHSxEcTjp1VH7AMXokTWXDd_c_igdRJELHgxVUCrULWVGJjTKMg/s640/Bayes03.png" width="640" /></a></div>
<br />
<div class="separator" style="clear: both; text-align: center;">
<a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhTOB8yZU5mvNC3z2lervihpQkzE_WkNeqCpZ9LqVTHqrkV9so5LVL0IUwN5opkxYt3hyphenhyphen59hbzfwoSJp19b-CYiRPBgmj4_jY4af1JJoF7VGeboiEJHNW_NdbC9FwGRHfurpWGqoZxw/s1600/Bayes02.png" imageanchor="1" style="margin-left: 1em; margin-right: 1em;"><img border="0" height="480" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEhTOB8yZU5mvNC3z2lervihpQkzE_WkNeqCpZ9LqVTHqrkV9so5LVL0IUwN5opkxYt3hyphenhyphen59hbzfwoSJp19b-CYiRPBgmj4_jY4af1JJoF7VGeboiEJHNW_NdbC9FwGRHfurpWGqoZxw/s640/Bayes02.png" width="640" /></a></div>
<br />
El riesgo de que ese nódulo sea cáncer es de aproximadamente <b>39%</b> (basados en el modelo de la Clínica Mayo - <a href="http://reference.medscape.com/calculator/solitary-pulmonary-nodule-risk" target="_blank">Solitary Pulmonary Nodule Malignancy Risk</a>)<br />
<br />
<div class="separator" style="clear: both; text-align: center;">
<a href="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgE-PkcMwwPOFx2xLvm4qVqa2-0H0N4mklXzgzhs2Jwb1k7VKH1Y_e6KybTQnewRZ0WR5R3v5_urzc7BJPwJgE3EbI_9DprnOrwqKxOEs60_xfaMRpfwDStYHReyrReRKeLSKWBxPdH/s1600/Bayes01.png" imageanchor="1" style="margin-left: 1em; margin-right: 1em;"><img border="0" height="480" src="https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEgE-PkcMwwPOFx2xLvm4qVqa2-0H0N4mklXzgzhs2Jwb1k7VKH1Y_e6KybTQnewRZ0WR5R3v5_urzc7BJPwJgE3EbI_9DprnOrwqKxOEs60_xfaMRpfwDStYHReyrReRKeLSKWBxPdH/s640/Bayes01.png" width="640" /></a></div>
<div class="separator" style="clear: both; text-align: center;">
<br /></div>
<div class="separator" style="clear: both; text-align: left;">
Por <a href="http://www.medcalc.com/bayes.html" target="_blank">teorema de Bayes</a>, si la probabilidad pre-test es de 40%, y el test tiene una sensibilidad del 96% con una especificidad del 85%, el valor predictivo negativo es casi del 97% (el riesgo de cáncer queda entonces en 3%, aproximadamente).</div>
<br />Unknownnoreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-36594880.post-81646630898547849902016-07-24T07:38:00.002-07:002016-07-24T07:38:48.324-07:00Los audios del curso de oncología CES2016-02<script async="" src="//mauriciolema.audello.com/player/collection-18/?container=audello-U009UVF1CU" type="text/javascript"></script><br />
<div class="audello-player audello-player-collection audello-player-collection-playlist" data-role="audello-collection-playlist" id="audello-U009UVF1CU">
</div>
Unknownnoreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-36594880.post-78473662789997853612016-07-11T14:56:00.002-07:002016-08-04T14:55:01.418-07:00Curso de oncología para estudiantes de medicina CES 2016-02Todas las clases fueron impartidas por Mauricio Lema, a menos que se estipule algo distinto.<br />
<br />
Julio 19: 6:00 - 8:30 am: Generalidades.<br />
Julio 21: 6:00 - 8:00 am: Factores de riesgo, tamizaje y urgencias oncológicas.<br />
Julio 22: 6:00 - 8:30 am: Cáncer de pulmón, primera parte.<br />
Julio 25: 6:00 - 8:00 am: Cáncer de mama (Dr. Rubén Darío Salazar).<br />
Agosto 1: 6:00 - 8:30 am: Cáncer metastásico de primario desconocido (Dr. Daniel González).<br />
Agosto 2: 6:00 - 8:00 am: Cáncer gastrointestinal: cáncer de colon y recto, primera parte.<br />
Agosto 3: 6:00 - 8:30 am: Cáncer de colon y recto, segunda parte. Cáncer gástrico. Cáncer de próstata, primera parte.<br />
Agosto 4: 6:00 - 8:00 am: Cáncer de próstata, segunda parte, leucemias mieloides.<br />
Agosto 5: 6:00 - 8:00 am: Neoplasias linfoides (Mauricio Lema). Mieloma múltiple (Dra. Yasmín Borjas).<br />
Agosto 11: 6:00 - 8:00 am: Cáncer ginecológico (Dra. Ana Milena Roldán).Unknownnoreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-36594880.post-86667082366025917222016-05-01T02:57:00.002-07:002016-05-01T03:03:10.965-07:00Guía de práctica de linfoma no Hodgkin<div class="p1">
<span class="s1"><b>1. OBJETIVO</b></span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p1">
<span class="s1">Unificar los criterios de diagnóstico y manejo para los pacientes con sospecha o diagnóstico de linfoma no hodgkin, que permita agilizar, optimizar y estandarizar el proceso de atención de pacientes con este diagnóstico. Esta guía contribuye a garantizar la accesibilidad, oportunidad, pertinencia, seguridad, continuidad al usuario</span><span class="s2">.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1"><span class="Apple-tab-span"> </span></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><b>2. ALCANCE</b></span></div>
<div class="p3">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p1">
<span class="s1">La guía se aplicara a todos los pacientes que presenten sospecha o diagnóstico de linfoma no hodgkin, causa etiológica y posterior tratamiento de la patología. Se aclara que la presente guía es adoptada de la guía internacional.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><b>3. DEFINICION DE TERMINOS</b></span></div>
<div class="p3">
<span class="s1"><b></b></span><br /></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><b>Linfoma No Hodgkin.</b></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1">Los linfomas no Hodgkin (LNH) constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias malignas linfoproliferativas que tienen diferentes modelos de comportamiento y respuestas al tratamiento.[1]. El LNH se origina habitualmente en los tejidos linfoides y se puede diseminar hasta otros órganos. Sin embargo, el LNH es mucho menos previsible que el linfoma de Hodgkin y tiene predilección mucho mayor por diseminarse hasta sitios extraganglionares. El pronóstico depende del tipo histológico, el estadio y el tratamiento.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1"><b></b></span><br /></div>
<div class="p4">
<span class="s1"><b>4. POBLACIÓN OBJETO</b></span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p4">
<span class="s1">Pacientes que presenten sospecha o diagnóstico de Linfoma no Hodgkin.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p4">
<span class="s1"><b>5. RESPONSABLES POR LA ELABORACION DE LA GUIA. </b></span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p4">
<span class="s1">Esta guía fue adaptada por los especialistas de Hematología benigna y Hematología Oncológica de la Clinica de Oncologia Astorga. </span></div>
<div class="p2">
<br /></div>
<div class="p4">
<span class="s1"><b>6. CONTENIDO DE LA GUIA </b></span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"><b></b></span><br /></div>
<div class="p4">
<span class="s1"><b>Generalidades.</b></span></div>
<div class="p5">
<span class="s1"><b></b></span><br /></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>CLASIFICACIÓN CELULAR DEL LINFOMA NO HODGKIN EN ADULTOS</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Se debe consultar con un patólogo antes de realizar una biopsia porque algunos estudios exigen una preparación especial del tejido (por ejemplo, tejido congelado). El conocimiento de los marcadores de superficie celular y los reordenamientos de genes receptores de inmunoglobulina y células T puede ayudar a tomar decisiones diagnósticas y terapéuticas. El exceso clonal de inmunoglobulina de cadena ligera puede distinguir las células linfoides malignas de las células reactivas. Como el pronóstico y el abordaje del tratamiento se ven influenciados por la histopatología, es sumamente importante que un hematopatólogo con experiencia en el diagnóstico de linfomas revise cuidadosamente los especímenes de la biopsia. Aunque se recomiendan biopsias de los ganglios linfáticos cada vez que sea posible, a veces son suficientes los datos inmunofenotípicos para permitir un diagnóstico de linfoma cuando se prefiere la citología por aspiración con aguja fina.[1,2]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Sistemas de clasificación tradicionales.</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Tradicionalmente, el tratamiento uniforme de pacientes de linfoma no Hodgkin (LNH) se vio impedido por la falta de un sistema uniforme de clasificación. En 1982, se publicaron los resultados de un estudio de consenso llamado Working Formulation.[3] En la Working Formulation, se combinaron los resultados de seis sistemas importantes de clasificación en una sola. Esto permitió la comparación de estudios de diferentes instituciones y países. La clasificación de Rappaport, que también aparece a continuación, por lo común ya no se usa.</span></div>
<div class="p5">
<br /></div>
<div class="p2">
<span class="s1"><b></b></span><br /></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Sistemas de clasificación actuales</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">A medida que mejoró la comprensión del LNH y que el diagnóstico histopatológico del LNH se volvió más sofisticado con el uso de técnicas inmunológicas y genéticas, se describió un cierto número de entidades patológicas nuevas.[4] Además, cambió la manera de entender y de tratar muchos de los subtipos patológicos descritos anteriormente. Como resultado, la Working Formulation se tornó obsoleta y menos útil para los médicos y patólogos. Es por eso que patólogos de Europa y los Estados Unidos propusieron una nueva clasificación, la Revised European American Lymphoma (REAL).[5-8] Desde 1995, los miembros de las sociedades europeas y estadounidenses de hematopatología colaboran en la elaboración de una clasificación nueva de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que representa una versión actualizada del sistema REAL.[9,10]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">En la modificación que realizó la OMS de la clasificación REAL, se reconocen tres categorías importantes de neoplasias linfoides malignas con base en la morfología y el linaje celular: neoplasias de células B, neoplasias de células T/citolíticas naturales (CN) y linfoma de Hodgkin (LH). Tanto los linfomas como las leucemias linfoides se incluyen en esta clasificación porque tanto la fase sólida como la fase circulante están presentes en muchas neoplasias linfoides, y la distinción entre ellas es artificial. Por ejemplo, la leucemia linfocítica crónica (LLC) de células B y el linfoma linfocítico de células B pequeñas son, simplemente, distintas manifestaciones de la misma neoplasia, tal como lo son los linfomas linfoblásticos y las leucemias linfocíticas agudas. Dentro de las categorías de células B y de células T, se reconocen dos subdivisiones: neoplasias precursoras, que corresponden a los estadios tempranos de diferenciación, y las neoplasias diferenciadas más maduras.[9,10]</span></div>
<div class="p4">
<span class="s1"><b>Clasificación REAL/OMS actualizada</b></span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"><b></b></span><br /></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Neoplasia de células B.</b></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Neoplasia de células B precursoras: leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras/linfoma linfoblástico (LLB). </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Neoplasias de células B periféricas. </span></li>
<ol class="ol1">
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">LLC de células B/linfoma linfocítico de células pequeñas. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Leucemia prolinfocítica de células B.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma linfoplasmocitario/inmunocitoma.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma de células del manto.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma folicular.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma extraganglionar de células B de la zona marginal de tipo de tejido linfático asociado con mucosa (TLAM). </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma ganglionar de células B de la zona marginal (± células B monocitoides).</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma esplénico de la zona marginal (± linfocitos vellosos).</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Leucemia de células pilosas. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Plasmocitoma/mieloma de células plasmáticas.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma difuso de células B grandes.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma de Burkitt.</span></li>
</ol>
</ol>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Neoplasias de células T y de supuestas células CN .</b></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Neoplasia de células T precursoras: leucemia linfoblástica aguda de células T precursoras y LLB. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Neoplasias de células T y de células CN periféricas. </span></li>
<ol class="ol1">
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">LLC de células T/leucemia prolinfocítica.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Leucemia linfocítica de células T granulares.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Micosis fungoide/síndrome de Sézary.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma de células T periféricas, sin otra indicación.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma hepatoesplénico de células T γ/δ.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma similar a paniculitis subcutáneo de células T.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma angioinmunoblástico de células T.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma extraganglionar de células T/CN, tipo nasal.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma intestinal de células T, tipo enteropático.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma de células T adultas/leucemia (virus linfotrópico humano de células T [VLHT] 1+). </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma anaplásico de células grandes, tipo sistémico primario.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma anaplásico de células grandes, tipo cutáneo primario.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Leucemia de células CN de crecimiento rápido.</span></li>
</ol>
</ol>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Linfoma de Hodgkin (LH).</b></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">LH con predominio linfocítico nodular.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">LH clásico. </span></li>
<ol class="ol1">
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">LH con esclerosis nodular.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">LH clásico rico en linfocitos.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">LH de celularidad mixta.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">LH con agotamiento de linfocitos.</span></li>
</ol>
</ol>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Modificación PDQ de la clasificación REAL de enfermedades linfoproliferativas.</b></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Trastornos de células plasmáticas. </span></li>
<ol class="ol1">
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Óseos.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Extramedulares. </span></li>
<ol class="ol1">
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Gammapatía monoclonal de importancia indeterminada.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Plasmocitoma.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Mieloma múltiple.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Amiloidosis.</span></li>
</ol>
</ol>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma de Hodgkin (LH). </span></li>
<ol class="ol1">
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">LH con esclerosis nodular. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">LH clásico rico en linfocitos.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">LH de celularidad mixta.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">LH con agotamiento de linfocitos.</span></li>
</ol>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma/leucemia de crecimiento lento. </span></li>
<ol class="ol1">
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma folicular (célula folicular hendida pequeña [grado 1], mezcla de células hendidas pequeñas y células foliculares grandes [grado 2] y células pequeñas hendidas difusas).</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma linfoplasmocítico (macroglobulinemia de Waldenström).</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma extraganglionar de células B de la zona marginal TLAB).</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma ganglionar de células B de la zona marginal (linfoma de células B monocitoides).</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma esplénico de la zona marginal (linfoma esplénico con linfocitos vellosos).</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Leucemia de células pilosas. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Micosis fungoide/síndrome de Sézary.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Leucemia linfocítica granular de células T. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primario/papulosis linfomatoide (CD30+).</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular. </span></li>
</ol>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma/leucemia de crecimiento rápido. </span></li>
<ol class="ol1">
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma difuso de células grandes (incluye células mixtas difusas, células grandes difusas, linfoma inmunoblástico y linfoma de células B grandes abundante en células T). </span></li>
</ol>
</ol>
<div class="p7">
<span class="s1"><b>Distinguir:</b></span></div>
<ol class="ol1">
<ol class="ol1">
<ol class="ol1">
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma mediastínico de células B grandes.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma folicular de células grandes (grado 3).</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma anaplásico de células grandes (CD30+).</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma extraganglionar de células CN/T, tipo nasal/leucemia de células CN de multiplicación rápida/linfoma de células CN blásticas. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Granulomatosis linfomatoide (linfoma angiocéntrico de células B pulmonares).</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma angioinmunoblástico de células T.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma de células T periféricas sin especificación. </span></li>
<ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma subcutáneo de células T, tipo paniculitis.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma hepatoesplénico de células T.</span></li>
</ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma de células T, tipo enteropatía.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma intravascular de células B grandes.</span></li>
</ol>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma de Burkitt/leucemia de células de Burkitt/linfoma tipo Burkitt.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Leucemia/linfoma linfoblástico de células B o T precursoras.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma primario del sistema nervioso central (SNC). </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Leucemia/linfoma de células T en adultos (VLHT 1+).</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma de célula de manto.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Trastorno linfoproliferativo postrasplante. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma relacionado con el SIDA.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma histiocítico verdadero.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma de efusión primaria.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Leucemia prolinfocítica de células B o células T. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma plasmoblástico.</span></li>
</ol>
</ol>
<div class="p2">
<span class="s1"><b></b></span><br /></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Pronóstico y supervivencia.</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Los LNH se pueden dividir en dos grupos pronósticos: linfomas de crecimiento lento y linfomas de crecimiento rápido. </span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Los tipos de crecimiento lento de LNH tienen un pronóstico relativamente bueno, con una mediana de supervivencia de hasta 20 años, pero habitualmente no son curables en los estadios clínicos avanzados.[3] Los estadios tempranos (estadios I y II) del LNH de crecimiento lento se pueden tratar eficazmente con radioterapia sola. La mayoría de los tipos poco activos tienen morfología ganglionar (o folicular).</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Los tipos de LNH de crecimiento rápido tienen una evolución natural más corta, pero un número significativo de estos pacientes se puede curar con regímenes intensivos de quimioterapia combinada.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">En general, con los tratamientos modernos para pacientes de LNH, la supervivencia general a 5 años es de más de 60%. De los pacientes de LNH de crecimiento rápido, se puede curar más de 50%. La vasta mayoría de recaídas se presenta en los primeros dos años después de terminar el tratamiento. El riesgo de recaída tardía es más alto para pacientes que presentan una enfermedad de característica histológica poco activa como de enfermedad dinámica.[4]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Mientras que el LNH de crecimiento lento es sensible a la inmunoterapia, la radioterapia y la quimioterapia, por lo general se observa una tasa continua de recaída en los estadios avanzados. Sin embargo, los pacientes a menudo se pueden volver a tratar con bastante éxito si la característica histológica de la enfermedad permanece en un grado bajo. Los pacientes que se presentan con formas de LNH dinámicas o que se vuelven de crecimiento rápido pueden tener remisiones completas sostenidas con regímenes de quimioterapia combinada o con una consolidación intensiva con apoyo de células de la médula ósea o de células madre.[5,6]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Linfoma no Hodgkin de crecimiento lento</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El linfoma no Hodgkin (LNH) de crecimiento lento incluye los siguientes subtipos:</span></div>
<ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma folicular.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma linfoplasmocítico (macroglobulinemia de Waldenström).</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma de la zona marginal.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma esplénico de la zona marginal.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primario.</span></li>
</ul>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Linfoma folicular</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El linfoma folicular comprende 20% de todos los LNH y hasta 70% de los linfomas de crecimiento lento notificados en los estudios o ensayos clínicos estadounidenses y europeos.[1-3] La mayoría de los pacientes de linfoma folicular tienen 50 años o más y se presentan con enfermedad ampliamente diseminada en el momento del diagnóstico. El compromiso ganglionar es más común y, con frecuencia, se acompaña de enfermedad esplénica y de la médula ósea. El reordenamiento del gen <i>bcl-2</i> se encuentra presente en más de 90% de los pacientes de linfoma folicular; la sobrexpresión de la proteína bcl-2 se relaciona con la incapacidad de erradicar el linfoma al inhibir la apoptosis.[4]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Pronóstico</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">A pesar del estadio avanzado, la mediana de supervivencia oscila entre 8 y 15 años, por lo que se utiliza la designación de crecimiento lento.[5-7] Los pacientes de linfoma folicular en estadio avanzado no se curan con las opciones terapéuticas actuales.[8] La tasa de recaída es bastante constante a través del tiempo, hasta en los pacientes que lograron respuestas completas al tratamiento.[9] Una opción para los pacientes de linfoma folicular en estadio avanzado es la conducta expectante; es decir, la que aplaza el tratamiento hasta que el paciente se torna sintomático.[10] En un índice internacional para el linfoma folicular (es decir, el Follicular Lymphoma International Prognostic Index [FLIPI],[11-13] se identificaron cinco factores pronósticos importantes de riesgo para la supervivencia general (SG):</span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Edad (≤60 años vs. >60 años).</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Lactato-deshidrogenasa láctica (LDH) sérica (normal vs. elevada).</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Estadio (estadio I o estadio II vs. III o estadio IV).</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Concentración de hemoglobina (≥120 g/l vs. <120 g="" l="" span=""></120></span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Número de áreas ganglionares (≤4 vs. >4).</span></li>
</ol>
<div class="p6">
<span class="s1">Los pacientes que no presentan o no un factor de riesgo tienen una tasa de supervivencia a 10 años de 85%, mientras que tres o más factores de riesgo confieren una tasa de supervivencia a 10 años de 40%.[11] Según la revisión de FLIPI, una concentración elevada de microglobulina β-2 y el tamaño de un ganglio linfático de más de 6 cm se proponen como factores pronósticos en lugar de la LDH sérica y el número de áreas ganglionares.[14] Los perfiles de expresión genética de los especímenes de biopsia tumoral indican que el linfoma folicular rodeado de linfocitos T infiltrantes ofrece una mediana de supervivencia mucho más larga (13,6 años) que el linfoma folicular rodeado de células dendríticas o monocíticas (3,9 años) (<i>P</i> < 0,001).[15]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El linfoma folicular de células pequeñas hendidas y el linfoma folicular mixto de células pequeñas hendidas y células grandes no ofrecen una supervivencia sin enfermedad ni una SG cuyas diferencias se puedan reproducir.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Abordajes terapéuticos</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Las opciones terapéuticas incluyen la conducta expectante, rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, solo o con análogos de nucleótidos de la purina, alquilantes orales y quimioterapia combinada.[16] También están en evaluación clínica los anticuerpos monoclonales radiomarcados, las vacunas y los trasplantes de médula ósea o células madre periféricas autógenos o alogénicos.[16,17] Por el momento, ningún ensayo aleatorizado ofrece resultados definitivos para guiar a los médicos sobre la elección inicial de rituximab, análogos de los nucleótidos, alquilantes, quimioterapia combinada, anticuerpos monoclonales radiomarcados o combinaciones de estas opciones. Sobre una base comparativa, es difícil probar el beneficio cuando la enfermedad recidivante se vigila con una conducta expectante o cuando la mediana de supervivencia es de más de 10 años. El linfoma folicular in situ y linfoma folicular primario del duodeno son variedades particularmente poco activas que muy raras veces evolucionan o requieren tratamiento.[18,19] Un tal linfoma folicular ganglionar de tipo pediátrico tiene un comportamiento de escasa malignidad y muy rara vez recidiva; los pacientes adultos con esta variante histológica se caracterizan por una falta de reordenamiento del <i>bcl-2</i> junto con un índice de proliferación Ki-67 superior a 30% y un estadio l localizado en el momento de la presentación.[20]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Los pacientes de linfoma de crecimiento lento pueden experimentar una recaída con característica histológica más dinámica. Si el patrón clínico de la recaída indica que la enfermedad se comporta de una forma más dinámica, se debe llevar a cabo una biopsia. Cuando se documenta una conversión a un tipo histológico más dinámico, se necesita un cambio apropiado a un tratamiento que se pueda administrar a ese tipo histológico.[21] Un crecimiento rápido y discordante entre varios sitios de la enfermedad puede indicar una conversión histológica. El riesgo de transformación histológica fue de 30% a los 10 años en una revisión retrospectiva de 325 pacientes diagnosticados entre 1972 y 1999.[22] En esta serie, los factores de riesgo alto de transformaciones histológicas posteriores fueron: estadio avanzado, riesgo alto según FLIPI y conducta expectante para el manejo de la enfermedad. La tasa de SG a 5 años fue de más de 50% para 172 pacientes de un estudio multicéntrico de cohorte con característica histológica de transformación dinámica comprobada mediante biopsia en el que se empleó rituximab más antraciclina, o quimioterapia con base en platino o un tratamiento similar seguido de trasplante autógeno o alogénico de células madre (TACM).[23,24]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Linfoma linfoplasmocítico (macroglobulinemia de Waldenström).</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El linfoma linfoplasmocítico se relaciona por lo general con una paraproteína monoclonal sérica de tipo inmunoglobulina M (IgM) (macroglobulinemia de Waldenström).[25-27] La mayoría de los pacientes presentan compromiso de la médula ósea, los ganglios linfáticos y el bazo, y algunos pacientes pueden presentar el síndrome de hiperviscosidad. Otros linfomas también se pueden relacionar con paraproteínas séricas.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Los pacientes asintomáticos se pueden vigilar para identificar pruebas de avance de la enfermedad sin una necesidad inmediata de quimioterapia.[10,28,29]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Los factores pronósticos relacionados con síntomas que exigen tratamiento son los siguientes:</span></div>
<ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Edad de 70 años o más. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Microglobulina β-2 de 3 mg/dl o más.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Aumento de LDH sérica.[28]</span></li>
</ul>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Abordajes terapéuticos</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El manejo del linfoma linfoplasmocítico es similar al de otros linfomas de grado bajo; en especial, el linfoma linfocítico difuso pequeño o la leucemia linfocítica crónica.[26-28,30-32] Si la viscosidad relativa al agua es mayor de cuatro, el paciente puede tener manifestaciones de hiperviscosidad. La plasmaféresis es útil en caso de síntomas agudos temporales (como retinopatía, enfermedad congestiva cardiaca y trastornos del sistema nervioso central, pero se deberá combinar con quimioterapia para un control prolongado de la enfermedad. Para los pacientes sintomáticos con viscosidad sérica de no más de cuatro, por lo general se inicia la quimioterapia directamente. Puede ser necesario un tratamiento para corregir la anemia hemolítica en pacientes con aglutinina fría crónica; con frecuencia se emplea rituximab, ciclofosfamida y esteroides.[29] En ocasiones, se necesita una habitación templada para aquellos pacientes cuyas aglutininas frías se activan hasta con el menor escalofrío.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Entre los regímenes de primera línea, se incluye el rituximab, los análogos de nucleósidos y los alquilantes, solos o como parte de una quimioterapia combinada.[33-36] El rituximab muestra índices de respuesta de 60 a 80% en pacientes sin tratamiento previo, pero se necesita vigilar de cerca la IgM sérica debido a un aumento repentino de esta paraproteína al comienzo del tratamiento.[33,37,38][Grado de comprobación: 2B] La elevación del IgM luego del rituximab se puede evitar con el uso simultáneo de un alquilante como la ciclofosfamida o el inhibidor del proteasoma bortezomib.[29,39] Los análogos de nucleósidos 2-clorodeoxiadenosina y la fludarabina mostraron tasas de respuesta similares a la de pacientes de linfoma linfoplasmocítico sin tratamiento previo.[36,40,41][Grado de comprobación: 2B] Los alquilantes simples bendamustina y bortezomib, y la quimioterapia combinada, con rituximab o sin este, también muestran tasas de respuesta similares.[36,39,42-45][Grado de comprobación: 2B] Por el momento, no hay estudios aleatorizados para guiar a los médicos sobre la elección inicial de rituximab, análogos de nucleósidos, alquilantes, quimioterapia combinada o combinaciones de estas opciones.[26,27,33] Se propuso una combinación de bortezomib, dexametasona y rituximab debido a su tasa alta de respuesta, rapidez de acción y la evitación de un rebote de IgM.[46-48]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">En pacientes tratados previamente, se administró el inhibidor del receptor de células B ibrutinib a 63 pacientes sintomáticos, con una tasa de respuesta de 90%, supervivencia sin avance a 2 años de 69% y SG a 2 años de 95%.[49][Grado de comprobación: 2B]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El interferón-α también muestra actividad en esta enfermedad, en contraste con las respuestas precarias de pacientes de mieloma múltiple.[50] El tratamiento mielodepresor con apoyo de células madre hematopoyéticas autógenas o alogénicas está en evaluación clínica.[51-54] Para los pacientes aptos para este abordaje, se deberá evitar el uso de alquilantes o análogos de nucleósidos de la purina por largo tiempo porque pueden agotar las células madre hematopoyéticas o predisponer a los pacientes a mielodisplasia o leucemia aguda.[33,55] Después de una recaída con el tratamiento con un alquilante, se asignó al azar a 92 pacientes de linfoma linfoplasmocítico a recibir fludarabina o ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona. Aunque la supervivencia sin recaída favoreció la fludarabina (mediana de duración de 19 vs. 3 meses, P < 0,01) no se observó diferencia en la SG.[56][Grado de comprobación: 1iiDii] Entre los pacientes con infección simultánea por el virus de la hepatitis C (VHC), algunos lograrán una remisión completa o parcial después de una pérdida del ARN detectable del VHC con el tratamiento con interferón-α, con ribavirina o sin esta.[57][Grado de comprobación: 2B]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Linfoma de la zona marginal</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Los linfomas de la zona marginal se incluyeron previamente entre los linfomas linfocíticos difusos pequeños. Cuando los linfomas de la zona marginal comprometen los ganglios, se llaman linfomas de células B monocitoides o linfomas de células B de la zona ganglionar marginal; cuando comprometen sitios extraganglionares (por ejemplo, aparato digestivo, tiroides, pulmón, mama, órbita y piel), se llaman linfomas de tejido linfoide asociado a mucosa (TLAM).[58-66]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Linfoma de tejido linfoide relacionado con la mucosa gástrica</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Muchos pacientes tienen antecedentes de una enfermedad autoinmunitaria, como la tiroiditis de Hashimoto, el síndrome de Sjögren o gastritis por <i>Helicobacter.</i> La mayoría de los pacientes se presentan con enfermedad extraganglionar en estadio I o estadio II, que se localiza con más frecuencia en el estómago. El tratamiento de la infección por <i>Helicobacter pylori</i> puede resolver muchos casos de compromiso gástrico localizado.[67,68] Después de regímenes estándar con antibióticos, 50% de los pacientes muestran una resolución del linfoma de tejido linfoide relacionado con la mucosa (TLAM) gástrico en una endoscopia realizada después de tres meses. Otros pacientes pueden mostrar una resolución después de 12 a 18 meses de observación. De los pacientes que logran una remisión completa, 30% muestran monoclonalidad por un reordenamiento de la cadena pesada de inmunoglobulina en biopsias de estómago con una mediana de seguimiento de 5 años.[69] Se desconoce la significación clínica de este hallazgo. Una traslocación t(11;18) en pacientes de TLAM gástrico predice una respuesta precaria al tratamiento con antibióticos en la prueba negativa de <i>H. pylori</i> y una respuesta precaria a la quimioterapia con alquilantes orales.[70-72] Los pacientes asintomáticos estables con biopsias continuamente positivas se controlaron con éxito mediante un abordaje de conducta expectante hasta la evolución de la enfermedad.[68] Los pacientes cuya enfermedad evoluciona se tratan con radioterapia,[73-76] rituximab,[77] cirugía (gastrectomía total o parcial más radioterapia),[78] quimioterapia [64] o un tratamiento de modalidad combinada.[79] El uso de la ecografía endoscópica puede ayudar a los médicos a dar seguimiento a las respuestas en estos pacientes.[80] En cuatro series de casos en las que participaron más de 100 pacientes de linfomas difusos de células B grandes en estadios IE o IIE, relacionados con TLAM o no sin este (pero positivos al H. pylori <i>H. pylori</i>, se notificaron remisiones completas duraderas en más de 50% de los pacientes después de un tratamiento contra El <i>H. pylori</i>.[81-84]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Linfoma de tejido linfoide relacionado con la mucosa extragástrica</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El compromiso localizado de otros sitios se puede tratar con radiación o cirugía.[74-76,85-87] Los pacientes de linfoma de tejido linfoide relacionado con la mucosa (TLAM) extragástrico tienen una tasa más alta de recaída que los pacientes de linfoma TLAM gástrico en algunas series, con recaídas después de muchos años e, incluso, décadas.[88] Muchas de estas recidivas comprometen sitios de TLAM diferentes al de la localización original.[89] Cuando se disemina hasta los ganglios linfáticos, la médula ósea o la sangre, esta entidad se comporta como otros linfomas de grado bajo.[65,90] En un ensayo prospectivo aleatorizado con 252 pacientes de TLAM extranodal no gástrico, se comparó el clorambucilo con rituximab más clorambucilo.[91] Con una mediana de seguimiento de 62 meses, la supervivencia sin complicaciones fue mejor eliminar "para" en el grupo el grupo de rituximab (68 vs. 50%, <i>P</i> = 0,002); sin embargo, la SG a 5 años fue de 89% en ambos grupos.[91][Grado de comprobación: 1iiDi] Este ensayo o estudio se amplió con un tercer grupo sometido a rituximab solo; los resultados todavía no están disponibles. Para los pacientes de TLAM con anexos oculares, el tratamiento con antibióticos en el que se utilizó doxiciclina dirigida a <i>Chlamydia psittaci</i> produjo remisiones duraderas en casi la mitad de los pacientes de una revisión de la bibliografía en la que se incluyó a 131 pacientes.[92][Grado de comprobación: 2B] Los linfomas de células B grandes de los sitios TLAM se clasifican y se tratan como linfomas difusos de células grandes.[93]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Linfoma de células B monocitoides (linfoma de la zona marginal ganglionar)</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Los pacientes de linfoma ganglionar de la zona marginal (linfoma de células B monocitoides) se tratan con el mismo paradigma de conducta expectante o con los tratamientos que se describen para el linfoma folicular. Entre los pacientes con infección simultánea por VHC, la mayoría logra una remisión completa o parcial luego de una pérdida detectable del ARN del VHC, mediante el tratamiento con interferón-α, con ribavirina o sin esta.[57][Grado de comprobación: 2B]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Linfoma abdominal mediterráneo</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">La enfermedad conocida por varios nombres como linfoma abdominal mediterráneo, enfermedad de cadena pesada o enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado (EIPID), que se presenta en adultos jóvenes en los países del Mediterráneo oriental, es otra versión del linfoma TLAM que responde a antibióticos en sus estadios tempranos.[94] <i>Campilobacter jejuni</i> se identifica como una de las especies bacterianas relacionadas con la EIPID; un tratamiento con antibióticos puede llevar a una remisión de la enfermedad.[95]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Linfoma esplénico de la zona marginal </b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El linfoma esplénico de la zona marginal es un linfoma de crecimiento lento que se caracteriza por esplenomegalia extensa y compromiso de la sangre periférica y la médula ósea, habitualmente sin adenopatía.[96-98] Este tipo de linfoma también se conoce como linfoma esplénico con linfocitos vellosos. La esplenectomía puede dar como resultado una remisión prolongada.[66,99]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El manejo es similar al de otros linfomas de grado bajo y habitualmente incluye rituximab solo o combinado con análogos de la purina o quimioterapia con alquilantes.[100] El linfoma esplénico de la zona marginal no responde tan bien a la quimioterapia que, por lo general sería eficaz para la leucemia linfocítica crónica.[97,98,100] Entre un número pequeño de pacientes de linfoma esplénico de la zona marginal (linfoma esplénico con linfocitos vellosos) e infección por el VHC, la mayoría lograron una remisión completa o parcial después de la pérdida detectable del ARN del VHC con tratamiento con interferón-α, con ribavirina o sin esta.[57,101]; [102][Grado de comprobación: 2B] En contraste, no se observaron respuestas al interferón en seis pacientes negativos para el VHC.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primario</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primario se presenta solo en la piel sin que haya enfermedad linfoproliferativa previa ni compromiso de sitios extracutáneos.[103-105] Los pacientes de este tipo de linfoma reflejan un espectro que oscila desde la papulosis linfomatoide clínicamente benigna, caracterizada por nódulos localizados que pueden remitir de modo espontáneo, hasta la enfermedad evolutiva y sistémica que exige una quimioterapia combinada intensiva con base en la doxorrubicina. Este espectro todavía se llama trastorno linfoproliferativo cutáneo primario de células T positivas para CD30.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Los pacientes con enfermedad localizada habitualmente reciben radioterapia. Cuando hay un mayor compromiso por diseminación, se utiliza la conducta expectante o quimioterapia combinada con base en doxorrubicina.[103-105]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Linfoma difuso de células B grandes </b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) es el más común de los LNH y comprende 30% de los casos recién diagnosticados.[1] La mayoría de los pacientes presentan masas que crecen rápidamente, a menudo con síntomas locales y sistémicos (designados síntomas B con , sudores nocturnos recidivantes o pérdida de peso). (Para mayor información sobre pérdida de peso, consultar los sumarios del PDQ sobre Sofocos y sudores nocturnos y La nutrición en el tratamiento del cáncer.)</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Algunos casos de linfoma de células B grandes tienen antecedentes con un trasfondo prominente de células T reactivas y, a menudo, de histiocitos; es el denominado linfoma de células T y células B grandes ricas en histiocitos. Este subtipo de linfoma de células grandes con frecuencia presenta compromiso del hígado, el bazo y la médula ósea; sin embargo, el desenlace es equivalente al de los pacientes estadificados con LDCBG.[2-4] Algunos pacientes de LDCBG en el momento del diagnóstico tienen un componente simultáneo de crecimiento lento de células B pequeñas; si bien la supervivencia general (SG) parece similar después de la administración de quimioterapia multifarmacológica, hay un riesgo más alto de recaída de crecimiento lento.[5]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Pronóstico</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">La gran mayoría de pacientes con enfermedad localizada son curables con tratamiento de modalidad combinada o con quimioterapia combinada sola.[6] Entre los pacientes con enfermedad en estadio avanzado, 50% de ellos se curan con quimioterapia combinada con base en doxorrubicina y rituximab.[7-9]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">En el International Prognostic Index (IPI) para el LNH de crecimiento rápido (linfoma difuso de células grandes), se identifican cinco factores importantes de riesgo para el pronóstico de la SG:[10]</span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Edad (≤60 vs. >60 años).</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Lactato-deshidrogenasa láctica (LDH) sérica (normal vs. elevada). </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Estado funcional (0 o 1 vs. 2–4). </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Estadio (estadio I o estadio II vs. estadio III o estadio IV). </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Compromiso de un sitio extraganglionar (0 o 1 vs. 2–4).</span></li>
</ol>
<div class="p6">
<span class="s1">Los pacientes con dos factores de riesgo o más tienen menos de 50% de probabilidad de supervivencia sin recaída y SG a 5 años. En este estudio también se identifica a los pacientes con riesgo alto de recaída de acuerdo con sitios específicos de compromiso, como la médula ósea, el sistema nervioso central (SNC), el hígado, los pulmones y el bazo. Para los pacientes más jóvenes con enfermedad localizada, se utilizan modificaciones de este IPI ajustadas por edad y estadio de la enfermedad.[11] El gen <i>bcl-2</i> y el reordenamiento del gen <i>myc</i>, o la sobrexpresión dual del gen <i>myc</i> o ambos, proporcionan un pronóstico particularmente precario.[12-15] Los pacientes con riesgo alto de recaída se pueden considerar aptos para participar en ensayos clínicos.[16] Los perfiles moleculares de la expresión génica que utilizan la técnica de micromatrices del ADN pueden ayudar en el futuro a estratificar a los pacientes para los tratamientos dirigidos a blancos específicos y predecir mejor la supervivencia después de la quimioterapia estándar.[17-21] Los pacientes de LDCBG con coexpresión de CD20 y CD30 pueden caracterizar un subgrupo con una molécula distintiva única, un pronóstico más favorable y una posible consecuencia terapéutica para el uso de una sustancia anti-CD30 específica, como brentuximab vedotina.[22] Los pacientes de LDCBG sin complicaciones después de 2 años tienen una SG subsiguiente equivalente a la de la población general emparejada por edad y sexo.[23]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Profilaxis del sistema nervioso central</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Para los pacientes con compromiso testicular o de los senos paranasales, se recomienda la profilaxis del sistema nervioso central (SNC) (habitualmente con 4 a 6 inyecciones de metotrexato intratecal). Algunos médicos emplean dosis altas de metotrexato intravenoso (habitualmente cuatro dosis) como alternativa al tratamiento intratecal porque la administración del fármaco mejora y la morbilidad del paciente disminuye.[24] La profilaxis del SNC para el compromiso de médula ósea es objeto de polémica; algunos investigadores la recomiendan y otros no.[25,26] En un análisis retrospectivo de 605 pacientes de linfoma difuso de células grandes que no recibieron tratamiento intratecal profiláctico, se identificó una concentración elevada de LDH sérica y más de un sitio extraganglionar como factores de riesgo independientes de recidiva en el SNC. Los pacientes con ambos factores de riesgo tienen una probabilidad de 17% de padecer una recidiva en el SNC 1 año después del diagnóstico (intervalo de confianza [IC] 95%, 7–28%) versus 2,8% (IC 95%, 2,7–2,9%) para los demás pacientes.[27][Grado de comprobación: 2C] En análisis retrospectivos, la adición de rituximab a los regímenes con base en CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona) redujo de modo significativo el riesgo de recaída en el SNC.[28,29]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Linfoma mediastínico de células B grandes primario</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El linfoma mediastínico (tímico) de células B grandes primario es un subconjunto del LDCBG con características moleculares que son más similares al linfoma de Hodgkin (LH) con esclerosis nodular. Los linfomas mediastínicos con características intermedias entre linfoma mediastínico primario de células B y LH con esclerosis nodular se llaman linfomas mediastínicos de la zona gris.[30,31] Los pacientes suelen ser mujeres jóvenes (mediana de edad, 30 a 40 años). Los pacientes se presentan con una masa mediastínica anterior localmente invasiva que puede ocasionar síntomas respiratorios o síndrome de la vena cava superior. </span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El pronóstico y el tratamiento son los mismos que para otros pacientes de LDCBG en el mismo estadio. Los estudios de fase II no controlados en los que se emplean dosis ajustadas de EPOCH (etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina) más rituximab o R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) muestran tasas de curación altas al mismo tiempo que evitan el uso de cualquier radiación mediastínica.[31-35][Grado de comprobación: 2A] Estos resultados indican que los pacientes que reciben regímenes con base en R-CHOP lograrían evitar las complicaciones graves de la radioterapia a largo plazo cuando se administra con quimioterapia. Las exploraciones posteriores al tratamiento con tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada con F-18- fluorodesoxiglucosa (TEP-TC-FDG) no parecen confiables con muchos resultados positivos falsos.[32] De acuerdo con un ensayo prospectivo anecdótico con un solo grupo, que describe una TEP-TC-FDG positiva después del tratamiento mayor que la absorción hepática (en lugar de la absorción mediastínica local de sangre), esa prueba puede identificar a los pacientes con un aumento de riesgo de recaída.[36]El único ensayo aleatorizado que mostró ventaja para la SG del tratamiento de modalidad combinada se suspendió. </span></div>
<div class="p8">
<span class="s1"><b>Linfoma folicular de células grandes</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Pronóstico</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">La evolución natural del linfoma folicular de células grandes todavía es objeto de polémica.[37] Si bien hay acuerdo acerca del número significativo de sobrevivientes sin enfermedad a largo plazo que recibieron tratamiento cuando ella estaba en estadio temprano, la posibilidad de curación con una enfermedad avanzada (estadio III o estadio IV) permanece incierta. Algunos grupos notifican una tasa continua de recaída similar a la de otros linfomas foliculares (una estructura de linfoma de crecimiento lento).[38] Otros investigadores notifican una estabilización de la ausencia de evolución en los índices esperados de un linfoma de crecimiento rápido (40% a 10 años).[39,40] Esta discrepancia se puede deber a variaciones en la clasificación histológica entre instituciones y a la poca frecuencia con que se presentan pacientes de linfoma folicular de células grandes. En una revisión retrospectiva de 252 pacientes, todos ellos tratados con quimioterapia combinada con antraciclina, se observó que los pacientes con más de 50% de componentes difusos en la biopsia tuvieron una SG mucho más precaria que otros pacientes de linfoma folicular de células grandes.[41]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Abordajes terapéuticos</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El tratamiento del linfoma folicular de células grandes se parece más al tratamiento del LNH de crecimiento rápido que al tratamiento del LNH de crecimiento lento. Este abordaje se sustenta en el hecho de que el tratamiento con quimioterapia de dosis altas y el trasplante de células madre (TCM) periféricas hematopoyéticas autógenas muestran el mismo potencial curativo en pacientes de linfoma folicular de células grandes que recaen, que en los pacientes de linfoma de células grandes difuso que recaen.[42][Grado de comprobación: 2A]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Linfoma anaplásico de células grandes</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Los linfomas anaplásicos de células grandes (LACG) se pueden confundir con carcinomas y se relacionan con el antígeno Ki-1 (CD30). Estos linfomas habitualmente se originan en las células T, a menudo se presentan con enfermedad extraganglionar y se encuentran especialmente en la piel. </span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">La traslocación de los cromosomas 2 y 5 crea una proteína única de fusión con una nucleofosmina-cinasa del linfoma anaplásico (ALK).[43] </span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Los pacientes cuyos linfomas expresan ALK (inmunohistoquímica) son habitualmente más jóvenes y pueden tener síntomas sistémicos, enfermedad extraganglionar y enfermedad en estadio avanzado; sin embargo, tienen una tasa de supervivencia más favorable que los pacientes negativos para ALK.[44,45]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Los pacientes de LACG positivos a la ALK se tratan generalmente de la misma manera que pacientes con linfomas difusos de células grandes con el régimen CHOP y tienen un pronóstico tan bueno como el aquellos pacientes en estadios similares.[45] Para los pacientes con enfermedad recidivante, se notificaron respuestas anecdóticas con brentuximab vedotina (fármaco de la antitubulina unido a un anticuerpo monoclonal específico CD30),[46,47] romidepsina [48] y pralatrexato.[49][Grado de comprobación: 2B] Para los pacientes con enfermedad recidivante, el TCM autógeno mostró una supervivencia sin avance (SSA) a 3 años de 50% en 39 pacientes incluidos en una revisión retrospectiva.[50][Grado de comprobación: 2C]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El LACG en los niños se suele caracterizar por enfermedad sistémica y cutánea, tasas de respuesta altas y buena SG con quimioterapia combinada con base en doxorrubicina.[51] Las pacientes de LACG relacionado con un implante de mama pueden evolucionar bien sin quimioterapia después de una capsulectomía y la remoción del implante si la enfermedad está confinada en la cápsula fibrosa y no presentan ninguna masa relacionada.[52]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Linfoma extraganglionar de células citolíticas naturales/T</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El linfoma extraganglionar de células citolíticas naturales (CN)/T (tipo nasal) es un linfoma de crecimiento rápido caracterizado por necrosis extensa y angioinvasión, que se presenta con mayor frecuencia en sitios extraganglionares, en particular en la región de los senos nasales y paranasales.[53] Los otros sitios extraganglionares incluyen el paladar, la tráquea, la piel y el tracto gastrointestinal. Se puede presentar un síndrome hemofagocítico; tradicionalmente estos tumores se consideraban parte de un granuloma mortal de la línea media.[54] En la mayoría de los casos, se pueden detectar los genomas del virus Epstein-Barr (VEB) en las células tumorales y el análisis inmunofenotípico resulta positivo para CD56. Los casos que tienen compromiso de la sangre y la médula se consideran leucemia de células CN. </span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El aumento en el riesgo de compromiso del SNC y de recidiva local llevó a que se recomiende administrar radioterapia local simultáneamente o antes de empezar la quimioterapia, y profilaxis intratecal o radioterapia profiláctica craneal.[55-60] La evolución sumamente dinámica, una respuesta precaria y una supervivencia breve con tratamientos estándar, sobre todo para pacientes con enfermedad en estadio avanzado o presentación extranasal, llevó a algunos investigadores a recomendar la consolidación con TCM periféricas autógeno o alogénico.[61-65] Los regímenes con L-asparaginasa han mostrado tasas de respuestas de tipo anecdótico superiores a 50% para pacientes con recaída, enfermedad resistente al tratamiento o en estadio IV recién diagnosticada.[66,67] El linfoma de células CN/T que se presenta solo en la piel tiene un pronóstico más favorable, sobre todo en pacientes con coexpresión del CD30 con CD56.[68] Se debe distinguir una enteropatía de células CN (negativa para el VEB) mediante biopsia endoscópica, del linfoma de células CN/T.[69]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Granulomatosis linfomatoide</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">La granulomatosis linfomatoide es un linfoma de células B grandes positivo para el VEB sobre un fondo predominante de células T.[70,71] La características histológicas muestran relación con angioinvasión y vasculitis, que habitualmente se manifiestan como lesiones pulmonares o compromiso de los senos paranasales. </span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Los pacientes se tratan como aquellos de linfoma difuso de células grandes y necesitan quimioterapia combinada con base en doxorrubicina.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Linfoma angioinmunoblástico de células T</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El linfoma angioinmunoblástico de células T (LACT) se llamaba antes linfadenopatía angioinmunoblástica con disproteinemia. Esta entidad, caracterizada por el reordenamiento clonal del gen receptor de células T, se trata como un linfoma difuso de células grandes.[72-74] Los pacientes se presentan con linfadenopatía profunda, fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso, erupciones cutáneas, una prueba de Coomb positiva e hipergammaglobulinemia policlonal.[54] (Para mayor información sobre sudores nocturnos, pérdida de peso y erupciones cutáneas, consultar los sumarios del PDQ sobre Sofocos y sudores nocturnos, La nutrición en el tratamiento del cáncer y Prurito, respectivamente). Las infecciones oportunistas son frecuentes debido a una inmunodeficiencia subyacente. Se detectan genomas de VEB en las células B en la mayoría de los pacientes afectados.[75]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Se recomienda la quimioterapia combinada con base en doxorrubicina como la del régimen CHOP, al igual que para otros linfomas de crecimiento rápido.[72] En el International Peripheral T-Cell Lymphoma Project, que incluye 22 centros internacionales, se identificó a 243 pacientes de LACT; las tasas de SG y de supervivencia sin complicaciones a 5 años fueron de 33 y 18%, respectivamente.[76] En informes anecdóticos se describieron la quimioterapia mielodepresora y la radioterapia con soporte de células madre periféricas autógenas o alogénicas.[64,77,78] Se notificaron respuestas de tipo anecdótico a la ciclosporina,[79] el pralatrexato,[49] la bendamustina,[80] el inhibidor de la histona deacetilasa romidepsina y la brentuximab vedotina (incluso si hay poca o ninguna expresión de CD30 en el linfoma.[48,81][Grado de comprobación: 2B] Solo se notificaron remisiones espontáneas ocasionales y respuestas prolongadas a los esteroides. </span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Linfoma de células T periféricas</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Los pacientes de linfoma de células T periféricas presentan un linfoma de células grandes o mixtas difuso que expresan un fenotipo de superficie de una célula T postímica (o periférica) que expresa CD4 o CD8, pero no las dos juntas.[82] El linfoma de células T periféricas abarca un grupo de linfomas ganglionares de células T heterogéneos que exigirán su futura delineación.[54] Esto incluye el llamado linfoma de Lennert, un linfoma de células T mixtas con preponderancia de células linfoepitelioides.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Pronóstico</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">La mayoría de los investigadores notifican tasas de respuestas y de supervivencia más precarias en pacientes de linfomas de células T periféricas que las de los pacientes de linfomas de células B de crecimiento rápido en el mismo estadio.[83,84] La mayoría de los pacientes se presentan con múltiples factores pronósticos adversos (es decir, edad avanzada, estado IV, sitios extraganglionares múltiples y LDH elevada); estos pacientes tienen supervivencia sin fracaso y SG a 5 años bajas (<20 span=""></20></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Abordajes terapéuticos</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El tratamiento incluye quimioterapia combinada con base en doxorrubicina (como el régimen CHOP), que también se usa para el LDCBG. Para la consolidación, se administraron dosis altas de quimioterapia con apoyo de células madre hematopoyéticas autógenas o alogénicas para pacientes de linfoma de células T periféricas en estadio avanzado, después del tratamiento de inducción con regímenes con base en CHOP y después de la respuesta al tratamiento de reinducción en el momento de la primera recaída. Las pruebas de esta estrategia son anecdóticas.[64,77,85,86] Para los pacientes que recaen, el pralatrexato mostró una tasa de respuesta de 30% y una mediana de duración de la respuesta de 10 meses en 109 pacientes evaluables en un ensayo prospectivo.[48,87][Grado de comprobación: 2B] Asimismo, en un ensayo prospectivo se observaron respuestas similares en 130 pacientes evaluables con recaída que recibieron romidepsina.[48][Grado de comprobación: 2B] Se observaron respuestas de tipo anecdótico con pralatrexato,[49] bendamustina [80] y brentuximab vedotina (incluso si hay poca o ninguna expresión de CD30 en el linfoma).[81][Grado de comprobación: 2B] Después de una recaída posterior a la quimioterapia previa, también se observaron respuestas anecdóticas con alemtuzumab, un anticuerpo monoclonal anti-CD52.[88] En una serie con 163 pacientes de linfoma de células T periféricas, la mediana de SSA después de la primera recaída fue menor de 6 meses.[89]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El linfoma de células T hepatoesplénico, un tipo poco habitual de linfoma de células T periféricas que se presenta principalmente en hombres jóvenes, parece localizarse en los sinusoides hepáticos y esplénicos, con expresión de superficie celular del receptor de células Tγ/δ.[90-94] Otra variante, el linfoma de células T subcutáneo tipo paniculitis, se localiza en el tejido subcutáneo relacionado con el síndrome hemofagocítico.[95-98] Estos pacientes tienen células que expresan el fenotipo α-β. Aquellos con fenotipo γ-δ, presentan una evolución clínica más dinámica y se clasifican como linfoma de células T cutáneo γ-δ.[99-101] En estos pacientes se puede manifestar compromiso de la epidermis, la dermis, la región subcutánea o la mucosa. Estas entidades tienen un pronóstico sumamente precario junto con una evolución clínica sumamente dinámica y se tratan en el marco del mismo paradigma que los grupos de riesgo más alto con LDCBG.[64] Se debe diferenciar una enfermedad linfoproliferativa de células T de crecimiento lento en el tubo gastrointestinal de un linfoma de células T periféricas porque puede no indicarse tratamiento alguno.[102]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Linfoma intestinal de células T tipo enteropatía</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El linfoma intestinal de células T tipo enteropatía afecta el intestino delgado de pacientes de enteropatía sensible al gluten (celiaquía).[54,103-105] Dado que una alimentación sin gluten evita la formación de linfomas, los pacientes diagnosticados con celiaquía en la niñez pocas veces presentan linfomas. El diagnóstico de la enfermedad celíaca se suele hacer cuando se encuentra una atrofia vellosa en el intestino resecado. Con frecuencia, es necesaria una cirugía para hacer el diagnóstico y evitar una perforación durante el tratamiento. </span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El tratamiento se compone de quimioterapia combinada con base en doxorrubicina, pero las tasas de recaída parecen más altas que las del linfoma difuso de células grandes en el mismo estadio.[104-106] Entre las complicaciones del tratamiento se incluye hemorragia gastrointestinal, perforación del intestino delgado y fístulas enterocólicas; a menudo, los pacientes necesitan nutrición parenteral. (Para mayor información sobre la nutrición parenteral, consultar los sumarios del PDQ sobre Complicaciones gastrointestinales y La nutrición en el tratamiento del cáncer). En el momento de la recaída se observan perforaciones multifocales en el intestino y compromiso visceral abdominal. El tratamiento de último recurso con dosis altas de células madre hematopoyéticas se administró durante la primera remisión o en el momento de la recaída.[64,104,107][Grado de comprobación: 2C] Las pruebas que sustentan este abordaje son de carácter anecdótico.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Linfoma intravascular de células B grandes (linfomatosis intravascular)</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">La linfomatosis intravascular se caracteriza por su presentación como linfoma de células grandes limitado al lumen intravascular. Los órganos que se ven afectados más comúnmente por la linfomatosis intravascular son el cerebro, los riñones, los pulmones y la piel.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Cuando se administra quimioterapia combinada intensiva, el pronóstico es similar al de las presentaciones más convencionales.[108,109]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Linfoma de Burkitt/linfoma difuso de células pequeñas no hendidas</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El linfoma de Burkitt/linfoma difuso de células pequeñas no hendidas se suele presentar en pacientes jóvenes y representa el tipo más común de LNH infantil.[110] Estos tipos de linfomas extraganglionares de células B de crecimiento rápido se caracterizan por la traslocación y la desregulación del gen C<i>-myc</i> del cromosoma 8.[111] Un subgrupo de pacientes con una traslocación dual del C<i>-myc</i> y el <i>bcl-2</i> parecen tener un desenlace sumamente precario a pesar del empleo de un tratamiento intensivo (5 meses de SG).[112][Grado de comprobación: 2A]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">En algunos pacientes con células B más grandes, hay una superposición morfológica con el LDCBG. Estos linfomas de células grandes similares al de Burkitt muestran una desregulación del C<i>-myc</i>, tasas de proliferación sumamente altas y un perfil de expresión genética como el que se espera del linfoma de Burkitt clásico.[113-115] Los casos endémicos, generalmente de África, afectan los huesos faciales o las mandíbulas de los niños y contienen más que nada genomas de VEB. Los casos esporádicos suelen afectar el sistema gastrointestinal, los ovarios o los riñones. Los pacientes presentan masas de crecimiento rápido y una concentración muy alta de LDH, pero se pueden curar con quimioterapia combinada intensiva con base en doxorrubicina. </span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Abordajes terapéuticos</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El tratamiento del linfoma de Burkitt o el linfoma difuso de células pequeñas no hendidas incluye regímenes multifarmacológicos intensivos, similares a los que se usan para tratar los linfomas de crecimiento rápido en estadio avanzado (difuso de células grandes).[116-118] La quimioterapia combinada intensiva estructurada ha sido muy exitosa para los pacientes adultos: más de 60% de los pacientes en estadio avanzado estaban sin enfermedad a los 5 años.[119-122] Los factores pronósticos adversos incluyen enfermedad abdominal voluminosa y una concentración alta de LDH sérica. Rituximab se incorporó en estos regímenes, como se vio en un ensayo multicéntrico prospectivo no aleatorizado de un solo grupo, con 363 pacientes de 16 a 85 años, en el que se observó una SSA de 71% y una SG a 5 años de 80%.[118][Grado de comprobación: 2A] Los pacientes de linfoma de Burkitt tienen un riesgo de por vida de 20 a 30% de compromiso del SNC. Es necesaria la profilaxis con quimioterapia intratecal como parte del tratamiento de inducción.[123. </span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Linfoma linfoblástico</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El linfoma linfoblástico (células T precursoras) es una forma muy dinámica de LNH. Se presenta con frecuencia, pero no exclusivamente, en pacientes jóvenes.[124] Por lo general, se relaciona con masas mediastínicas grandes y tiene una gran predilección por diseminarse a la médula ósea y el SNC. </span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El tratamiento se estructura habitualmente como el de la leucemia linfoblástica aguda. La quimioterapia combinada intensiva, con transplante de médula ósea o sin este, es el tratamiento estándar para este tipo histológico de LNH de crecimiento rápido.[125-127] La radioterapia se administra a veces en las áreas de masas tumorales voluminosas. Debido a que estas formas de LNH tienden a evolucionar rápidamente, la quimioterapia combinada se administra enseguida después de que se confirma el diagnóstico. Los aspectos más importantes de los procedimientos para la estadificación antes del tratamiento incluyen una revisión cuidadosa de los especímenes patológicos, la aspiración de médula ósea, el espécimen de biopsia, la citología del líquido cefalorraquídeo y un marcador de linfocitos. </span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Leucemia/linfoma de células T en adultos</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">La causa del linfoma o la leucemia de células T en adultos (LTA) es la infección por el retrovirus del virus linfotrópico humano T-1 y, con frecuencia, se relaciona con linfadenopatía, hipercalcemia, células leucémicas circulantes, compromiso óseo y cutáneo, hepatoesplenomegalia, una evolución rápida y una respuesta precaria a la quimioterapia combinada.[128,129] La LTA se dividió en cuatro subtipos clínicos: aguda, linfoma, crónica y quiescente.[130,131]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Los tipos de linfoma agudo de LTA tuvieron desenlaces precarios en respuesta a estrategias de quimioterapia combinada y TCM alogénico (TCMA) con una mediana de SG menor de 1 año.[132-134] Cuando se administró quimioterapia combinada, menos de 10% de 807 pacientes estaban con vida después de 4 años.[134] Se notificaron remisiones prolongadas de tipo anecdóticas después de un TACM e incluso después de una infusión posterior de linfocitos del donante para las recaídas después del trasplante.[135][Grado de comprobación: 2B] Entre 585 pacientes sometidos a TACM, la supervivencia a 3 años fue de 36%.[136][Grado de comprobación: 2A]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">La combinación de zidovudina e interferón-α tiene actividad contra el LTA, incluso para pacientes en los que fracasó el tratamiento citotóxico previo. La mayoría de los pacientes que presentan esta combinación tuvieron remisiones duraderas, pero estas no se vieron en pacientes con el subtipo linfoma de LTA.[137-141] El avance sintomático local de todos los subtipos responde bien a la radioterapia paliativa.[142]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Linfoma de células del manto</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El linfoma de células del manto se encuentra en los ganglios linfáticos, el bazo, la médula ósea, la sangre y, a veces, el sistema gastrointestinal (poliposis linfomatosa).[143] El linfoma de células del manto se caracteriza por la presencia de células B foliculares del manto CD5 positivas, traslocaciones de los cromosomas 11 y 14, y sobreexpresión de la proteína D1 de ciclina.[143]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Al igual que los linfomas de grado bajo, el linfoma de células del manto parece incurable con quimioterapia con base en antraciclina y se presenta en pacientes de edad más avanzada con enfermedad generalmente asintomática en estadio avanzado. Sin embargo, la mediana de supervivencia es significativamente más corta (5–7 años) que la de otros linfomas y esta característica histológica se considera ahora como linfoma de crecimiento rápido.[144] Un patrón difuso y la variante blastoide tienen una evolución de crecimiento rápido con supervivencia más corta, mientras que el tipo de la zona del manto puede tener una evolución más lenta.[145] Una tasa alta de proliferación celular (aumento de Ki-67, índice mitótico, microglobulina β-2) se puede relacionar con un pronóstico más precario.[146,147]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Abordajes terapéuticos</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Los pacientes asintomáticos con puntajes de riesgo bajo en el IPI pueden evolucionar bien cuando se difiere el tratamiento inicial.[148][Grado de comprobación: 2B] No hay un abordaje estándar para el linfoma de células manto. Se pueden emplear varios regímenes de quimioterapia de inducción para la enfermedad sintomática que evoluciona. Estos regímenes varían en intensidad, desde el rituximab solo al rituximab más bendamustina, al R-CHOP, a regímenes intensivos de dosis altas, como R-híper C-VAD (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina y dexametasona hiperfraccionadas, alternada con metotrexato y citarabina). Algunos médicos usan después un transplante de células madre autógeno o un TCMA de consolidación, mientras que otros prefieren mantenimiento con rituximab y reservan la consolidación con dosis alta para un momento posterior. Ibrutinib, lenalidomida y bortezomib mostraron ser activos en pacientes que recaen; estos medicamentos se están incorporando para el tratamiento inicial en los nuevos estudios.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">No queda claro cuál es el abordaje quimioterapéutico que ofrece la mejor supervivencia a largo plazo para esta entidad clínico patológica; la resistencia primaria temprana a la quimioterapia es una característica habitual.[149,150]. En un ensayo prospectivo aleatorizado, 532 pacientes mayores de 60 años que no eran aptos para un TCM recibieron ya sea R-CHOP o R-FC (rituximab, fludarabina, ciclofosfamida) durante 6 a 8 ciclos, seguido de tratamiento de mantenimiento en los que respondieron asignados al azar a tratamiento de mantenimiento con rituximab o interferón α.[151] Con una mediana de seguimiento de 37 meses, la SG fue significativamente más breve después de R-FC que después de R-CHOP (47 vs. 62%, <i>P</i> = 0,005; coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] de muerte, 1,50; IC 95%, 1,13–1,99).[151][Grado de comprobación: 1A] La supervivencia sin complicaciones se vio más favorecida con rituximab que con interferón α (SSC a 4 años 57 vs. 34%, <i>P</i> = 0,01; CRI, 0,55; IC 95%, 0,36–0,87), pero no hubo una diferencia significativa en la SG (79 vs. 67% a los 4 años, <i>P</i> = 0,13).[151][Grado de comprobación: 1iiDi] Sin embargo, los pacientes sometidos a inducción con R-CHOP exhibieron un mayor beneficio de SG con rituximab de mantenimiento que con interferón α de mantenimiento (87 vs. 63% a los 4 años, <i>P</i> = 0,005).[151][Grado de comprobación: 2A] En un ensayo aleatorizado, se comparó bendamustina más rituximab con R-CHOP y se observó una mejora de la SSA (35 vs. 22 meses; CRI, 0,49; IC 95%, 0,28–0,79; <i>P</i> = 0,004), pero ninguna diferencia en la SG.[152][Grado de comprobación: 1C] En un ensayo prospectivo aleatorizado con 487 pacientes, se comparó VR-CAP (bortezomib, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona) con R-CHOP.[153] Con una mediana de seguimiento de 40 meses, la mediana de SSA favoreció a VR-CAP (24,7 vs. 14,4 meses; CRI, 0,63; <i>P</i> <0 4="" 54="" a="" diferente="" fue="" i="" la="" no="" os="" pero="" sg="" significativamente="" vs.="">P</0></span></div>
= 0,17).[153][Grado de comprobación: 1C]<br />
<div class="p6">
<span class="s1">Muchos investigadores exploran el tratamiento de quimiorradiación inmunitaria con dosis altas, con apoyo de células madre o de médula ósea, o el TACM no mielodepresor.[150,154-159] Hasta ahora, en los ensayos aleatorizados no se observaron beneficios en la SG con estos nuevos abordajes.[155] La combinación de lenalidomida y rituximab también muestra tasas de respuesta de alrededor de 50% en pacientes que recaen.[160][Grado de comprobación: 3iiDiv] El inhibidor del receptor de células B ibrutinib produjo una tasa de respuesta de 86% (21% de respuesta completa) en pacientes tratados previamente con una mediana de SSA de 14 meses.[161][Grado de comprobación: 2B]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Trastorno linfoproliferativo postrasplante </b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Los pacientes sometidos a trasplante de corazón, pulmón, hígado, riñón o páncreas suelen necesitar inmunodepresión de por vida. Esto puede causar un PTLD) en 1 a 3% de los receptores que aparece como un linfoma de crecimiento rápido.[162] Los patólogos puede distinguir entre una hiperplasia policlonal de células B y un linfoma monoclonal de células B; ambos se relacionan casi siempre con el VEB.[163]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Pronóstico</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Un estado funcional precario, el compromiso del órgano injertado, IPI alto, LDH elevada y múltiples sitios de la enfermedad son factores pronóstico precarios de un TLPT.[164,165]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Opciones de tratamiento</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">En algunos casos, la suspensión del tratamiento inmunodepresor resulta en la erradicación del linfoma.[166,167] Cuando esto fracasa o no es factible, se debe considerar un ensayo con rituximab, porque este resultó en remisiones duraderas en aproximadamente 60% de los pacientes y tiene un perfil de toxicidad favorable.[167,168] Algunas veces, se ha utilizado una combinación de aciclovir e interferón-α.[162,169] Si estas medidas fracasan, se recomienda la quimioterapia combinada con base en doxorrubicina, aunque la mayoría de los pacientes pueden evitar el tratamiento citotóxico.[170] Las presentaciones localizadas se pueden controlar con cirugía o con radioterapia sola. Estas lesiones de masas localizadas, que pueden crecer durante un período de meses tienen, con frecuencia, un fenotipo policlonal y tienden a presentarse varias semanas o meses después del trasplante.[163] La enfermedad multifocal de evolución rápida se presenta más tarde después del trasplante (>1 año); por lo general, tiene un fenotipo monoclonal y se relaciona con el VEB.[171] Estos pacientes pueden tener remisiones duraderas con un regímenes quimioterapéuticos estándar para un linfoma de crecimiento rápido.[171-173] Los casos de TLPT negativos para el VEB se presentan todavía más tarde (mediana, 5 años postrasplante) y tienen un pronóstico particularmente precario.[174] Después del fracaso de la quimioterapia, se obtuvo una respuesta clínica sostenida cuando se usó una inmunotoxina (antígeno de superficie de las células B anti CD22 ligado con ricina, una toxina vegetal).[175] También se encuentra en evaluación clínica un anticuerpo monoclonal anti-interleucina-6.[176]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Linfoma histiocítico verdadero</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Los linfomas histiocíticos verdaderos son tumores muy poco frecuentes con diferenciación histiocítica y expresión de marcadores histiocíticos en ausencia de marcadores inmunitarios de linaje específico de células B o T.[177,178] Se debe tener cuidado con las pruebas inmunofenotípicas para excluir LACG o síndromes hemofagocíticos debidos a infecciones víricas, especialmente por el VEB. </span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Opciones de tratamiento</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El tratamiento se estructura como el del linfoma difuso de células grandes en estadio comparable, pero todavía queda por definir el abordaje óptimo.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Linfoma de efusión primaria</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El linfoma de efusión primaria se presenta exclusiva o principalmente en las cavidades pleurales, pericárdicas o abdominales en ausencia de una masa tumoral identificable.[179] Los pacientes suelen ser seropositivos para el virus de la inmunodeficiencia humana y el tumor contiene habitualmente un virus del herpes relacionado con el sarcoma de Kaposi/virus del herpes humano 8. </span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Pronóstico</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El pronóstico para el linfoma de efusión primaria es sumamente precario.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Abordajes terapéuticos</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El tratamiento suele seguir el modelo de tratamiento de los linfomas difusos de células grandes en estadio comparable.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Linfoma plasmoblástico</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El linfoma plasmoblástico se observa con más frecuencia en pacientes con infecciones por VIH y se caracteriza por células B grandes negativas para CD20 y con características plasmocíticas. Este tipo de linfoma tiene una evolución clínica de gran malignidad., que incluye respuestas precarias y remisiones breves cuando se administra quimioterapia estándar.[180] En notificaciones esporádicas se indica, cuando sea posible, el uso de quimioterapia intensiva para un linfoma de Burkitt o un linfoma linfoblástico, seguido de consolidación con transplante de células madre para pacientes que responden.[180-182]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Información sobre los estadios del linfoma no Hodgkin en adultos</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El estadio es importante en la selección de un tratamiento para pacientes de linfoma no Hodgkin (LNH). Las tomografías computarizadas (TC) del tórax y el abdomen habitualmente forman parte de la evaluación para la estadificación de todos los pacientes de linfoma. El sistema de estadificación es similar al que se usa para el linfoma de Hodgkin (LH). </span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Es común que los pacientes de LNH presenten el compromiso de los siguientes órganos:</span></div>
<ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Ganglios linfáticos no contiguos.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Anillo de Waldeyer.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Ganglios epitrocleares.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Tracto gastrointestinal.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Sitios extraganglionares (en ocasiones, una sola localización extraganglionar es el único sitio comprometido en pacientes de linfoma difuso).</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Médula ósea.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Hígado (especialmente común en pacientes con linfomas de grado bajo).</span></li>
</ul>
<div class="p6">
<span class="s1">El examen citológico del líquido cefalorraquídeo puede ser positivo en pacientes de LNH de crecimiento rápido. El compromiso de los ganglios linfáticos hiliares y mediastínicos es menos común que en el LH. Sin embargo, la adenopatía mediastínica es una característica prominente del linfoma linfoblástico y del linfoma mediastínico de células B primario, que se presentan principalmente en adultos jóvenes.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">La mayoría de los pacientes de LNH se presentan con enfermedad avanzada (estadio III o estadio IV) que, a menudo, se puede identificar con procedimientos limitados de estadificación, como exploración con TC y biopsias de la médula ósea y otros sitios comprometidos accesibles. La biopsia laparoscópica o la laparotomía no son necesarias para la estadificación, pero pueden ser necesarias para establecer un diagnóstico o un tipo histológico.[1] La tomografía por emisión de positrones (TEP) junto con fluorina-18-fluorodesoxiglucosa se puede utilizar en la estadificación inicial y para el seguimiento posterior al tratamiento como suplemento de la exploración con TC.[2-6] Las exploraciones interinas con TEP después de 2 a 4 cuatro ciclos de tratamiento no proporcionaron información pronóstica confiable debido a los problemas para reproducir los resultados entre los observadores, en un grupo de ensayo cooperativo numeroso (ECOG-E344 [NCT00274924]) y la ausencia de diferencia en los desenlaces entre los pacientes negativos y positivos en la TEP, o los pacientes negativos en la biopsia en dos ensayos prospectivos.[7-9]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">En un estudio retrospectivo de 130 pacientes de linfoma difuso de células B grandes, las exploraciones con TEP identificaron todos los compromisos de médula ósea de importancia clínica del linfoma; la biopsia de médula ósea no sobrestadificó a ningún paciente.[10] Las biopsias de médula ósea se exigen en algunos ensayos clínicos y son necesarias cuando la identificación del compromiso de la médula ósea cambiaría el plan de tratamiento.</span></div>
<div class="p8">
<span class="s1"><b>Sistema de subclasificación por estadios</b></span></div>
<div class="p5">
<br /></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El sistema de estadificación Ann Arbor se emplea comúnmente para pacientes de LNH.[11,12] En este sistema, el estadio I, el estadio II, el estadio III y el estadio IV del LNH en adultos se pueden subclasificar en las categorías A y B: B para aquellos con síntomas generalizados bien definidos y A para aquellos sin tales síntomas. La designación B se confiere a pacientes con cualquiera de los síntomas siguientes: </span></div>
<ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Pérdida inexplicable de más de 10% del peso corporal en los seis meses anteriores al diagnóstico. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Fiebre inexplicable con temperaturas superiores a 38 °C. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Sudores nocturnos abundantes.</span></li>
</ul>
<div class="p6">
<span class="s1">En ocasiones, se usan sistemas especializados de estadificación. El médico debe tomar en cuenta el sistema que se usa en un informe específico. </span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">La designación E se usa cuando aparecen neoplasias linfoides extraganglionares malignas en tejidos separados, pero cercanos, a los conglomerados linfáticos principales. El estadio IV se refiere a la enfermedad que se disemina en forma difusa por todo un sitio extraganglionar, como el hígado. Si hay prueba patológica documentada del compromiso de uno o más sitios extralinfáticos, se indica el símbolo del sitio comprometido seguido de un signo de más (+).</span></div>
<div class="p5">
<br /></div>
<div class="p6">
<span class="s1">La práctica actual asigna un estadio clínico (EC) con base en los hallazgos de la evaluación clínica y un estadio patológico (EP) con base en los hallazgos de procedimientos invasivos más allá de la biopsia inicial. </span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Por ejemplo, en una biopsia percutánea se puede encontrar que un paciente con adenopatía inguinal y un linfangiograma positivo sin síntomas sistémicos tiene compromiso del hígado y la médula ósea. El estadio preciso para dicho paciente sería EC IIA, EP IVA(H+) (M+). </span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Hay una cantidad de otros factores que no se incluyen en el sistema de estadificación anterior, pero que son importantes para la estadificación y el pronóstico de los pacientes de LNH. Estos factores son los siguientes:</span></div>
<ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Edad.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Estado funcional (EF).</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Tamaño del tumor.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Valores de la lactato-deshidrogenasa (LDH).</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Número de sitios extraganglionares.</span></li>
</ul>
<div class="p6">
<span class="s1">Para identificar subgrupos de pacientes con más probabilidad de recaída, se compiló un índice de pronóstico internacional para 2.031 pacientes de LNH de crecimiento rápido.[13] Después de recibir la validación de varios centros oncológicos,[14,15] los grupos cooperativos más importantes han usado este índice en el diseño de nuevos ensayos clínicos. El modelo tiene una aplicación simple, es reproducible y predice los desenlaces incluso después de que los pacientes lograron una remisión completa. El modelo identifica cinco factores pronósticos significativos de riesgo para la supervivencia general (SG):</span></div>
<ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Edad (<60 vs.="">60). </60></span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">LDH sérica (normal vs. elevada).</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Estado funcional (EF) (0 o 1 vs. 2–4).</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Estadio (estadio I o estadio II vs. estadio III o estadio IV). </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Compromiso de sitio extraganglionar (0 o 1 vs. 2–4).</span></li>
</ul>
<div class="p6">
<span class="s1">Los pacientes con dos o más factores de riesgo tienen menos de 50% de probabilidades de supervivencia sin recaída y SG a 5 años. En este estudio también se identifican pacientes con riesgo alto de recidiva con base en sitios específicos de compromiso, incluso la médula ósea, el sistema nervioso central, el hígado, los pulmones y el bazo. El gen <i>bcl-2</i> y el reordenamiento del gen <i>myc</i>, o la sobrexpresión dual del gen <i>myc</i>, o ambos, proporcionan un pronóstico particularmente precario.[16-19] Los pacientes con riesgo alto de recidiva se pueden beneficiar el tratamiento de consolidación y otros abordajes en evaluación clínica.[13] Los perfiles moleculares de la expresión genética mediante el uso de micromatrices de ADN pueden ayudar a estratificar a los pacientes para tratamientos futuros dirigidos a objetivos específicos y predecir de mejor forma la supervivencia después de la quimioterapia estándar.[20,21]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Aspectos generales de las opciones de tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El tratamiento del linfoma no Hodgkin (LNH) depende del tipo histológico y el estadio. Muchas de las mejorías en la supervivencia se lograron mediante ensayos clínicos (tratamiento experimental), que intentaron perfeccionar el mejor tratamiento disponible aceptado (tratamiento convencional o estándar). </span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Para los pacientes asintomáticos con formas de LNH de crecimiento lento en estadio avanzado, el tratamiento se puede aplazar hasta que el paciente se vuelve sintomático o la enfermedad evoluciona. Cuando se aplaza el tratamiento, la evolución clínica de los pacientes de LNH de crecimiento lento es variable; se necesita una observación frecuente y cuidadosa de modo de poder iniciar un tratamiento eficaz cuando se acelera la evolución clínica de la enfermedad. Algunos pacientes tienen un período prolongado de crecimiento lento, pero otros sufren de una enfermedad que evoluciona rápidamente hacia tipos más dinámicos de LNH que exigen tratamiento inmediato.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Las técnicas de radiación son algo diferentes de las utilizadas para el tratamiento del linfoma de Hodgkin. La dosis de la radioterapia por lo habitual varía de 25 a 50 Gy y depende de factores que incluyen el tipo histológico de linfoma, el estadio y la condición general del paciente, la meta de tratamiento (curativo o paliativo), la proximidad de órganos sensibles circundantes y si el paciente se trata con radioterapia sola o en combinación con quimioterapia. Dados los modelos de presentaciones de la enfermedad y la recaída, puede ser necesario que el tratamiento incluya sitios no habituales como el anillo de Waldeyer, los ganglios mesentéricos o los epitrocleares. Se debe considerar con cuidado la morbilidad relacionada con el tratamiento. La mayoría de los pacientes que reciben radiación se tratan habitualmente en solo un lado del diafragma. Las presentaciones localizadas del LNH extraganglionar se pueden tratar con técnicas para el campo comprometido con éxito significativo (> 50%).</span></div>
<div class="p5">
<br /></div>
<div class="p6">
<span class="s1">CHOP = ciclofosfamida doxorrubicina, vincristina y prednisona; IF-XRT = radioterapia dirigida al campo comprometido; LNH = linfoma no Hodgkin; R-CHOP = rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona; SNC = sistema nervioso central.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Aunque el tratamiento estándar para pacientes de linfomas puede curar una fracción significativa de ellos, se están llevando a cabo numerosos ensayos clínicos para explorar cómo mejorar el tratamiento. En la medida de lo posible, se deberá incluir a los pacientes en estos estudios. Se propusieron directrices estandarizadas para evaluar la respuesta en los ensayos clínicos.[1]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Cada vez se observan más linfomas de crecimiento rápido en pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); el tratamiento de estos pacientes exige consideraciones especiales.</span></div>
<div class="p9">
<span class="s1">Además de la realización de los exámenes de detección para el VIH entre los pacientes de linfomas de crecimiento rápido, se debe evaluar una infección activa por hepatitis B o hepatitis C antes del tratamiento con rituximab o quimioterapia.[2,3] Incluso los pacientes con carga viral indetectable de hepatitis B después de una infección remota en el pasado se benefician de la profilaxis con entecavir en el entorno del tratamiento con rituximab.[4] Del mismo modo, la profilaxis del herpes zóster con aciclovir o valaciclovir, y la profilaxis de la neumonía neumocistósica con trimetoprim/sulfametoxazol o dapsona habitualmente se realiza con rituximab, con quimioterapia combinada o sin esta.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Hay varias presentaciones poco habituales de linfoma que a menudo exigen abordajes algo modificados de estadificación y tratamiento. El lector debe consultar las revisiones para obtener una descripción más detallada de las presentaciones extraganglionares en el aparato digestivo,[5-13] la tiroides,[14,15] el bazo,[16] los testículos,[17-19] los senos paranasales,[20-23] los huesos,[24,25] la órbita [26-30] y la piel.[31-40]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento lento en estadio I y contiguo en estadio II</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Aunque es poco común observar presentaciones localizadas del linfoma no Hodgkin (LNH), la meta del tratamiento debe ser la curación de la enfermedad en pacientes en los que se observa un caso verdaderamente localizado después de realizar procedimientos apropiados de estadificación.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento lento en estadio I y contiguo en estadio II</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Las opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin (LNH) en adultos de crecimiento lento en estadio I y contiguo en estadio II son las siguientes:</span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Radioterapia.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Rituximab, con quimioterapia o sin esta.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Conducta expectante.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Otros tratamientos, como los diseñados para pacientes con enfermedad en estadio avanzado.</span></li>
</ol>
<div class="p6">
<span class="s1">En el National Lymphocare Study, se identificó a 471 pacientes de linfoma folicular en estadio I. De esos pacientes, 206 se estadificaron rigurosamente con aspiración de médula ósea y biopsia, y exploraciones con tomografía computarizada (TC) o exploraciones con tomografía por emisión de positrones (TEP-TC).[1] Los tratamientos no aleatorizados incluyeron radioterapia (27%), quimioterapia con rituximab (quimioterapia-R) (28%), conducta expectante (17%), quimioterapia-R más radioterapia (13%) y rituximab solo (12%), aunque más de un tercio de los pacientes empezaron con conducta expectante. Tras una mediana de seguimiento de 57 meses, la supervivencia sin avance favoreció la quimioterapia-R o la quimioterapia-R más radiación, pero la supervivencia general fue casi idéntica: más de 90% para todos los pacientes.[1][Grado de comprobación: 3iiiD] Se necesitan ensayos clínicos para responder a preguntas como las siguientes:[2]</span></div>
<ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Si la exploración TEP-TC es clara después de una biopsia por escisión, ¿"S mayúscula" Se prefiere conducta expectante o radiación?</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">¿Se debería agregar rituximab a la radioterapia para el linfoma folicular en estadio I?</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">¿La quimioterapia-R más radiación cumple alguna función?</span></li>
</ul>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Radioterapia</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Se puede lograr el control a largo plazo de la enfermedad en el interior de los campos de radiación en un número importante de pacientes de LNH de crecimiento lento en estadio I o estadio II con dosificaciones de radiación, que habitualmente oscilan entre 25 y 40 Gy, dirigida a los sitios afectados o a campos extendidos que cubren sitios ganglionares adyacentes.[3-7] Casi la mitad de todos los pacientes tratados con radioterapia sola recaerán fuera del campo en un lapso de 10 años.[8] </span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Rituximab, con quimioterapia o sin esta</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Para los pacientes sintomáticos que necesitan tratamiento, pero para quienes la radioterapia está contraindicada o cuando se prefiere un tratamiento alternativo, se puede administrar rituximab con quimioterapia o sin esta (como se indica a continuación para los pacientes en estadio más avanzado). El valor del tratamiento adyuvante con radiación para disminuir la recaída, más rituximab (un anticuerpo monoclonal anti-CD20), ya sea solo o en combinación con quimioterapia, se extrapoló de ensayos con pacientes de enfermedad en estadio avanzado y todavía no se confirmó.[9,10]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Conducta expectante</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">La conducta expectante se puede considerar para pacientes asintomáticos.[11] Este abordaje nunca se comparó con la radioterapia inicial en un ensayo aleatorizado prospectivo. En un análisis retrospectivo de 30 años de la base de datos del Surveillance, Epidemiology and End Results Program (SEER), se observaron mejores desenlaces con la administración de radioterapia inicial.[12]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Otros tratamientos como los diseñados para pacientes con enfermedad en estadio avanzado</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Los pacientes con compromiso que no se puede abarcar con radioterapia se tratan como se describe para los pacientes de linfoma en estadio III o en estadio IV de grado bajo.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Ensayos clínicos en curso</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés indolent, stage I adult non-Hodgkin lymphoma y indolent, contiguous stage II adult non-Hodgkin lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento lento no contiguo en estadios II, III y IV</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El tratamiento óptimo para estadios avanzados del linfoma no Hodgkin (LNH) de grado bajo es polémico debido a las tasas bajas de curación con las opciones terapéuticas disponibles en el presente. Se llevan a cabo numerosos ensayos clínicos para resolver temas de tratamiento y se insta la participación de los pacientes. La tasa de recaída es bastante constante con el transcurso del tiempo, incluso en pacientes que lograron una respuesta completa al tratamiento. De hecho, se pueden presentar recaídas muchos años después del tratamiento. Por el momento no se cuenta con ensayos clínicos aleatorizados que proporcionen orientación a los médicos acerca de la elección inicial de conducta expectante, rituximab, análogos de nucleósidos, alquilantes, quimioterapia combinada, anticuerpos monoclonales radiomarcados o combinaciones de estas opciones.[1]; [2][Grado de comprobación: 1C]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Para los pacientes de linfoma no Hodgkin de crecimiento lento no contiguo en estadios II y III, se propuso la radioterapia linfática central, pero no se recomienda habitualmente como forma de tratamiento.[3,4]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">En numerosos ensayos prospectivos de interferón-α, incluso el ensayo SWOG-8809, no se observó un beneficio uniforme, la función del interferón en el tratamiento de pacientes de linfoma de crecimiento lento continúa siendo objeto de polémica.[5-16]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento lento no contiguo en estadios II, III y IV </b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Las opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin (LNH) en adultos de crecimiento lento no contiguo en estadios II, III y IV son las siguientes:</span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Conducta expectante para pacientes asintomáticos.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Rituximab.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Obinutuzumab.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Idelalisib. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Análogos de nucleósidos de purina.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Alquilantes (con esteroides o sin estos).</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Bendamustina.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Quimioterapia combinada.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Tiuxetano de ibritumomab marcado con itrio-90.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Mantenimiento con rituximab.</span></li>
</ol>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Conducta expectante para pacientes asintomáticos</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">La tasa de recaída es bastante constante con el transcurso del tiempo, aun en pacientes que lograron respuestas completas al tratamiento. De hecho, se puede presentar una recaída muchos años después del tratamiento. En esta categoría, se deberá considera un tratamiento diferido (es decir, conducta expectante hasta que el paciente presente síntomas antes de iniciar el tratamiento).[2,17-19]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Pruebas (conducta expectante):</span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">En tres ensayos aleatorizados se comparó la conducta expectante con la administración inmediata de quimioterapia.[18,20]; [21][Grado de comprobación: 1A] </span></li>
<ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">En ninguno de los tres ensayos se observó una diferencia en la supervivencia general (SG) o por causa específica.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Para los pacientes asignados al azar a la conducta expectante, la mediana de tiempo para necesitar tratamiento fue de 2 a 3 años; un tercio de los pacientes sometidos a conducta expectante nunca necesitaron tratamiento (la mitad murió por otras causas y la otra mitad permaneció sin evolución después de 10 años).</span></li>
</ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Se trató a un grupo seleccionado de 107 pacientes de linfoma folicular en estadio avanzado con conducta expectante inicial; con una mediana de desfase de 55 meses, el tratamiento posterior produjo una ausencia de fracaso de tratamiento y una SG equivalentes, comparada con la de una cohorte similar tratada de inmediato con rituximab.[22][Grado de comprobación: 2C] Esto denota que la conducta expectante permanece como abordaje importante incluso en la era del rituximab.</span></li>
</ol>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Rituximab</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El rituximab se puede considerar como tratamiento de primera línea, ya sea solo o en combinación con otras sustancias.</span></div>
<ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Rituximab solo, como se observó por ejemplo en el ensayo ECOG-E4402 (NCT00075946).[23-27]</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">R-bendamustina: rituximab más bendamustina.[28-30]</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">R-F: rituximab más fludarabina.[31]</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">R-CVP: rituximab más ciclofosfamida más vincristina más prednisona.[32-34]</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">R-CHOP: rituximab más ciclofosfamida más doxorrubicina más vincristina más prednisona.[34-37] En un metanálisis de Cochrane, no se pudo identificar un beneficio de SG al añadir doxorrubicina a los regímenes quimioterapéuticos con rituximab o sin este.[38][Grado de comprobación: 1A]</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">R-FM: rituximab más fludarabina más mitoxantrona.[34,39]</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">R-FCM: rituximab más fludarabina más ciclofosfamida más mitoxantrona.[40]</span></li>
</ul>
<div class="p6">
<span class="s1">El tratamiento estándar incluye rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, solo o en combinación con análogos de nucleósidos de purina como la fludarabina o la 2-clorodesoxiadenosina, alquilantes (con esteroides o sin estos) o quimioterapia combinada.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">En un ensayo prospectivo aleatorizado con 534 pacientes de linfoma folicular en estadio avanzado sin tratamiento previo, se compararon R-CHOP, R-FM y R-CVP. Luego de una mediana de seguimiento de 34 meses no hubo diferencia en la SG, pero la supervivencia sin avance (SSA) a 3 años favoreció más a R-CHOP (68%) y a R-FM (63%) que a R-CVP (52%) (<i>P</i> para los tres regímenes = 0,011).[34][Grado de comprobación: 1C]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Pruebas (rituximab):</span></div>
<ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">En cuatro estudios aleatorizados prospectivos de pacientes sin tratamiento previo (que incluyó a más de 1.300 pacientes) y en un metanálisis de Cochrane, que incluyó a pacientes sin tratamiento previo y a pacientes tratados (casi 1.000 pacientes), se comparó el rituximab más quimioterapia combinada con la quimioterapia sola.[33,37,41]; [42,43][Grado de comprobación: 1A] </span></li>
<ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">El rituximab más quimioterapia resultó superior en términos de supervivencia sin complicaciones o SSA (que osciló entre 2 y 3 años) en todos los estudios y en términos de SG en todos menos uno de los estudios (el beneficio absoluto osciló entre 6 y 13% a los 4 años, <i>P</i> < 0,04 y cociente de riesgos instantáneos [CRI] = 0,63 [0,51–0,79]).</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Todos los ensayos se realizaron con pacientes sintomáticos que necesitaban tratamiento. Estos resultados no anulan la conducta expectante cuando resulte apropiada.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">El estado de la exploración con tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada con F-18- fluorodesoxiglucosa (TEP-TC-FDG) al completarse el tratamiento de inducción con rituximab más quimioterapia es un fuerte factor pronóstico del desenlace. Todavía no se sabe si tomar acción sobre los resultados de las exploraciones conduce a mejores desenlaces.[44,45]</span></li>
</ul>
</ul>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Obinutuzumab</b></span></div>
<div class="p9">
<span class="s1">El obinutuzumab es un anticuerpo monoclonal que se fija a CD20 con un epítopo alternativo y está en estudio para pacientes de linfoma folicular recidivante. Esta sustancia ha producido respuestas en 20 a 30% de los pacientes cuando se usa sola y en 80% de los pacientes cuando se combina con CHOP o FC (fludarabina y ciclofosfamida) en pacientes de linfoma folicular recidivante.[46,47][Grado de comprobación: 2B]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Idelalisib</b></span></div>
<div class="p9">
<span class="s1">Idelalisib es un inhibidor selectivo de PI3kδ, una parte integral del receptor de células B. Entre 64 pacientes pretratados enérgicamente por LNH de crecimiento lento que recayó, con el idelalisib se obtuvo una respuesta general de 47%, con una mediana de duración de la tasa de respuesta de 18 meses.[48][Grado de comprobación: 2B]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Análogos de nucleósidos de purina</b></span></div>
<ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Fludarabina.[1,49,50]</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">2-clorodesoxiadenosina.[51,52]</span></li>
</ul>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Alquilantes (con esteroides o sin estos)</b></span></div>
<ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Ciclofosfamida (oral o intravenosa).[53]</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Clorambucilo (oral). </span></li>
</ul>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Bendamustina</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Pruebas (bendamustina):</span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">En un ensayo aleatorizado prospectivo (NCT00991211), se asignó al azar a 527 pacientes de linfoma de crecimiento lento y linfoma de células del manto a un grupo de bendamustina más rituximab versus un grupo de R-CHOP.[29][Grado de comprobación: 1C] </span></li>
<ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Con una mediana de seguimiento de 45 meses, la mediana de SSA favoreció al grupo de bendamustina (69 vs. 31 meses [CRI, 0,58; intervalo de confianza (IC) 95%, 0,44–0,74; <i>P</i> < 0,0001]), pero no hubo diferencia en la SG.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">El grupo de bendamustina se vinculó con tasas más bajas de alopecia, hemotoxicidad, estomatitis, neuropatía periférica e infecciones que el grupo de R-CHOP.</span></li>
</ul>
</ol>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Quimioterapia combinada</b></span></div>
<ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">CVP: ciclofosfamida más vincristina más prednisona.[1,54]</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">CVP seguido de mantenimiento con rituximab.[55]</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">C-MOPP: ciclofosfamida más vincristina más procarbazina más prednisona.[56,57]</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">CHOP: ciclofosfamida más doxorrubicina más vincristina más prednisona.[53,58] En un metanálisis de Cochrane no se pudo identificar un beneficio para la SG de la adición de doxorrubicina a los regímenes quimioterapéuticos con rituximab o sin este.[38][Grado de comprobación: 1A]</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">FND: fludarabina más mitoxantrona más/menos dexametasona, como se probó por ejemplo en el ensayo SWOG-9501.[59,60]</span></li>
</ul>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Tiuxetano de ibritumomab marcado con itrio-90</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El tiuxetano de ibritumomab marcado con itrio-90 está disponible para pacientes de linfoma sin tratamiento previo y pacientes que recaen con compromiso mínimo de la médula ósea (<25 131="" 2="" 4="" 554="" 93="" 97="" a="" aleatorizado="" avanzado="" chop-rit="" chop="" ciclos="" comercial="" con="" de="" debido="" diferencia="" disponible="" el="" en="" ensayo="" entre="" est="" estadio="" este="" folicular="" hubo="" i-131="" i="" la="" linfoma="" marcado="" mediana="" n="" no="" o="" os:="" os="" pacientes="" previo="" prospectivo="" r-chop="" radioinmunoterapia="" recibieron="" seguidos="" seguimiento="" seis="" separaci="" sg="" significativa="" sin="" ssa="" tositumomab="" tras="" tratamiento="" un="" una="" veces="" y="" ya="" yodo="">P </25></span></div>
= 0,08).[64][Grado de comprobación: 1iiD] Debido a que se observó una prolongación significativa de la SSA con R-CHOP seguido de mantenimiento con rituximab en comparación con R-CHOP solo,[65] esta ausencia de beneficio con CHOP-RIT fue particularmente decepcionante. En 2013, el tositumomab marcado con yodo-131 no estaba disponible comercialmente.<br />
<div class="p6">
<span class="s1">En un ensayo aleatorizado con 409 pacientes de linfoma folicular en estadios III o IV que lograron una respuesta completa o parcial, se evaluó la consolidación con tiuxetano de ibritumomab marcado con itrio-90 versus ninguna consolidación. La consolidación con el anticuerpo radiomarcado mejoró la mediana de SSA en 3 años en (<i>P</i> < 0,001); la mediana de tiempo hasta el siguiente tratamiento mejoró en 5,1 años (<i>P</i> < 0,001); sin embargo, no hubo cambio en la SG.[66][Grado de comprobación: 1C]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Mantenimiento con rituximab</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Luego de la terapia de inducción con rituximab solo o con rituximab más quimioterapia, el rituximab se pude usar una vez cada 2 o 3 meses. Este abordaje se abordó en varios estudios.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Pruebas (mantenimiento con rituximab):</span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">En el estudio PRIMA (NCT00140582), 1.019 pacientes de riesgo alto, sintomáticos sin tratamiento previo que alcanzaron una respuesta completa o parcial después de la terapia de inducción con inmunoquimioterapia (habitualmente, R-CHOP), se asignaron al azar a dos años de mantenimiento con rituximab o a no recibir mantenimiento.[65][Grado de comprobación: 1C] </span></li>
<ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Con una mediana de seguimiento de 36 meses, la SSA favoreció al grupo de mantenimiento con rituximab 74,9 vs. 57.6% (CRI 0,56; IC 95%, 0,44–0,68, <i>P</i> <0 diferencia="" en="" hubo="" la="" no="" pero="" sg.="" span=""></0></span></li>
</ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">En el estudio UK/International (NCT00112931), 379 pacientes sin tratamiento previo con enfermedad asintomática con carga de morbimortalidad baja se asignaron al azar a conducta expectante versus inducción con rituximab solo seguido de 2 años de mantenimiento con rituximab.[67][Grado de comprobación: 1B] </span></li>
<ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Si bien la SG y las tasas de transformación histológica no fueron diferentes a los 3 años, se vio favorecido el mantenimiento con rituximab con base en estudios sobre calidad de vida (Mental Adjustment to Cancer Scale <i>P</i> = 0,0004 a los 7 meses, Illness Coping Score <i>P</i> = 0,0012 a los 7 meses) y tiempo transcurrido hasta la iniciación de un tratamiento nuevo durante 3 años (54% para la conducta expectante vs. 12% para el mantenimiento con rituximab [CRI, 0,21; IC 95%, 0,14–0,31, <i>P</i> < ,0001]).[67][Grado de comprobación: 1B]</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">En este estudio, se indicó que, para algunos pacientes, "observar y esperar" se convirtió en "observar y preocuparse."[68] Sin embargo, desde la perspectiva de la SG y las tasas de transformación histológica, no se pudo observar un beneficio del mantenimiento con rituximab.</span></li>
</ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">En el estudio RESORT (NCT00075946), se asignó al azar a 289 pacientes asintomáticos con carga baja de enfermedad y sin tratamiento previo a someterse a inducción con rituximab solo, con una estrategia de retratamiento en la que se utiliza rituximab en el momento de la recaída, o a inducción con rituximab más mantenimiento con rituximab cada 13 semanas hasta el fracaso terapéutico.[26][Grado de comprobación: 1B] </span></li>
<ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Con una mediana de seguimiento de 4,5 años, no hubo diferencia en la mediana del tiempo hasta el fracaso terapéutico (definido como el fracaso del rituximab solo) o en la calidad de vida relacionada con la salud. Con una estrategia de retratamiento en la que se usaron dosis significativamente más bajas de rituximab se logró un control similar de la enfermedad.</span></li>
</ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">En un ensayo prospectivo aleatorizado con 465 pacientes de linfoma folicular recidivante, quienes respondieron a R-CHOP o CHOP se volvieron a asignar al azar a mantenimiento con rituximab (1 dosis cada 3 meses durante 2 años) o a no someterse a mantenimiento.[69][Grado de comprobación: 1C] </span></li>
<ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">En el momento de una mediana de seguimiento de 6 años, el mantenimiento con rituximab fue mejor para la mediana de SSA (44 vs. 16 meses; <i>P</i> < 0,001) y limítrofe para la SG a 5 años (74 vs. 64%; <i>P</i> = 0,07).</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Este beneficio del mantenimiento fue evidente incluso para los pacientes que recibieron rituximab durante la terapia de inducción. La mayoría de los pacientes de ambos grupos recibieron extenso rituximab durante el tratamiento de rescate posterior al protocolo.</span></li>
</ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">En un ensayo prospectivo aleatorizado con 280 pacientes de linfoma folicular recidivante, quienes respondieron a la consolidación con quimioterapia y trasplante de células madre autógeno se asignaron al azar para recibir cuatro dosis de mantenimiento con rituximab o a no someterse a mantenimiento.[70][Grado de comprobación: 1C] </span></li>
<ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Con una mediana de seguimiento de 8,3 años, la SSA a 10 años favoreció al grupo de mantenimiento (54 vs. 37% [CRI, 0,66; IC 95%, 0,47–0,91, P = 0,012]), pero no hubo diferencia en la SG.</span></li>
</ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">En un metanálisis de 2.586 pacientes de linfoma folicular que participaron en nueve ensayos clínicos aleatorizados en los que se comparó el mantenimiento con rituximab con la ausencia de mantenimiento, se observó una mejoría de la SG con el mantenimiento con rituximab en pacientes tratados previamente (CRI para la muerte, 0,72; IC 95%, 0,57–0,91).[71][Grado de comprobación: 1A]</span></li>
</ol>
<div class="p6">
<span class="s1">Quedan muchas preguntas por responder acerca del mantenimiento con rituximab; en particular, la interrupción del tratamiento a los dos años, así como su inocuidad y eficacia a largo plazo. La pregunta más importante es si una estrategia de observación después del tratamiento de inducción con rituximab en el momento del avance sintomático equivale o es superior al mantenimiento establecido con rituximab.[72]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento lento no contiguo en estadios II, III y IV </b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Debido a que ninguno de los tratamientos estándar enumerados más arriba son curativos para la enfermedad en estadio avanzado, se encuentran en evaluación clínica abordajes innovadores. Estos incluyen la administración de tratamientos intensivos con quimioterapia e irradiación total del cuerpo (ITC) seguidos de trasplante de médula ósea (TMO) autógeno o alogénico, o TCMP, así como el uso de vacunas con idiotipos y anticuerpos monoclonales radiomarcados.</span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Está en evaluación clínica el tratamiento intensivo con quimioterapia, con ITC o sin esta, o dosis altas de inmunoterapia, seguido de TMO o TCMP autógenas o alogénicas.[73-82]</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Ensayos de fase III en los que se compara la quimioterapia sola con la quimioterapia seguida de una vacuna con un anti idiotipo.[83-85]</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Radioterapia de campo ampliado (solo para pacientes en estadio III).[86]</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Ofatumumab —un anticuerpo monoclonal humano anti-CD20—.[87]</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Ciclo corto de dosis bajas de radioterapia paliativa (2 × 2 Gy).[88,89]</span></li>
</ol>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Ensayos clínicos en curso</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés indolent, noncontiguous stage II adult non-Hodgkin lymphoma, indolent, stage III adult non-Hodgkin lymphoma y indolent, stage IV adult non-Hodgkin lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aún más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos crecimiento lento recidivante </b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">En general, el tratamiento con sustancias estándar con poca frecuencia produce la curación de pacientes cuya enfermedad recidivó. A menudo, se pueden obtener remisiones sostenidas en pacientes de linfomas de crecimiento lento, pero habitualmente sufrirán una recaída. La supervivencia favorable después de una recaída se relacionó con una edad menor de 60 años, remisión completa en lugar de remisión parcial y una respuesta que dure más de un año. Sin embargo, incluso el marco del subconjunto más favorable, presenta una mortalidad 10 veces mayor que las tasas de la población de los Estados Unidos ajustadas por edad.[1] Los pacientes de linfoma de crecimiento lento que recaen, a menudo pueden lograr controlar su enfermedad con quimioterapia con un solo fármaco o quimioterapia combinada, rituximab (un anticuerpo monoclonal anti-CD20), lenalidomida, anticuerpos monoclonales anti-CD20 radiomarcados o radioterapia paliativa.[2,3] No obstante, la supervivencia a largo plazo sin recaída es poco común y habitualmente se presentarán recaídas múltiples. Los pacientes de linfoma de crecimiento lento pueden experimentar una recaída con una característica histológica más dinámica. Si el modelo clínico de recaída indica que la enfermedad se conduce de modo más dinámico, se deberá realizar una biopsia. Si se documenta una conversión a una característica histológica más dinámica se necesita cambiar el tratamiento por uno que se aplique a ese tipo histológico.[4] Un crecimiento rápido o discordante entre diferentes sitios de enfermedad pueden indicar una conversión histológica.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">En una revisión retrospectiva de 325 pacientes entre 1972 y 1999, el riesgo de conversión histológica fue de 30% a los 10 años desde el momento del diagnóstico.[5] En esta serie, los factores de riesgo alto de transformación histológica posterior fueron el estadio avanzado, el riesgo alto según el Follicular Lymphoma International Prognostic Index y el manejo expectante de la enfermedad. La mediana de supervivencia después de la transformación osciló entre 1 y 2 años, con 25% de los pacientes vivos a los 5 años y aproximadamente 10 a 20% de los pacientes vivos después de 10 años del segundo tratamiento.[6]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">En un ensayo prospectivo con 631 pacientes de linfoma folicular y con una mediana de seguimiento de 60 meses en la era de rituximab (2002–2009), se encontró una tasa de transformación a 5 años (11%) de características histológicas de grado más alto.[7] La mediana de supervivencia general (SG) después de la transformación fue de 50 meses y la tasa de SG a 5 años fue de 66% si la transformación se produjo más de 18 meses después del diagnóstico de linfoma folicular. En esta serie, se describe un pronóstico mejor para los pacientes que presentaron transformación que el que tuvieron los pacientes en la era anterior al rituximab.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">(Para información sobre los regímenes utilizados para tratar las conversiones histológicas, consultar la sección de este sumario sobre Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento rápido recidivante). La duración de la segunda remisión puede ser breve y se debe considerar la participación en ensayos clínicos.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin de crecimiento lento recidivante en adultos</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Las opciones estándar de tratamiento para el linfoma no Hodgkin de crecimiento lento y recidivante son las siguientes:</span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Quimioterapia (con un solo fármaco o combinada).</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Rituximab.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Lenalidomida.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Anticuerpos monoclonales anti-CD20 radiomarcados.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Radioterapia paliativa.</span></li>
</ol>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Quimioterapia (con un solo fármaco o combinada)</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Se demostró una actividad significativa de la fludarabina y la 2-clorodioxiadenosina en recaídas de linfomas de grado bajo, como fármacos solos y en combinación con otros.[8-13] Los pacientes pueden responder de nuevo al régimen de inducción original; en particular, si la duración de la remisión excede 1 año. Para los pacientes que recaen, el rituximab solo o combinado con sustancias que no se utilizaron antes puede inducir remisiones.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Rituximab</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El rituximab produce una tasa de respuesta de 40 a 50% en aquellos pacientes que recaen por linfomas de células B de crecimiento lento.[14-17] El rituximab se puede administrar también con quimioterapia combinada.[18]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Pruebas (rituximab):</span></div>
<ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">En tres estudios aleatorizados prospectivos de pacientes tratados antes por un linfoma de crecimiento lento recidivante, los pacientes se asignaron al azar para recibir mantenimiento con rituximab después de un segundo tratamiento con quimioterapia combinada (con rituximab o sin este durante la inducción); en todos los ensayos se observó una prolongación de la duración de la respuesta,[19-21] y en un ensayo se demostró una mejoría en la mediana de supervivencia sin avance (SSA) (3,7 vs. 1,3 años, <i>P</i> < 0,001) y SG (74 vs. 64%, <i>P</i> = 0,07) a 5 años con una mediana de seguimiento de 39 meses que favoreció al régimen de mantenimiento con rituximab.[20]</span></li>
</ul>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Lenalidomida</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Se notificaron respuestas a la lenalidomida de 20 a 30%; en particular para el linfoma folicular y el linfoma linfocítico de células pequeñas.[22][Grado de comprobación: 2B]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Anticuerpos monoclonales anti-CD20 radiomarcados</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">También se notificaron respuestas duraderas con anticuerpos monoclonales radiomarcados, como el ibritumomab marcado con itrio-90 (disponible comercialmente) y el tositumomab marcado con yodo-131 (que no está comercialmente disponible) administrados antes y después de quimioterapia citotóxica.[23-28][Grado de comprobación: 1C] </span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">En un ensayo prospectivo, se asignó al azar a 409 pacientes de linfoma folicular que respondieron a la quimioterapia de inducción a recibir ibritumomab marcado con itrio-90 o a no someterse a consolidación. Con una mediana de seguimiento de 7,3 años, la SSA a 8 años favoreció al ibritumomab (41 vs. 22% [CRI, 0,47; <i>P</i> < 0,001), pero no hubo diferencia en la SG.[29][Grado de comprobación: 1C] </span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Radioterapia paliativa</b></span></div>
<div class="p9">
<span class="s1">La paliación se puede lograr con dosis muy bajas (4 Gy) de radioterapia al campo comprometido en dos fracciones para pacientes con enfermedad de crecimiento lento y recaída con enfermedad dinámica,[30] En un ensayo prospectivo aleatorizado, el tratamiento con 4 Gy fue inferior al tratamiento con 24 Gy en 12 fracciones en términos de SSA (77 vs. 92%, <i>P</i> < 0,0001).[31] [Grado de comprobación: 1C]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento lento recidivante</b></span></div>
<div class="p9">
<span class="s1">Las opciones de tratamiento en evaluación clínica son las siguientes:</span></div>
<ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Trasplante de células madre. En muchas instituciones se usa el trasplante autógeno o alogénico de células madre para pacientes cuya enfermedad recidivó. Este abordaje todavía se encuentra en evaluación, pero se debe tomar en cuenta en el contexto de un ensayo clínico.[32-36]</span></li>
</ul>
<div class="p9">
<span class="s1">Pruebas (trasplante de células madre):</span></div>
<ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">En el German Low-Grade Lymphoma Study Group, se trató a 307 pacientes de linfoma folicular con dos ciclos de quimioterapia de inducción similar a CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) y después se los asignó al azar a un trasplante autógeno de células madre o mantenimiento con interferón.[37] Con una mediana de seguimiento de 4,2 años, la SSA a 5 años fue de 65% para el trasplante versus 33% para el interferón (<i>P</i> < 0,001), pero sin diferencia en la SG.[37][Grado de comprobación: 1C]</span></li>
</ul>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Ensayos clínicos en curso</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés indolent, recurrent adult non-Hodgkin lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento rápido en estadio I y contiguo en estadio II</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Los pacientes de linfoma difuso de células B grandes en estadio I o contiguo en estadio II son aptos para recibir quimioterapia combinada con radioterapia dirigida al campo comprometido (IF-XRT) o sin esta.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">En esta sección se menciona la siguiente combinación de fármacos: </span></div>
<ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">R-CHOP: rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, más ciclofosfamida más doxorrubicina más vincristina más prednisona. </span></li>
</ul>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento rápido en estadio I y contiguo en estadio II</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">La opción de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin (LNH) en adultos de crecimiento rápido en estadio I y contiguo en estadio II es la siguiente:</span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">R-CHOP, con IF-XRT o sin esta.</span></li>
</ol>
<div class="p6">
<span class="s1">R-CHOP, con IF-XRT o sin esta</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">En cuatro ensayos aleatorizados prospectivos se evaluó la comparación de CHOP o una quimioterapia más intensiva con base en CHOP sola versus una modalidad combinada de CHOP con IF-XRT.[1-5]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Pruebas (CHOP vs. CHOP con IF-XRT):</span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">En un ensayo aleatorizado con una mediana de seguimiento de 7 años, 576 pacientes mayores de 60 años con enfermedad en estadio temprano recibieron cuatro ciclos de CHOP, con IF-XRT o sin esta; no hubo diferencia en la supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años (61 vs. 64%, <i>P</i> = 0,5) o supervivencia general (SG) (72 vs. 68%, <i>P</i> = 0,6).[1][Grado de comprobación: 1A]</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">En un ensayo aleatorizado con 401 pacientes en el que se compararon ocho ciclos de CHOP con tres ciclos de CHOP con IF-XRT, se notificó inicialmente una ventaja para la SG a 5 años para el grupo que recibió la modalidad combinada,[2] pero una nueva evaluación de la SG a los 9 años no mostró diferencia entre los grupos de estudio.[3][Grado de comprobación: 1A]</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">En un estudio aleatorizado (EST-1484) de 210 pacientes que alcanzaron una remisión radiológica completa después de ocho ciclos de CHOP comparado con IF-XRT sin más tratamiento, no hubo diferencia en la SG a los 10 años (68 vs. 65%, <i>P</i> = 0,24).[4][Grado de comprobación: 1A]</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">En un ensayo aleatorizado con 631 pacientes menores de 60 años, se comparó una quimioterapia más intensiva con base en CHOP con tres ciclos de CHOP con IF-XRT; en el momento de una mediana de seguimiento de 4 años, la quimioterapia intensiva fue superior en la SSC a 5 años (82 vs. 74%, <i>P</i> > 0,001) y la SG a 5 años (90 vs. 81%, <i>P</i> = 0,001).[5][Grado de comprobación: 1A]</span></li>
</ol>
<div class="p6">
<span class="s1">La confirmación de la eficacia del rituximab para la enfermedad en estadio avanzado que se comprobó en el ensayo SWOG-S0014 (NCT00005089), por ejemplo, indicó el uso de R-CHOP con radioterapia o sin esta, pero su utilización solo encontró sustento en comparaciones retrospectivas.[6][Grado de comprobación: 2C]</span></div>
<ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">R- CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona); 4 a 6 ciclos.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">R-CHOP (3 a 6 ciclos) más IF-XRT.</span></li>
</ul>
<div class="p6">
<span class="s1">Pruebas</span><span class="s4"> </span><span class="s1">(R-CHOP vs. CHOP):</span></div>
<ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">En un estudio aleatorizado (DSHNHL-1999-1A [NCT00052936]) de 1.222 pacientes mayores de 60 años, se comparó R-CHOP administrado cada dos semanas durante 6 u 8 ciclos con CHOP administrado cada dos semanas durante 6 u 8 ciclos.[7] Si bien en este ensayo se incluyeron pacientes con enfermedad en estadio temprano, la mayoría de los pacientes tenían enfermedad en estadio avanzado. </span></li>
<ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Con una mediana de seguimiento de 72 meses, la SSC favoreció a R-CHOP administrado cada dos semanas durante 6 a 8 ciclos (SSC a los 6 años, 74 vs. 56%; <i>P</i> < 0,001).</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">La SG favoreció a R-CHOP durante solo seis ciclos debido al aumento de toxicidad en el grupo de ocho ciclos (SG a 6 años, 90 vs. 80%, <i>P</i> = 0,0004.[8][Grado de comprobación: 1A]</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">No se realizó una comparación entre R-CHOP o CHOP estándar administrados cada tres semanas. No hay estudios comparativos para establecer el número óptimo de ciclos de quimioterapia para los pacientes con enfermedad en estadio temprano.</span></li>
</ul>
</ul>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento rápido en estadio I y contiguo en estadio II</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">La opción de tratamiento en evaluación clínica es la siguiente:</span></div>
<ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">R-ACVBP (rituximab, doxorrubicina, ciclofosfamida, vindesina, bleomicina, prednisona).[5,9]</span></li>
</ul>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Ensayos clínicos en curso</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés aggressive, stage I adult non-Hodgkin lymphoma y aggressive, contiguous stage II adult non-Hodgkin lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento rápido no contiguo en estadios II, III y IV</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El tratamiento preferido para los pacientes de estadios avanzados del linfoma no Hodgkin (LNH) de crecimiento rápido es la quimioterapia combinada, sola o complementada con radioterapia dirigida al campo local.[1]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">En esta sección, se mencionan las siguientes combinaciones de fármacos:</span></div>
<ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">ACVBP: doxorrubicina más ciclofosfamida más vindesina más bleomicina más prednisona. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">CHOP: ciclofosfamida más doxorrubicina más vincristina más prednisona.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">CNOP: ciclofosfamida más mitoxantrona más vincristina más prednisona. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">m-BACOD: metotrexato más bleomicina más doxorrubicina más ciclofosfamida más vincristina más dexametasona más leucovorina,</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">MACOP-B: metotrexato más doxorrubicina más ciclofosfamida más vincristina más dosis fija de prednisona más bleomicina más leucovorina.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">ProMACE CytaBOM: prednisona más doxorrubicina más ciclofosfamida más etopósido más citarabina más bleomicina más vincristina más metotrexato más leucovorina.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">R-CHOP: rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, más ciclofosfamida más doxorrubicina más vincristina más prednisona. </span></li>
</ul>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento rápido no contiguo en estadios II, III y IV</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Las opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin (LNH) en adultos de crecimiento rápido no contiguo en estadios II, III y IV son las siguientes:</span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">R-CHOP.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Otra quimioterapia combinada.</span></li>
</ol>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>R-CHOP</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">En los siguientes estudios se estableció a R-CHOP como el régimen estándar para pacientes de LDCBG recién diagnosticado.[2] La intensificación de la dosis de R-CHOP en un ciclo de 14 días versus un ciclo de 21 días no produjo mejores resultados.[3] </span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Pruebas (R-CHOP):</span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">R-CHOP mostró una mejora en la supervivencia sin complicaciones (SSC) y la supervivencia general (SG) en comparación con CHOP solo, administrado a 399 pacientes mayores de 60 años con LDCBG en estadio avanzado (SSC = 57 vs. 38%, <i>P</i> = 0,002 y SG = 70 vs. 57%, <i>P</i> = 0,007, a 2 años).[4][Grado de comprobación: 1A] En el momento de la mediana de seguimiento a los 10 años, la SG de los pacientes que recibieron R-CHOP, comparada con la de los pacientes que recibieron CHOP solo fue de 44 versus 28%, <i>P</i> < 0,001.[5] </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">De la misma manera, en 326 pacientes evaluables menores de 61 años, el régimen R-CHOP mostró una mejoría en la SSC y la SG, en comparación con el CHOP solo (SSC = 79 vs. 59%, <i>P</i> = 0,001 y SG = 93 vs. 84%, <i>P</i> = 0,001 a los 3 años).[6][Grado de comprobación: 1A] </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">En un estudio aleatorizado (DSHNHL-1999-1A [NCT00052936]) de 1.222 pacientes mayores de 60 años, se comparó R-CHOP administrado cada dos semanas durante 6 a 8 ciclos con CHOP administrado cada dos semanas durante 6 a 8 ciclos.[7] Con una mediana de seguimiento de 72 meses, la SSC favoreció a R-CHOP administrado cada dos semanas durante 6 a 8 ciclos (SSC a 6 años, 74 vs. 56%; <i>P</i> < 0,0001). La SG favoreció a R-CHOP por solo seis ciclos debido al aumento de toxicidad en el grupo de ocho ciclos (SG a 6 años, 90 vs. 80%; <i>P</i> = 0,0004).[7][Grado de comprobación: 1A] No hubo una comparación entre R-CHOP o CHOP estándar administrado cada tres semanas.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">En un ensayo aleatorizado (NCT00140595) con 380 pacientes de LDCBG, menores de 60 años y con una clasificación ajustada por edad de 1 según el International Prognostic Index (IPI), se comparó el tratamiento con ACVBP y rituximab (R-ACVBP) más consolidación con metotrexato, ifosfamida, etopósido y citarabina versus CHOP y rituximab.[8] Con una mediana de seguimiento de 44 meses, la SG a 3 años favoreció R-ACVBP (92 vs. 84%; cociente de riesgos instantáneos, 0,44; intervalo de confianza (IC) 95%, 0,28–0,81, <i>P</i> = 0,007).[8][Grado de comprobación: 1A] La toxicidad significativamente peor de R-ACVBP, la estrecha población destinataria (<60 a="" adopci="" ambas="" atenci="" como="" con="" confirmatorio="" de="" elevada="" en="" enfermedad="" ensayo="" est="" estadio="" falta="" iii="" inhibir="" iv="" la="" lactato-deshidrogenasa="" n.="" n="" ndar="" no="" nuevo="" o="" os="" pero="" pueden="" r-acvbp="" span="" un="" y=""></60></span></li>
</ol>
<div class="p6">
<span class="s1">En los ensayos clínicos se continúan investigando modificaciones de CHOP y rituximab con CHOP mediante el aumento de dosis, la reducción de intervalos entre ciclos, la combinación de nuevos fármacos con nuevos mecanismos de acción o la aplicación de dosis adicionales de rituximab al inicio y luego de completar la quimioterapia.[3,9-15] En ninguno de estos ensayos se establece una ventaja de supervivencia con la reducción de intervalos entre los ciclos o el aumento de la dosis de quimioterapia.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Radioterapia como aditivo</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Luego de la quimioterapia R-CHOP, se propuso la radioterapia dirigida al campo comprometido para el tratamiento de sitios macrocíticos iniciales de la enfermedad (≥7.5 cm) o sitios extralinfáticos; en un estudio de cohorte no aleatorizado (RICOVER-noRTH) se indicó una mejora de la SSC, pero no en la supervivencia sin avance o la SG.[16][Grado de comprobación: 2C] Los ensayos futuros se enfocarán en investigar si la tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada en la mitad o al final del tratamiento puede definir si la radioterapia se debe usar luego de la terapia sistémica.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Otra quimioterapia combinada</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">La quimioterapia combinada con base en doxorrubicina produce períodos de SSE a largo plazo en 35 a 45% de los pacientes.[2,4,5] Se notificaron tasas de curación más altas en estudios llevados a cabo en una sola institución que en los estudios de grupos cooperativos.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Pruebas (otra quimioterapia combinada):</span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">En un estudio aleatorizado prospectivo de cuatro regímenes (CHOP, ProMACE CytaBOM, m-BACOD y MACOP-B) para pacientes de LDCBG, no se observó diferencia en la SG y el tiempo hasta el fracaso del tratamiento a los 3 años.[17][Grado de comprobación: 1A] </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">En otros ensayos aleatorizados, se confirmó que no hay ventaja cuando se compara la combinación estándar con base en doxorrubicina con el régimen CHOP.[18]; [19]Grado de comprobación: 1A]</span></li>
</ol>
<div class="p9">
<span class="s1">En un ensayo clínico aleatorizado no se pudo demostrar que la radioterapia adyuvante tiene un efecto beneficioso en pacientes de LNH de crecimiento rápido en estadios avanzados.[20]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Linfoma difuso de células B grandes gástrico en estadio IE o IIE</b></span></div>
<div class="p9">
<span class="s1">En cuatro series de casos con más de 100 pacientes con enfermedad en estadio IE o IIE vinculado con tejido linfático relacionado con la mucosa o sin esta, y con infección positiva a <i>Helicobacter pylori</i> se notificó que más de 50% de los pacientes lograron una remisión completa duradera después de un tratamiento apropiado para erradicar el <i>H. pylori</i>.[21-24][Grado de comprobación: 2B]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Factores pronósticos</b></span></div>
<div class="p9">
<span class="s1">En un IPI para el LNH de crecimiento rápido (linfoma difuso de células grandes), se identifican cinco factores pronósticos significativos de riesgo para la SG:[25]</span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Edad (≤60 vs. >60 años).</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">LDH sérica (normal vs. elevada).</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Estado funcional (0 o 1 vs. 2–4).</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Estadio (estadio I o estadio II vs. estadio III o estadio IV).</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Compromiso de un sitio extraganglionar (0 o 1 vs. 2–4).</span></li>
</ol>
<div class="p9">
<span class="s1">Los pacientes con dos o más factores de riesgo tienen menos de 50% de probabilidad de supervivencia sin recaída y SG a 5 años. En este estudio también se identifica a los pacientes con riesgo alto de recaída con base en sitios específicos de compromiso, como la médula ósea, el sistema nervioso central (SNC), el hígado, los pulmones y el bazo. El gen <i>bcl-2</i> y el reordenamiento del gen <i>myc</i>, o la sobrexpresión dual del gen <i>myc</i> o ambos, proporcionan un pronóstico particularmente precario.[26-29] Los pacientes con riesgo alto de recaída se pueden tener en cuenta para tratamiento de consolidación u otros abordajes que se encuentren en evaluación clínica.[30] Los perfiles moleculares de la expresión génica que utiliza micromatrices del ADN pueden ayudar en el futuro a estratificar a los pacientes para recibir terapias dirigidas a blancos específicos y predecir mejor la supervivencia después de la quimioterapia estándar.[31,32]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Tratamiento del síndrome de lisis tumoral</b></span></div>
<div class="p9">
<span class="s1">Los pacientes con linfadenopatía extensa y macrocítica, y elevaciones del ácido úrico sérico y la LDH tienen un aumento de riesgo de síndrome de lisis tumoral, que da lugar a trastornos metabólicos como hiperuricemia, hipercalcemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia e insuficiencia renal aguda posterior.[33] Las opciones de tratamiento incluyen hidratación alcalina, alopurinol y rasburicasa, una oxidasa de urato recombinante.[34]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Profilaxis del sistema nervioso central</b></span></div>
<div class="p9">
<span class="s1">Se recomienda la profilaxis del sistema nervioso central (SNC) (habitualmente con 4 a 6 inyecciones de metotrexato intratecal) para aquellos pacientes con compromiso de los senos paranasales o testicular. Algunos médicos emplean dosis altas de metotrexato intravenoso (por lo general, cuatro dosis) como alternativa al tratamiento intratecal porque mejora la administración del fármaco y disminuye la morbilidad del paciente.[35] La profilaxis del SNC para el compromiso de médula ósea es polémica; algunos investigadores la recomiendan y otros no.[17,36]</span></div>
<ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">En un análisis retrospectivo de 605 pacientes de linfoma difuso de células grandes que no recibieron tratamiento profiláctico intratecal, se identificó una concentración elevada de la LDH sérica y más de un sitio extraganglionar como factores de riesgo independientes de la recidiva en el SNC. Los pacientes con ambos factores de riesgo tienen una probabilidad de 17% de padecer una recidiva en el SNC un año después del diagnóstico (IC 95%, 7–28%) versus 2,8% (IC 95%, 2,7–2,9%) para los demás pacientes.[37][Grado de comprobación: 2C]</span></li>
</ul>
<div class="p9">
<span class="s1">Los pacientes de linfoma difuso de células pequeñas no hendidas, linfoma de Burkitt o linfoma linfoblástico tienen un riesgo de por vida de 20 a 30% de compromiso del SNC. Se recomienda la profilaxis del SNC para estas características histológicas.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento rápido no contiguo en estadios II, III y IV </b></span></div>
<div class="p9">
<span class="s1">La opción de tratamiento en evaluación clínica es la siguiente:</span></div>
<ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Trasplante de médula ósea (TMO) o trasplante de células madre (TCM). </span></li>
</ul>
<div class="p10">
<span class="s1">En varios ensayos aleatorizados prospectivos se evaluó la función de la consolidación con trasplante de médula ósea (TMO) o TCM autógenos versus quimioterapia sola para pacientes de linfoma difuso de células grandes en primera remisión.[38-45]; [46,47][Grado de comprobación: 1A] Aunque algunos de estos ensayos mostraron aumentos significativos en la SSC (10 a 20%) en los pacientes que recibieron tratamiento de dosis altas, no se pudo demostrar de modo prospectivo una diferencia significativa en la SG en ninguna de las series. </span></div>
<div class="p10">
<span class="s1">En análisis retrospectivos de pacientes con riesgo intermedio alto (dos factores de riesgo) o con riesgo alto (más de tres factores de riesgo), según la definición del IPI, se indicó una mejoría en la supervivencia con el TMO en dos de los ensayos.[39,45] Estos estudios no establecen que la consolidación con dosis altas pueda tener un valor para los pacientes de linfoma de crecimiento rápido que verdaderamente tienen un riesgo alto de recaída; además, ellos demuestran que la SSC puede ser un mal sustituto de la SG en estos pacientes.[48] </span></div>
<ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Radioterapia de consolidación dirigida a sitios de enfermedad macrocítica.</span></li>
</ul>
<div class="p10">
<span class="s1">Después de la quimioterapia de inducción con R-CHOP o regímenes similares, continúa siendo polémica la adición de radioterapia al campo comprometido dirigida a sitios de enfermedad macrocítica inicial (≥ 5–10 cm) o sitios extralinfáticos).[16,49,50] Se deben considerar mayores riesgos, tales como los efectos tóxicos a largo plazo (por ejemplo, segundas neoplasias malignas).</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Ensayos clínicos en curso</b></span></div>
<div class="p9">
<span class="s1">Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés aggressive, noncontiguous stage II adult non-Hodgkin lymphoma, aggressive, stage III adult non-Hodgkin lymphoma y aggressive, stage IV adult non-Hodgkin lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.</span></div>
<div class="p9">
<span class="s1">Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Tratamiento del linfoma linfoblástico en adultos</b></span></div>
<div class="p9">
<span class="s1">El linfoma linfoblástico es una forma muy dinámica de linfoma no Hodgkin (LNH), que se presenta a menudo en pacientes jóvenes, pero no exclusivamente en estos. El linfoma linfoblástico se relaciona por lo común con masas mediastínicas grandes y tiene una gran predilección por diseminarse hasta la médula ósea y el sistema nervioso central (SNC). Los paradigmas de tratamiento se basan en ensayos clínicos para la leucemia linfoblástica aguda (LLA), debido a que el linfoma linfoblástico y la LLA se consideran diferentes manifestaciones de la misma enfermedad biológica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos). El tratamiento habitualmente se estructura como el de la LLA. La quimioterapia combinada intensiva con profilaxis del SNC es el tratamiento estándar para este tipo histológico de crecimiento rápido de LNH. A veces, se administra radioterapia hacia las áreas de masas tumorales voluminosas. Debido a que estas formas de LNH tienden a evolucionar con rapidez, la quimioterapia combinada se instituye de inmediato una vez que se confirma el diagnóstico. </span></div>
<div class="p9">
<span class="s1">Los aspectos más importantes de los exámenes para la estadificación pretratamiento incluyen una revisión cuidadosa de los siguientes especímenes patológicos:</span></div>
<ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Aspirado de médula ósea.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Espécimen de biopsia.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Citología del líquido cefalorraquídeo.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Marcador de linfocitos.</span></li>
</ul>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Opciones de tratamiento estándar para el linfoma linfoblástico en adultos</b></span></div>
<div class="p9">
<span class="s1">Las opciones de tratamiento estándar para el linfoma linfoblástico en adultos son las siguientes:</span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Tratamiento intensivo.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Radioterapia.</span></li>
</ol>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Tratamiento intensivo</b></span></div>
<div class="p9">
<span class="s1">El tratamiento estándar es quimioterapia combinada intensiva con profilaxis del SNC.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Radioterapia</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">A veces, se administra radioterapia dirigida a áreas de masas tumorales voluminosas.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma linfoblástico en adultos</b></span></div>
<div class="p9">
<span class="s1">Los grupos cooperativos nacionales están formulando abordajes nuevos de tratamiento. Otros abordajes incluyen el uso de trasplante de médula ósea para la consolidación. </span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Ensayos clínicos en curso</b></span></div>
<div class="p9">
<span class="s1">Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés adult lymphoblastic lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.</span></div>
<div class="p9">
<span class="s1">Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Tratamiento del linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o linfoma de Burkitt</b></span></div>
<div class="p9">
<span class="s1">El linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o linfoma de Burkitt por lo común afectan a pacientes más jóvenes y representan el tipo más común de LNH infantil.[1]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Opciones de tratamiento estándar para el linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o linfoma de Burkitt</b></span></div>
<div class="p9">
<span class="s1">Las opciones de tratamiento estándar para el linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o linfoma de Burkitt son las siguientes:</span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Regímenes multifarmacológicos intensivos.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Profilaxis del sistema nervioso central (SNC).</span></li>
</ol>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Regímenes multifarmacológicos intensivos</b></span></div>
<div class="p9">
<span class="s1">El tratamiento estándar del linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o el linfoma de Burkitt habitualmente se realiza mediante regímenes multifarmacológicos intensivos similares a los usados para los linfomas de crecimiento rápido en estadio avanzado (como el difuso de células grandes).[2-4] Los factores pronósticos adversos incluyen la enfermedad abdominal voluminosa y la lactato-deshidrogenasa sérica elevada. </span></div>
<div class="p9">
<span class="s1">Pruebas (regímenes multifarmacológicos intensivos):</span></div>
<ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Una quimioterapia combinada enérgica estructurada como la que se utiliza para el linfoma de Burkitt infantil resultó muy exitosa para pacientes adultos. Más de 60% de los pacientes en estadio avanzado estaban sin enfermedad a los 5 años.[4-7]</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Rituximab se ha incorporado a esos regímenes intensivos de quimioterapia combinada. En un ensayo multicéntrico prospectivo no aleatorizado de un solo grupo con 363 pacientes de 16 a 85 años, se observó una supervivencia sin avance a 5 años de 71% y una supervivencia general a 5 años de 80%.[3][Grado de comprobación: 2A]</span></li>
</ul>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Profilaxis del sistema nervioso central</b></span></div>
<div class="p9">
<span class="s1">Los pacientes de linfoma difuso de células pequeñas no hendidas o linfoma de Burkitt tienen entre 20 y 30% de riesgo de compromiso del sistema nervioso central (SNC) de por vida. Se recomienda la profilaxis del SNC para todos los pacientes que generalmente se administra con 4 a 6 inyecciones intratecales de metotrexato.[8] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en adultos).</span></div>
<div class="p9">
<span class="s1">Pruebas (profilaxis del SNC):</span></div>
<ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">En una serie de 41 pacientes tratados con quimioterapia sistémica e intratecal, 44% de aquellos que presentaron enfermedad en el SNC y 13% de aquellos que recayeron con compromiso del SNC se tornaron sobrevivientes a largo plazo sin enfermedad.[9] Los patrones de recaída del SNC fueron similares independientemente de que los pacientes recibieran o no radioterapia, pero se notó un aumento de déficits neurológicos en aquellos que recibieron radioterapia.</span></li>
</ul>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Ensayos clínicos en curso</b></span></div>
<div class="p9">
<span class="s1">Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés adult Burkitt lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.</span></div>
<div class="p9">
<span class="s1">Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.</span></div>
<div class="p8">
<span class="s1"><b>Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento rápido recidivante</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido recidivante en adultos </b></span></div>
<div class="p9">
<span class="s1">Las opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin (LNH) en adultos de crecimiento rápido recidivante son las siguientes:</span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Trasplante de médula ósea o células madre.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Nuevo tratamiento con fármacos estándar.</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Radioterapia paliativa.</span></li>
</ol>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Trasplante de médula ósea o de células madre</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El trasplante de médula ósea (TMO) es el tratamiento preferido para los pacientes cuyo linfoma recidivó.[1] Estudios preliminares indican que aproximadamente entre 20 y 40% de los pacientes estarán sin enfermedad a largo plazo, pero el porcentaje preciso depende de la selección de los pacientes y del tratamiento específico que se use. Los regímenes farmacológicos de preparación han variado; algunos investigadores también usan la irradiación total del cuerpo. Se logró un éxito similar con médula autógena, con purga de la médula o sin ella, y médula alogénica.[2-6]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Pruebas (TMO):</span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">En un ensayo aleatorizado prospectivo (EORTC-PARMA), 215 pacientes en la primera o segunda recaída de un linfoma de crecimiento rápido, menores de 60 años y sin compromiso de la médula ósea o del sistema nervioso central, recibieron dos ciclos de quimioterapia combinada intensiva. Los 109 pacientes que respondieron se asignaron al azar para recibir cuatro ciclos más de quimioterapia y radioterapia dirigida a los campos comprometidos (IF-XRT) o someterse a un TMO autógeno seguido de IF-XRT. Con una mediana de seguimiento de 5 años, la supervivencia sin complicaciones (SSC) mejoró considerablemente con el trasplante (46 vs. 12%. La supervivencia general (SG) también mejoró considerablemente con el trasplante (53 vs. 32%).[7][Grado de comprobación: 1A] El de TMO de último recurso no tuvo éxito en los pacientes con recaída de la enfermedad del grupo que no recibió trasplante.</span></li>
</ol>
<div class="p10">
<span class="s1">En general, los pacientes que respondieron al tratamiento inicial y que respondieron al tratamiento convencional para la recaída antes del TMO tuvieron los mejores resultados.[8] </span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">En un ensayo prospectivo, los pacientes con recaída tardía (>12 meses después del diagnóstico) tuvieron una SG mejor que los pacientes que recayeron más temprano (la supervivencia a 8 años fue de 29 vs. 13%, <i>P</i> = 0,001).[9][Grado de comprobación: 2A]</span></li>
</ol>
<div class="p6">
<span class="s1">El trasplante de células madre (TCM) periféricas proporcionó resultados equivalentes a los del trasplante autógeno estándar.[10,11] Incluso aquellos pacientes que nunca tuvieron una remisión completa con la quimioterapia convencional pueden tener una prolongada supervivencia sin avance (31% a los 5 años) después del tratamiento con dosis altas de quimioterapia y TCM hematopoyéticas, si retienen la quimiosensibilidad al tratamiento de reinducción.[12][Grado de comprobación: 2C] Algunos pacientes que recaen después de un trasplante autógeno previo pueden tener remisiones duraderas después de un TCM alogénicas, mielodepresor o no mielodepresor.[13,14]; [15][Grado de comprobación: 2B] </span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Pruebas (TCM periféricas):</span></div>
<ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">En un ensayo prospectivo aleatorizado, 396 pacientes de linfoma difuso de células B grandes en primera recaída o resistentes al tratamiento de primera línea recibieron R-ICE (rituximab, ifosfamida, etopósido y carboplatino) o R-DHAP (rituximab, dexametasona, dosis altas de citarabina y cisplatino) seguido de TCM autógeno; no hubo diferencia en la SSC o la SG a los 3 años.[16][Grado de comprobación: 1A]</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">En un ensayo prospectivo aleatorizado, 619 pacientes de linfoma de crecimiento rápido con recaída o resistente al tratamiento recibieron R-DHAP o R-GDP (rituximab, gemcitabina, dexametasona y cisplatino), seguidos de TCM autógeno; en el momento de una mediana de seguimiento de 53 meses, no hubo diferencia en la SSC o la SG, pero los pacientes que recibieron R-GDP notificaron menos efectos tóxicos.[17][Grado de comprobación: 1B] </span></li>
</ul>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Nuevo tratamiento con fármacos estándar</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">En general, volver a tratar con fármacos estándar rara vez produce la curación de pacientes cuyo linfoma recidiva.[18] Se dispone de regímenes de quimioterapia de último recurso.[19-21]</span></div>
<ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">El <b>rituximab</b> solo puede inducir respuestas en 33% de los pacientes de linfoma de crecimiento rápido recidivante de fenotipo apropiado (CD20 positivo).[22]; [23][Grado de comprobación: 2B]</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Los <b>anticuerpos monoclonales radiomarcados con anti-CD20</b>, como el tositumomab radiomarcado con yodo-131 (ya no está disponible comercialmente) y el ibritumomab radiomarcado con itrio-90, inducen tasas de respuesta de 60 a 80% en pacientes de linfomas de células B que recidivan o son resistentes al tratamiento.[24,25]; [26][Grado de comprobación: 2B]</span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">En dos ensayos de fase II, 49 pacientes mostraron una tasa general de respuesta a la lenalidomida de 19 a 35%, con rituximab o sin este.[27,28][Grado de comprobación: 2B]</span></li>
</ul>
<div class="p9">
<span class="s1">Se notificaron respuestas duraderas de linfoma de células B de grado bajo transformado a los anticuerpos monoclonales radiomarcados.[24,25]. No es infrecuente que un linfoma de crecimiento rápido puede recidivar como linfoma de células pequeñas (de crecimiento lento). Esta situación se presenta con linfomas de crecimiento lento en la médula ósea y linfomas de crecimiento rápido en un sitio ganglionar. Los pacientes se pueden presentar con esta condición y la quimioterapia puede erradicar exitosamente la enfermedad periférica, aunque fracase en la eliminación del componente de células pequeñas de la médula ósea. La importancia clínica y la evolución natural de este tipo de enfermedad no están bien definidas.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Radioterapia paliativa</b></span></div>
<div class="p9">
<span class="s1">En general, los pacientes de un linfoma de crecimiento rápido que recaen con una característica histológica de crecimiento lento se beneficiarán del tratamiento paliativo.[29] La paliación se puede lograr con dosis muy bajas (4 Gy) de IF-XRT en pacientes con recaída de la enfermedad poco activa y dinámica.[30]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido recidivante en adultos</b></span></div>
<div class="p9">
<span class="s1">La opción de tratamiento en evaluación clínica es la siguiente:</span></div>
<ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">TCM. Los linfomas de crecimiento lento pueden recidivar con una característica histológica dinámica (es decir, conversión histológica). La duración de la segunda remisión puede ser corta y se debe considerar la participación en ensayos clínicos de TCM periféricas autógenas o alogénicas.[31-34]</span></li>
</ul>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Ensayos clínicos en curso</b></span></div>
<div class="p9">
<span class="s1">Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés aggressive, recurrent adult non-Hodgkin lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.</span></div>
<div class="p9">
<span class="s1">Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.</span></div>
<div class="p8">
<span class="s1"><b>Linfoma no Hodgkin durante el embarazo</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Información general sobre el linfoma no Hodgkin durante el embarazo</b></span></div>
<div class="p9">
<span class="s1">Los linfomas no Hodgkin (LNH) se presentan con más frecuencia que el linfoma de Hodgkin en poblaciones de edad más avanzada. Esta diferencia de edad puede explicar la escasez de informes de LNH en pacientes embarazadas.[1]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Información sobre los estadios del linfoma no Hodgkin durante el embarazo</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Para evitar la exposición a la radiación ionizante, se prefieren las imágenes por resonancia magnética como herramienta para evaluar la estadificación.[2] </span></div>
<div class="p8">
<span class="s1"><b>Aspectos generales de las opciones de tratamiento del linfoma no Hodgkin durante el embarazo</b></span></div>
<div class="p5">
<br /></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Linfoma no Hodgkin de crecimiento lento durante el embarazo</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">El tratamiento se puede demorar para aquellas mujeres con linfoma no Hodgkin (LNH) de crecimiento lento.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Linfoma no Hodgkin de crecimiento rápido durante el embarazo</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Tratamiento inmediato</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">De acuerdo con series anecdóticas de casos, la mayoría de los linfomas no Hodgkin (LNH) de las pacientes embarazadas son de crecimiento rápido y la demora del tratamiento hasta después del parto parece tener desenlaces precarios.[1,3-5] En consecuencia, algunos investigadores prefieren el tratamiento inmediato, incluso durante el embarazo.[5] En una revisión de informes de casos de 121 pacientes incluidos en 74 artículos, la mitad de las pacientes tenía linfomas de crecimiento muy rápido, como linfoma de Burkitt, y la mitad de las pacientes presentaba compromiso de mama, ovarios, útero o placenta.[6] La mitad de las pacientes recibió tratamiento antes del parto y la supervivencia notificada a 6 meses fue de 53%, con una tasa de recién nacidos vivos de 83%.[6][Grado de comprobación: 2B]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">En un análisis retrospectivo multicéntrico de 50 pacientes, se describieron abortos provocados en 3 pacientes, aplazamiento del tratamiento hasta el posparto en 15 pacientes (mediana de gestación de 30 semanas) y tratamiento prenatal administrado a las 32 pacientes restantes (mediana de gestación de 21 semanas; todo realizado después del primer trimestre).[7] Después de una mediana de seguimiento de 41 meses, la supervivencia sin avance a 3 años fue de 53% y la supervivencia general de 82% con la administración de R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, clorhidrato de doxorrubicina, sulfato de vincristina y prednisona) o modificaciones de este régimen.[7][Grado de comprobación: 2B]</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Adelanto del parto, cuando sea posible</b></span></div>
<div class="p9">
<span class="s1">Para algunas mujeres, adelantar el parto cuando es posible, puede reducir al mínimo o evitar la exposición a la quimioterapia y la radioterapia.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Interrupción del embarazo</b></span></div>
<div class="p9">
<span class="s1">La interrupción del embarazo en el primer trimestre puede ser una opción que permite el tratamiento inmediato de las mujeres con un LNH de crecimiento rápido.</span></div>
<div class="p9">
<span class="s1">Pruebas (efecto del tratamiento en los niños expuestos en el útero):</span></div>
<ul>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Con un seguimiento que osciló entre varios meses y 11 años, se encontró que los niños expuestos en el útero a quimioterapia combinada de dosis alta de doxorrubicina (especialmente durante el segundo y tercer trimestre) resultaron ser normales.[5,8-10] No hay datos con respecto a los efectos a largo plazo de la mayoría de los fármacos quimioterapéuticos que se usan en el tratamiento del LNH sobre los niños expuestos a ellos en el útero.</span></li>
</ul>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Grados de comprobación científica de los estudios sobre el tratamiento del cáncer en adultos.</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Solidez del diseño del estudio </b></span></div>
<div class="p9">
<span class="s1">Se describen a continuación los diversos tipos de diseño de estudio en orden descendente de solidez:</span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li11"><span class="s5"></span><span class="s1"><b>Ensayos clínicos controlados aleatorios.</b> </span></li>
<ol class="ol2">
<li class="li11"><span class="s6"></span><span class="s1"><b>Doble ciego.</b> </span></li>
<li class="li12"><span class="s6"></span><span class="s1"><b>Provisión de tratamiento no ciego.</b> </span></li>
</ol>
</ol>
<div class="p9">
<span class="s1">Los ensayos clínicos controlados aleatorios doble ciegos (1i) son el patrón de oro en el diseño de estudios. Para lograr esta jerarquización, la asignación del estudio no debe revelarse al médico ni antes ni después de la aleación y de la asignación de tratamientos. Este diseño proporciona protección contra el sesgo de asignación por parte del investigador y contra el sesgo en la evaluación de resultados tanto por parte del investigador como del paciente. Lamentablemente, la mayoría de los ensayos clínicos en oncología no pueden ser doble ciegos después de la provisión del tratamiento porque los procedimientos o los efectos tóxicos a menudo varían sustancialmente entre las asignaciones del estudio en modos que son obvios tanto para el profesional de atención de la salud como para el paciente. Sin embargo, en la mayoría de los casos debería ser posible mantener ciegos a ambos hasta que la aleatorización se haya llevado a cabo. Si no se puede lograr proveer una terapia ciega, se asigna un rango de 1ii. </span></div>
<div class="p9">
<span class="s1">Los metanálisis de estudios aleatorios ofrecen una síntesis cuantitativa de los estudios realizados anteriormente. La fortaleza de la comprobación ofrecida por un metanálisis se basa en la calidad del comportamiento de los estudios individuales. Más aún, los metanálisis pueden amplificar los errores sistemáticos pequeños de los estudios individuales. Un estudio que comparaba los resultados de un ensayo aleatorio grande con aquellos de metanálisis de ensayos más pequeños sobre los mismos temas publicados con anterioridad mostró solo un acuerdo correcto (kappa estadística = 0,35). Los metanálisis no predijeron con certeza los resultados de los estudios grandes aleatorios controlados en 35% de los casos.[1,2] Los metanálisis realizados por diferentes investigadores para considerar el mismo asunto clínico pueden llegar a conclusiones contradictorias.[2] En consecuencia, los metanálisis de los estudios aleatorios se ubican en la misma categoría de fortaleza de comprobación que los estudios aleatorios, no en un grado más alto. </span></div>
<div class="p9">
<span class="s1">Los análisis de los subconjuntos de estudios aleatorios están sujeto a errores inherentes a la multiplicidad (es decir, se deben esperar resultados estadísticamente significativos debido a la variación aleatoria de los efectos medidos en subconjuntos múltiples). En consecuencia, el análisis de subconjuntos no tiene la misma fortaleza probatoria que el análisis general de un ensayo aleatorio tal como fue diseñado, a menos que se expongan con anticipación las hipótesis explícitas para el subconjunto analizado. De no ser así, el análisis de subconjuntos debe colocarse en la próxima categoría inferior de diseño de estudio (ensayos clínicos controlados no aleatorios). </span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li12"><span class="s5"></span><span class="s1"><b>Ensayos clínicos controlados no aleatorios. </b></span></li>
</ol>
<div class="p9">
<span class="s1">Esta categoría incluye ensayos en los cuales la asignación de tratamientos se realizó por fecha de nacimiento, número de historia clínica del paciente, día de la visita al consultorio, disponibilidad de cama u otra estrategia cualquiera que permita que el investigador conozca la asignación antes de obtener el consentimiento válido del paciente. En tales circunstancias, puede ocurrir un desajuste en la asignación de tratamientos. Por las razones antes expuestas, los análisis de subconjuntos en el marco de ensayos aleatorios caen a menudo bajo esta categoría de comprobación.</span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li11"><span class="s5"></span><span class="s1"><b>Series de casos.</b> </span></li>
<ol class="ol2">
<li class="li11"><span class="s6"></span><span class="s1"><b>Series consecutivas basadas en la población.</b> </span></li>
<li class="li11"><span class="s6"></span><span class="s1"><b>Casos consecutivos (no basados en la población).</b></span></li>
<li class="li12"><span class="s6"></span><span class="s1"><b>Casos no consecutivos.</b> </span></li>
</ol>
</ol>
<div class="p9">
<span class="s1">Estas experiencias clínicas son la forma más endeble de diseño de estudio, pero pueden ser la única información práctica o disponible en apoyo de una estrategia terapéutica, especialmente en el caso de enfermedades raras o cuando la evolución de la terapia precede el uso común de diseños de estudio aleatorios en la práctica médica. Estas también puede proveer el único diseño práctico cuando los tratamientos en diferentes ramas de estudio son radicalmente diferentes (por ejemplo, amputación vs. cirugía para salvar un miembro). Sin embargo, estas experiencias no tienen controles internos y, en consecuencia, deben fijarse en experiencias externas para realizar comparaciones. Esto siempre plantea los problemas de selección de pacientes y la comparabilidad con otras poblaciones. Para posibilitar la generalización a otras poblaciones, se cuenta con las series basadas en la población, las series no basadas en la población, pero consecutivas, y los casos no consecutivos.</span></div>
<div class="p13">
<span class="s1">Bibliografía</span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li11"><span class="s7"></span><span class="s1">LeLorier J, Grégoire G, Benhaddad A, et al.: Discrepancies between meta-analyses and subsequent large randomized, controlled trials. N Engl J Med 337 (8): 536-42, 1997. </span><span class="s8"> </span></li>
<li class="li14"><span class="s6"></span><span class="s1">Bailar JC 3rd: The promise and problems of meta-analysis. N Engl J Med 337 (8): 559-61, 1997. </span><span class="s8"> </span></li>
</ol>
<div class="p15">
<span class="s1">Fortaleza de los criterios de valoración </span></div>
<div class="p9">
<span class="s1">Los criterios de valoración comúnmente medidos para estudios de tratamiento de cáncer en adultos y niños se enumeran a continuación en orden descendente de fortaleza:</span></div>
<ol class="ol3">
<li class="li12"><span class="s5"></span><span class="s1"><b>Mortalidad total (o supervivencia general a partir de un punto definido en el tiempo). </b></span></li>
</ol>
<div class="p9">
<span class="s1">Este resultado es sin duda alguna el más importante para los pacientes y es también el que se define con más facilidad y está menos sujeto al sesgo del investigador. </span></div>
<ol class="ol3">
<li class="li12"><span class="s5"></span><span class="s1"><b>Mortalidad por causa específica (o mortalidad por causa específica a partir de un punto definido en el tiempo).</b> </span></li>
</ol>
<div class="p9">
<span class="s1">Aunque esto puede ser de suma importancia biológica en intervenciones para enfermedades específicas, es un criterio de valoración más subjetivo que la mortalidad total y más sujeto al sesgo del investigador en su determinación. Este criterio de valoración también puede pasar por alto efectos importantes de la terapia que pueden acortar realmente la supervivencia general.</span></div>
<ol class="ol3">
<li class="li12"><span class="s5"></span><span class="s1"><b>Evaluación cuidadosa de la calidad de vida.</b> </span></li>
</ol>
<div class="p9">
<span class="s1">Este es un criterio de valoración sumamente importante para los pacientes. La documentación cuidadosa de este criterio de valoración en el marco de un diseño fuerte de estudio es, en consecuencia, suficiente para que la mayoría de los médicos incorporen un tratamiento a sus prácticas. </span></div>
<ol class="ol3">
<li class="li11"><span class="s5"></span><span class="s1"><b>Sustitutos indirectos.</b> </span></li>
<ol class="ol2">
<li class="li11"><span class="s6"></span><span class="s1">Supervivencia sin complicaciones.</span></li>
<li class="li11"><span class="s6"></span><span class="s1"><b>Supervivencia sin enfermedad.</b> </span></li>
<li class="li11"><span class="s6"></span><span class="s1"><b>Supervivencia sin evolución de la enfermedad.</b> </span></li>
<li class="li12"><span class="s6"></span><span class="s1"><b>Tasa de respuesta tumoral.</b> </span></li>
</ol>
</ol>
<div class="p9">
<span class="s1">Estos criterios de valoración pueden quedar sujetos a la interpretación del investigador. Lo que es más importante, si bien pueden traducirse en beneficio directo para el paciente en aspectos tales como la supervivencia o la calidad de vida, esto no ocurre de modo automático. Sin embargo, en muchas circunstancias, es racional usar un tratamiento que mejore estos criterios de valoración indirectos, mientras se aguarda un criterio de valoración más definitivo que apoye su uso. </span></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>Resumen</b></span></div>
<div class="p9">
<span class="s1">Debido a que los estudios o experiencias clínicas se clasifican por la solidez del diseño y la importancia del criterio de valoración, un estudio determinado tendría una jerarquización doble (por ejemplo, 1A para un estudio aleatorio no ciego que muestra un resultado favorable de la supervivencia general y 2B para un ensayo de fase II de pacientes seleccionados usando la tasa de respuesta como el resultado). Asimismo, todas las recomendaciones deben tomar en cuenta otros aspectos que no pueden ser cuantificados tan fácilmente, como la toxicidad, la confianza establecida, amplitud de los intervalos de observación, el tamaño del ensayo, la garantía de la calidad del ensayo y el costo. Pese a todo ello, el sistema de jerarquización del PDQ proporciona una clasificación ordinal de la fortaleza de las pruebas obtenidas, como punto de partida para las discusiones sobre los resultados de los estudios.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p16">
<span class="s1"><b>8. MÉTODO PARA EVALUACIÓN DE ADHERENCIA.</b></span></div>
<div class="p17">
<span class="s1"><b></b></span><br /></div>
<div class="p18">
<span class="s1">Se deben listar preguntas importantes para evaluar esta guía para realizar la lista de chequeo básico para ser valorada cuantitativamente y poder calificar la adherencia a la guía, se tomara aleatoriamente historias clínicas para realizar la evaluación cada año. Luego de la evaluación se socializaran los resultados con el equipo de trabajo para mejoras y retroalimentación, dejando registro de esta actividad</span><span class="s9">.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1"></span><br /></div>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span class="s3"></span><span class="s1">Se estableció o se ordenaron los estudios necesarios para establecer el diagnóstico de linfoma no Hodgkin?</span></li>
<li class="li1"><span class="s3"></span><span class="s1">Se estableció o se ordenaron estudios apropiados para establecer la extensión de la enfermedad?</span></li>
<li class="li1"><span class="s3"></span><span class="s1">En caso de ser fenotipo B se ordenó tratamiento con Rituximab, o se estipuló en la historia clínica las razones para no hacerlo?</span></li>
<li class="li1"><span class="s3"></span><span class="s1">Se indicó tratamiento con quimioterapia en pacientes con linfoma no Hodgkin, o se estipularon razones para no hacerlo en la historia clínica?</span></li>
<li class="li1"><span class="s3"></span><span class="s1">En caso de ordenar doxorrubicina, se obtuvo o solicitó una valoración de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (ie, ecocardiografía)?</span></li>
</ol>
<div class="p3">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p16">
<span class="s1"><b>9. FRECUENCIA DE REVISION DE LA GUIA.</b></span></div>
<div class="p17">
<span class="s1"><b></b></span><br /></div>
<div class="p4">
<span class="s1">La guía será revisada cada 5 años y/o cuando haya cambios significativos en el manejo de las presentes patologías, con el objeto de mantenerla actualizada respecto a la necesidad.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p4">
<span class="s1"><b>10. COMENTARIOS A LA SOCIALIZACIÓN DE LA GUÍA</b></span></div>
<div class="p4">
<span class="s1">01.05.2016 - Se resocializa la guía de práctica clínica de linfoma no Hodgkin. Se vuelve a mencionar que muchos de los tratamientos mencionados en la guía no están disponibles en Colombia (vindesina, zevalin, tositumab, etc). Por otro lado, como grupo recomendamos el uso de R-EPOCH para pacientes con linfoma difuso de células grandes fenotipo B con doble hit (c-myb+ y bcl2+) pues la respuesta al tratamiento con R-CHOP es claramente subóptima. Finalmente, la adición de lenalidomida temprana en linfoma difuso de células grandes fenotipo B tipo célula B activada es eficaz y segura, así que es utilizada a discreción en la Clínica de Oncología Astorga.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p6">
<span class="s1"><b>BIBLIOGRAFIA.</b></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Armitage JO, Weisenburger DD: New approach to classifying non-Hodgkin's lymphomas: clinical features of the major histologic subtypes. Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. J Clin Oncol 16 (8): 2780-95, 1998. </span></li>
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<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Achten R, Verhoef G, Vanuytsel L, et al.: T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma: a distinct clinicopathologic entity. J Clin Oncol 20 (5): 1269-77, 2002. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Bouabdallah R, Mounier N, Guettier C, et al.: T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphomas and classical diffuse large B-cell lymphomas have similar outcome after chemotherapy: a matched-control analysis. J Clin Oncol 21 (7): 1271-7, 2003. </span></li>
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<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Green TM, Young KH, Visco C, et al.: Immunohistochemical double-hit score is a strong predictor of outcome in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone. J Clin Oncol 30 (28): 3460-7, 2012. </span></li>
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<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Abramson JS, Shipp MA: Advances in the biology and therapy of diffuse large B-cell lymphoma: moving toward a molecularly targeted approach. Blood 106 (4): 1164-74, 2005. </span></li>
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<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Fu K, Weisenburger DD, Choi WW, et al.: Addition of rituximab to standard chemotherapy improves the survival of both the germinal center B-cell-like and non-germinal center B-cell-like subtypes of diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 26 (28): 4587-94, 2008. </span></li>
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<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Hu S, Xu-Monette ZY, Balasubramanyam A, et al.: CD30 expression defines a novel subgroup of diffuse large B-cell lymphoma with favorable prognosis and distinct gene expression signature: a report from the International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program Study. Blood 121 (14): 2715-24, 2013. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Maurer MJ, Ghesquières H, Jais JP, et al.: Event-free survival at 24 months is a robust end point for disease-related outcome in diffuse large B-cell lymphoma treated with immunochemotherapy. J Clin Oncol 32 (10): 1066-73, 2014. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Glantz MJ, Cole BF, Recht L, et al.: High-dose intravenous methotrexate for patients with nonleukemic leptomeningeal cancer: is intrathecal chemotherapy necessary? J Clin Oncol 16 (4): 1561-7, 1998. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Fisher RI, Gaynor ER, Dahlberg S, et al.: Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 328 (14): 1002-6, 1993. </span></li>
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<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">O'Connor OA, Horwitz S, Hamlin P, et al.: Phase II-I-II study of two different doses and schedules of pralatrexate, a high-affinity substrate for the reduced folate carrier, in patients with relapsed or refractory lymphoma reveals marked activity in T-cell malignancies. J Clin Oncol 27 (26): 4357-64, 2009. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Smith SM, Burns LJ, van Besien K, et al.: Hematopoietic cell transplantation for systemic mature T-cell non-Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 31 (25): 3100-9, 2013. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Seidemann K, Tiemann M, Schrappe M, et al.: Short-pulse B-non-Hodgkin lymphoma-type chemotherapy is efficacious treatment for pediatric anaplastic large cell lymphoma: a report of the Berlin-Frankfurt-Münster Group Trial NHL-BFM 90. Blood 97 (12): 3699-706, 2001. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Miranda RN, Aladily TN, Prince HM, et al.: Breast implant-associated anaplastic large-cell lymphoma: long-term follow-up of 60 patients. J Clin Oncol 32 (2): 114-20, 2014. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Tse E, Kwong YL: How I treat NK/T-cell lymphomas. Blood 121 (25): 4997-5005, 2013. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Rizvi MA, Evens AM, Tallman MS, et al.: T-cell non-Hodgkin lymphoma. Blood 107 (4): 1255-64, 2006. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Li YX, Yao B, Jin J, et al.: Radiotherapy as primary treatment for stage IE and IIE nasal natural killer/T-cell lymphoma. J Clin Oncol 24 (1): 181-9, 2006. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Lee J, Suh C, Park YH, et al.: Extranodal natural killer T-cell lymphoma, nasal-type: a prognostic model from a retrospective multicenter study. J Clin Oncol 24 (4): 612-8, 2006. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Li CC, Tien HF, Tang JL, et al.: Treatment outcome and pattern of failure in 77 patients with sinonasal natural killer/T-cell or T-cell lymphoma. Cancer 100 (2): 366-75, 2004. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Yamaguchi M, Tobinai K, Oguchi M, et al.: Phase I/II study of concurrent chemoradiotherapy for localized nasal natural killer/T-cell lymphoma: Japan Clinical Oncology Group Study JCOG0211. J Clin Oncol 27 (33): 5594-600, 2009. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Kim SJ, Kim K, Kim BS, et al.: Phase II trial of concurrent radiation and weekly cisplatin followed by VIPD chemotherapy in newly diagnosed, stage IE to IIE, nasal, extranodal NK/T-Cell Lymphoma: Consortium for Improving Survival of Lymphoma study. J Clin Oncol 27 (35): 6027-32, 2009. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Li YX, Fang H, Liu QF, et al.: Clinical features and treatment outcome of nasal-type NK/T-cell lymphoma of Waldeyer ring. Blood 112 (8): 3057-64, 2008. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Liang R, Todd D, Chan TK, et al.: Treatment outcome and prognostic factors for primary nasal lymphoma. J Clin Oncol 13 (3): 666-70, 1995. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Cheung MM, Chan JK, Lau WH, et al.: Primary non-Hodgkin's lymphoma of the nose and nasopharynx: clinical features, tumor immunophenotype, and treatment outcome in 113 patients. J Clin Oncol 16 (1): 70-7, 1998. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Hausdorff J, Davis E, Long G, et al.: Non-Hodgkin's lymphoma of the paranasal sinuses: clinical and pathological features, and response to combined-modality therapy. Cancer J Sci Am 3 (5): 303-11, 1997 Sep-Oct. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Le Gouill S, Milpied N, Buzyn A, et al.: Graft-versus-lymphoma effect for aggressive T-cell lymphomas in adults: a study by the Société Francaise de Greffe de Moëlle et de Thérapie Cellulaire. J Clin Oncol 26 (14): 2264-71, 2008. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Au WY, Weisenburger DD, Intragumtornchai T, et al.: Clinical differences between nasal and extranasal natural killer/T-cell lymphoma: a study of 136 cases from the International Peripheral T-Cell Lymphoma Project. Blood 113 (17): 3931-7, 2009. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Jaccard A, Gachard N, Marin B, et al.: Efficacy of L-asparaginase with methotrexate and dexamethasone (AspaMetDex regimen) in patients with refractory or relapsing extranodal NK/T-cell lymphoma, a phase 2 study. Blood 117 (6): 1834-9, 2011. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Yamaguchi M, Kwong YL, Kim WS, et al.: Phase II study of SMILE chemotherapy for newly diagnosed stage IV, relapsed, or refractory extranodal natural killer (NK)/T-cell lymphoma, nasal type: the NK-Cell Tumor Study Group study. J Clin Oncol 29 (33): 4410-6, 2011. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Mraz-Gernhard S, Natkunam Y, Hoppe RT, et al.: Natural killer/natural killer-like T-cell lymphoma, CD56+, presenting in the skin: an increasingly recognized entity with an aggressive course. J Clin Oncol 19 (8): 2179-88, 2001. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Mansoor A, Pittaluga S, Beck PL, et al.: NK-cell enteropathy: a benign NK-cell lymphoproliferative disease mimicking intestinal lymphoma: clinicopathologic features and follow-up in a unique case series. Blood 117 (5): 1447-52, 2011. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Guinee D Jr, Jaffe E, Kingma D, et al.: Pulmonary lymphomatoid granulomatosis. Evidence for a proliferation of Epstein-Barr virus infected B-lymphocytes with a prominent T-cell component and vasculitis. Am J Surg Pathol 18 (8): 753-64, 1994. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Myers JL, Kurtin PJ, Katzenstein AL, et al.: Lymphomatoid granulomatosis. Evidence of immunophenotypic diversity and relationship to Epstein-Barr virus infection. Am J Surg Pathol 19 (11): 1300-12, 1995. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Siegert W, Agthe A, Griesser H, et al.: Treatment of angioimmunoblastic lymphadenopathy (AILD)-type T-cell lymphoma using prednisone with or without the COPBLAM/IMVP-16 regimen. A multicenter study. Kiel Lymphoma Study Group. Ann Intern Med 117 (5): 364-70, 1992. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Jaffe ES: Angioimmunoblastic T-cell lymphoma: new insights, but the clinical challenge remains. Ann Oncol 6 (7): 631-2, 1995. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Siegert W, Nerl C, Agthe A, et al.: Angioimmunoblastic lymphadenopathy (AILD)-type T-cell lymphoma: prognostic impact of clinical observations and laboratory findings at presentation. The Kiel Lymphoma Study Group. Ann Oncol 6 (7): 659-64, 1995. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Bräuninger A, Spieker T, Willenbrock K, et al.: Survival and clonal expansion of mutating "forbidden" (immunoglobulin receptor-deficient) epstein-barr virus-infected b cells in angioimmunoblastic t cell lymphoma. J Exp Med 194 (7): 927-40, 2001. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Federico M, Rudiger T, Bellei M, et al.: Clinicopathologic characteristics of angioimmunoblastic T-cell lymphoma: analysis of the international peripheral T-cell lymphoma project. J Clin Oncol 31 (2): 240-6, 2013. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Reimer P, Rüdiger T, Geissinger E, et al.: Autologous stem-cell transplantation as first-line therapy in peripheral T-cell lymphomas: results of a prospective multicenter study. J Clin Oncol 27 (1): 106-13, 2009. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Kyriakou C, Canals C, Finke J, et al.: Allogeneic stem cell transplantation is able to induce long-term remissions in angioimmunoblastic T-cell lymphoma: a retrospective study from the lymphoma working party of the European group for blood and marrow transplantation. J Clin Oncol 27 (24): 3951-8, 2009. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Advani R, Horwitz S, Zelenetz A, et al.: Angioimmunoblastic T cell lymphoma: treatment experience with cyclosporine. Leuk Lymphoma 48 (3): 521-5, 2007. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Damaj G, Gressin R, Bouabdallah K, et al.: Results from a prospective, open-label, phase II trial of bendamustine in refractory or relapsed T-cell lymphomas: the BENTLY trial. J Clin Oncol 31 (1): 104-10, 2013. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Horwitz SM, Advani RH, Bartlett NL, et al.: Objective responses in relapsed T-cell lymphomas with single-agent brentuximab vedotin. Blood 123 (20): 3095-100, 2014. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Rüdiger T, Weisenburger DD, Anderson JR, et al.: Peripheral T-cell lymphoma (excluding anaplastic large-cell lymphoma): results from the Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. Ann Oncol 13 (1): 140-9, 2002. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Weisenburger DD, Savage KJ, Harris NL, et al.: Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified: a report of 340 cases from the International Peripheral T-cell Lymphoma Project. Blood 117 (12): 3402-8, 2011. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Sonnen R, Schmidt WP, Müller-Hermelink HK, et al.: The International Prognostic Index determines the outcome of patients with nodal mature T-cell lymphomas. Br J Haematol 129 (3): 366-72, 2005. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Rodriguez J, Munsell M, Yazji S, et al.: Impact of high-dose chemotherapy on peripheral T-cell lymphomas. J Clin Oncol 19 (17): 3766-70, 2001. </span></li>
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<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">O'Connor OA, Pro B, Pinter-Brown L, et al.: Pralatrexate in patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma: results from the pivotal PROPEL study. J Clin Oncol 29 (9): 1182-9, 2011. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Enblad G, Hagberg H, Erlanson M, et al.: A pilot study of alemtuzumab (anti-CD52 monoclonal antibody) therapy for patients with relapsed or chemotherapy-refractory peripheral T-cell lymphomas. Blood 103 (8): 2920-4, 2004. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Mak V, Hamm J, Chhanabhai M, et al.: Survival of patients with peripheral T-cell lymphoma after first relapse or progression: spectrum of disease and rare long-term survivors. J Clin Oncol 31 (16): 1970-6, 2013. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Farcet JP, Gaulard P, Marolleau JP, et al.: Hepatosplenic T-cell lymphoma: sinusal/sinusoidal localization of malignant cells expressing the T-cell receptor gamma delta. Blood 75 (11): 2213-9, 1990. </span></li>
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<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">François A, Lesesve JF, Stamatoullas A, et al.: Hepatosplenic gamma/delta T-cell lymphoma: a report of two cases in immunocompromised patients, associated with isochromosome 7q. Am J Surg Pathol 21 (7): 781-90, 1997. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Belhadj K, Reyes F, Farcet JP, et al.: Hepatosplenic gammadelta T-cell lymphoma is a rare clinicopathologic entity with poor outcome: report on a series of 21 patients. Blood 102 (13): 4261-9, 2003. </span></li>
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<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Go RS, Wester SM: Immunophenotypic and molecular features, clinical outcomes, treatments, and prognostic factors associated with subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: a systematic analysis of 156 patients reported in the literature. Cancer 101 (6): 1404-13, 2004. </span></li>
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<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Arnulf B, Copie-Bergman C, Delfau-Larue MH, et al.: Nonhepatosplenic gammadelta T-cell lymphoma: a subset of cytotoxic lymphomas with mucosal or skin localization. Blood 91 (5): 1723-31, 1998. </span></li>
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<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Ishida T, Hishizawa M, Kato K, et al.: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for adult T-cell leukemia-lymphoma with special emphasis on preconditioning regimen: a nationwide retrospective study. Blood 120 (8): 1734-41, 2012. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Gill PS, Harrington W Jr, Kaplan MH, et al.: Treatment of adult T-cell leukemia-lymphoma with a combination of interferon alfa and zidovudine. N Engl J Med 332 (26): 1744-8, 1995. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Matutes E, Taylor GP, Cavenagh J, et al.: Interferon alpha and zidovudine therapy in adult T-cell leukaemia lymphoma: response and outcome in 15 patients. Br J Haematol 113 (3): 779-84, 2001. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Hermine O, Allard I, Lévy V, et al.: A prospective phase II clinical trial with the use of zidovudine and interferon-alpha in the acute and lymphoma forms of adult T-cell leukemia/lymphoma. Hematol J 3 (6): 276-82, 2002. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Bazarbachi A, Plumelle Y, Carlos Ramos J, et al.: Meta-analysis on the use of zidovudine and interferon-alfa in adult T-cell leukemia/lymphoma showing improved survival in the leukemic subtypes. J Clin Oncol 28 (27): 4177-83, 2010. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Bazarbachi A, Suarez F, Fields P, et al.: How I treat adult T-cell leukemia/lymphoma. Blood 118 (7): 1736-45, 2011. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Simone CB 2nd, Morris JC, Stewart DM, et al.: Radiation therapy for the management of patients with HTLV-1-associated adult T-cell leukemia/lymphoma. Blood 120 (9): 1816-9, 2012. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Pérez-Galán P, Dreyling M, Wiestner A: Mantle cell lymphoma: biology, pathogenesis, and the molecular basis of treatment in the genomic era. Blood 117 (1): 26-38, 2011. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Herrmann A, Hoster E, Zwingers T, et al.: Improvement of overall survival in advanced stage mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 27 (4): 511-8, 2009. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Majlis A, Pugh WC, Rodriguez MA, et al.: Mantle cell lymphoma: correlation of clinical outcome and biologic features with three histologic variants. J Clin Oncol 15 (4): 1664-71, 1997. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Tiemann M, Schrader C, Klapper W, et al.: Histopathology, cell proliferation indices and clinical outcome in 304 patients with mantle cell lymphoma (MCL): a clinicopathological study from the European MCL Network. Br J Haematol 131 (1): 29-38, 2005. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Campo E, Raffeld M, Jaffe ES: Mantle-cell lymphoma. Semin Hematol 36 (2): 115-27, 1999. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Martin P, Chadburn A, Christos P, et al.: Outcome of deferred initial therapy in mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol 27 (8): 1209-13, 2009. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Griffiths R, Mikhael J, Gleeson M, et al.: Addition of rituximab to chemotherapy alone as first-line therapy improves overall survival in elderly patients with mantle cell lymphoma. Blood 118 (18): 4808-16, 2011. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">LaCasce AS, Vandergrift JL, Rodriguez MA, et al.: Comparative outcome of initial therapy for younger patients with mantle cell lymphoma: an analysis from the NCCN NHL Database. Blood 119 (9): 2093-9, 2012. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Kluin-Nelemans HC, Hoster E, Hermine O, et al.: Treatment of older patients with mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 367 (6): 520-31, 2012. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Rummel MJ, Niederle N, Maschmeyer G, et al.: Bendamustine plus rituximab versus CHOP plus rituximab as first-line treatment for patients with indolent and mantle-cell lymphomas: an open-label, multicentre, randomised, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 381 (9873): 1203-10, 2013. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Robak T, Huang H, Jin J, et al.: Bortezomib-based therapy for newly diagnosed mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 372 (10): 944-53, 2015. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Khouri IF, Lee MS, Saliba RM, et al.: Nonablative allogeneic stem-cell transplantation for advanced/recurrent mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol 21 (23): 4407-12, 2003. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Dreyling M, Lenz G, Hoster E, et al.: Early consolidation by myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission significantly prolongs progression-free survival in mantle-cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the European MCL Network. Blood 105 (7): 2677-84, 2005. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, et al.: Long-term progression-free survival of mantle cell lymphoma after intensive front-line immunochemotherapy with in vivo-purged stem cell rescue: a nonrandomized phase 2 multicenter study by the Nordic Lymphoma Group. Blood 112 (7): 2687-93, 2008. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Tam CS, Bassett R, Ledesma C, et al.: Mature results of the M. D. Anderson Cancer Center risk-adapted transplantation strategy in mantle cell lymphoma. Blood 113 (18): 4144-52, 2009. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Damon LE, Johnson JL, Niedzwiecki D, et al.: Immunochemotherapy and autologous stem-cell transplantation for untreated patients with mantle-cell lymphoma: CALGB 59909. J Clin Oncol 27 (36): 6101-8, 2009. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Fenske TS, Zhang MJ, Carreras J, et al.: Autologous or reduced-intensity conditioning allogeneic hematopoietic cell transplantation for chemotherapy-sensitive mantle-cell lymphoma: analysis of transplantation timing and modality. J Clin Oncol 32 (4): 273-81, 2014. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Wang M, Fayad L, Wagner-Bartak N, et al.: Lenalidomide in combination with rituximab for patients with relapsed or refractory mantle-cell lymphoma: a phase 1/2 clinical trial. Lancet Oncol 13 (7): 716-23, 2012. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Wang ML, Rule S, Martin P, et al.: Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 369 (6): 507-16, 2013. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Morrison VA, Dunn DL, Manivel JC, et al.: Clinical characteristics of post-transplant lymphoproliferative disorders. Am J Med 97 (1): 14-24, 1994. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Knowles DM, Cesarman E, Chadburn A, et al.: Correlative morphologic and molecular genetic analysis demonstrates three distinct categories of posttransplantation lymphoproliferative disorders. Blood 85 (2): 552-65, 1995. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Leblond V, Dhedin N, Mamzer Bruneel MF, et al.: Identification of prognostic factors in 61 patients with posttransplantation lymphoproliferative disorders. J Clin Oncol 19 (3): 772-8, 2001. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Ghobrial IM, Habermann TM, Maurer MJ, et al.: Prognostic analysis for survival in adult solid organ transplant recipients with post-transplantation lymphoproliferative disorders. J Clin Oncol 23 (30): 7574-82, 2005. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Armitage JM, Kormos RL, Stuart RS, et al.: Posttransplant lymphoproliferative disease in thoracic organ transplant patients: ten years of cyclosporine-based immunosuppression. J Heart Lung Transplant 10 (6): 877-86; discussion 886-7, 1991 Nov-Dec. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Evens AM, David KA, Helenowski I, et al.: Multicenter analysis of 80 solid organ transplantation recipients with post-transplantation lymphoproliferative disease: outcomes and prognostic factors in the modern era. J Clin Oncol 28 (6): 1038-46, 2010. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Kuehnle I, Huls MH, Liu Z, et al.: CD20 monoclonal antibody (rituximab) for therapy of Epstein-Barr virus lymphoma after hemopoietic stem-cell transplantation. Blood 95 (4): 1502-5, 2000. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Shapiro RS, Chauvenet A, McGuire W, et al.: Treatment of B-cell lymphoproliferative disorders with interferon alfa and intravenous gamma globulin. N Engl J Med 318 (20): 1334, 1988. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Leblond V, Sutton L, Dorent R, et al.: Lymphoproliferative disorders after organ transplantation: a report of 24 cases observed in a single center. J Clin Oncol 13 (4): 961-8, 1995. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Mamzer-Bruneel MF, Lomé C, Morelon E, et al.: Durable remission after aggressive chemotherapy for very late post-kidney transplant lymphoproliferation: A report of 16 cases observed in a single center. J Clin Oncol 18 (21): 3622-32, 2000. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Swinnen LJ: Durable remission after aggressive chemotherapy for post-cardiac transplant lymphoproliferation. Leuk Lymphoma 28 (1-2): 89-101, 1997. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">McCarthy M, Ramage J, McNair A, et al.: The clinical diversity and role of chemotherapy in lymphoproliferative disorder in liver transplant recipients. J Hepatol 27 (6): 1015-21, 1997. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Leblond V, Davi F, Charlotte F, et al.: Posttransplant lymphoproliferative disorders not associated with Epstein-Barr virus: a distinct entity? J Clin Oncol 16 (6): 2052-9, 1998. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Senderowicz AM, Vitetta E, Headlee D, et al.: Complete sustained response of a refractory, post-transplantation, large B-cell lymphoma to an anti-CD22 immunotoxin. Ann Intern Med 126 (11): 882-5, 1997. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Haddad E, Paczesny S, Leblond V, et al.: Treatment of B-lymphoproliferative disorder with a monoclonal anti-interleukin-6 antibody in 12 patients: a multicenter phase 1-2 clinical trial. Blood 97 (6): 1590-7, 2001. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Soslow RA, Davis RE, Warnke RA, et al.: True histiocytic lymphoma following therapy for lymphoblastic neoplasms. Blood 87 (12): 5207-12, 1996. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Kamel OW, Gocke CD, Kell DL, et al.: True histiocytic lymphoma: a study of 12 cases based on current definition. Leuk Lymphoma 18 (1-2): 81-6, 1995. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Nador RG, Cesarman E, Chadburn A, et al.: Primary effusion lymphoma: a distinct clinicopathologic entity associated with the Kaposi's sarcoma-associated herpes virus. Blood 88 (2): 645-56, 1996. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Castillo JJ, Bibas M, Miranda RN: The biology and treatment of plasmablastic lymphoma. Blood 125 (15): 2323-30, 2015. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Al-Malki MM, Castillo JJ, Sloan JM, et al.: Hematopoietic cell transplantation for plasmablastic lymphoma: a review. Biol Blood Marrow Transplant 20 (12): 1877-84, 2014. </span></li>
<li class="li6"><span class="s3"></span><span class="s1">Cattaneo C, Re A, Ungari M, et al.: Plasmablastic lymphoma among human immunodeficiency virus-positive patients: results of a single center's experience. Leuk Lymphoma 56 (1): 267-9, 2015. </span></li>
</ol>
<div class="p2">
<span class="s1"><b></b></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p1">
<span class="s1">Source URL: http://www.cancer.gov/publishedcontent/syndication/7604.htm<br />
Source Agency: National Cancer Institute (NCI)<br />
Captured Date: 2013-09-14 09:04:09.0</span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><b>IDENTIFICACIÓN DE LOS CAMBIOS.</b></span></div>
<div class="p3">
<br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1"></span><br /></div>
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<span class="s1"></span><br /></div>
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<span class="s1"></span><br /></div>
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<span class="s1"></span><br /></div>
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<span class="s1"></span><br /></div>
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<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1"></span><br /></div>
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<span class="s1"></span><br /></div>
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<br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1"></span><br /></div>
<br />
<div class="p3">
<span class="s1"><b></b></span><br /></div>
Unknownnoreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-36594880.post-77520541212026433142016-05-01T02:29:00.000-07:002016-05-01T02:29:03.973-07:00Guía de práctica de Leucemia mieloide crónica<div class="p1">
<span class="s1"><b>1. OBJETIVO</b></span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p1">
<span class="s1">Unificar los criterios de diagnóstico y manejo para los pacientes con diagnóstico o sospecha de leucemia mieloide crónica, que permita agilizar, optimizar y estandarizar el proceso de atención de pacientes con este diagnóstico. Esta guía contribuye a garantizar la accesibilidad, oportunidad, pertinencia, seguridad, continuidad al usuario</span><span class="s2">.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1"><span class="Apple-tab-span"> </span></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><b>2. ALCANCE</b></span></div>
<div class="p3">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p1">
<span class="s1">La guía se aplicara a todos los pacientes con diagnóstico o sospecha de leucemia mieloide crónica hasta establecer el diagnóstico, causa etiológica y posterior tratamiento de la patología. Se aclara que la presente guía es adoptada de la guía internacional.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><b>3. DEFINICIÓN DE TERMINOS.</b></span></div>
<div class="p3">
<span class="s1"><b></b></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1"><b></b></span><br /></div>
<div class="p4">
<span class="s1"><b>4. POBLACIÓN OBJETO.</b></span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p4">
<span class="s1">Pacientes que presentan diagnóstico o sospecha de leucemia mieloide crónica.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p4">
<span class="s1"><b>5. RESPONSABLES POR LA ELABORACIÓN DE LA GUÍA. </b></span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p4">
<span class="s1">Esta guía fue adaptada por los especialistas de Hematología benigna y Hematología Oncológica de la Clínica de Oncologia Astorga. </span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p5">
<span class="s1"><b>6. CONTENIDO DE LA GUÍA </b></span></div>
<div class="p5">
<span class="s1"><b>Leucemia mielógena crónica.</b></span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">La leucemia mielógena crónica (LMC) forma parte de un grupo de enfermedades denominadas trastornos mieloproliferativos. Otras entidades relacionadas con esta enfermedad son las siguientes:</span></div>
<ul>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Policitemia vera.</span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Mielofibrosis.</span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Trombocitopenia esencial.</span></li>
</ul>
<div class="p5">
<span class="s1"><b>Características biológico moleculares y características citogenéticas de la leucemia mielógena crónica</b></span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">La leucemia mielógena crónica (LMC) es un trastorno clonal que generalmente se diagnostica con facilidad porque las células leucémicas en más del 95% de los pacientes presentan una anomalía citogenética característica, el cromosoma Filadelfia (Ph1).[2,3] El Ph1 resulta de una translocación recíproca entre los brazos largos del cromosoma 9 y el 22 y se puede mostrar en todos los precursores hematopoyéticos.[4] Esta translocación produce la transferencia del Abelson (ABL) en el oncogén del cromosoma 9 a un área en el cromosoma 22 denominada la región de rotura de conglomerados (<i>BCR</i>).[4] Esto a su vez da lugar a un gen fusionado de <i>BCR/ABL</i> y en la producción de una proteína tirosina cinasa anormal que puede estar relacionada con la mielopoyesis desordenada que se encuentra en la LMC. Además, estas técnicas moleculares pueden emplearse ahora para complementar los estudios de citogenética para detectar la presencia de la translocación 9;22 en pacientes sin un Ph1 visible (Ph1-negativo). </span></div>
<div class="p5">
<span class="s1"><b>Pronóstico y supervivencia.</b></span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">La leucemia mielógena crónica (LMC) de Ph1-negativo es una entidad mal definida que se distingue con menos claridad de otros síndromes mieloproliferativos. En general, los pacientes con LMC de Ph1-negativos tienen una respuesta más precaria al tratamiento y una supervivencia más corta que los pacientes Ph1-positivos.[5] Sin embargo, los pacientes Ph1-negativos que tienen el reordenamiento del gen <i>BCR/ABL</i> detectable por análisis de "Southern blot", tienen pronósticos equivalentes a los pacientes Ph1-positivos.[6,7]</span></div>
<div class="p5">
<span class="s1"><b>Diagnóstico</b></span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">Un pequeño subgrupo de pacientes tiene <i>BCR/ABL</i> detectable solamente por una reacción en cadena de la polimerasa de transcriptasa inversa (RCP-TI), la técnica más sensible con la que se cuenta en la actualidad. Los pacientes en los que es evidente el gen de fusión <i>BCR/ABL</i> por RCP-TI parecen idénticos a los pacientes con un cromosoma Ph1 clásico desde el punto de vista clínico y pronóstico; sin embargo, los pacientes que son negativos a <i>BCR/ABL</i> por RCP-TI tienen un curso clínico más consistente con la leucemia mielomonocítica crónica, una entidad clínica distinta relacionada con el síndrome mielodisplásico.[6,8,9] La hibridización fluorescente in situ de la traslocación de <i>BCR/ABL</i> puede realizarse en el aspirado de la médula ósea o en la sangre periférica de pacientes con LMC.[10]</span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">En el examen físico inicial de los pacientes, en el momento del diagnóstico de LMC, la esplenomegalia es el hallazgo más común que se encuentra.[10] El bazo puede ser enorme, ocupando la mayor parte del abdomen y convertirse en un problema clínico importante, o puede estar agrandado de forma mínima. En casi 10% de los pacientes, el bazo ni es palpable ni está agrandado en la exploración esplénica.</span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">La mediana de edad en los pacientes con LMC PH1-positivo es de 67 años.[11] Mientras que la mediana de la supervivencia era de 4 a 6 años, con el advenimiento de los tratamientos orales nuevos, se espera que la mediana de supervivencia se acerque a la esperanza de vida normal en la mayoría de los pacientes, aunque es demasiado pronto para aseverar esto de forma definitiva.</span></div>
<div class="p5">
<span class="s1"><b>Información sobre los estadios de la leucemia mielógena crónica</b></span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">Para evaluar la celularidad, la fibrosis y la citogenética, se toma una muestra de la médula ósea. Generalmente, el cromosoma Filadelfia (Ph1) se hace aparente con mayor facilidad en las metafases de la médula ósea que en las metafases de sangre periférica; en algunos casos, puede estar hecho una pasta y es necesario efectuar un análisis de reacción en cadena de polimerasa por transcriptasa inversa (RCP-TI) o una hibridización fluorescente in situ en sangre o del aspirado de médula ósea, para mostrar la translocación 9;22.</span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">El examen histopatológico del aspirado de la médula ósea muestra un cambio en la serie mieloide a formas inmaduras que aumentan en número a medida que el paciente evoluciona a la fase blástica de la enfermedad. La médula ósea es hipercelular, y los recuentos diferenciales tanto de médula ósea como de sangre muestran un espectro de granulocitos maduros e inmaduros similares a los que se encuentran en la médula ósea normal. A menudo se observan cantidades mayores de eosinófilos o basófilos, y a veces se ve monocitosis. Con frecuencia se encuentra un aumento de los megacariocitos en la médula ósea, y a veces se encuentran en la sangre fragmentos de núcleos megacariocíticos, especialmente cuando el recuento de plaquetas es muy alto. El porcentaje de linfocitos es menor tanto en la médula ósea como en la sangre en comparación con sujetos normales, y la proporción mieloide/eritroide en la médula ósea es generalmente muy elevada. La enzima fosfatasa alcalina leucocitaria está ausente o marcadamente reducida en los neutrófilos de pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC).[1] </span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">La transición de la fase crónica a la fase acelerada y 2014-05-27posteriormente a la fase blástica puede ocurrir gradualmente durante un período de un año o más, o aparecer bruscamente (crisis blástica). El ritmo de evolución anual de la fase crónica a la crisis blástica es de 5 a 10% los primeros dos años y de 20% en los años subsiguientes.[2,3] Los signos y síntomas que muestran dicho cambio incluyen</span><span class="s4">: </span></div>
<ul>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Leucocitosis evolutiva.</span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Trombocitosis o trombocitopenia.</span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Anemia. </span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Esplenomegalia o hepatomegalia creciente y dolorosa. </span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Fiebre.</span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Dolores óseos. </span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Desarrollo de lesiones óseas destructivas.</span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Complicaciones trombóticas o hemorrágicas.</span></li>
</ul>
<div class="p5">
<span class="s1">En la fase acelerada, las células diferenciadas persisten, aunque a menudo muestran cada vez mayores anomalías morfológicas y resultan obvias la anemia creciente y la trombocitopenia así como la fibrosis de la médula.[1]</span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">Algunos estudios han indicado que ciertas características de presentación tienen importancia pronóstica. Los factores que predicen una fase crónica de menor duración son: </span></div>
<ul>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Presentar una esplenomegalia creciente.</span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Tener una edad avanzada.</span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Ser de sexo masculino.</span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Tener una concentración elevada de lactato-deshidrogenasa sérica.</span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Anomalías citogenéticas además del cromosoma Ph1.[4]</span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Una proporción mayor de blastos de la médula o la sangre periférica.</span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Basofilia.</span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Eosinofilia.</span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Trombocitosis. </span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Anemia.</span></li>
</ul>
<div class="p5">
<span class="s1">Se han deducido modelos predictivos empleando análisis multivariado.[2,3,5-8]</span></div>
<div class="p5">
<span class="s1"><b>LMC en fase crónica </b></span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">La LMC en fase crónica tiene las siguientes características: médula ósea y resultados citogenéticos como se describe anteriormente con menos de 10% de blastos y promielocitos en la sangre periférica y en la médula ósea.[9] </span></div>
<div class="p5">
<span class="s1"><b>LMC en fase acelerada </b></span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">La LMC en fase acelerada se caracteriza por 10 a 19% de blastos ya sea en la sangre periférica o en la médula ósea.[9] </span></div>
<div class="p5">
<span class="s1"><b>LMC en fase blástica </b></span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">La LMC en fase blástica se caracteriza por 20% o más blastos en la sangre periférica o en la médula ósea. </span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">Cuando hay presencia de 20% o más de blastos frente a fiebre, malestar y esplenomegalia evolutiva, el paciente ha entrado en crisis blástica.[9] </span></div>
<div class="p5">
<span class="s1"><b>LMC en recaída </b></span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">La recaída de una LMC se caracteriza por cualquier indicio de avance de la enfermedad después de una remisión estable. Esto podría incluir:</span></div>
<ul>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Número elevado de blastos y células mieloides en la sangre periférica o la médula ósea.</span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Citogenética-positiva cuando en principio era citogenética-negativa.</span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">HFIS-positiva para la translocación de <i>BCR/ABL</i> (región de rotura de conglomerados/Abelson) cuando en principio era HFIS-negativa.</span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">La detección de la translocación de <i>BCR/ABL</i> por RCP-TI durante períodos de remisión prolongada no constituye una recaída de por sí. Sin embargo, las caídas exponenciales en las medidas cuantitativas de RCP-TI por 3 a 12 meses están correlacionadas con el grado de la respuesta citogenética, así como los aumentos exponenciales podrían estar relacionados con las medidas cuantitativas de RCP-TI que están conectadas estrechamente con la recaída clínica.[10]</span></li>
</ul>
<div class="p5">
<span class="s1"><b>Aspectos generales de las opciones de tratamiento de la leucemia mielógena crónica</b></span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">El tratamiento para pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC) generalmente se inicia cuando se establece el diagnóstico, el cual se hace por la presencia de un recuento elevado de leucocitos (WBC), esplenomegalia, trombocitosis, trombocitosis e identificación de la traslocación de <i>BCR/ABL</i> (región de rotura de conglomerado/Abelson).[1] El tratamiento óptimo de primera línea para pacientes con LMC en estadio crónico es polémico y tema de investigación clínica activa pero implica inhibidores específicos de la tirosina cinasa <i>BCR/ABL</i>.</span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">En un ensayo aleatorio que compara el mesilato de imatinib con interferón más citarabina, con cinco años de seguimiento, el mesilato de imatinib produjo respuestas citogenéticas completas en más del 80% de los pacientes recién diagnosticados; además, la tasa anual de evolución a la fase acelerada o crisis blástica bajó de 2% a menos de 1% durante el cuarto año en el grupo bajo imatinib.[2][Grado de comprobación: 1iiDiii] Sin embargo, la mayoría de estos pacientes que respondían de forma continua aún mostraron pruebas detectables de la traslocación de <i>BCR/ABL</i> mediante una medida más sensible como es la reacción en cadena de polimerasa de la transcriptasa inversa (RCP-TI).[3-5] Se desconoce la implicación clínica de este hallazgo después de 10 años o más, pero dichos resultados han cambiado la práctica clínica. Aunque las ventajas en la supervivencia con base en la comprobación científica no están disponibles debido al cruce en los ensayos aleatorios, la tasa de supervivencia general para todos los pacientes a los cinco años es de 89%, con menos de 50% de todas las defunciones (4,5%) ocasionadas por la LMC.[6] </span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">En los pacientes recién diagnosticados con LMC, se ha evaluado el uso de los inhibidores de la tirosina cinasa, los cuales muestran ser más potentes y selectivos que el imatinib para el BCR/ABL. En un estudio prospectivo aleatorizado de 846 pacientes en el que se comparó nilotinib con imatinib, la tasa de respuesta molecular importante a los 24 meses fue de 71 y de 67% para planes de dos dosis de nilotinib y de 44% para el imatinib (<i>P</i> < 0,0001 para ambas comparaciones).[7][Grado de comprobación: 1iiDiv] La evolución a fase acelerada de LMC o crisis blástica sucedió en 17 pacientes bajo imatinib (14%), pero esta evolución se presentó en solo dos pacientes (<1 i="">P</1></span></div>
= 0,0003) y cinco pacientes (<1 i="">P</1> = 0,0089), respectivamente, para los pacientes en planes de dos dosis de nilotinib.[7]<div class="p5">
<span class="s1">De manera similar, en un estudio aleatorizado prospectivo con 519 pacientes se comparó el dasatinib con imatinib, la tasa de respuesta molecular importante a los 12 meses fue de 46% para el dasatinib y de 28% para el imatinib (<i>P</i> < 0,0001). La tasa de respuesta molecular importante a los 24 meses fue de 64% para el dasatinib y de 46% para el imatinib (<i>P</i> = < 0,0001).[8][Grado de comprobación: 1iiDiv] La evolución a la fase acelerada o a la crisis blástica se presentó en 13 pacientes (5%) bajo imatinib y en seis pacientes (2,3%) en dasatinib sin diferencias estadísticas.[8]</span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">Aunque uno de estos dos estudios mostró unas tasas menores estadísticamente significativas de evolución a la fase acelerada o blástica, lo cual en definitiva se puede traducir en una supervivencia mejorada, el periodo de seguimiento con nilotinib y dasatinib no ha tenido la duración suficiente para detectar y confirmar esta prolongación en la supervivencia con estos fármacos. Para los pacientes recién diagnosticados con LMC en fase crónica, el tratamiento de elección inicial puede ser cualquiera de estos inhibidores específicos de la tirosina cinasa del BCR/ABL.[9]</span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">El único tratamiento curativo de la LMC que ha resultado exitoso de forma congruente por más de 10 años de seguimiento ha sido el trasplante alogénico de médula ósea (TMO) o trasplante de células madre (TCM).[10] Datos a largo plazo por más de 10 años se encuentran disponibles, y la mayoría de los supervivientes a largo plazo no muestran constancia de la traslocación de <i>BCR/ABL </i>por ninguna prueba disponible (por ejemplo, citogenéticos, RT-PCR, o hibridización in situ fluorescente [HFIS]). Muchos pacientes, sin embargo, no llenan los requisitos para este enfoque debido a la edad, las condiciones comórbidas o la falta de un donante apropiado. Además, la mortalidad y morbilidad substancial resultan del TMO alogénico y el TCM; se puede esperar una mortalidad de 15% a 30% relacionada al tratamiento, dependiendo de si el donante es un pariente y la presencia de antígenos incompatibles.[10]</span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">Desde hace mucho tiempo hay datos disponibles sobre pacientes tratados con interferón α.[11-13] Aproximadamente 10 a 20% de estos pacientes tiene una respuesta citogenética completa sin pruebas de traslocación de <i>BCR/ABL</i> mediante ninguna prueba disponible y la mayoría de estas personas no presentan enfermedad más allá de 10 años.[10] Sin embargo, el mantenimiento de la terapia con interferón es necesario y algunas personas presentan efectos secundarios que evitan el tratamiento interrumpido. </span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">Los pacientes recientemente diagnosticados con concentraciones muy altas de leucocitos en circulación (WBC >100.000/mm3) necesitan tratamiento inmediato con mesilato de imatinib para evitar los casos cerebrovasculares o defunción por leucostasis. La leucoforesis y la plaquetaféresis suelen necesitarse para reducción urgente en la cantidad.</span></div>
<div class="p5">
<span class="s1"><b>Leucemia mielógena crónica en fase crónica</b></span></div>
<div class="p5">
<span class="s1"><b>Opciones de tratamiento para la leucemia mielógena crónica en fase crónica </b></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Tratamiento dirigido con inhibidores de la tirosina cinasa.</span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Tratamiento con dosis altas seguido de trasplante de médula ósea (TMO) alogénico o trasplante de células madre (TCM).</span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Hidroxiurea.</span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">La esplenectomía puede ser útil y necesaria en pacientes con problemas hematológicos y malestar físico debido a un bazo de gran tamaño.</span></li>
</ol>
<div class="p5">
<span class="s1"><b>Tratamiento dirigido con inhibidores de la tirosina cinasa</b></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">En un ensayo, se asignaron al azar a 1.106 pacientes sin tratamiento previo a recibir mesilato de imatinib o interferón más citarabina documentó una tasa de respuesta citogenética completa del orden del 76% con mesilato de imatinib en comparación con 14% para el interferón más citarabina después de una mediana de seguimiento de 19 meses.[1,2][Grado de comprobación: 1iiDiii] A los 18 meses, 96,7% del grupo de pacientes que recibía el mesilato de imatinib había logrado evitar la evolución a una fase acelerada de leucemia mielógena crónica (LMC) o a una crisis blástica en comparación con 91,5% del grupo que recibía interferón más citarabina (<i>P</i> < 0,001). A causa de que 90% de los integrantes del grupo que recibía la combinación de fármacos había pasado a formar parte del grupo de imatinib antes de los 18 meses (en su mayor parte debido a intolerancia de los efectos secundarios), es posible que nunca se observe una diferencia en la supervivencia. A los cinco años de mediana de seguimiento de este ensayo, el mesilato de imatinib produjo una respuesta citogenética completa en más de 80% de los participantes, con una tasa anual de evolución a la fase acelerada o crisis blástica de 2% en el primer año a menos de 1% en el cuarto año.[2] Además, la tasa de supervivencia general (SG) para todos los pacientes a los 5 años es de 89%, con menos de 50% de todas las muertes (4,5%) causadas por la LMC. Más de 90% de los pacientes con respuesta completa aún revelan pruebas detectables de la traslocación del <i>BCR/ABL</i>, generalmente por reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa reversa (RCP-TI) o por hibridización fluorescente in situ de cultivos de células madre.[3-5] Se desconoce la implicación clínica de este hallazgo después de 10 años o más, pero dichos resultados han cambiado la práctica clínica. La razón principal de que se obtenga una respuesta molecular inadecuada con el imatinib es que los pacientes siguen las instrucciones del medicamento de forma precaria.[6]</span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Se han evaluado inhibidores de la tirosina cinasa que poseen mayor potencia y selectividad para el BCR/ABL que el imatinib, en pacientes con LMC recién diagnosticados. En un estudio aleatorizado prospectivo con 846 pacientes en el cual se comparó el nilotinib con imatinib, la tasa de respuesta molecular importante a los 24 meses fue de 71 y de 67% para los planes de dos dosis con nilotinib y 44% para imatinib (<i>P</i> < 0,0001 para ambas comparaciones).[7][Grado de comprobación: 1iiDiv] La evolución a la fase acelerada o a una crisis blástica se presentó en 17 pacientes que recibían imatinib (14%) pero esta evolución solo se presentó en 2 pacientes (<1 i="">P</1></span></li>
</ol>
= 0,0003) y en cinco pacientes (1,8%, <i>P</i> = 0,0089), respectivamente para los pacientes bajo el plan de 2 dosis con nilotinib.[7] Los pacientes en tratamiento con nilotinib presentan una menor tasa de tratamiento emergente por mutaciones de BCR/ABL que los pacientes tratados con imatinib.[8]
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">De forma semejante, en un estudio prospectivo aleatorizado con 519 pacientes en el que se compararon el dasatinib con imatinib, la tasa de respuesta molecular más importante a los 12 meses fue de 46% para el dasatinib y de 28% para imatinib (<i>P</i> < 0,0001). La tasa de respuesta molecular importante a los 24 meses fue de 64% para dasatinib y de 46% para imatinib (<i>P</i>< 0,0001).[9][Grado de comprobación: 1iiDiv] La evolución a la fase acelerada o a la crisis blástica se presentó en 13 pacientes (5%) con imatinib y en seis pacientes (2,3%) en dasatinib (estadísticamente no diferentes).[9]</span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Aunque uno de estos dos estudios ha notificado tasas estadísticamente significativas más bajas de evolución a las fases acelerada o blástica, lo cual podría traducirse en últimas en una mejora en la supervivencia, el período de seguimiento con nilotinib y dasatinib no ha sido lo suficiente largo para detectar y confirmar la prolongación de la supervivencia con estos fármacos. En ensayos prospectivos aleatorizados (NCT00471497 y NCT00481247), el nilotinib y el dasatinib produjeron tasas de respuesta molecular temprana más altas que el imatinib; no está claro si esto se traducirá en mejores desenlaces a largo plazo.[10,11][Grado de comprobación: 1iiDiv] El tratamiento inicial preferido para los pacientes recién diagnosticados con LMC en fase crónica podría ser cualquiera de estos inhibidores específicos de la tirosina cinasa del BCR/ABL.[12]</span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Un grado de transcripción de <i>BCR/ABL</i> de menos de 10% en los pacientes después de tres meses de tratamiento con un inhibidor de la tirosina cinasa específico se relaciona con el mejor pronóstico en términos de supervivencia sin fracaso, supervivencia sin avance (SSA) y SG.[10,11,13-16] Sin embargo, en el marco de un análisis retrospectivo, incluso los pacientes con un grado de transcripción de <i>BCR/ABL</i> mayor de 10% después de tres meses de tratamiento respondieron bien cuando el período de reducción a la mitad del fármaco fue de menos de 76 días.[17] La obligatoriedad de un cambio de tratamiento con base en este grado de transcripción de 10% a los 3 a 6 meses es problemática porque 75% de los pacientes responden bien aunque la respuesta sea subóptima.[18]</span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Las dosis altas de mesilato de imatinib, inhibidores de tirosina cinasa alternativos (como dasatinib o nilotinib, y el TCM alogénico) se implementan en caso de respuesta subóptima o avance y se encuentran bajo evaluación clínica como enfoques de primera línea.[19-23] Se puede considerar el aumento de la dosis de imatinib para pacientes con respuesta subóptima, pero se necesitan ensayos clínicos para establecer la eficacia relativa y la secuencia del aumento de la dosis versus el uso de dasatinib o nilotinib.[20,21] Dos estudios en los que se examinó la dosis escalonada de imatinib en casi 200 pacientes sin tratamiento previo, la mayoría de los cuales tenía un riesgo intermedio de Sokal, 63 a 73% alcanzaron una respuesta molecular importante entre los 18 a 24 meses y solo 3 pacientes mostraron una evolución a la fase avanzada en los resultados preliminares de la fase II.[24,25][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Hasta que se lleven a cabo estudios aleatorios, no está claro si el aumento en la respuesta con el aumento de dosis se traducirá en duraciones más largas de la respuesta o en ventajas de supervivencia.[22,26]</span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Un análisis retrospectivo con 483 pacientes con LMC en fase crónica realizado en un solo centro, quienes fueron tratados con imatinib (400 u 800 mg diarios), dasatinib o nilotinib, indicó que los pacientes que presentaron más del 35% t(9;22)+ células a los 3 meses de tratamiento, presentaron tasas de supervivencia sin complicaciones, sin transformaciones y de SG inferiores en comparación con los pacientes que presentaron respuestas citogenéticas tempranas.[27]</span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Entre las muchas preguntas por responder tenemos:</span></li>
<ul>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">¿Perdurarán las respuestas obtenidas con inhibidores de la tirosina cinasa por más de 10 años? y ¿Se podría parar de usar el tratamiento con estos fármacos? En un estudio prospectivo no aleatorizado, Stop Imatinib (STIM) (NCT00478985), 100 pacientes bajo remisión molecular completa suspendieron el imatinib luego de más de dos años de tratamiento; en un año, 61% de los pacientes presentaron recaída y todos respondieron ante la reintroducción de imatinib.[28] Se necesita un seguimiento más prolongado para constatar si algunos pacientes se mantienen en remisión por largo tiempo luego de descontinuarse el tratamiento. En el estudio According to Stop Imatinib (A-STIM), los mismos investigadores mostraron que, en algunas circunstancias, se puede restablecer la remisión molecular después de reiniciar el tratamiento.[29] </span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">¿Remplazarían los nuevos inhibidores de tirosina cinasa dasatinib o nilotinib al imatinib como terapia de primera línea?</span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">¿Importa el tiempo transcurrido para obtener una respuesta, si eventualmente se obtiene una buena respuesta?</span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">¿Logrará una buena respuesta en un paciente de alto riesgo, vencer el pronóstico adverso de las características de alto riesgo?</span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">¿Cuál es la función del TMO alogénico o TCM en pacientes más jóvenes aptos y cuándo se deben ofrecer?[30,31]</span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">¿Se deberían agregar otros fármacos activos al tratamiento con inhibidores de la tirosina cinasa?[32]</span></li>
</ul>
<div class="p5">
<span class="s1">Todos estos temas han llevado a una reevaluación activa de las recomendaciones a fin de obtener una terapia de primera línea óptima para la LMC en fase crónica.</span></div>
<div class="p5">
<span class="s1"><b>Tratamiento con dosis altas seguido de trasplante de médula ósea o trasplante de células madre alogénicos</b></span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">El único tratamiento curativo sistemáticamente satisfactorio para la LMC ha sido la terapia de dosis elevada seguida de TMO o TCM alogénicos.[33] Los pacientes menores de 60 años con un hermano gemelo idéntico o con hermanos con HLA idéntico pueden ser considerados para el TMO al inicio de la fase crónica. Aunque el procedimiento se asocia con morbilidad y mortalidad considerablemente altas, de 50 a 70% de los pacientes que recibieron trasplantes en la fase crónica tuvieron una supervivencia de 2 a 3 años, y resultados mejores en pacientes más jóvenes, especialmente aquellos menores de 20 años. Los resultados en aquellos pacientes que han recibido trasplantes en las fases acelerada y blástica de la enfermedad empeoran gradualmente.[34,35] La mayoría de las series de trasplantes indican una supervivencia mayor cuando se lleva a cabo este procedimiento antes de que pase un año desde el diagnóstico.[36-38][Grado de comprobación: 3iiiA] Sin embargo, los datos que avalan un trasplante temprano nunca han sido confirmados en ensayos clínicos controlados. En un ensayo clínico aleatorizado, la supervivencia sin enfermedad, así como la SG fueron comparables cuando los trasplantes alogénicos estuvieron seguidos de terapia preparativa con ciclofosfamida e irradiación total al cuerpo (TBI) o busulfano y ciclofosfamida sin TBI. Este último estuvo relacionado a una menor incidencia de la enfermedad injerto contra huésped y menos episodios de fiebre, hospitalizaciones y días de hospitalización.[39][Grado de comprobación: 1iiA] El TCM alogénico de acondicionamiento con intensidad reducida está bajo evaluación para utilizarse en la primera o segunda remisión.[40,41]</span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">Cerca del 20% de los pacientes con LMC que de otra forma serían idóneos, carecen de un hermano donante compatible adecuado.[42] Cerca del 50% de los participantes elegibles del National Marrow Donor Program pueden ser donantes HLA compatibles no emparentados o donantes no compatibles en un antígeno del HLA.[42] Una revisión retrospectiva con 2.444 pacientes que recibieron un TCM alogénico mieloablativo mostró una SG a 15 años de 88% (intervalo de confianza [IC] 95% , de 86–90%) para trasplantes de hermanos compatibles y un 87% (IC 95%, 83–90%) para trasplantes de donantes no emparentados.[43] Las incidencias acumuladas de recurrencia fueron de 8% (IC 95%, 7–10%) para trasplantes de hermanos compatibles y de 2% (IC 95%, de 1–4%) para trasplantes de donantes no emparentados.[43]</span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">A pesar de que la mayoría de las recaídas ocurren antes de pasar cinco años desde el trasplante, las recaídas han ocurrido hasta 15 años después de un TMO.[44] Durante un análisis molecular de 243 pacientes sometidos a TMO alogénico por un intervalo de 20 años, solo 15% no tuvo un trascrito <i>BCR/ABL</i> no detectable mediante el análisis por PCR.[45] El riesgo parece ser menor en pacientes que tuvieron el trasplante temprano en la enfermedad y en aquellos que desarrollan enfermedad crónica de injerto contra huésped.[35,46] </span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">Con el advenimiento del imatinib, dasatinib y nilotinib se originaron dudas sobre el momento oportuno y la secuencia del TMO o TCM alogénicos.[31] El TCM alogénico es el procedimiento preferido para los pacientes que presentan enfermedad en fase acelerada o en fase blástica, para los pacientes con una mutación de <i>T3151</i> (resistente a los inhibidores de la tirosina cinasa disponibles en la actualidad) y para los pacientes con intolerancia total a las opciones farmacológicas.[47]</span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">En un ensayo con 354 pacientes menores de 60 años de edad, 123 de 135 pacientes que fueron pareados con donantes parientes, se sometieron a un TCM alogénico temprano, mientras que los otros recibieron terapia con base en el interferón e imatinib al momento de la recidiva; algunos también se sometieron a un apareamiento con trasplante de donante no emparentado en recidiva.[48] Con una mediana de seguimiento de nueve años, la tasa de supervivencia todavía favoreció al grupo de tratamiento farmacológico (<i>P</i> = 0,049), pero la mayoría de los beneficios fueron tempranos como resultado de la mortalidad relacionada con el trasplante, donde la curva de supervivencia convergía en ocho años.[48][Grado de comprobación: 2A] Entre las muchas preguntas sin resolver, tenemos las siguientes:</span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">¿Deberían los pacientes más jóvenes e idóneos pasarse rápidamente al TCM alogénico si falla la inducción con mesilato de imatinib?</span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">¿La toxicidad y la mortalidad sustanciales del trasplante alogénico hacen que su uso temprano sea obsoleto?</span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">Antes de que se resuelvan estas polémicas, será necesario llevar a cabo ensayos clínicos y esperar los resultados a largo plazo de los ensayos en curso.</span></div>
<div class="p5">
<span class="s1"><b>Leucemia mielógena crónica resistente a los inhibidores de la tirosina cinasa</b></span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">Los pacientes resistentes a los distintos inhibidores de la tirosina cinasa, omacetaxina mepesuccinato (una cefalotaxina, antiguamente conocida como homoharringtonina, con actividad independiente de BCR/ABL) mostró una tasa de respuesta hematológica de 67% y una mediana de SSA de 7 meses en un estudio pequeño de fase ll con 46 pacientes.[49][Grado de comprobación científica: 3iiiDiv]</span></div>
<div class="p5">
<span class="s1"><b>Hidroxiurea</b></span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">La hidroxiurea se administra diariamente en forma oral (de 1 a 3 g por día como dosis única con el estómago vacío). La hidroxiurea es superior al busulfano en la fase crónica de la LMC, con una supervivencia promedio considerablemente más larga y significativamente menos efectos adversos graves.[50] A menudo se usa inicialmente una dosis de 40 mg/kg por día y frecuentemente esto da como resultado una reducción rápida del recuento de leucocitos (WBC). Cuando el recuento de WBC cae por debajo de 20.000 mm3, la hidroxiurea se reduce con frecuencia y se titula para mantener un recuento de GB entre 5.000 y 20.000. Al momento, la hidroxiurea se utiliza primariamente para estabilizar al paciente con hiperleucocitosis o como terapia paliativa para aquellos pacientes que no han respondido a otra terapia.</span></div>
<div class="p5">
<span class="s1"><b>Ensayos clínicos en curso</b></span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés chronic phase chronic myelogenous leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.</span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.</span></div>
<div class="p5">
<span class="s1"><b>Leucemia mielógena crónica en fase acelerada</b></span></div>
<div class="p5">
<span class="s1"><b>Opciones de tratamiento para la leucemia mielógena crónica en fase acelerada</b></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Trasplante de médula ósea (TMO) alogénico o trasplante de células madre (TCM). En 132 pacientes de leucemia mielógena crónica (LMC) en fase acelerada, un estudio de cohortes comparó el imatinib como terapia de primera línea con el TCM alogénico; con una mediana de seguimiento de 32 meses, se mejoró la supervivencia general con el uso de TCM alogénico para los pacientes con riesgo alto de Sokal (100 vs. 17,7%; <i>P </i>= 0,008).[1][Grado de comprobación: 3iiiA] Los pacientes con riesgo bajo e intermedio de Sokal no mostraron diferencias en cuanto a la supervivencia al comenzar con cualquiera de estos abordajes. La inducción a la remisión con el uso de un inhibidor de la tirosina cinasa seguido de un TCM alogénico, cuando sea factible, es un abordaje convencional para los pacientes de LMC en fase acelerada.[1]</span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Mesilato de imatinib. La respuesta hematológica entre los 176 pacientes con LMC en fase acelerada fue de 82%, y la respuesta citogenética total fue de 43%; con un seguimiento medio de 41 meses, el cálculo de supervivencia a 4 años fue de 53%.[2] Hay otros inhibidores de la tirosina cinasa que se necesitan evaluar como terapia de primera línea en la LMC en fase acelerada.</span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Interferón-α.[3] A pesar de que la tasa de respuesta es menor en la fase acelerada de la enfermedad que en la fase crónica, se ha informado de respuestas duraderas y de la supresión de la evolución citogenética clonal.[3,4] Cuando se le añadió citarabina al interferón-α, en comparación a los controles históricos del interferón solo, la tasa de respuesta y la supervivencia a 3 años parecen mejorar en los pacientes en el último estadio.[4][Grados de comprobación: 3iiiA] </span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Dosis elevadas de citarabina.[5] </span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Hidroxiurea.</span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Busulfano.</span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Terapia de transfusión de apoyo.</span></li>
</ol>
<div class="p6">
<span class="s1">Los pacientes con LMC en su fase acelerada muestran signos de evolución sin satisfacer los criterios de la crisis blástica (leucemia aguda). Entre los síntomas y hallazgos se encuentran los siguientes:</span></div>
<ul>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Fatiga y malestar crecientes. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Fatiga).</span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Esplenomegalia evolutiva.</span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Leucocitosis o trombocitosis creciente o ambas.</span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Anemia que se empeora.</span></li>
</ul>
<div class="p6">
<span class="s1">El examen de la médula ósea muestra un porcentaje creciente de células blásticas (pero ≤30%) y basofilia. Otras anomalías citogenéticas ocurren durante la fase acelerada (mutaciones o eliminaciones de la trisomía 8, la trisomía 19, el isocromosoma 17Q, p53), y la combinación de evolución hematológica con otras anomalías citogenéticas predice tasas de respuesta más bajas y menos tiempo hasta que fracase el tratamiento con mesilato de imatinib.[6] Al año después del comienzo del tratamiento con imatinib, la tasa de fracaso es de 68% en los pacientes cuya enfermedad muestra tanto evolución hematológica como anomalías citogenéticas, 31% en los pacientes que sólo presentan evolución hematológica y 0% en los pacientes que muestran únicamente anomalías citogenéticas. Antes que el imatinib estuviera disponible, el período de supervivencia media de los pacientes que presentaban LMC en su fase acelerada era menor de un año.[6] </span></div>
<div class="p5">
<span class="s1"><b>Ensayos clínicos en curso</b></span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés accelerated phase chronic myelogenous leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.</span></div>
<div class="p6">
<span class="s1">Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.</span></div>
<div class="p7">
<span class="s1">Bibliografía</span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li5"><span class="s5"></span><span class="s1">Jiang Q, Xu LP, Liu DH, et al.: Imatinib mesylate versus allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for patients with chronic myelogenous leukemia in the accelerated phase. Blood 117 (11): 3032-40, 2011. </span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Kantarjian H, Talpaz M, O'Brien S, et al.: Survival benefit with imatinib mesylate therapy in patients with accelerated-phase chronic myelogenous leukemia--comparison with historic experience. Cancer 103 (10): 2099-108, 2005. </span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Cortes J, Talpaz M, O'Brien S, et al.: Suppression of cytogenetic clonal evolution with interferon alfa therapy in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia. J Clin Oncol 16 (10): 3279-85, 1998. </span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Kantarjian HM, Keating MJ, Estey EH, et al.: Treatment of advanced stages of Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia with interferon-alpha and low-dose cytarabine. J Clin Oncol 10 (5): 772-8, 1992. </span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Kantarjian HM, Talpaz M, Kontoyiannis D, et al.: Treatment of chronic myelogenous leukemia in accelerated and blastic phases with daunorubicin, high-dose cytarabine, and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. J Clin Oncol 10 (3): 398-405, 1992. </span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">O'Dwyer ME, Mauro MJ, Kurilik G, et al.: The impact of clonal evolution on response to imatinib mesylate (STI571) in accelerated phase CML. Blood 100 (5): 1628-33, 2002. </span></li>
</ol>
<div class="p5">
<span class="s1"><b>Leucemia mielógena crónica en fase blástica</b></span></div>
<div class="p5">
<span class="s1"><b>Opciones de tratamiento para la leucemia mielógena crónica en fase blástica</b></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">El mesilato de imatinib, dasatinib y nilotinib han mostrado actividad en pacientes con crisis blástica mieloide, crisis blástica linfoide o, leucemia linfoblástica aguda positiva al cromosoma Filadelfia.[1,2] Dos ensayos con mesilato de imatinib y un ensayo con dasatinib que incluyen un total de 518 pacientes de leucemia mielógena crónica (LMC) en fase blástica confirman una tasa de respuesta hematológica de 42 a 55% y una tasa de respuesta citogenética importante de 16 a 25% pero la tasa de supervivencia calculada a 2 años se ubica por debajo de 28%.[2-4][Grado de comprobación: 3iiiA] Los ensayos clínicos explorarán la combinación de mesilato de imatinib con otros medicamentos a fin de mejorar el pronóstico de pacientes con LMC en fase blástica.[5] </span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Vincristina y prednisona con una antraciclina o sin esta es otra opción de tratamiento (en aproximadamente 25% de los pacientes con células positivas a la desoxinucleotidil-transferasa terminal y transformación linfoblástica).[6,7] </span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">El trasplante alogénico de médula ósea (TMO) representa el único enfoque potencialmente curativo en estos pacientes. El TMO alogénico es más eficaz en pacientes que han sido inducido a una segunda fase crónica. </span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Hidroxiurea como terapia paliativa. </span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Dosis elevadas de citarabina.[8] </span></li>
</ol>
<div class="p5">
<span class="s1"><b>Ensayos clínicos en curso</b></span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés blastic phase chronic myelogenous leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.</span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.</span></div>
<div class="p5">
<span class="s1"><b>Leucemia mielógena crónica recidivante</b></span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">La insuficiencia manifiesta se define como una pérdida de remisión hematológica o avance de la enfermedad a una fase acelerada o leucemia mielógena crónica (LMC) en crisis blástica como se definió anteriormente. Una concentración cuantitativa en aumento constante de la reacción en cadena de la polimerasa de transcriptasa inversa de <i>BCR/ABL</i> indica enfermedad recidivante. Para el uso inicial del mesilato de imatinib, se ha propuesto la designación de fracaso terapéutico relativo o respuesta subóptima para la falta de una remisión hematológica completa al tercer mes, ninguna respuesta citogenética al sexto mes, o ninguna respuesta citogenética de importancia al cabo de 12 meses.[1,2] El nilotinib y el dasatinib inducen a tasas de respuesta citogenéticas completas tan altas y respuestas moleculares importantes en varios meses, que se necesitan nuevos puntos de referencia para el grado de respuesta.[3] Estos investigadores proponen que una respuesta citogenética completa a los 3 meses debe definir una respuesta óptima.[4]</span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">En caso de fracaso del tratamiento o respuesta subóptima, los pacientes se deben someter a un análisis de mutaciones en el dominio de la cinasa de BCR/ABL para ayudar a conducir la terapia con los inhibidores de la tirosina cinasa más nuevos o el trasplante alogénico.[5,6] Las mutaciones en el dominio de la tirosina cinasa que pueden ofrecer resistencia al mesilato de imatinib; los inhibidores alternativos como dasatinib, nilotinib o bosutinib, dosis más altas de mesilato de imatinib y el trasplante de células madre (TCM) alogénico se estudiaron en este entorno.[7-19] En particular, la mutación de <i>T315I</i> indica la resistencia a imatinib, dasatinib, nilotinib y bosutinib. En un estudio de fase II de 449 pacientes, 60% de 129 pacientes con la mutación de <i>T315I</i> presentaron una respuesta molecular al ponatinib, un inhibidor oral de la tirosina cinasa.[20][Grado de comprobación: 3iiiDiv] El ponatinib también actúa en la LMC resistente al tratamiento intensivo y en un tercio de los pacientes con LMC de fase acelerada o fase de crisis blástica.[20] </span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">Los pacientes resistentes a varios inhibidores de la tirosina cinasa, la omacetaxina mepesuccinato omacetaxina mepesuccinato (una cefalotaxina, antiguamente conocida como homoharringtonina, con actividad independiente de BCR/ABL) ha mostrado una tasa de respuesta hematológica de 67% y una mediana de supervivencia sin avance de 7 meses en un estudio pequeño, de fase ll con 46 pacientes.[21][Grado de comprobación: 3iiiDiv]</span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">Las infusiones de leucocitos recubiertos con aislantes o de células T aisladas obtenidas mediante aféresis del trasplante de médula ósea de un donante ha inducido remisiones prolongadas en más del 50% de los pacientes que recaen después de un trasplante alogénico.[22,23] Se piensa que la eficacia de este tratamiento se debe a un efecto inmunológico llamado injerto versus leucemia. Este tratamiento es más eficaz en aquellos pacientes cuya recaída es detectable solamente mediante estudios citogenéticos o moleculares y está relacionada de manera significativa con la enfermedad de injerto contra huésped. Después de una recaída del TCM alogénico, algunos pacientes también responderán al interferón-α.[24] La mayoría de los pacientes responderán al mesilato de imatinib con respuestas citogenéticas y moleculares duraderas (>1 año). (Estos pacientes no recibieron imatinib anteriormente).[25-27] </span></div>
<div class="p5">
<span class="s1"><b>Ensayos clínicos en curso</b></span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés relapsing chronic myelogenous leukemia. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.</span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.</span></div>
<div class="p5">
<span class="s1">Bibliografía</span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">O'Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al.: Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 348 (11): 994-1004, 2003. </span></li>
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<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Hochhaus A, Saglio G, Larson RA, et al.: Nilotinib is associated with a reduced incidence of BCR-ABL mutations vs imatinib in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase. Blood 121 (18): 3703-8, 2013. </span></li>
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<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Hughes TP, Saglio G, Kantarjian HM, et al.: Early molecular response predicts outcomes in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase treated with frontline nilotinib or imatinib. Blood 123 (9): 1353-60, 2014. </span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Jabbour E, Kantarjian HM, Saglio G, et al.: Early response with dasatinib or imatinib in chronic myeloid leukemia: 3-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood 123 (4): 494-500, 2014. </span></li>
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<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Hehlmann R, Berger U, Pfirrmann M, et al.: Drug treatment is superior to allografting as first-line therapy in chronic myeloid leukemia. Blood 109 (11): 4686-92, 2007. </span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Cortes J, Digumarti R, Parikh PM, et al.: Phase 2 study of subcutaneous omacetaxine mepesuccinate for chronic-phase chronic myeloid leukemia patients resistant to or intolerant of tyrosine kinase inhibitors. Am J Hematol 88 (5): 350-4, 2013. </span></li>
<li class="li5"><span class="s3"></span><span class="s1">Hehlmann R, Heimpel H, Hasford J, et al.: Randomized comparison of busulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia: prolongation of survival by hydroxyurea. The German CML Study Group. Blood 82 (2): 398-407, 1993. </span></li>
</ol>
<div class="p1">
<span class="s1"><b>Niveles de evidencia y grados de recomendación.</b></span></div>
<div class="p1">
<span class="s1">Debido a la heterogeneidad de las situaciones que se incluyen en trastornos de los leucocitos no existen guías de práctica basadas en la evidencia publicadas en la literatura. Esta guía es construida sobre diversas revisiones y opiniones de expertos, así que todos los niveles de evidencia corresponden a nivel IV (Evidencia obtenida de un comité de expertos, opiniones o la experiencia clínica de autoridades respetadas), con un grado de recomendación D (recomendaciones basadas en un nivel IV de evidencia) a menos que se especifique lo contrario.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p8">
<span class="s1"><b>8. MÉTODO PARA EVALUACIÓN DE ADHERENCIA.</b></span></div>
<div class="p9">
<span class="s1"><b></b></span><br /></div>
<div class="p10">
<span class="s1">Se deben listar preguntas importantes para evaluar esta guía para realizar la lista de chequeo básico para ser valorada cuantitativamente y poder calificar la adherencia a la guía, se tomara aleatoriamente historias clínicas para realizar la evaluación cada año. Luego de la evaluación se socializaran los resultados con el equipo de trabajo para mejoras y retroalimentación, dejando registro de esta actividad</span><span class="s6">.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p1">
<span class="s1">Adherencia a las guías</span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li1"><span class="s3"></span><span class="s1">Se estableció o intentó establecer la expresión de BCR/Abl o Ph1 en el paciente?</span></li>
<li class="li1"><span class="s3"></span><span class="s1">Se le recomendó tratamiento con inhibidor de tirosina kinasa (ie, imatinib, nilotinib o dasatinib) al paciente con leucemia mieloide crónica documentada?</span></li>
<li class="li1"><span class="s3"></span><span class="s1">Se ha realizado o indicado valoración de respuesta al inhibidor de tirosina kinasa con exámenes apropiados al menos 1 vez por año (ie, BCR/abl por RT-PCR)?</span></li>
</ol>
<div class="p3">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p8">
<span class="s1"><b>9. FRECUENCIA DE REVISION DE LA GUIA.</b></span></div>
<div class="p11">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p4">
<span class="s1">La guía será revisada cada 5 años y/o cuando haya cambios significativos en el manejo de las presentes patologías, con el objeto de mantenerla actualizada respecto a la necesidad.</span></div>
<div class="p4">
<span class="s1"><br /></span></div>
<div class="p4">
<b>10. COMENTARIOS A LA SOCIALIZACIÓN DE LA GUÍA</b></div>
<div class="p4">
02.05.2016 - Se socializa la guía de práctica clínica para la leucemia mieloide crónica, que no ofrece modificaciones importantes sobre la previa. Lo único de interés adicional es la importancia de la disminución de los transcriptos de BCR/abl luego de 3 meses de inhibidores de tirosina kinasa por debajo del 10% como un excelente factor predictivo de respuesta. Para efectos prácticos, con esta herramienta se puede iniciar tratamiento con imatinib, y si no hay respuesta apropiada proceder con un inhibidor de tirosina kinasa de segunda generación (dasatinib o nilotinib).</div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p1">
<span class="s1"><b>IDENTIFICACIÓN DE LOS CAMBIOS.</b></span></div>
<div class="p3">
<br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1"></span><br /></div>
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<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1"></span><br /></div>
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<span class="s1"></span><br /></div>
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<span class="s1"></span><br /></div>
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<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1"></span><br /></div>
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<br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1"></span><br /></div>
<br />
<div class="p3">
<span class="s1"><b></b></span><br /></div>
Unknownnoreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-36594880.post-76937084663091857192016-04-30T07:20:00.000-07:002016-05-01T02:11:04.028-07:00Linfoma de Hodgkin - Guía de práctica
<div class="p1">
<span class="s1"><b>Linfoma de Hodgkin en adultos: Tratamiento</b></span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p2">
1. OBJETIVO<span class="s1"></span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Unificar los criterios de diagnóstico y manejo para los pacientes con sospecha o diagnóstico de linfoma de Hodgkin, que permita agilizar, optimizar y estandarizar el proceso de atención de pacientes con este diagnóstico. Esta guía contribuye a garantizar la accesibilidad, oportunidad, pertinencia, seguridad, continuidad al usuario.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">2. ALCANCE</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">La guía se aplicara a todos los pacientes que presenten sospecha o diagnóstico de linfoma de Hodgkin, causa etiológica y posterior tratamiento de la patología. Se aclara que la presente guía es adoptada de la guía internacional.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">3. DEFINICION DE TERMINOS</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Linfoma de Hodgkin.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Los linfoma de Hodgkin constituye un grupo de neoplasias malignas linfoproliferativas de linfocitos B con características específicas que tienen predilección mucho menor por diseminarse hasta sitios extraganglionares que el linfoma no Hodgkin. </span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">4. POBLACIÓN OBJETO</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Pacientes que presenten sospecha o diagnóstico de Linfoma Hodgkin.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">5. RESPONSABLES POR LA ELABORACION DE LA GUIA. </span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Esta guía fue adaptada por los especialistas de Hematología benigna y Hematología Oncológica de la Clinica de Oncologia Astorga. </span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">6. CONTENIDO DE LA GUIA </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Incidencia y mortalidad</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Cálculo del número de casos nuevos y defunciones por linfoma de Hodgkin (LH) en los Estados Unidos en 2016:[1]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Casos nuevos: 8.500.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Defunciones: 1.120.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Más de 75% de todos los pacientes recién diagnosticados con LH en adultos se pueden curar con quimioterapia combinada o radioterapia.[2] La mortalidad nacional por LH ha tenido un descenso mucho más rápido que cualquier otro cáncer durante las últimas cinco décadas.[2]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Pronóstico y factores de supervivencia</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">El pronóstico para un determinado paciente depende de varios factores. Los factores más importantes son la presencia o ausencia de síntomas sistémicos, el estadio de la enfermedad, la presencia de masas voluminosas y la calidad e idoneidad del tratamiento administrado. Otros factores importantes son la edad, el sexo, la tasa de sedimentación de eritrocitos, el grado de complicación abdominal, el hematocrito y el número absoluto de los sitios ganglionares afectados.[3-5]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">El LH es la causa principal de muerte durante los primeros 15 años de tratamiento. La mortalidad acumulada por un segundo cáncer excederá la mortalidad acumulada por LH 15 o 20 años después del tratamiento.[6-8]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Sumarios relacionados</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Nota: otros sumarios del PDQ que contienen información relacionada con el cáncer de colon son los siguientes:</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Tratamiento del linfoma relacionado con el sida.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Bibliografía</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2016. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2016. Available online.Notificación de salida Last accessed January 14, 2016.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Brenner H, Gondos A, Pulte D: Ongoing improvement in long-term survival of patients with Hodgkin disease at all ages and recent catch-up of older patients. Blood 111 (6): 2977-83, 2008. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2007. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2007. Also available online.Notificación de salida Last accessed February 12, 2016.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Cosset JM, Henry-Amar M, Meerwaldt JH, et al.: The EORTC trials for limited stage Hodgkin's disease. The EORTC Lymphoma Cooperative Group. Eur J Cancer 28A (11): 1847-50, 1992. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Evens AM, Helenowski I, Ramsdale E, et al.: A retrospective multicenter analysis of elderly Hodgkin lymphoma: outcomes and prognostic factors in the modern era. Blood 119 (3): 692-5, 2012. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Mauch PM, Kalish LA, Marcus KC, et al.: Long-Term Survival in Hodgkin's Disease Cancer J Sci Am 1 (1): 33-42, 1995. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Aisenberg AC: Problems in Hodgkin's disease management. Blood 93 (3): 761-79, 1999. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Aleman BM, van den Belt-Dusebout AW, Klokman WJ, et al.: Long-term cause-specific mortality of patients treated for Hodgkin's disease. J Clin Oncol 21 (18): 3431-9, 2003. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Clasificación celular del linfoma de Hodgkin en adultos</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Los patólogos usan actualmente la modificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de la clasificación del Revised European-American Lymphoma (REAL) para la clasificación histológica del linfoma de Hodgkin (LH) en adultos.[1,2]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Clasificación OMS/REAL</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">LH clásico.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">LH, esclerosis ganglionar.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">LH, celularidad-mixta.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">LH, agotamiento linfocítico.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">LH clásico, rico en linfocito.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">LH nodular con predominio linfocítico.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">De 10.019 pacientes que se sometieron a una revisión patológica central por expertos del German Hodgkin Study Group, 84 (<1 a="" agotamiento="" avanzado="" b.="" cl="" con="" consideraron="" en="" estadio="" estos="" lh="" linfocitario.="" m="" menudo="" ntomas="" pacientes="" presentan="" s="" se="" sico="" span="" y=""></1></span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Linfoma de Hodgkin nodular con predominio linfocítico</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">El LH nodular con predominio linfocítico (LHNPL) es una entidad clínico patológica con origen en las células B que se distingue del LH clásico.[4-6] El inmunofenotipo típico para la enfermedad con predominio de linfocitos es CD15-, CD20+, CD30-, CD45+, mientras que el perfil del LH clásico es CD15+, CD20-, CD30+, CD45-. Los pacientes de enfermedad con predominio de linfocitos suelen tenerla en sus estadios precoces, sobreviven más tiempo y tienen menos fracasos con el tratamiento que los que presentan LH clásico.[7] A pesar de un pronóstico habitualmente favorable, hay una tendencia hacia la transformación histológica a la leucemia de células B grande difusa en alrededor de 10 a 40% de los pacientes en la primera década.[8,9] Esta predisposición del LHNPL a transformarse en un linfoma dinámico de células B subraya la importancia del seguimiento a largo plazo y de la realización de otra biopsia en el momento de la recaída.[9] El LH con predominio de linfocitos se suele diagnosticar en hombres jóvenes asintomáticos con ganglios linfáticos inguinales o cervicales, pero normalmente sin complicación mediastínica. La radioterapia de campo limitado es el abordaje de tratamiento más común para los pacientes con enfermedad en estadio temprano, esta histología es muy poco frecuente y se fundamenta en análisis retrospectivos que abarcan varios decenios.[10-12]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">La Clasificación REAL de Neoplasmas Linfoides propuso separar el LHNPL (CD15-, CD20+, CD30-) del LH clásico rico en linfocitos (CD15+, CD20-, CD30+), sobre la base de estas diferencias inmunofenotípicas.[2,13] El mayor informe retrospectivo con 426 casos mostró que no existía una diferencia significativa entre estos dos subgrupos en su respuesta clínica o en los resultados obtenidos después de utilizar tratamientos estándar.[14][Grado de comprobación: 3iiiA] Es interesante señalar que, tras una mediana de seguimiento de 7 a 8 años, fallecieron más pacientes debido a los efectos tóxicos (agudos y a largo plazo) relacionados con el tratamiento leucemógeno, que por recidiva del linfoma de Hodgkin. En estos subgrupos se debería investigar las limitaciones en cuanto a las dosis y campos de radiación y evitar los fármacos quimioterapéuticos nos, así como las políticas de conducta expectante.[15,16] Para los pacientes de LHNPL en estadio avanzado, se prefieren regímenes quimioterapéuticos diseñados para pacientes de LNH, con base en dos revisiones retrospectivas y un estudio de fase II.[17-19][Grado de comprobación: 3iiiDii]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">El rituximab logró una tasa de respuesta de 100% en un ensayo de fase II con 39 pacientes de LHNPL sin tratamiento previo y con recaída. Luego de una mediana de seguimiento de 9,8 años, la mediana de SSA fue de 3,0 años en los pacientes sometidos a inducción con rituximab solo y de 5,6 años en los pacientes sometidos a inducción con rituximab y mantenimiento con rituximab.[9][Grado de comprobación: 3iiiDiii] Con la administración de inducción sola, 9 de 23 pacientes recayeron con un linfoma de células B dinámico.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Bibliografía</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Lukes RJ, Craver LF, Hall TC, et al.: Report of the Nomenclature Committee. Cancer Res 26 (1): 1311, 1966.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Harris NL: Hodgkin's lymphomas: classification, diagnosis, and grading. Semin Hematol 36 (3): 220-32, 1999. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Klimm B, Franklin J, Stein H, et al.: Lymphocyte-depleted classical Hodgkin's lymphoma: a comprehensive analysis from the German Hodgkin study group. J Clin Oncol 29 (29): 3914-20, 2011. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">von Wasielewski R, Mengel M, Fischer R, et al.: Classical Hodgkin's disease. Clinical impact of the immunophenotype. Am J Pathol 151 (4): 1123-30, 1997. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Bodis S, Kraus MD, Pinkus G, et al.: Clinical presentation and outcome in lymphocyte-predominant Hodgkin's disease. J Clin Oncol 15 (9): 3060-6, 1997. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Orlandi E, Lazzarino M, Brusamolino E, et al.: Nodular lymphocyte predominance Hodgkin's disease: long-term observation reveals a continuous pattern of recurrence. Leuk Lymphoma 26 (3-4): 359-68, 1997. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Nogová L, Reineke T, Brillant C, et al.: Lymphocyte-predominant and classical Hodgkin's lymphoma: a comprehensive analysis from the German Hodgkin Study Group. J Clin Oncol 26 (3): 434-9, 2008. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Al-Mansour M, Connors JM, Gascoyne RD, et al.: Transformation to aggressive lymphoma in nodular lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 28 (5): 793-9, 2010. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Advani RH, Horning SJ, Hoppe RT, et al.: Mature results of a phase II study of rituximab therapy for nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 32 (9): 912-8, 2014. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Chen RC, Chin MS, Ng AK, et al.: Early-stage, lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma: patient outcomes from a large, single-institution series with long follow-up. J Clin Oncol 28 (1): 136-41, 2010. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Nogová L, Reineke T, Eich HT, et al.: Extended field radiotherapy, combined modality treatment or involved field radiotherapy for patients with stage IA lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma: a retrospective analysis from the German Hodgkin Study Group (GHSG). Ann Oncol 16 (10): 1683-7, 2005. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Wilder RB, Schlembach PJ, Jones D, et al.: European Organization for Research and Treatment of Cancer and Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte very favorable and favorable, lymphocyte-predominant Hodgkin disease. Cancer 94 (6): 1731-8, 2002. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Shimabukuro-Vornhagen A, Haverkamp H, Engert A, et al.: Lymphocyte-rich classical Hodgkin's lymphoma: clinical presentation and treatment outcome in 100 patients treated within German Hodgkin's Study Group trials. J Clin Oncol 23 (24): 5739-45, 2005. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Diehl V, Sextro M, Franklin J, et al.: Clinical presentation, course, and prognostic factors in lymphocyte-predominant Hodgkin's disease and lymphocyte-rich classical Hodgkin's disease: report from the European Task Force on Lymphoma Project on Lymphocyte-Predominant Hodgkin's Disease. J Clin Oncol 17 (3): 776-83, 1999. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Aster JC: Lymphocyte-predominant Hodgkin's disease: how little therapy is enough? J Clin Oncol 17 (3): 744-6, 1999. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Pellegrino B, Terrier-Lacombe MJ, Oberlin O, et al.: Lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma in children: therapeutic abstention after initial lymph node resection--a Study of the French Society of Pediatric Oncology. J Clin Oncol 21 (15): 2948-52, 2003. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Canellos GP, Mauch P: What is the appropriate systemic chemotherapy for lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma? J Clin Oncol 28 (1): e8, 2010. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Xing KH, Connors JM, Lai A, et al.: Advanced-stage nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma compared with classical Hodgkin lymphoma: a matched pair outcome analysis. Blood 123 (23): 3567-73, 2014. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Fanale MA, Lai CM, McLaughlin P, et al.: Outcomes of nodular lymphocyte predominant Hodgkin's lymphoma (NLPHL) patients treated with R-CHOP. [Abstract] Blood 116 (21): A-2812, 2010.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Información sobre los estadios del linfoma de Hodgkin en adultos</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">La estadificación clínica de los pacientes de linfoma de Hodgkin (LH) incluye antecedentes clínicos, examen físico, estudios de laboratorio (como tasa de sedimentación) y tomografía computarizada (TC) del abdomen o la pelvis.[1]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">La exploración mediante tomografía por emisión de positrones (TEP), habitualmente combinada con TC, ha remplazado a las exploraciones con galio y a la linfangiografía en la estadificación clínica.[2-4] En un estudio prospectivo, multinacional con 260 pacientes recién diagnosticados con LH en estadio avanzado, se obtuvieron exploraciones por TEP al inicio y después de dos ciclos (cuatro dosis) de ABVD (doxorrubicina más bleomicina más vinblastina más dacarbazina); con una mediana de seguimiento de 2,2 años, la supervivencia sin avance (SSA) a 2 años fue de 12,8% con una exploración por TEP positiva después de dos ciclos y de 95% con una exploración por TEP negativa después de dos ciclos (P < 0,0001).[5] En un ensayo o estudio prospectivo con base en el tratamiento de BEACOPP, que incluye los fármacos bleomicina, etopósido, hidrocloruro de doxorrubicina, ciclofosfamida, sulfato de vincristina, procarbazina y prednisona, en pacientes con LH en estadio avanzado, no previamente tratados, los pacientes con anomalías residuales de 2,5 cm o más recibieron exploración por TEP al final del tratamiento.[6] Una exploración por TEP negativa no predijo evolución o recaída en un plazo de 1 año en 94% de los pacientes (intervalo de confianza, 91–97%). Ya sea que la consolidación con radioterapia pueda omitirse en los pacientes negativos a la TEP, los pacientes deben esperar los datos de supervivencia general a 5 años. Solo en estudios prospectivos adicionales en los que se comparen una respuesta a la TEP (estrategia adaptada versus terapia estándar sin alteración) se puede evaluar si es posible lograr mejores resultados al alterar la estrategia terapéutica con base en los resultados de la exploración con TEP.[7,8] En dos ensayos prospectivos aleatorizados con 1.739 pacientes de LH en estadio clínico I o II, las tasas de recaída aguda fueron más bajas con un tratamiento combinado, incluso para pacientes con una exploración por TEP interina negativa.[9,10] Estos ensayos no apoyan el uso de exploraciones por TEP interinas para determinar el valor de la radioterapia en la enfermedad en estadio temprano. En ambos estudios se observó que los pacientes con enfermedad en estadio temprano y una exploración por TEP negativa después de 2 o 3 ciclos de ABVD tuvieron un pronóstico muy bueno (SSA superior a 90% a los 3 años en uno de los estudios) con radioterapia de consolidación o sin esta. Ninguno de estos estudios se sometió a un seguimiento suficiente (>10 años) como para evaluar los efectos tóxicos a largo plazo o la mortalidad relacionada con el tratamiento.[11]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Cinco por ciento de los pacientes presenta compromiso de la médula ósea; se puede indicar una biopsia en presencia de síntomas B constitucionales o anemia, leucopenia o trombocitopenia. En una revisión retrospectiva y un metanálisis de 955 pacientes de nueve estudios, menos de 2% de los pacientes con biopsia positiva de médula ósea solo presentaron enfermedad en estadio I o II en las exploraciones con TEP-TC; la omisión de la biopsia de médula ósea en los pacientes con enfermedad en estadio temprano asignados a TEP-TC no modificó la selección del tratamiento.[12] Ya no se recomienda laparotomía exploratoria; esta debe tomarse en cuenta solamente cuando los resultados permitan la reducción sustancial del tratamiento. No debe llevarse a cabo en los pacientes que necesitan quimioterapia. Si se requiere una laparotomía para tomar decisiones con respecto al tratamiento, se deben considerar los riesgos de morbilidad potencial.[13-16] La clasificación por estadios que se utiliza en la actualidad para el LH se adoptó en 1971 en la Conferencia de Ann Arbor [17] con algunas modificaciones introducidas 18 años después en la reunión de Cotswolds.[1]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Subclasificación de los estadios</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Los estadios I, II, III y IV del LH en adultos se pueden subclasificar en las categorías A y B: B para los que tienen síntomas generales definidos y A para los que no tienen síntomas B. La designación B se da a aquellos pacientes con cualquiera de los siguientes síntomas:</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Pérdida inexplicable de más del 10% del peso corporal en los seis meses previos al diagnóstico.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Fiebre inexplicable con temperaturas superiores a los 38 °C.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Sudores nocturnos copiosos. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Sofocos y sudores nocturnos).</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">[Nota: los síntomas B más importantes son la fiebre y la pérdida de peso. Los sudores nocturnos solos no confieren un pronóstico adverso. El prurito como síntoma sistémico sigue siendo polémico y no se considera un síntoma B en el sistema de clasificación de Ann Arbor. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Prurito). Este síntoma es difícil de definir cuantitativa y uniformemente, pero cuando es recidivante, generalizado y no se puede explicar de otra forma, y cuando tiene oscilaciones en paralelo a la actividad de la enfermedad, puede ser equivalente a un síntoma B.]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">La designación E se usa cuando surgen cánceres linfoides extraganglionares bien localizados en los principales agregados linfáticos o cuando éstas se extienden a tejidos más allá de estos agregados pero en su proximidad. El estadio IV se refiere a la enfermedad que está diseminada difusamente por todo un sitio extraganglionar, como el hígado. Si hay prueba de compromiso patológico debidamente documentada de uno o más sitios extralinfáticos, se aplica el símbolo del sitio comprometido seguido por el signo de más (+).</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Cuadro 1. Notaciones para la identificación de sitios</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">N = ganglios<span class="Apple-tab-span"> </span>H = hígado<span class="Apple-tab-span"> </span>L = pulmón<span class="Apple-tab-span"> </span>M = médula ósea</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">S = bazo<span class="Apple-tab-span"> </span>P = pleura<span class="Apple-tab-span"> </span>O = hueso<span class="Apple-tab-span"> </span>D = piel</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Actualmente, se suele asignar un estado clínico (CS) con base en los resultados de la evaluación clínica y un estadio patológico (EPS) con base en los resultados de procedimientos invasivos.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Por ejemplo, un paciente que tiene enfermedad en el tórax y el cuello, síntomas sistémicos y un linfangiograma negativo, es posible encontrarle durante la laparotomía compromiso del bazo, hígado y médula ósea. Por lo tanto, el estadio preciso de dicho paciente sería CS IIB, PS IVB (S+)(H+)(M+).</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">El American Joint Committee on Cancer (AJCC) ha designado los estadios mediante el uso del sistema de clasificación de Ann Arbor a fin de definir el linfoma de Hodgkin en adulto.[18]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Cuadro 2. Estadio anatómico/Grupos pronósticosa</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Estadio<span class="Apple-tab-span"> </span>Grupos pronósticos</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">aReimpreso con permiso de la AJCC: Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 607-11.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">I<span class="Apple-tab-span"> </span>Compromiso en un solo sitio linfático (es decir, región ganglionar, anillo de Waldeyer ring, timo o baso) (I).</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Compromiso localizado de un solo órgano extralinfático o sitio en ausencia de cualquier compromiso con ganglio linfático (IE) (poco común en el linfoma de Hodgkin).</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">II<span class="Apple-tab-span"> </span>Compromiso de ≥2 regiones de ganglios linfáticos del mismo lado del diafragma (II).</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Compromiso localizado en un solo órgano o sitio extralinfático en relación con un compromiso de ganglio linfático regional con compromiso de otras regiones de ganglios linfáticos del mismo lado del diafragma o sin este (IIE).</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">El número de regiones comprometidas se pueden indicar mediante un número arábico, como por ejemplo, II3.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">III<span class="Apple-tab-span"> </span>Compromiso de regiones de ganglios linfáticos a ambos lados del diafragma (III), lo cual también podría verse acompañado por una extensión extralinfática en relación con un compromiso de ganglio linfático adyacente (IIIE) o por compromiso del baso (IIIS) o ambos (IIIE, S).</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">El compromiso esplénico se designa mediante la letra S.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">IV<span class="Apple-tab-span"> </span>El compromiso difuso o diseminado de uno o más órganos extralinfáticos, relacionado con compromiso de ganglio linfático relacionado o sin este.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Compromiso de órgano extralinfático aislado en ausencia de compromiso con ganglio linfático regional adyacente pero en conjunción con enfermedad en sitio o sitios distantes.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">El estadio IV incluye cualquier compromiso del hígado o la médula ósea, pulmones (aparte de por extensión directa de otro sitio), o líquido cefalorraquídeo.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">La enfermedad mediastínica masiva ha sido definida por el congreso Cotswolds como el coeficiente torácico del diámetro máximo de la masa transversal, 33% o más del diámetro torácico transversal, medido en el nivel intervertebral del disco T5-6 mediante radiografía del pecho.[1] Algunos investigadores designan como enfermedad masiva, a una masa de ganglio linfático que mida 10 cm o más en su mayor dimensión.[19] Otros investigadores utilizan como medida la anchura máxima de la masa mediastínica dividida por el diámetro máximo intratorácico.[20]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Muchos investigadores en muchos ensayos clínicos nuevos, emplean un sistema de clasificación clínica que divide a los pacientes en cuatro grupos principales que también resulta útil para el médico en ejercicio:[21]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Temprano favorable: estadio clínico I o II sin ningún factor de riesgo.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Temprano desfavorable: estadio clínico I o II con uno o más de los siguientes factores de riesgo:</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Masa mediastínica grande (>33% del ancho torácico en los rayos X del pecho, ≥10 cm en una TC).</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Compromiso extragonadal.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Tasa de sedimentación de eritrocitos elevada (>30 mm/h para el estadio B, >50 mm/h para el estadio A).</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Compromiso de tres o más áreas de ganglios linfáticos.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Síntomas B.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Avanzado favorable: estadios clínicos III o IV con 0 a 3 de los factores adversos de riesgo enumerados a continuación. Los pacientes con enfermedad avanzada favorable tienen entre 60 y 80% de probabilidades de permanecer sin evolución después de cinco años de tratamiento con quimioterapia de primera línea.[22][Grado de comprobación: 3iiiDiii]</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Avanzado desfavorable: estadios clínicos III o IV con cuatro o más de los factores de riesgo enumerados a continuación.[22] Los pacientes con enfermedad avanzada desfavorable exhibieron entre 42 y 51% de probabilidades de permanecer sin evolución después de cinco años de tratamiento con quimioterapia de primera línea.[22][Grado de comprobación: 3iiiDiii] Para pacientes en estadio avanzado de LH, el Proyecto Internacional sobre Factores Pronósticos ha creado el International Prognostic Index con una puntuación pronóstica con base en los siete factores adversos siguientes:[22]</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Concentración de albúmina <4 dl.="" g="" span=""></4></span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Concentración de hemoglobina <10 dl.="" g="" span=""></10></span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Sexo masculino.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">≥45 años de edad.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Enfermedad en estadio IV.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Recuento de glóbulos blancos (GB) ≥15.000/mm3.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Recuento linfocítico absoluto <600 8="" de="" del="" gb.="" linfocitos="" menos="" mm3="" o="" recuento="" span="" total=""></600></span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Bibliografía</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, et al.: Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin's disease: Cotswolds meeting. J Clin Oncol 7 (11): 1630-6, 1989. </span></div>
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<div class="p3">
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<div class="p3">
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<div class="p3">
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<div class="p3">
<span class="s1">Aspectos generales de las opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Las siguientes son las combinaciones farmacológicas descritas en esta sección:</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">ABVD: doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">BEACOPP: bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">MOPP: clormetina, vincristina, procarbazina y prednisona.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Después de la clasificación clínica inicial del linfoma de Hodgkin (LH), los pacientes con enfermedad evidente en estadios III o IV, enfermedad con gran masa tumoral (la cual se define como una masa de 10 cm o enfermedad mediastínica con un diámetro transverso superior a 33% del diámetro transtorácico) o presencia de síntomas B necesitarán quimioterapia combinada, con radioterapia adicional o sin esta.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Los pacientes con enfermedad sin gran masa tumoral en estadio IA o IIA se les considera que tienen la enfermedad en estadio clínico temprano. Estos pacientes son idóneos para quimioterapia, el tratamiento de modalidad combinada o radioterapia sola.[1] La laparotomía de clasificación ya no se recomienda ya que no altera el manejo de la enfermedad ni mejora el resultado final.[2] Cuando se usa la quimioterapia sola o el tratamiento de modalidad combinada, no se necesita la laparotomía.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Radioterapia</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">En el LH en adultos, las dosis apropiada de radiación sola es entre 25 Gy a 30 Gy para los sitios no afectados clínicamente y entre 35 Gy y 44 Gy para las regiones de compromiso incipiente de los ganglios linfáticos.[3-6] Estas recomendaciones se modifican con frecuencia en los casos pediátricos y en pacientes adultos en estadios avanzados que también reciben quimioterapia. El tratamiento se aplica generalmente al cuello, tórax y axila (campo de manto) y luego a un campo abdominal para tratar ganglios paraórticos y el bazo (pedículo esplénico). En algunos pacientes, los ganglios pélvicos se tratan con un tercer campo. Los tres campos constituyen una radioterapia ganglionar total. En algunos casos, los ganglios pélvicos y paraórticos se tratan en un solo campo llamado "de Y invertida". En los pacientes con pronóstico favorable, suele omitirse el tratamiento de los ganglios linfáticos pélvicos, ya que puede preservarse la fertilidad sin afectar la supervivencia sin recidiva.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Segundas neoplasias malignas</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">La leucemia no linfocítica aguda puede presentarse en pacientes tratados con tratamiento de modalidad combinada o con quimioterapia combinada sola, en particular, con un aumento de la exposición a alquilantes.[7,8] Diez años después del tratamiento con regímenes que contienen MOPP, el riesgo de leucemia mielógena aguda (LMA) es de aproximadamente 3%, con la incidencia máxima presentándose entre 5 y 9 años después del tratamiento. El riesgo de leucemia aguda 10 años después del tratamiento con ABVD parece ser menos de 1%.[9] Un estudio con base en la población de más de 35.000 sobrevivientes durante un período de 30 años identificó a 217 pacientes que presentaron LMA; el exceso de riesgo absoluto es significativamente más alto (9,9 vs. 4,2 después de 1984, P < 0,001) para pacientes mayores (es decir, mayores de 35 años en el momento del diagnóstico) versus sobrevivientes menores.[10]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Se ha observado también un aumento de tumores sólidos secundarios, especialmente cánceres de pulmón, mamas, tiroides, tejido óseo/suave, estómago, esófago, colon y recto, cuello uterino, de la cabeza y el cuello, y mesotelioma.[7,11-18] Estos tumores se presentan principalmente después de la radioterapia o con tratamiento de modalidad combinada y aproximadamente un 75% se presentan dentro de los portales de radiación. A los 15 años de seguimiento, el riesgo de tumores sólidos secundarios es aproximadamente de un 13%,[7,12] a los 20 años de seguimiento, el riesgo es de aproximadamente 17%;[19] y el riesgo es de aproximadamente 22% a los 25 años.[11,20] En un cohorte con 18.862 sobrevivientes a 5 años de 13 registros con base en la población, los pacientes más jóvenes tenían riesgo alto de cáncer de mama, colon y rectal entre 10 y 25 años antes de la época en que el método de detección sistemática se recomendara en la población general.[16] Aún ante el compromiso de dosis de campo de 15 Gy a 25 Gy, los sarcomas, cánceres mamarios y tiroideos se presentaron con una incidencia similar en los pacientes jóvenes que recibieron dosis altas de radiación.[19]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">El cáncer del pulmón se ve con mayor frecuencia, aun después de administrase quimioterapia sola, el riesgo de este cáncer aumenta con el consumo de cigarrillos.[21-24] En un análisis retrospectivo del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), la supervivencia específica al estadio disminuyó en 30 a 60% en los sobrevivientes de LH en comparación con los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas de novo.[25] El cáncer de mama se ve con mayor frecuencia después de la radioterapia o el tratamiento de modalidad combinada.[11,13,15,26-29] El riesgo parece más alto en las mujeres tratadas con radiación antes de los 30 años de edad y la incidencia aumenta considerablemente después de 15 años de seguimiento.[11,14,30-32] En dos estudios de casos y controles de 479 pacientes que presentaron cáncer de mama después del tratamiento por LH, los riesgos absolutos acumulados de cáncer de mama se calcularon en función de la dosis de radioterapia y del uso de quimioterapia.[33,34] Con un seguimiento de 30 a 40 años, el riesgo absoluto acumulado de cáncer de mama con exposición a la radiación oscila entre 8,5 y 39,6%, según la edad en el momento del diagnóstico. El tener una anamnesis familiar de cáncer de mama o cáncer de ovario no determina un aumento mayor en el riesgo que el de la radioterapia para estas cohortes.[35] En estos estudios de cohortes se muestra un aumento constante del exceso de riesgo acumulado de cáncer de mama más allá de los 20 años de seguimiento.[33,34]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">En un estudio anidado de casos y controles y en un estudio posterior, los pacientes que recibieron tanto quimioterapia como radioterapia tuvieron estadísticamente un riesgo más bajo de presentar cáncer de mama que aquellos tratados con radioterapia sola.[27,36] La menopausia temprana con menos de 10 años de función ovárica intacta pareció contribuir a reducir el riesgo en pacientes sometidas a tratamiento de modalidad combinada.[36] La reducción del volumen de radiación también disminuyó el riesgo de cáncer de mama después de un LH.[36] El riesgo de LNH también aumenta pero no está claramente relacionado con el tipo o extensión de tratamiento.[12]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">En varios estudios se indica que la radioterapia dirigida al campo esplénico y la esplenectomía aumentan el riesgo de desarrollar un segundo cáncer relacionado con el tratamiento.[37-39] Los efectos tardíos luego de un trasplante autógeno de células madre, que se administra a consecuencia del fracaso de la quimioterapia de inducción, incluye segundas malignidades, hipotiroidismo, hipogonadismo, herpes zóster, depresión y enfermedad cardiaca.[40]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Efectos adversos del tratamiento</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Un efecto tóxico que está principalmente relacionado con la quimioterapia es la infertilidad, generalmente después de regímenes que contienen MOPP o BEACOPP.[12,41-43] Después de 6 a 8 ciclos de BEACOPP, la mayoría de los hombres presentaron concentraciones de testosterona en el intervalo normal; sin embargo, en las mujeres menores de 30 años, 82% recuperó la menstruación (la mayoría en 12 meses), pero solo 45% de las mujeres mayores de 30 años recuperó la menstruación.[44] El tratamiento con ABVD parece preservar la función ovárica y testicular a largo plazo.[42,45,46]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Las complicaciones tardías relacionadas principalmente con la radioterapia, que pueden persistir a lo largo de los 25 años posteriores al primer tratamiento, son el hipotiroidismo y la enfermedad cardiaca.[47-52] El exceso absoluto de riesgo de enfermedad cardiovascular mortal oscila entre 11,9 y 48,9 por 10.000 pacientes por año y la mayor parte es atribuible a infarto mortal del miocardio (IM).[48-50,52] La utilización de bloqueo subcarinal no redujo la incidencia de infarto MI en una revisión retrospectiva, quizás debido a la exposición de las arterias coronarias a la radiación.[49] En un cohorte con 7.033 pacientes de LH, el riesgo de mortalidad por MI persistió a lo largo de los 25 años posteriores al primer tratamiento con radioterapia supradiafragmática (dependiente de los detalles de planificación del tratamiento), doxorrubicina o vincristina.[52] Los pacientes de LH tratados con radiación al mediastino fueron comparables con una población pareada normalmente y se ha informado que presentan un aumento en el riesgo con el uso de los procedimientos cardíacos.[53]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Se puede presentar insuficiencia del funcionamiento pulmonar como resultado de la radioterapia al campo de manto; generalmente esta complicación no es clínicamente evidente y la recuperación del examen pulmonar a menudo se presenta después de 2 o 3 años.[54] Los efectos pulmonares secundarios de la bleomicina según se utilizó en ABVD se observan en pacientes mayores (especialmente aquellos mayores de 40 años).[55] La necrosis avascular ósea observada en los pacientes tratados con quimioterapia posiblemente está más relacionada con el tratamiento con corticosteroides.[56]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Se puede presentar septicemia bacteriana en escasas ocasiones después de efectuada la esplenectomía durante la laparotomía de clasificación para el LH;[57] es mucho más frecuente en niños que en adultos. El Advisory Committee on Immunization Practices recomienda que todos los pacientes con el LH, hayan sido sometidos a una esplenectomía o no, deben ser inmunizados con vacuna de conjugado Haemophilus influenzae tipo b, vacuna meningocócica y vacuna neumocócica por lo menos una semana antes del tratamiento.[58] Algunos investigadores recomiendan reinmunización con las tres vacunas dos años después de terminado el tratamiento y con vacuna neumocócica cada seis años en adelante.[59]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">La fatiga es uno de los síntomas más comunes del que informan los pacientes que han sido sometidos a quimioterapia. En un diseño de estudio de control de caso, la mayoría de los sobrevivientes de LH informan que padecen fatiga de forma significativa durante más de seis meses, en contraste con grupos de control de pacientes de la misma edad.[60]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Las recomendaciones de exámenes de detección de neoplasias secundarias o exámenes de seguimiento de los sobrevivientes a largo plazo se basan más en consensos que en ensayos aleatorizados.[61]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Los pacientes mayores de 60 años con LH tienen una mayor morbilidad y mortalidad relacionada con el tratamiento y generalmente reciben una intensidad quimioterapéutica más baja debido a una peor tolerancia al tratamiento en comparación con los pacientes más jóvenes con un estadio similar.[62,63]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Las recomendaciones para el seguimiento después del tratamiento no se sustentan en datos probatorios, pero se han publicado varias opiniones sobre los pacientes de riesgo alto que manifiestan inicialmente una enfermedad en estadio avanzado o quienes logran una remisión parcial casi completa observada en las exploraciones por tomografía por emisión de positrones o tomografía computarizada al terminar el tratamiento.[64-67]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Bibliografía</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
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<div class="p3">
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<div class="p3">
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<div class="p3">
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<div class="p3">
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<div class="p3">
<span class="s1">Linfoma de Hodgkin favorable temprano</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Las siguientes son las combinaciones farmacológicas que se describen en esta sección:</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">ABV: doxorrubicina, bleomicina y vinblastina.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">ABVD: doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina (1 ciclo = 1 mes de tratamiento).</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">AV: doxorrubicina y vinblastina.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">AVD: doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">MOPP-ABV: clormetina, vincristina, procarbazina, prednisona, doxorrubicina, bleomicina y vincristina.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Los pacientes se clasifican con linfoma de Hodgkin (LH) temprano favorable si están en estadio clínico I o estadio II de la enfermedad, y no tienen factores de riesgo adversos. Entre los factores de riesgo adversos se encuentran los siguientes:</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Síntomas B (fiebre ≥38 °C, sudoración nocturna copiosa, pérdida de peso ≥10% en seis meses). (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Sofocos y sudores nocturnos).</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Enfermedad extraganglionar.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Enfermedad con gran masa tumoral (≥10 cm o >33% del diámetro pectoral en rayos X del pecho).</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Tres o más lugares de compromiso ganglionar.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Tasa de sedimentación ≥50 mm/h.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Tradicionalmente, el tratamiento primario para pacientes con LH temprano favorable fue radioterapia sola; por lo general, luego de confirmarse una laparotomía de estadificación negativa. En un ensayo aleatorizado temprano en el que se incluyó a 542 pacientes con LH favorable, se compararon tres ciclos de MOPP-ABV más radioterapia al campo afectado (IF-XRT) con radiación ganglionar subtotal; con una mediana de seguimiento de 7,7 años, la modalidad combinada se vio favorecida en cuanto a la supervivencia sin complicaciones a 5 años (98 vs. 74%, P < 0,001) y supervivencia general (SG) a 10 años (97 vs. 92%, P = 0,001).[1][Grado de comprobación: 1iiA] La mortalidad tardía a consecuencia de tumores sólidos, sobre todo aquellos en los pulmones, mamas, vías intestinales, tejido conjuntivo y enfermedad cardiovascular, hacen que la radioterapia sea una opción menos atractiva en los pacientes con riesgo más favorable, que son quienes tienen la mayor probabilidad de cura y supervivencia a largo plazo.[2-6] En ensayos clínicos recientes, los investigadores se han enfocado en regímenes con quimioterapia y radioterapia IF-XRT o con quimioterapia sola.[7]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">En un ensayo aleatorizado del National Cancer Institute of Canada en el que se incluyó a 123 pacientes con LH favorable en etapa inicial, se compararon 4 a 6 ciclos de ABVD con radiación ganglionar subtotal; con un seguimiento promedio de 11,3 años, no se observó diferencia en cuanto a la supervivencia sin complicaciones (89 vs. 86%; P = 00,64) o en la SG (98 vs. 98%; P = 0,95).[8][Grado de comprobación: 1iiA]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">En un estudio aleatorizado del Milan Cancer Institute con pacientes de LH en estadio clínico inicial, cuatro meses de ABVD seguido de ya sea IF-XRT o radiación de campo ampliado (EF-RT), mostró una SG similar y carencia de evolución durante un seguimiento promedio de 10 años, pero el estudio tuvo una fuerza estadística inadecuada para determinar la ausencia de inferioridad de IF-XRT versus la EF-XRT.[9][Grado de comprobación: 1iiDii]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">El German Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG) asignó en forma aleatorizada a 1.190 pacientes con LH en etapa inicial favorable a uno de los siguientes grupos:</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Dos ciclos de ABVD más 30 Gy de IF-XRT.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Dos ciclos de ABVD más 20 Gy de IF-XRT.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Cuatro ciclos de ABVD más 30 Gy de IF-XRT.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Cuatro ciclos de ABVD más 20 Gy de IF-XRT.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">No se observó diferencia alguna en cuanto a permanecer sin evolución (97%) o SG (98%) en ninguno de los cuatro grupos luego de una mediana de 7,6 años.[10][Grado de comprobación: 1iiA]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">En el estudio de GHSG (HD 13) se compararon planes de quimioterapia reducida a la vez que se mantuvo la IF-XRT en 30 Gy: dos ciclos de ABVD, dos ciclos de ABV, dos ciclos de AVD o dos ciclos de AV, para 1.502 pacientes. Después de 5 años, la ausencia de fracaso del tratamiento fue significativamente más precaria cuando se omitieron la dacarbazina o la bleomicina. Este ensayo indica que ABVD sigue siendo el tratamiento estándar cuando se administra en cuatro dosis con radioterapia para la enfermedad en estadio temprano favorable.[11]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Un enfoque especializado en el tratamiento, puede tomarse cuando los pacientes con enfermedad linfocítica predominante sin una gran masa tumoral, que se presenta de manera unilateral en la parte superior del cuello (sobre la muesca tiroidea) o en sitios epitrocleares, solo requieren de IF-XRT, luego de la estadificación clínica.[12] Un informe retrospectivo con 426 casos de LH con predominio de linfocitos (que incluye los llamados subtipos clásicos ganglionar con predominio de linfocitos y los ricos en linfocitos) mostró que la mayoría de los pacientes morían a causa de la toxicidad relacionada con el tratamiento (tanto aguda como a largo plazo) que a causa de la recidiva del LH.[13][Grado de comprobación: 3iiiA] En estos subgrupos, debe investigarse la limitación en las dosis y los campos de radiación y evitarse los fármacos quimioterapéuticos leucemógenos, junto a las políticas de conducta expectante.[14] Los pacientes con enfermedad ganglionar esclerosante sin gran masa tumoral que se presenta en el mediastino anterior solo después de la estadificación clínica, también les va bien con radiación de manto sola.[15]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Opciones de tratamiento:</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">ABVD por 4 a 6 ciclos.[7]</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">ABVD por dos ciclos más IF-XRT (20 Gy o 30 Gy).</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Radioterapia sola en circunstancias especiales.[16]</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Ensayos clínicos en curso</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage I adult Hodgkin lymphoma y stage II adult Hodgkin lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Bibliografía</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Fermé C, Eghbali H, Meerwaldt JH, et al.: Chemotherapy plus involved-field radiation in early-stage Hodgkin's disease. N Engl J Med 357 (19): 1916-27, 2007. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Dores GM, Metayer C, Curtis RE, et al.: Second malignant neoplasms among long-term survivors of Hodgkin's disease: a population-based evaluation over 25 years. J Clin Oncol 20 (16): 3484-94, 2002. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Reinders JG, Heijmen BJ, Olofsen-van Acht MJ, et al.: Ischemic heart disease after mantlefield irradiation for Hodgkin's disease in long-term follow-up. Radiother Oncol 51 (1): 35-42, 1999. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Longo DL: Radiation therapy in Hodgkin disease: why risk a Pyrrhic victory? J Natl Cancer Inst 97 (19): 1394-5, 2005. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Swerdlow AJ, Higgins CD, Smith P, et al.: Myocardial infarction mortality risk after treatment for Hodgkin disease: a collaborative British cohort study. J Natl Cancer Inst 99 (3): 206-14, 2007. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Engert A, Franklin J, Eich HT, et al.: Two cycles of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine plus extended-field radiotherapy is superior to radiotherapy alone in early favorable Hodgkin's lymphoma: final results of the GHSG HD7 trial. J Clin Oncol 25 (23): 3495-502, 2007. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Canellos GP, Abramson JS, Fisher DC, et al.: Treatment of favorable, limited-stage Hodgkin's lymphoma with chemotherapy without consolidation by radiation therapy. J Clin Oncol 28 (9): 1611-5, 2010. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM, et al.: ABVD alone versus radiation-based therapy in limited-stage Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 366 (5): 399-408, 2012. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Bonadonna G, Bonfante V, Viviani S, et al.: ABVD plus subtotal nodal versus involved-field radiotherapy in early-stage Hodgkin's disease: long-term results. J Clin Oncol 22 (14): 2835-41, 2004. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Engert A, Plütschow A, Eich HT, et al.: Reduced treatment intensity in patients with early-stage Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 363 (7): 640-52, 2010. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Behringer K, Goergen H, Hitz F, et al.: Omission of dacarbazine or bleomycin, or both, from the ABVD regimen in treatment of early-stage favourable Hodgkin's lymphoma (GHSG HD13): an open-label, randomised, non-inferiority trial. Lancet 385 (9976): 1418-27, 2015. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Russell KJ, Hoppe RT, Colby TV, et al.: Lymphocyte predominant Hodgkin's disease: clinical presentation and results of treatment. Radiother Oncol 1 (3): 197-205, 1984. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Diehl V, Sextro M, Franklin J, et al.: Clinical presentation, course, and prognostic factors in lymphocyte-predominant Hodgkin's disease and lymphocyte-rich classical Hodgkin's disease: report from the European Task Force on Lymphoma Project on Lymphocyte-Predominant Hodgkin's Disease. J Clin Oncol 17 (3): 776-83, 1999. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Aster JC: Lymphocyte-predominant Hodgkin's disease: how little therapy is enough? J Clin Oncol 17 (3): 744-6, 1999. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Backstrand KH, Ng AK, Takvorian RW, et al.: Results of a prospective trial of mantle irradiation alone for selected patients with early-stage Hodgkin's disease. J Clin Oncol 19 (3): 736-41, 2001. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Landgren O, Axdorph U, Fears TR, et al.: A population-based cohort study on early-stage Hodgkin lymphoma treated with radiotherapy alone: with special reference to older patients. Ann Oncol 17 (8): 1290-5, 2006. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Linfoma de Hodgkin desfavorable temprano</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Las siguientes son las combinaciones farmacológicas descritas en esta sección:</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">ABVD: doxorrubicina, bleomicina, vinblastina, y dacarbazina (1 ciclo = 1 mes de tratamiento).</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">AV: doxorrubicina y vinblastina.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">BEACOPP: bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">COPP/ABVD: ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona/doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">MOPP-ABV: clormetina, vincristina, procarbazina, prednisona, doxorrubicina, bleomicina y vincristina.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Los pacientes se clasifican con linfoma de Hodgkin (LH) temprano desfavorable si presentan estadio clínico I o estadio II de la enfermedad y uno o más de los siguientes factores de riesgo:</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Síntomas B (fiebre ≥38 °C, sudoración nocturna copiosa, pérdida de peso ≥10% en seis meses).</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Enfermedad extraganglionar.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Enfermedad con gran masa tumoral (≥10 cm o >33% del diámetro pectoral en rayos X del pecho).</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Tres sitios o más de compromiso ganglionar.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Tasa de sedimentación ≥50 mm/h.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Los pacientes con LH desfavorable temprana mostraron tasas de recidiva mayores de 30% a los 5 años solo con radioterapia, lo que demandó una evaluación de la quimioterapia más radioterapia con compromiso de campo (IF-XRT) versus la quimioterapia sola.[1] La mortalidad tardía a causa de tumores sólidos, sobre todo en los pulmones, mamas, vías intestinales, tejido conjuntivo y de enfermedad cardiovascular hace de la radioterapia una opción poco atractiva a menos que los beneficios terapéuticos excedan las complicaciones a largo plazo.[2-6]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">En un ensayo aleatorizado del National Cancer Institute of Canada (NCIC) con 276 pacientes con LH temprano desfavorable, se compararon 4 a 6 ciclos de ABVD con dos ciclos de ABVD más radioterapia de campo ampliado (EF-XRT); con una mediana de seguimiento de 11,3 años, la falta de evolución favoreció a la terapia de modalidad combinada (86 vs. 94%, P = 0,006), pero la supervivencia general fue mejor para la ABVD sola (92 vs. 81%; P = 0,04) sin diferencia en cuanto a la SG.[7][Grado de comprobación: 1iiA] La tendencia hacia una supervivencia más precaria en el grupo de modalidad combinada se atribuyó a un exceso de malignidad secundaria y muertes cardiovasculares. En este ensayo, se usaron dosis más altas de radiación de campo ampliado y exposiciones de sitios del cuerpo a la radiación significativamente más prolongadas que las que se emplean en la práctica actual.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Un estudio aleatorizado del Southwest Oncology Group con pacientes clínicamente estadificados (sin laparotomía) comparó la radiación linfoide subtotal con 3 meses de AV seguida de radioterapia linfoide subtotal; el grupo de modalidad combinada mostró una supervivencia superior sin fracaso del tratamiento de (94 vs. 81%; P < 0,001) pero no la SG a 3,3 años de la mediana de seguimiento.[8][Grado de comprobación: 1iiDiii]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">En un estudio aleatorizado del Milan Cancer Institute con pacientes de LH en estadio clínico temprano a los que se administró cuatro meses de ABVD seguido de IF-XRT o EF-XRT, mostró una SG y ausencia de avance similares en ambos grupos en el momento de una mediana de seguimiento de 10 años, pero el estudio tuvo una fuerza estadística inadecuada para determinar la ausencia de inferioridad de IF-XRT versus la EF-XRT.[9][Grado de comprobación: 1iiDii] De manera análoga, en un estudio aleatorizado alemán del Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG) de más de 1.000 pacientes con LH desfavorable inicial, cuatro meses de CGPF más ABVD seguido de IF-XRT versus EF-XRT, mostró una SG equivalente y una ausencia de fracaso del tratamiento (AFT) con una mediana de seguimiento a 5 años.[10][Grado de comprobación: 1iiA] Otro estudio aleatorizado de 996 pacientes con LH desfavorable inicial, tampoco reveló diferencia en cuanto a la SG y la supervivencia sin complicaciones a 10 años al comparar 4 a 6 ciclos de MOPP-ABV más IF-XRT versus la misma quimioterapia más radioterapia ganglionar subtotal.[11][Grado de comprobación: 1iiA]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">En el ensayo HDII, el GHSG asignó de forma aleatorizada 1.395 pacientes con LH desfavorable en etapa inicial a uno de los siguientes grupos:</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Cuatro ciclos de ABVD más 30 Gy de IF-XRT.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Cuatro ciclos de ABVD más 20 Gy de IF-XRT.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Cuatro ciclos de BEACOPP más 30 Gy de IF-XRT.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Cuatro ciclos de BEACOPP más 20 Gy de IF-XRT.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Con una mediana de seguimiento de 6,8 años no se observó diferencia alguna en cuanto a SG (93–96%) en los cuatro grupos.[12,13][Grado de comprobación: 1iiA] En el grupo de estudio con 30 Gy de IF-XRT, no hubo diferencia en AFT entre BEACOPP y ABVD (P = 0,65), pero se observó una diferencia significativa a favor de BEACOPP y ABVD cuando se usó 20 Gy de IF-XRT (P = 0,02).[13][Grado de comprobación: 1iiD]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">En el ensayo HD14, el GHSG asignó al azar a 1.528 pacientes con LH desfavorable en estadio temprano a cuatro ciclos de ABVD más 30 Gy de IF-XRT o a dos ciclos de BEACOPP intensificados, seguidos de dos ciclos de ABVD más 30 Gy de IF-XRT. Con una mediana de seguimiento de 43 meses, no se observó diferencia en la SG.[14][Grado de comprobación: 1iiA]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">En un ensayo aleatorizado conducido por la European Organization for Research and Treatment of Cancer and Groupe d'Etudes de Lymphomes de L'Adulte en el que participaron 808 pacientes con LH temprano desfavorable, se compararon los siguientes regímenes:</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Cuatro ciclos de ABVD más 30 Gy de IF-XRT.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Seis ciclos de ABVD más 30 Gy de IF-XRT.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Cuatro ciclos de BEACOPP más 30 Gy de IF-XRT.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Con una mediana de seguimiento de 64 meses, un informe preliminar resumido indica que no se observaron diferencias en cuanto a supervivencia sin complicaciones (89–92%; P = 0,38) o SG (91–96%; P = 0,98).[15][Grado de comprobación: 1iiA]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">En resumen, estos ensayos aleatorizados respaldan el uso de ABVD por cuatro ciclos con 20 Gy a 30 Gy IF-XRT. ¿Puede omitirse la radioterapia para disminuir la morbilidad y la mortalidad tardía de tumores sólidos secundarios, y de la enfermedad cardiovascular?[16] El estudio NCIC es el único ensayo en el que se aborda esta pregunta para pacientes con LH temprana desfavorable; aunque 4 a 6 ciclos de ABVD solamente ha mejorado la SG en comparación con el uso de modalidad combinada, el uso de EF-XRT en el grupo de modalidad combinada, resulta excesivo según los estándares en curso y los efectos tardíos pueden aumentar con estos campos más amplios.[7] Además, la quimioterapia sola fue 8% peor en cuanto a la ausencia de avance en comparación con el enfoque de modalidad combinada.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">¿Cómo podemos equilibrar una mejora de la ausencia de avance mediante radioterapia con quimioterapia versus morbilidad y mortalidad tardía a causa de los efectos tardíos?[16,17] Se necesitarán estudios aleatorizados con IF-XRT, pero en la actualidad no hay tales estudios en curso.[16] En una comparación indirecta del uso de ABVD sola en que la SG de 94% observada en pacientes con enfermedad en estadio temprano desfavorable en el estudio NCIC [7] a los 11 años es equivalente a la supervivencia observada en los ensayos HD6 [NCT00002561], HD10 [NCT01399931] y HD11 del GHSG en los que se usó una modalidad de terapia combinada a los 11 años.[18] En un metanálisis de Cochrane con 1.245 pacientes de cinco ensayos clínicos aleatorizados, se indicó una mejora de la supervivencia para la modalidad de tratamiento combinado versus la quimioterapia sola (CRI, 0,40; IC 95%, 0,27–0,61).[19] Sin embargo, en el estudio NCIC no se demostró una SG de 92% con ABVD sola a una mediana de seguimiento de 11,3 años. El seguimiento a largo plazo, el cual podría ser el responsable de toxicidades tardías y muertes a causa de la terapia de modalidad combinada, no se presentará en estos ensayos.[19]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Los pacientes con enfermedad con gran masa tumoral (≥10 cm) o compromiso mediastínico masivo fueron excluidos de la mayoría de los ensayos mencionados anteriormente. Con base en las comparaciones tradicionales con la quimioterapia o la radioterapia sola, estos pacientes actualmente reciben tratamiento de modalidad combinada.[20-22][Grado de comprobación: 3iiiDiii]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Las siguientes son las opciones de tratamiento:</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Cuatro a seis ciclos de ABVD.[7,16]</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Cuatro ciclos de ABVD más IF-XRT (20 Gy–30 Gy).</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Ensayos clínicos en curso</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage I adult Hodgkin lymphoma y stage II adult Hodgkin lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Bibliografía</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Tubiana M, Henry-Amar M, Carde P, et al.: Toward comprehensive management tailored to prognostic factors of patients with clinical stages I and II in Hodgkin's disease. The EORTC Lymphoma Group controlled clinical trials: 1964-1987. Blood 73 (1): 47-56, 1989. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Dores GM, Metayer C, Curtis RE, et al.: Second malignant neoplasms among long-term survivors of Hodgkin's disease: a population-based evaluation over 25 years. J Clin Oncol 20 (16): 3484-94, 2002. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Reinders JG, Heijmen BJ, Olofsen-van Acht MJ, et al.: Ischemic heart disease after mantlefield irradiation for Hodgkin's disease in long-term follow-up. Radiother Oncol 51 (1): 35-42, 1999. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Longo DL: Radiation therapy in Hodgkin disease: why risk a Pyrrhic victory? J Natl Cancer Inst 97 (19): 1394-5, 2005. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Swerdlow AJ, Higgins CD, Smith P, et al.: Myocardial infarction mortality risk after treatment for Hodgkin disease: a collaborative British cohort study. J Natl Cancer Inst 99 (3): 206-14, 2007. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Engert A, Franklin J, Eich HT, et al.: Two cycles of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine plus extended-field radiotherapy is superior to radiotherapy alone in early favorable Hodgkin's lymphoma: final results of the GHSG HD7 trial. J Clin Oncol 25 (23): 3495-502, 2007. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM, et al.: ABVD alone versus radiation-based therapy in limited-stage Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 366 (5): 399-408, 2012. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Press OW, LeBlanc M, Lichter AS, et al.: Phase III randomized intergroup trial of subtotal lymphoid irradiation versus doxorubicin, vinblastine, and subtotal lymphoid irradiation for stage IA to IIA Hodgkin's disease. J Clin Oncol 19 (22): 4238-44, 2001. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Bonadonna G, Bonfante V, Viviani S, et al.: ABVD plus subtotal nodal versus involved-field radiotherapy in early-stage Hodgkin's disease: long-term results. J Clin Oncol 22 (14): 2835-41, 2004. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Engert A, Schiller P, Josting A, et al.: Involved-field radiotherapy is equally effective and less toxic compared with extended-field radiotherapy after four cycles of chemotherapy in patients with early-stage unfavorable Hodgkin's lymphoma: results of the HD8 trial of the German Hodgkin's Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 21 (19): 3601-8, 2003. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Fermé C, Eghbali H, Meerwaldt JH, et al.: Chemotherapy plus involved-field radiation in early-stage Hodgkin's disease. N Engl J Med 357 (19): 1916-27, 2007. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Diehl V, Brillant C, Engert A, et al.: Recent interim analysis of the HD11 trial of the GHSG: intensification of chemotherapy and reduction of radiation dose in early unfavorable stage Hodgkin's lymphoma. [Abstract] Blood 106 (11): A-816, 2005.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Eich HT, Diehl V, Görgen H, et al.: Intensified chemotherapy and dose-reduced involved-field radiotherapy in patients with early unfavorable Hodgkin's lymphoma: final analysis of the German Hodgkin Study Group HD11 trial. J Clin Oncol 28 (27): 4199-206, 2010. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">von Tresckow B, Plütschow A, Fuchs M, et al.: Dose-intensification in early unfavorable Hodgkin's lymphoma: final analysis of the German hodgkin study group HD14 trial. J Clin Oncol 30 (9): 907-13, 2012. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Noordijk EM, Thomas J, Fermé C, et al.: First results of the EORTC-GELA H9 randomized trials: the H9-F trial (comparing 3 radiation dose levels) and H9-U trial (comparing 3 chemotherapy schemes) in patients with favorable or unfavorable early stage Hodgkin's lymphoma (HL) . [Abstract] J Clin Oncol 23 (Suppl 16): A-6505, 561s, 2005.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Canellos GP, Abramson JS, Fisher DC, et al.: Treatment of favorable, limited-stage Hodgkin's lymphoma with chemotherapy without consolidation by radiation therapy. J Clin Oncol 28 (9): 1611-5, 2010. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Bar Ad V, Paltiel O, Glatstein E: Radiotherapy for early-stage Hodgkin's lymphoma: a 21st century perspective and review of multiple randomized clinical trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 72 (5): 1472-9, 2008. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Meyer RM, Hoppe RT: Point/counterpoint: early-stage Hodgkin lymphoma and the role of radiation therapy. Blood 120 (23): 4488-95, 2012. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Herbst C, Rehan FA, Skoetz N, et al.: Chemotherapy alone versus chemotherapy plus radiotherapy for early stage Hodgkin lymphoma. Cochrane Database Syst Rev (2): CD007110, 2011. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Longo DL, Glatstein E, Duffey PL, et al.: Alternating MOPP and ABVD chemotherapy plus mantle-field radiation therapy in patients with massive mediastinal Hodgkin's disease. J Clin Oncol 15 (11): 3338-46, 1997. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Horning SJ, Hoppe RT, Breslin S, et al.: Stanford V and radiotherapy for locally extensive and advanced Hodgkin's disease: mature results of a prospective clinical trial. J Clin Oncol 20 (3): 630-7, 2002. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Advani RH, Hong F, Fisher RI, et al.: Randomized Phase III Trial Comparing ABVD Plus Radiotherapy With the Stanford V Regimen in Patients With Stages I or II Locally Extensive, Bulky Mediastinal Hodgkin Lymphoma: A Subset Analysis of the North American Intergroup E2496 Trial. J Clin Oncol 33 (17): 1936-42, 2015. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Linfoma de Hodgkin avanzado favorable</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Las siguientes son las combinaciones farmacológicas descritas en esta sección:</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">ABVD: doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">CEC: ciclofosfamida, lomustina, vindesina, melfalán, prednisona, epidoxorrubicina, vincristina, procarbazina, vinblastina y bleomicina.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">MOPP: clormetina, vincristina, procarbazina y prednisona.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">MOPP/ABV híbrido: clormetina, vincristina, procarbazina, prednisona/doxorrubicina, bleomicina y vinblastina.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Stanford V: doxorrubicina, vinblastina, clormetina, etopósido, vincristina, bleomicina y prednisona.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">MOPPEBVCAD: clormetina, vincristina, procarbazina, prednisona, epidoxorrubicina, bleomicina, vinblastina, lomustina, doxorrubicina y vindesina.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Los pacientes se designan con linfoma de Hodgkin (LH) avanzado favorable si tienen la enfermedad en estadio clínico III o IV y presentan tres factores de riesgo o menos en el International Prognostic Index para el LH, lo que se corresponde con la ausencia de evolución mayor de 80% a los 5 años con quimioterapia combinada.[1]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">El tratamiento con ABVD de 6 a 8 meses es tan eficaz como la de 12 meses de MOPP alternada con ABVD y ambas son superiores al MOPP solo en cuanto a la supervivencia sin fracaso (SSF) del tratamiento (50 vs. 36% con una mediana de seguimiento de14 años; P = 0,03).[2,3][Grado de comprobación: 1iiA] El ensayo del Intergroup en el que se comparó ABVD con MOPP/ABV híbrido, mostró una eficacia equivalente en cuanto a la SSF del tratamiento y la SG, pero con un aumento en los efectos tóxicos en el grupo híbrido, sobre todo debido a los segundos cánceres.[4][Grado de comprobación: 1iiA]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Un estudio aleatorizado, del Medical Research Council (MRC) (MRC-UKLG-LY09) con 807 pacientes comparó ABVD con dos regímenes multifarmacológicos en el que también se incorporó etopósido, clorambucilo, vincristina y procarbazina. Con una mediana de seguimiento de 52 meses, la supervivencia sin complicaciones a los 3 años fue 75% (intervalo de confianza [IC], 71–79%) para los tres regímenes y la SG de 88 a 90% (IC, 84–93%) para los tres regímenes, pero se observó de forma significativa menos efectos secundarios con ABVD.[5][Grado de comprobación: 1iiA]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Un estudio aleatorizado prospectivo con 331 pacientes comparó ABVD con el BEACOPP escalonado, junto a un trasplante de células madre autógeno planificado luego de una quimioterapia de reinducción para la enfermedad resistente o recidivante. Con una mediana de seguimiento de 61 meses, aunque 7 años sin presentarse la primara evolución favoreció el BEACOPP escalonado (73 vs. 85%, P = 0,004), la SG a 7 años no fue estadísticamente diferente (84 vs. 89%, P = 0,39).[6][Grado de comprobación: 1iiA] El BEACOPP escalonado se relaciona con un aumento en las tasas de mielodisplasia y leucemia mielógena aguda (3–4%).[7] El Stanford V es un fármaco combinado alternativo con el que se manda consolidación de la radiación en la mayoría de los pacientes y tasas de supervivencia comparables con aquellas de ABVD.[8-10][Grado de comprobación: 1iiA]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">En un ensayo aleatorizado de 307 pacientes con enfermedad en estadio avanzado, en el que se incluye enfermedad llB y a pacientes con linfoma de Hodgkin avanzado favorable, se compararon ABVD, BEACOPP (cuatro ciclos intensificados más dos ciclos estándar) y CEC.[11] Con una mediana de seguimiento de 41 meses, aunque la supervivencia sin avance favoreció a BEACOPP sobre la ABVD (78 vs. 68%, P = 0,038), no hubo diferencia significativa en cuenta a la SG.[11][Grado de comprobación: 1iiDiii] Es necesario realizar más seguimiento para evaluar las tasas de segundas neoplasias con estos regímenes.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">En un metanálisis de 1.740 pacientes tratados en 14 ensayos diferentes, no se observó mejoría a los 10 años de SG en pacientes con LH en estadio avanzado que recibieron tratamiento de modalidad combinada versus quimioterapia sola.[12][Grado de comprobación: 1iiA] Tres estudios aleatorizados y un metanálisis no mostraron beneficio para la SG al añadirse radioterapia de consolidación a la quimioterapia en pacientes con enfermedad en estadio avanzado.[13-16] La falta de diferencia en cuanto a SG fue atribuida a un mayor número de segundos cánceres y una respuesta y supervivencia más precaria después de la recidiva entre pacientes que recibieron tratamiento de modalidad combinada.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Se han propuestos ensayos clínicos para explorar la consolidación en pacientes cuyas pruebas de tomografía de emisión de positrones sean positivas después de cuatro ciclos de ABVD.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Las siguientes son las opciones de tratamiento:</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">ABVD por 6 a 8 ciclos.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">ABVD por 6 a 8 ciclos más IF-XRT para algunos pacientes con enfermedad con gran masa tumoral.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Ensayos clínicos en curso</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage III adult Hodgkin lymphoma y stage IV adult Hodgkin lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Bibliografía</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Moccia AA, Donaldson J, Chhanabhai M, et al.: International Prognostic Score in advanced-stage Hodgkin's lymphoma: altered utility in the modern era. J Clin Oncol 30 (27): 3383-8, 2012. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Canellos GP, Anderson JR, Propert KJ, et al.: Chemotherapy of advanced Hodgkin's disease with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD. N Engl J Med 327 (21): 1478-84, 1992. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Canellos GP, Niedzwiecki D: Long-term follow-up of Hodgkin's disease trial. N Engl J Med 346 (18): 1417-8, 2002. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Duggan DB, Petroni GR, Johnson JL, et al.: Randomized comparison of ABVD and MOPP/ABV hybrid for the treatment of advanced Hodgkin's disease: report of an intergroup trial. J Clin Oncol 21 (4): 607-14, 2003. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Johnson PW, Radford JA, Cullen MH, et al.: Comparison of ABVD and alternating or hybrid multidrug regimens for the treatment of advanced Hodgkin's lymphoma: results of the United Kingdom Lymphoma Group LY09 Trial (ISRCTN97144519). J Clin Oncol 23 (36): 9208-18, 2005. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Viviani S, Zinzani PL, Rambaldi A, et al.: ABVD versus BEACOPP for Hodgkin's lymphoma when high-dose salvage is planned. N Engl J Med 365 (3): 203-12, 2011. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Scholz M, Engert A, Franklin J, et al.: Impact of first- and second-line treatment for Hodgkin's lymphoma on the incidence of AML/MDS and NHL--experience of the German Hodgkin's Lymphoma Study Group analyzed by a parametric model of carcinogenesis. Ann Oncol 22 (3): 681-8, 2011. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Hoskin PJ, Lowry L, Horwich A, et al.: Randomized comparison of the stanford V regimen and ABVD in the treatment of advanced Hodgkin's Lymphoma: United Kingdom National Cancer Research Institute Lymphoma Group Study ISRCTN 64141244. J Clin Oncol 27 (32): 5390-6, 2009. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Gobbi PG, Levis A, Chisesi T, et al.: ABVD versus modified stanford V versus MOPPEBVCAD with optional and limited radiotherapy in intermediate- and advanced-stage Hodgkin's lymphoma: final results of a multicenter randomized trial by the Intergruppo Italiano Linfomi. J Clin Oncol 23 (36): 9198-207, 2005. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Gordon LI, Hong F, Fisher RI, et al.: Randomized phase III trial of ABVD versus Stanford V with or without radiation therapy in locally extensive and advanced-stage Hodgkin lymphoma: an intergroup study coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group (E2496). J Clin Oncol 31 (6): 684-91, 2013. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Federico M, Luminari S, Iannitto E, et al.: ABVD compared with BEACOPP compared with CEC for the initial treatment of patients with advanced Hodgkin's lymphoma: results from the HD2000 Gruppo Italiano per lo Studio dei Linfomi Trial. J Clin Oncol 27 (5): 805-11, 2009. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Loeffler M, Brosteanu O, Hasenclever D, et al.: Meta-analysis of chemotherapy versus combined modality treatment trials in Hodgkin's disease. International Database on Hodgkin's Disease Overview Study Group. J Clin Oncol 16 (3): 818-29, 1998. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Fabian CJ, Mansfield CM, Dahlberg S, et al.: Low-dose involved field radiation after chemotherapy in advanced Hodgkin disease. A Southwest Oncology Group randomized study. Ann Intern Med 120 (11): 903-12, 1994. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Aleman BM, Raemaekers JM, Tirelli U, et al.: Involved-field radiotherapy for advanced Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 348 (24): 2396-406, 2003. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Fermé C, Mounier N, Casasnovas O, et al.: Long-term results and competing risk analysis of the H89 trial in patients with advanced-stage Hodgkin lymphoma: a study by the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte (GELA). Blood 107 (12): 4636-42, 2006. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Franklin JG, Paus MD, Pluetschow A, et al.: Chemotherapy, radiotherapy and combined modality for Hodgkin's disease, with emphasis on second cancer risk. Cochrane Database Syst Rev (4): CD003187, 2005. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Linfoma de Hodgkin avanzado desfavorable</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Las siguientes son las combinaciones farmacológicas descritas en esta sección:</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">ABVD: doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">BEACOPP: bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">CEC: ciclofosfamida, lomustina, vindesina, melfalán, prednisona, epidoxorrubicina, vincristina, procarbazina, vinblastina y bleomicina.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">COPP/ABVD: ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona/doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">MOPP: clormetina, vincristina, procarbazina y prednisona.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">MOPP alternada con ABVD: clormetina, vincristina, procarbazina, prednisona alternada con doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">MOPP/ABV híbrido: clormetina, vincristina, procarbazina, prednisona/doxorrubicina, bleomicina y vinblastina.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Stanford V: doxorrubicina, vinblastina, clormetina, etopósido, vincristina, bleomicina y prednisona.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">A los pacientes se les designa con Linfoma de Hodgkin (LH) avanzado desfavorable si presentan enfermedad en estadio clínico III o estadio IV y cuatro o más factores de riesgo en el International Prognostic Index para el LH, lo que corresponde a una ausencia de evolución peor del 70% a 5 años con quimioterapia combinada.[1]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">El tratamiento con ABVD de seis a ocho meses es tan eficaz como 12 meses de MOPP alternado con ABVD y ambas son superiores a MOPP solo en cuanto a supervivencia sin fracaso (SSF) del tratamiento (50 vs. 36% con una mediana de seguimiento de 14 años, P = 0,03).[2,3][Grado de comprobación: 1iiA] El ensayo o estudio del Intergroup en el que se comparó ABVD con MOPP/ABV híbrido, mostró una eficacia equivalente en cuanto a la SSF del tratamiento y la supervivencia general (SG), pero con un aumento en los efectos tóxicos en el grupo híbrido, sobre todo debido a los segundos cánceres.[4][Grado de comprobación: 1iiA]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">En el ensayo HD9 del German Hodgkin Lymphoma Study Group del Linfoma de Hodgkin, se agruparon al azar a 1.201 pacientes con enfermedad en estadio avanzado en COPP/ABVD, BEACOPP o a una dosis aumentada de BEACOPP, en el que la mayoría de los pacientes recibieron radioterapia de consolidación a los lugares con enfermedad con gran masa tumoral (≥5 cm).[5] Las tasas de SG a 10 años a partir del momento de tratamiento fue de 75% para COPP/ABVD, 80% para BEACOPP y 86% para una dosis aumentada de BEACOPP (P = 0,19 para la comparación de COPP/ABVD con BEACOPP, P = 0,05 para la comparación de BEACOPP con dosis aumentada de BEACOPP y P = <0 0="" 10="" 1="" 1iia="" 3="" a="" actuarial="" agudas="" aumentada="" beacopp="" comparaci="" comprobaci="" con="" copp="" de="" despu="" diagn="" dosis="" el="" fue="" la="" leucemias="" lh="" n:="" n="" os="" para="" rado="" s="" secundarias="" span="" stico="" tasa="" un="" y=""></0></span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">En el ensayo GHSG HD15, seis ciclos de BEACOPP intensificada mostraron menos toxicidad y eficacia equivalente cuando se compararon con ocho ciclos de BEACOPP intensificada o BEACOP administrada cada dos semanas.[6][Grado de comprobación: 1iiD]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">En un ensayo aleatorizado de 307 pacientes con enfermedad en estadio avanzado, incluso la enfermedad en estadio IIB y a los pacientes con LH avanzado favorable, se compararon ABVD, BEACOPP (cuatro ciclos intensificados más dos ciclos estándar) con CEC.[7] Con una mediana de seguimiento de 41 meses, aunque la supervivencia sin avance (SSA) favoreció al BEACOPP sobre el ABVD (78 vs. 68%, P = 0,038), no hubo ninguna diferencia significativa en la SG.[7][Grado de comprobación: 1iiDiii]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Un estudio aleatorizado prospectivo con 331 pacientes comparó ABVD con el BEACOPP escalonado, junto a un trasplante de células madre autógeno planificado luego de una quimioterapia de reinducción para la enfermedad resistente o recidivante. Con una mediana de seguimiento de 61 meses, aunque 7 años sin presentarse la primera evolución favoreció el BEACOPP escalonado (73 vs. 85%, P = 0,004), la SG a 7 años no fue estadísticamente diferente (84 vs. 89%. P = 0,39).[8][Grado de comprobación: 1iiA] El BEACOPP escalonado se relaciona con un aumento en las tasas de mielodisplasia y leucemia mielógena aguda (3–4%).[9]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">En un metanálisis de Cochrane de ensayos clínicos aleatorizados en los que se comparó BEACOPP intensificada con ABVD para el LH desfavorable en estadio temprano o avanzado no se identificó diferencia en la SG.[10][Grado de comprobación: 1iiA]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
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<span class="s1">Se requiere más seguimiento a fin de evaluar la tasa de segundos cánceres con estos regímenes. El Stanford V es un fármaco combinado alternativo con el que se manda consolidación de la radiación en la mayoría de los pacientes y tasas de supervivencia comparables con aquellas de ABVD.[11,12][Grado de comprobación: 1iiA]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
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<span class="s1">En tres ensayos prospectivos aleatorizados no se observó ningún beneficio en la SG al añadir radioterapia de consolidación a la quimioterapia para los pacientes con enfermedad en estadio avanzado.[13-15][Grado de comprobación: 1iiA] En un metanálisis de 1.740 pacientes tratados en 14 ensayos diferentes, no se observó una mejora de la SG a 10 años en pacientes con LH en estadio avanzado que recibieron tratamiento de modalidad combinada versus quimioterapia sola.[16][Grado de comprobación: 3iiiA] En el ensayo HD15 del German Hodgkin Lymphoma Study Group, se mostró que una exploración con tomografía por emisión de positrones (TEP) positiva que resulte negativa luego de un tratamiento de inducción a BEACOPP constituyó un factor pronóstico alto de un buen resultado aún con la omisión de la radioterapia de consolidación (el valor pronóstico negativo para la TEP fue de 94% [intervalo de confianza 95%, 91–97%]).[17] No se conoce ventaja alguna en cuanto al uso de la radiación de consolidación en los pacientes con enfermedad mediastínica masiva y estadio avanzado, aunque hay diferencias sobre el lugar de la primera recidiva.[18]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">En los ensayos clínicos se están abordando el desempeño de regímenes más intensivos para los pacientes con enfermedad en estadio avanzado y los factores pronósticos precarios. También se ha propuesto la intensificación de la quimioterapia temprana como resultado de una exploración positiva con TEP interina luego de dos ciclos de ABVD.[19] Hay polémica sobre si la estrategia óptima de comprometer una intensificación temprana de la dosis, con el subsiguiente riesgo de un aumento en los efectos tóxicos tardíos (como la leucemia) o si el ABVD debe ser empleado y los pacientes que sufran recidivas deben ser sometidos, como último recurso, a tratamientos de altas dosis y autoinjertos. En un ensayo aleatorizado con 163 pacientes con enfermedad desfavorable en estadio avanzado y que obtuvieron una remisión total o parcial después de cuatro ciclos de ABVD, no se observó diferencia alguna en cuanto a la SG o SSF de tratamiento ya sea con un tratamiento de alta dosis con trasplante autógeno de células madre o con cuatro o más ciclos de ABVD.[20][Grado de comprobación: 1iiA]</span></div>
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<span class="s1"></span><br /></div>
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<span class="s1">Las siguientes son las opciones de tratamiento:</span></div>
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<div class="p3">
<span class="s1">ABVD de 6 a 8 ciclos.</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">BEACOPP (dosis aumentada).</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Ensayos clínicos en curso</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage III adult Hodgkin lymphoma y stage IV adult Hodgkin lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.</span></div>
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<span class="s1"></span><br /></div>
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<span class="s1">Bibliografía</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Moccia AA, Donaldson J, Chhanabhai M, et al.: International Prognostic Score in advanced-stage Hodgkin's lymphoma: altered utility in the modern era. J Clin Oncol 30 (27): 3383-8, 2012. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Canellos GP, Anderson JR, Propert KJ, et al.: Chemotherapy of advanced Hodgkin's disease with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD. N Engl J Med 327 (21): 1478-84, 1992. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Canellos GP, Niedzwiecki D: Long-term follow-up of Hodgkin's disease trial. N Engl J Med 346 (18): 1417-8, 2002. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Duggan DB, Petroni GR, Johnson JL, et al.: Randomized comparison of ABVD and MOPP/ABV hybrid for the treatment of advanced Hodgkin's disease: report of an intergroup trial. J Clin Oncol 21 (4): 607-14, 2003. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Engert A, Diehl V, Franklin J, et al.: Escalated-dose BEACOPP in the treatment of patients with advanced-stage Hodgkin's lymphoma: 10 years of follow-up of the GHSG HD9 study. J Clin Oncol 27 (27): 4548-54, 2009. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Engert A, Haverkamp H, Kobe C, et al.: Reduced-intensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin's lymphoma (HD15 trial): a randomised, open-label, phase 3 non-inferiority trial. Lancet 379 (9828): 1791-9, 2012. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Federico M, Luminari S, Iannitto E, et al.: ABVD compared with BEACOPP compared with CEC for the initial treatment of patients with advanced Hodgkin's lymphoma: results from the HD2000 Gruppo Italiano per lo Studio dei Linfomi Trial. J Clin Oncol 27 (5): 805-11, 2009. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Viviani S, Zinzani PL, Rambaldi A, et al.: ABVD versus BEACOPP for Hodgkin's lymphoma when high-dose salvage is planned. N Engl J Med 365 (3): 203-12, 2011. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Scholz M, Engert A, Franklin J, et al.: Impact of first- and second-line treatment for Hodgkin's lymphoma on the incidence of AML/MDS and NHL--experience of the German Hodgkin's Lymphoma Study Group analyzed by a parametric model of carcinogenesis. Ann Oncol 22 (3): 681-8, 2011. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Bauer K, Skoetz N, Monsef I, et al.: Comparison of chemotherapy including escalated BEACOPP versus chemotherapy including ABVD for patients with early unfavourable or advanced stage Hodgkin lymphoma. Cochrane Database Syst Rev (8): CD007941, 2011. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Hoskin PJ, Lowry L, Horwich A, et al.: Randomized comparison of the stanford V regimen and ABVD in the treatment of advanced Hodgkin's Lymphoma: United Kingdom National Cancer Research Institute Lymphoma Group Study ISRCTN 64141244. J Clin Oncol 27 (32): 5390-6, 2009. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Chisesi T, Bellei M, Luminari S, et al.: Long-term follow-up analysis of HD9601 trial comparing ABVD versus Stanford V versus MOPP/EBV/CAD in patients with newly diagnosed advanced-stage Hodgkin's lymphoma: a study from the Intergruppo Italiano Linfomi. J Clin Oncol 29 (32): 4227-33, 2011. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Fabian CJ, Mansfield CM, Dahlberg S, et al.: Low-dose involved field radiation after chemotherapy in advanced Hodgkin disease. A Southwest Oncology Group randomized study. Ann Intern Med 120 (11): 903-12, 1994. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Aleman BM, Raemaekers JM, Tirelli U, et al.: Involved-field radiotherapy for advanced Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 348 (24): 2396-406, 2003. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Fermé C, Mounier N, Casasnovas O, et al.: Long-term results and competing risk analysis of the H89 trial in patients with advanced-stage Hodgkin lymphoma: a study by the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte (GELA). Blood 107 (12): 4636-42, 2006. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Loeffler M, Brosteanu O, Hasenclever D, et al.: Meta-analysis of chemotherapy versus combined modality treatment trials in Hodgkin's disease. International Database on Hodgkin's Disease Overview Study Group. J Clin Oncol 16 (3): 818-29, 1998. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Kobe C, Dietlein M, Franklin J, et al.: Positron emission tomography has a high negative predictive value for progression or early relapse for patients with residual disease after first-line chemotherapy in advanced-stage Hodgkin lymphoma. Blood 112 (10): 3989-94, 2008. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Brice P, Colin P, Berger F, et al.: Advanced Hodgkin disease with large mediastinal involvement can be treated with eight cycles of chemotherapy alone after a major response to six cycles of chemotherapy: a study of 82 patients from the Groupes d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte H89 trial. Cancer 92 (3): 453-9, 2001. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Gallamini A, Patti C, Viviani S, et al.: Early chemotherapy intensification with BEACOPP in advanced-stage Hodgkin lymphoma patients with a interim-PET positive after two ABVD courses. Br J Haematol 152 (5): 551-60, 2011. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Federico M, Bellei M, Brice P, et al.: High-dose therapy and autologous stem-cell transplantation versus conventional therapy for patients with advanced Hodgkin's lymphoma responding to front-line therapy. J Clin Oncol 21 (12): 2320-5, 2003. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Linfoma de Hodgkin en adultos recidivante</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Las recomendaciones para el seguimiento después del tratamiento no se sustentan en datos probatorios, pero se han publicado varias opiniones sobre los pacientes de riesgo alto que manifiestan inicialmente una enfermedad en estadio avanzado o quienes logran una remisión parcial casi completa observada en las exploraciones por tomografía por emisión de positrones o tomografía computarizada al terminar el tratamiento.[1-4]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Los pacientes que sufren de una recidiva después de recibir radioterapia inicial de campo ampliado y dosis altas tienen un pronóstico favorable. La quimioterapia combinada da como resultado una supervivencia sin enfermedad (SSE) de 10 años y tasas de supervivencia general (SG) de 57 a 81% y de 57 a 89%, respectivamente.[5-8] En los pacientes que tienen una recidiva después de la administración inicial de quimioterapia combinada, el pronóstico se determina más por la duración de la primera remisión que por la inducción específica o por el régimen de quimioterapia combinada como último recurso. Los pacientes cuya remisión inicial fue de más de 1 año (recidiva tardía) tienen una supervivencia a largo plazo con la quimioterapia de último recurso de 22 a 71%.[8-13] A los pacientes cuya remisión inicial duró menos de 1 año (recidiva temprana) les va peor y tienen una supervivencia a largo plazo de 11 a 46%.[8,12,14]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Los pacientes que sufren recidivas después de una quimioterapia combinada inicial generalmente se someten a una reinducción ya sea con el mismo o con un nuevo régimen quimioterapéutico seguido de quimioterapia de alta dosis y médula ósea autógeno o células madre periféricas o tratamiento extremo con médula ósea alogénica.[15-19] Este tratamiento ha producido una tasa de SSE de 3 a 4 años de 27 a 48%. Los pacientes que responden a la quimioterapia de reinducción pueden tener un mejor pronóstico. En una revisión retrospectiva de 105 pacientes, a los mayores de 60 años les fue mejor con una combinación de quimioterapia y radioterapia de rescate que con el uso de la consolidación intensificada mediante un trasplante.[20][Grado de comprobación: 3iiiDiv]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">En dos ensayos o estudios aleatorizados se comparó la quimioterapia convencional intensiva con la quimioterapia de dosis alta con trasplante autógeno de células madre hematopoyéticas para los casos de recidiva del linfoma de Hodgkin (LH) quimiosensible. En ambos ensayos se muestra una mejora de la ausencia de fracaso del tratamiento en 3 años, todo esto en el grupo de trasplante (75 vs. 45%, 55 vs. 34%, respectivamente); pero no se observó diferencia en la SG.[21,22][Grado de comprobación: 1iiDii]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">En dos revisiones retrospectivas de pacientes que se sometieron a trasplante de médula ósea (TMO) autógeno para la enfermedad recidivante o resistente al tratamiento, se hizo una comparación con los que recibieron radioterapia al campo comprometido (IF-RT) para masas residuales después de recibir tratamiento de dosis elevadas con los pacientes que no recibieron ningún tratamiento adicional.[23,24] Aquellos que recibieron IF-XRT presentaron una mejor supervivencia sin avance (SSA). La normalización de las exploraciones por PET-CT con 18F-fluorodeoxiglucosa (FDG) después de la terapia de reinducción tuvo un pronóstico mucho más favorable después del trasplante de células madre, con una tasa de supervivencia sin complicaciones de 80 versus 29% en un ensayo de fase II.[25][Grado de comprobación: 3iiiDi]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Para 329 pacientes con riesgo alto de LH residual posterior a un trasplante de células madre, en el ensayo con enmascaramiento doble AETHERA [NCT01100502]), se evaluó brentuximab vedotina versus placebo; la mediana de SSA a los 42,9 meses para el grupo de brentuximab fue mejor que la de 24,1 meses para el grupo de control (CRI, 0,57; IC 95%, 0,40–0,81; P = 0,0013).[26][Grado de comprobación: 1iDiii].</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">El uso de médula fraterna compatible con el antígeno leucocitario humano (trasplante alogénico) da como resultado una tasa de recidiva más baja, pero este beneficio puede estar contrarrestado por una mayor toxicidad.[17,27,28] También se encuentra bajo evaluación clínica el condicionamiento de intensidad reducida para los trasplantes alogénicos de células madre.[29-33]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Dada la expresión de CD30 en las células Reed-Sternberg malignas de LH, pero la expresión limitada en las células normales, CD30 es un blanco para la terapia. La brentuximab vedotina es un anticuerpo quimérico dirigido contra CD30, el cual se enlaza a la sustancia monometilauristatina E, que inactiva los microtúbulos.[34-36] Se observaron tasas de respuesta de alrededor de 75% con remisiones completas en cerca de 30 a 50% y la mediana de SSA fue de 4 a 8 meses.[34-37][Grado de comprobación: 3iiiDiv]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">El anticuerpo monoclonal anti-PD1 nivolumab, uno de los nuevos inhibidores de punto de control inmunitario, ha permitido observar una tasa de respuesta general de 87% y una tasa de respuesta completa de 17%, cuyas duraciones habitualmente exceden 1 año en aquellos pacientes que recaen pretratados enérgicamente. La tasa de SSA a las 24 semanas fue de 86% (IC 95%, 62–95%).[38][Grado de comprobación: 3iiiDiv]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">En un ensayo de fase II se notificó una tasa de respuesta superior a 50% en pacientes con recaída tratados con bendamustina.[39][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Para los pacientes con enfermedad recidivante después de un TMO autógeno, la terapia con vinblastina semanal proporcionó paliación con efectos tóxicos mínimos.[40][Grado de comprobación: 3iiiDiv]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Para el pequeño subgrupo de pacientes con recidiva ganglionar limitada solamente después de la quimioterapia inicial, la radioterapia con quimioterapia adicional o sin esta puede proporcionar supervivencia a largo plazo para cerca del 50% de estos pacientes altamente seleccionados.[41,42]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Los pacientes que no responden a la quimioterapia de inducción (alrededor del 10 al 20% de todos los pacientes) tienen menos de 10% de probabilidad de supervivencia a 8 años.[12] Para estos pacientes, se encuentran bajo evaluación clínica la quimioterapia de dosis elevadas y el rescate de médula ósea autógeno o alogénica o de células madre periféricas.[17,18,43-49] En estos ensayos se ha presentado una tasa de SSE de 3 a 5 años de 17 a 48%.[15-18,48]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Ensayos clínicos en curso</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent adult Hodgkin lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Bibliografía</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Hoppe RT, Advani RH, Ai WZ, et al.: Hodgkin lymphoma, version 2.2012 featured updates to the NCCN guidelines. J Natl Compr Canc Netw 10 (5): 589-97, 2012. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Ng A, Constine LS, Advani R, et al.: ACR Appropriateness Criteria: follow-up of Hodgkin's lymphoma. Curr Probl Cancer 34 (3): 211-27, 2010 May-Jun. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Armitage JO: Who benefits from surveillance imaging? J Clin Oncol 30 (21): 2579-80, 2012. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Picardi M, Pugliese N, Cirillo M, et al.: Advanced-stage Hodgkin lymphoma: US/chest radiography for detection of relapse in patients in first complete remission--a randomized trial of routine surveillance imaging procedures. Radiology 272 (1): 262-74, 2014. </span></div>
<div class="p3">
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<div class="p3">
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<div class="p3">
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<div class="p3">
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<div class="p3">
<span class="s1">Nademanee A, O'Donnell MR, Snyder DS, et al.: High-dose chemotherapy with or without total body irradiation followed by autologous bone marrow and/or peripheral blood stem cell transplantation for patients with relapsed and refractory Hodgkin's disease: results in 85 patients with analysis of prognostic factors. Blood 85 (5): 1381-90, 1995. </span></div>
<div class="p3">
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<div class="p3">
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<div class="p3">
<span class="s1">Tarella C, Cuttica A, Vitolo U, et al.: High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autografting in patients with refractory and/or recurrent Hodgkin lymphoma: a multicenter study of the intergruppo Italiano Linfomi showing prolonged disease free survival in patients treated at first recurrence. Cancer 97 (11): 2748-59, 2003. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Holmberg L, Maloney DG: The role of autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for Hodgkin lymphoma. J Natl Compr Canc Netw 9 (9): 1060-71, 2011. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Böll B, Goergen H, Arndt N, et al.: Relapsed hodgkin lymphoma in older patients: a comprehensive analysis from the German hodgkin study group. J Clin Oncol 31 (35): 4431-7, 2013. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Linch DC, Winfield D, Goldstone AH, et al.: Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin's disease: results of a BNLI randomised trial. Lancet 341 (8852): 1051-4, 1993. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al.: Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin's disease: a randomised trial. Lancet 359 (9323): 2065-71, 2002. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Mundt AJ, Sibley G, Williams S, et al.: Patterns of failure following high-dose chemotherapy and autologous bone marrow transplantation with involved field radiotherapy for relapsed/refractory Hodgkin's disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys 33 (2): 261-70, 1995. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Poen JC, Hoppe RT, Horning SJ: High-dose therapy and autologous bone marrow transplantation for relapsed/refractory Hodgkin's disease: the impact of involved field radiotherapy on patterns of failure and survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys 36 (1): 3-12, 1996. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Moskowitz CH, Matasar MJ, Zelenetz AD, et al.: Normalization of pre-ASCT, FDG-PET imaging with second-line, non-cross-resistant, chemotherapy programs improves event-free survival in patients with Hodgkin lymphoma. Blood 119 (7): 1665-70, 2012. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Moskowitz CH, Nademanee A, Masszi T, et al.: Brentuximab vedotin as consolidation therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with Hodgkin's lymphoma at risk of relapse or progression (AETHERA): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 385 (9980): 1853-62, 2015. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Milpied N, Fielding AK, Pearce RM, et al.: Allogeneic bone marrow transplant is not better than autologous transplant for patients with relapsed Hodgkin's disease. European Group for Blood and Bone Marrow Transplantation. J Clin Oncol 14 (4): 1291-6, 1996. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Gajewski JL, Phillips GL, Sobocinski KA, et al.: Bone marrow transplants from HLA-identical siblings in advanced Hodgkin's disease. J Clin Oncol 14 (2): 572-8, 1996. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Sureda A, Robinson S, Canals C, et al.: Reduced-intensity conditioning compared with conventional allogeneic stem-cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma: an analysis from the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol 26 (3): 455-62, 2008. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Thomson KJ, Peggs KS, Smith P, et al.: Superiority of reduced-intensity allogeneic transplantation over conventional treatment for relapse of Hodgkin's lymphoma following autologous stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 41 (9): 765-70, 2008. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Sarina B, Castagna L, Farina L, et al.: Allogeneic transplantation improves the overall and progression-free survival of Hodgkin lymphoma patients relapsing after autologous transplantation: a retrospective study based on the time of HLA typing and donor availability. Blood 115 (18): 3671-7, 2010. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Kuruvilla J, Pintilie M, Stewart D, et al.: Outcomes of reduced-intensity conditioning allo-SCT for Hodgkin's lymphoma: a national review by the Canadian Blood and Marrow Transplant Group. Bone Marrow Transplant 45 (7): 1253-5, 2010. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Peggs KS, Kayani I, Edwards N, et al.: Donor lymphocyte infusions modulate relapse risk in mixed chimeras and induce durable salvage in relapsed patients after T-cell-depleted allogeneic transplantation for Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 29 (8): 971-8, 2011. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Gopal AK, Ramchandren R, O'Connor OA, et al.: Safety and efficacy of brentuximab vedotin for Hodgkin lymphoma recurring after allogeneic stem cell transplantation. Blood 120 (3): 560-8, 2012. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Younes A, Bartlett NL, Leonard JP, et al.: Brentuximab vedotin (SGN-35) for relapsed CD30-positive lymphomas. N Engl J Med 363 (19): 1812-21, 2010. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Younes A, Gopal AK, Smith SE, et al.: Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 30 (18): 2183-9, 2012. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Chen R, Palmer JM, Thomas SH, et al.: Brentuximab vedotin enables successful reduced-intensity allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood 119 (26): 6379-81, 2012. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Ansell SM, Lesokhin AM, Borrello I, et al.: PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 372 (4): 311-9, 2015. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Moskowitz AJ, Hamlin PA Jr, Perales MA, et al.: Phase II study of bendamustine in relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 31 (4): 456-60, 2013. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Little R, Wittes RE, Longo DL, et al.: Vinblastine for recurrent Hodgkin's disease following autologous bone marrow transplant. J Clin Oncol 16 (2): 584-8, 1998. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Uematsu M, Tarbell NJ, Silver B, et al.: Wide-field radiation therapy with or without chemotherapy for patients with Hodgkin disease in relapse after initial combination chemotherapy. Cancer 72 (1): 207-12, 1993. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Josting A, Nogová L, Franklin J, et al.: Salvage radiotherapy in patients with relapsed and refractory Hodgkin's lymphoma: a retrospective analysis from the German Hodgkin Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 23 (7): 1522-9, 2005. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Marshall NA, DeVita VT Jr: Hodgkin's disease and transplantation: a room with a (nontransplanter's) view. Semin Oncol 26 (1): 67-73, 1999. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Lazarus HM, Rowlings PA, Zhang MJ, et al.: Autotransplants for Hodgkin's disease in patients never achieving remission: a report from the Autologous Blood and Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol 17 (2): 534-45, 1999. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Fermé C, Mounier N, Diviné M, et al.: Intensive salvage therapy with high-dose chemotherapy for patients with advanced Hodgkin's disease in relapse or failure after initial chemotherapy: results of the Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte H89 Trial. J Clin Oncol 20 (2): 467-75, 2002. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Sweetenham JW, Carella AM, Taghipour G, et al.: High-dose therapy and autologous stem-cell transplantation for adult patients with Hodgkin's disease who do not enter remission after induction chemotherapy: results in 175 patients reported to the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Lymphoma Working Party. J Clin Oncol 17 (10): 3101-9, 1999. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Laurence AD, Goldstone AH: High-dose therapy with hematopoietic transplantation for Hodgkin's lymphoma. Semin Hematol 36 (3): 303-12, 1999. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Gopal AK, Metcalfe TL, Gooley TA, et al.: High-dose therapy and autologous stem cell transplantation for chemoresistant Hodgkin lymphoma: the Seattle experience. Cancer 113 (6): 1344-50, 2008. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Morschhauser F, Brice P, Fermé C, et al.: Risk-adapted salvage treatment with single or tandem autologous stem-cell transplantation for first relapse/refractory Hodgkin's lymphoma: results of the prospective multicenter H96 trial by the GELA/SFGM study group. J Clin Oncol 26 (36): 5980-7, 2008. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Linfoma de Hodgkin durante el embarazo</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Introducción</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Dado que el Linfoma de Hodgkin afecta principalmente a adultos jóvenes, la mayoría de los oncólogos con el tiempo se enfrentarán con el dilema de cómo proporcionarle tratamiento a una embarazada y, al mismo tiempo, reducir al mínimo el riesgo para el feto. La elección del tratamiento debe individualizarse, tener en cuenta los deseos de la madre, la gravedad y el ritmo del LH, y el tiempo restante de embarazo. Ya que las directrices generales nunca pueden sustituir el juicio clínico, los oncólogos deben estar preparados para alterar los planes iniciales cuando sea necesario.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Información sobre los estadios del linfoma de Hodgkin durante el embarazo</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Para evitar la exposición a la radiación ionizante, se prefiere la imaginología por resonancia magnética que es el instrumento preferido de evaluación para la estadificación.[1] El estadio que se presente, el comportamiento clínico, el pronóstico y los subtipos histológicos del LH durante el embarazo no difieren de los correspondientes a las mujeres no embarazadas en edad de procrear.[2] Para obtener mayor información, consultar la sección Información sobre los estadios.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Opciones generales de tratamiento del linfoma de Hodgkin durante el embarazo</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">El LH que se diagnostica en el primer trimestre del embarazo no constituye un indicador absoluto de la necesidad de realizar un aborto terapéutico. Se debe considerar a cada paciente en forma individual para determinar el estadio del linfoma y la rapidez de su crecimiento, así como los deseos de la paciente.[3] Si el LH se presenta en un estadio temprano y parece crecer lentamente, se le debe realizar un seguimiento cuidadoso, con planes para inducir a un parto precoz y seguir adelante con el tratamiento definitivo.[4] Como alternativa, estas pacientes pueden recibir radioterapia con blindaje adecuado.[5-8] Los investigadores de M.D. Anderson no dieron cuenta de anomalías congénitas en 16 niños dados a luz después de que las madres recibieron radiación supradiafragmática y se protegió el útero con cinco capas de plomo de valor medio.[9] Debido a riesgos teóricos de que el feto puede contraer neoplasias malignas futuras por dosis de radiación dispersas fuera del campo de radiación, aunque sean mínimas, en lo posible la radioterapia debe aplazarse hasta después de parto.[10]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Se ha relacionado la quimioterapia administrada durante el primer trimestre del embarazo con anomalías congénitas en hasta 33% de los lactantes.[11,12] Sin embargo, no hubo efectos adversos en una serie de 14 hijos de madres que recibieron una combinación de clormetina, vincristina, procarbazina y prednisona (MOPP) o una combinación de doxorrubicina, más bleomicina, más vinblastina y dacarbazina (ABVD) durante la gestación; cinco de las madres habían empezado el tratamiento durante el primer trimestre.[13] En consecuencia, algunas mujeres pueden optar por continuar con el embarazo y aceptar la radioterapia o la quimioterapia si el tratamiento inmediato es necesario.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Durante la segunda mitad del embarazo, la mayoría de las pacientes pueden ser vigiladas cuidadosamente y se puede aplazar el tratamiento hasta inducir el parto entre las 32 a 36 semanas de embarazo.[11,14,15] Si la quimioterapia es indispensable antes del parto, como para los pacientes con estadio avanzado sintomático de la enfermedad, se puede considerar la vinblastina sola (6 mg/m² administrados por vía intravenosa cada dos semanas hasta la inducción del parto) porque nunca ha estado relacionado con anomalías fetales en la segunda mitad del embarazo.[14,15] Los esteroides se emplean tanto por su efecto antitumoral como por acelerar la madurez pulmonar del feto. Como una opción, se puede usar un ciclo corto de la radioterapia antes del parto en casos con compromiso respiratorio causado por un agrandamiento rápido de la masa mediastínica. La quimioterapia combinada con ABVD parece ser segura en la segunda mitad del embarazo.[13] Si se necesita quimioterapia después del primer trimestre, muchos médicos prefieren la combinación de medicamentos sobre medicamentos con fármaco único o radioterapia.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">En un análisis multicéntrico retrospectivo de 40 pacientes, se describió un aborto provocado en 3 pacientes, aplazamiento de la terapia hasta el posparto en 13 pacientes (mediana de 30 semanas de gestación) y terapia prenatal administrada a las 24 pacientes restantes (mediana de 21 semanas de gestación, todo realizado después del primer trimestre).[16] Con una mediana de seguimiento de 41 meses, la supervivencia sin avance a 3 años fue de 85% y la supervivencia general de 97%, con la administración de ABVD utilizada con frecuencia.[16][Grado de comprobación: 3iiiDiv]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">En un estudio, la tasa de supervivencia a los 20 años de mujeres embarazadas con LH no fue diferente de la tasa de supervivencia a los 20 años de mujeres no embarazadas que se aparearon por estadio similar de enfermedad, edad en el momento del diagnóstico y año calendario de tratamiento.[17] Se desconocen los efectos a largo plazo sobre la progenie después de la quimioterapia en el útero, aunque los datos probatorios actuales tienden a ser tranquilizadores.[12-15,17]</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Bibliografía</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
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<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Referencias bibliográficas clave para el linfoma de Hodgkin en adultos</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Los miembros del Consejo Editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos seleccionaron estas referencias bibliográficas por su importancia en el entorno del tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos. Esta lista se proporciona para informar a los interesados sobre estudios importantes que han ayudado a conformar la comprensión actual sobre las opciones de tratamiento para el linfoma de Hodgkin en adultos. Después de cada referencia, se mencionan las secciones del sumario en donde se citó dicha referencia.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Canellos GP, Abramson JS, Fisher DC, et al.: Treatment of favorable, limited-stage Hodgkin's lymphoma with chemotherapy without consolidation by radiation therapy. J Clin Oncol 28 (9): 1611-5, 2010. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Citada en:</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Linfoma de Hodgkin favorable temprano</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Linfoma de Hodgkin desfavorable temprano</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Chen R, Palmer JM, Thomas SH, et al.: Brentuximab vedotin enables successful reduced-intensity allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood 119 (26): 6379-81, 2012. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Citada en:</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Linfoma de Hodgkin en adultos recidivante</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Eich HT, Diehl V, Görgen H, et al.: Intensified chemotherapy and dose-reduced involved-field radiotherapy in patients with early unfavorable Hodgkin's lymphoma: final analysis of the German Hodgkin Study Group HD11 trial. J Clin Oncol 28 (27): 4199-206, 2010. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Citada en:</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Linfoma de Hodgkin desfavorable temprano</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Engert A, Plütschow A, Eich HT, et al.: Reduced treatment intensity in patients with early-stage Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 363 (7): 640-52, 2010. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Citada en:</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Linfoma de Hodgkin favorable temprano</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Gallamini A, Hutchings M, Rigacci L, et al.: Early interim 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography is prognostically superior to international prognostic score in advanced-stage Hodgkin's lymphoma: a report from a joint Italian-Danish study. J Clin Oncol 25 (24): 3746-52, 2007. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Citada en:</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Información sobre los estadios del linfoma de Hodgkin en adultos</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Hodgson DC, Gilbert ES, Dores GM, et al.: Long-term solid cancer risk among 5-year survivors of Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 25 (12): 1489-97, 2007. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Citada en:</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Aspectos generales de las opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM, et al.: ABVD alone versus radiation-based therapy in limited-stage Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 366 (5): 399-408, 2012. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Citada en:</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Linfoma de Hodgkin favorable temprano</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Linfoma de Hodgkin desfavorable temprano</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al.: Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin's disease: a randomised trial. Lancet 359 (9323): 2065-71, 2002. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Citada en:</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Linfoma de Hodgkin en adultos recidivante</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Viviani S, Zinzani PL, Rambaldi A, et al.: ABVD versus BEACOPP for Hodgkin's lymphoma when high-dose salvage is planned. N Engl J Med 365 (3): 203-12, 2011. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Citada en:</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Linfoma de Hodgkin avanzado favorable</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Linfoma de Hodgkin avanzado desfavorable</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">von Tresckow B, Plütschow A, Fuchs M, et al.: Dose-intensification in early unfavorable Hodgkin's lymphoma: final analysis of the German hodgkin study group HD14 trial. J Clin Oncol 30 (9): 907-13, 2012. </span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Citada en:</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Linfoma de Hodgkin desfavorable temprano</span></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Modificaciones a este sumario (04/08/2016)</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Adherencia a las guías</span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li3"><span class="s2"></span><span class="s1">Se verificó u ordenó el estudio para establecer el diagnóstico patológico de linfoma de Hodgkin?</span></li>
<li class="li3"><span class="s2"></span><span class="s1">Se verificaron u ordenaron estudios de imágenes para establecer el grado de extensión de la enfermedad?</span></li>
<li class="li3"><span class="s2"></span><span class="s1">Se indicó tratamiento con poliquimioterapia (ie, ABVD) en el paciente con linfoma de Hodgkin?</span></li>
<li class="li3"><span class="s2"></span><span class="s1">Se indicó tratamiento con radioterapia en algún momento del paciente con linfoma de Hodgkin y compromiso mediastinal masivo?</span></li>
<li class="li3"><span class="s2"></span><span class="s1">Se valoró respuesta final con imágenes apropiadas después del tratamiento (ie, PET-CT) de linfoma de Hodgkin?</span></li>
</ol>
<div class="p2">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p3">
<span class="s1">Comentarios a la socialización de la guía de linfoma de Hodgkin</span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li3"><span class="s2"></span><span class="s1">Gran parte de la discusión sobre los diferentes esquemas de quimioterapia son irrelevantes en Colombia, pues en el país no hay procarbazina, lomustina, clormetina, ni vindesina. Así que el único esquema que se puede administrar para linfoma de Hodgkin es ABVD.</span></li>
<li class="li3"><span class="s2"></span><span class="s1">El uso del PET-CT interino (ie, durante la fases iniciales de tratamiento) para valorar respuesta es esencialmente imposible por barreras de diversa índole para su acceso en el país (como demoras en los procesos de autorización, y cubrimiento errático del procedimiento).</span></li>
</ol>
Unknownnoreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-36594880.post-23706833581779884282016-04-30T07:05:00.000-07:002016-04-30T07:05:13.296-07:00Evento de Genomic Health en MiamiHenry Gómez<br />
Explica el Oncotype DX<br />
Validado en NSABP B14: factor predictivo.<br />
En NSABP B20: El beneficio de la quimioterapia era sustancial en aquellas pacientes de alto riesgo, y esencialmente nulo en el bajo riesgo.<br />
<br />
Paik en 2008 cambió los estándares RSS 10 y 25 como puntos de corte.<br />
<br />
TAILORxUnknownnoreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-36594880.post-46298089281816099652016-04-17T07:07:00.000-07:002016-04-17T07:28:11.959-07:00Los macrófagos ganglionares bloquean la diseminación de melanomas al inactivar la vesículas extracelulares tumoralesLos tumores se comunican constantemente con su tejido circundante y el sistema inmunológico. Una forma de tumores probabilidades de hacer esto es mediante la secreción de vesículas extracelulares tumoraels (tEV), que pueden transportar fragmentos de tumor a sitios distantes en el cuerpo. <a href="http://science.sciencemag.org/content/352/6282/242" target="_blank">Pucci et al.</a> rastrean tEVs en ratones portadores de tumores y en pacientes y estudian cómo éstos afectan la progresión del cáncer. Encontraron que los tEVs se pueden difundir a través de la linfa a los ganglios linfáticos cercanos, donde una población especializada de macrófagos (SCS - subcapsular sinus CD169+) bloquean en gran medida cualquier migración ulterior. Esta barrera se rompe, sin embargo, cuando el cáncer progresa y también en presencia de ciertas terapias (como quimioterapia con carboplatino / paclitaxel). Los tEVs entonces pueden penetrar los ganglios linfáticos, donde interactúan con las células B que promueven un mayor crecimiento del tumor.<br />
<br />
Los autores concluyen (gracias a Google Translate que me hizo la vida fácil):<br />
<br />
"Nuestro estudio identifica los macrófagos SCS como células supresoras de tumores, a diferencia de TAMs (macrófagos asociados a tumores) que a menudo muestran las actividades de promotores de tumores. Sin embargo, la progresión del tumor y por lo menos algunos agentes terapéuticos pueden socavar la barrera de macrófagos SCS, permitiendo de este modo la interacción de las tEVs con las células B en la corteza de los ganglios linfácticos y la activación de la inmunidad de células B que estimulan la proliferación tumoral. Estudios previos que investigaron las respuestas agudas a los patógenos y antígenos extraños habían establecido que los macrófagos SCS pueden promover respuestas de las células B. Los datos actuales sugieren que los macrófagos SCS también pueden proporcionar una barrera física para la actividad de células B en circunstancias específicas. Es posible que los macrófagos SCS adquieren diferentes funciones cuando se exponen continuamente a los desencadenantes inflamatorios o en el contexto de la inflamación estéril. Además, los tEVs pueden tener propiedades únicas que impiden su presentación por parte de los macrófagos SCS a las células B, o que altera las funciones SCS macrófagos in vivo. Hasta el momento, las terapias dirigidas contra el cáncer suelen estar diseñadas para agotar los macrófagos en forma indiscriminada. En cambio, nuestros resultados favorecen enfoques terapéuticos que limitan las funciones nocivos TAM sin afectar los macrófagos SCS . Si es posible ampliar selectivamente los macrófagos SCS para controlar el cáncer también merece consideración. En apoyo de este escenario, una alta densidad de macrófagos CD169 + en los ganglios linfáticos regionales se correlacionó positivamente con la supervivencia global en pacientes con carcinoma colorrectal."<br />
<br />
<b><i>Referencia</i></b><br />
Pucci F, Garris C, Lai CP, et al. SCS macrophages suppress melanoma by restricting tumor-derived vesicle–B cell interactions. <b><i>Science</i></b> 08 Apr 2016: Vol. 352, Issue 6282, pp. 242-246Unknownnoreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-36594880.post-23670938304609083732016-04-17T06:55:00.005-07:002016-04-17T07:00:57.769-07:00Myc regula la respuesta inmune anti tumoral amplificando PD-L1 y CD47El reciente éxito clínico de la inmunoterapia del cáncer ha intensificado el interés en cómo los tumores normalmente evaden la respuesta inmune. No se conoce bien cómo los oncogenes contribuyen a este proceso. En un estudio de ratones, <a href="http://science.sciencemag.org/content/352/6282/227" target="_blank">Casey et al</a>. encontró que el oncogén MYC , que se activa de forma aberrante en muchos cánceres humanos, regula la expresión de genes que codifican proteínas que amortiguan la respuesta antitumoral. Estos incluyen dos proteínas que a menudo están sobre-expresadas en las células tumorales y que sirven como puntos de control del sistema inmune. Uno de ellos (PDL1) envía al sistema inmunológico una señal de " no me encuentres" , y el otro (CD47 - receptor de trombospondina-1) envía una señal de "no me comas".<br />
<br />
Cuando el MYC se sobre-expresa se aumenta incrementa también la expresión de PDL1 y CD47. Cuando se bloquea, la expresión de ambos se disminuye. En este último caso se observa un incremento en el infiltrado inmunológico peritumoral, así como una inhibición de la angiogénesis.<br />
<br />
Los autores especulan que las terapias de supresión de expresión y de la actividad MYC pueden restaurar la respuesta inmunológica contra los cánceres humanos. Los cánceres
que sobreexpresan MYC pueden ser especialmente vulnerables
a un bloqueo del puesto de control inmunológico.<br />
<br />
<i><b>Referencia</b></i><br />
Casey SC, Tong L, Do R, et al. MYC regulates the antitumor immune response through CD47 and PD-L1. <i><b>SCIENCE</b></i> 08 APR 2016: 227-231.Unknownnoreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-36594880.post-44325760579528887452016-03-20T17:12:00.005-07:002016-03-20T17:12:46.356-07:00Weill Cornell Preceptorship on B-Cell Malignancies: Bases epigenéticas del linfoma difuso de células grande B (Centro Germinal)<iframe allowfullscreen="" frameborder="0" height="485" marginheight="0" marginwidth="0" scrolling="no" src="//www.slideshare.net/slideshow/embed_code/key/89N1qEDH5UyjCJ" style="border-width: 1px; border: 1px solid #ccc; margin-bottom: 5px; max-width: 100%;" width="595"> </iframe> <br />
<div style="margin-bottom: 5px;">
<strong> <a href="https://www.slideshare.net/MauricioLema/las-bases-epigenticas-del-linfoma-difuso-de-clulas-grandes-b" target="_blank" title="Las bases epigenéticas del linfoma difuso de células grandes B">Las bases epigenéticas del linfoma difuso de células grandes B</a> </strong> from <strong><a href="https://www.slideshare.net/MauricioLema" target="_blank">Mauricio Lema</a></strong> </div>
<span style="font-family: inherit;"><span style="background-color: white; color: #3b3835; line-height: 22.4px;"><br /></span></span>
<span style="font-family: inherit;"><span style="background-color: white; color: #3b3835; line-height: 22.4px;">Los linfocitos B son inusuales pues tienen programada una fase de mutación para la formación de la secuencias variables de las inmunoglobulinas luego de la exposición a antígenos por los linfocitos T. Esta fase de mutación ocurre en los centrocitos y se acopla a una marcada proliferación celular en los centroblastos de los centros germinales. Esta mutación ocurre como resultado de la activación de la AICDA (immune-induced cytosine deaminase) que causa desaminación de los residuos de citosina convirtiendolas en Uracilo. Así, C:G se convierte en U:G que es un mismatch, y se activan diferentes mecanismos que culminan con formación de mutaciones en los genes de inmunoglobulina (y otros). Esta fase genera inestabilidad genómica. Los linfocitos B también activan su proliferación celular causando silenciamiento transcripcional de genes antiproliferativos. Esto se hace por varios mecanismos: Silenciamiento epigenético por metilación de los residuos CpG de los promotores por intermedio de la DNMT3a, aumento de la trimetilación de los residuos de la Histona 3 en la posición 27 (H3K27me3) de los promotores, estimulada por la EZH2 (metil transferasa de histonas). La acetilación del mismo residuo de histona en los enhancers también es importante para la proliferación. Esta es realizada por la HiDAC3 dependiente de BCL6. También a nivel de los enhancers, la mono- y di- metilación de la H3K4 por la KTM2D es esencial para su funcionalidad como enhancers. Proteínas acetiladoras (HAT) como la EP300 y la CREBBP son claramente antiproliferativas. </span></span><br />
<span style="background-color: white; font-family: inherit;"><br style="box-sizing: inherit; color: #3b3835; line-height: 22.4px;" /><span style="color: #3b3835; line-height: 22.4px;">En los linfomas difusos de células grandes fenotipo B, del tipo centro germinal se logran identificar alteraciones en varios de estos mecanismos, incluyendo mutaciones activantes de EZH2, disminución de la expresión por mutaciones en CREBBP o EP300 y KTM2D. </span><br style="box-sizing: inherit; color: #3b3835; line-height: 22.4px;" /><span style="color: #3b3835; line-height: 22.4px;">Referencia: Jiang Y, Melnick. Semin Hematol. 2015:52;86-96. </span></span><br />
<span style="background-color: white; font-family: inherit;"><br style="box-sizing: inherit; color: #3b3835; line-height: 22.4px;" /><span style="color: #3b3835; line-height: 22.4px;">La presentación fue en Notes, y se afectó un poco al transferirse a PowerPoint para su publicación.</span></span>Unknownnoreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-36594880.post-69262827781862280602016-03-20T16:39:00.003-07:002016-03-20T18:03:57.029-07:00Weill Cornell Preceptorship on B-Cell Malignancies: Mieloma Múltiple<div class="p2">
<iframe allowfullscreen="" frameborder="0" height="485" marginheight="0" marginwidth="0" scrolling="no" src="//www.slideshare.net/slideshow/embed_code/key/pzuf1SBzMd0W2t" style="border-width: 1px; border: 1px solid #ccc; margin-bottom: 5px; max-width: 100%;" width="595"> </iframe> <br />
<div style="margin-bottom: 5px;">
<strong> <a href="https://www.slideshare.net/MauricioLema/mecanismo-de-accin-de-la-lenalidomida-y-otros-imids" target="_blank" title="Mecanismo de acción de la Lenalidomida y otros IMiDs">Mecanismo de acción de la Lenalidomida y otros IMiDs</a> </strong> from <strong><a href="https://www.slideshare.net/MauricioLema" target="_blank">Mauricio Lema</a></strong> </div>
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<b><i><span class="s1">Mieloma múltiple - </span>Rubén Nesvizky</i></b> </div>
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<span class="s1">El Dr. Fonseca encontró que hay unos 5-6 tipos de mieloma múltiple. Son estos el t(11; 14), t(14;16), t(4;14), el hiperdiploide, y otros. Los mielomas de mal pronóstico son los t(14;16) y los t(4;14) que casi siempre tienen fenotipo IgA Lambda, casi siempre son anaplásicos y tienen del(13) (RB) y tienen acumulación de Ciclina D2. Aproximadamente el 80% de los mielomas múltiples son hiperdiploides, IgG Kappa, con alteración de la DKK1 que se manifiesta por compromiso óseo, y tiñen para Ciclina D1. La t(11;14) no tienen mal pronóstico, tieñen para Ciclina 1 o Ciclina 3, no se afecta los DKK1 (menos enfermedad ósea). Un factor pronóstico es el Ki67 por encima del 5%. Sin embargo, la medición de Ki67 en mieloma es difícil porque requiere de separación de células plasmáticas (con CD38 o MUM1) y realizar el Ki67 sobre este extracto. La combinación de Ki67, ISS y citogenética establece el pronóstico. Por cada incremento en 1% del Ki67 se incremente en 3% el riesgo de progresión. En Cornell se utilizan sondas de FISH para 4 genes: t(4;14), t(14;16), t(11;14) y p53.</span></div>
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<span class="s1"><i>Cuál es el objetivo del tratamiento incial en pacientes con mieloma múltiple?</i></span></div>
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<span class="s1">El objetivo es obtener una respuesta completa con MRD negativo (menos 1/1000000 células mielomatosas / kg). Los estudios CREST y APEX demostraron que los pacientes que obtuvieron CR tuvieron la mejor supervivencia. De hecho, los estudios en autoBMT han mostrado que aproximadamente 20-30% de los pacientes tienen CR a los 11 años post-tratamiento (cura funcional).</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1">La combinación lenalidomida + bortezomib + dexamtasona (VRD) obtiene un CR del 40% con una ORR del 100%.</span></div>
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<span class="s1">Cómo funciona la lenalidomida (y la talidomida). El receptor de la lenalidomida es CRBN E3 ubiquitin-ligasa que finalmente inhibe a AIOLOS e IKAROS. La inhibición de AIOLOS e IKAROS causa un desplazamiento inmunológico pues se estimulan las células T y se inhiben las células B.</span></div>
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<span class="s1"><i>La claritromicina (Biaxin) en mieloma múltiple. </i></span></div>
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<span class="s1">El Dr. Durie postuló, por error, que la claritromicina debía funcionar en mieloma pues tenía t(11;14) como el MALT (cuando en realidad esta mutación ocurre en el MCL). Lo cierto del caso es que con la adición de Claritromicina al esquema lenalidomida + dexametasona (Rd) se incrementa la tasa de respuesta completa. Además, la tasa de respuesta se va aumentando con el tiempo. Nace el esquema BiRd (Biaxin + Revlimid + Dexametasona en bajas dosis), que es el baby del Dr. Nesvisky. Si se comparan los resultados del BiRd con los de trasplante se observa que son muy similares (Rossi, Blood, 2013). Claramente el BiRD es superior al Rd con una PFS de 22.5 meses vs 48 meses. Está pendiente el estudio fase III. La claritromicina parece actuar interfiriendo con el sistema p-450 que afecta la dexametasona y la metilprednisolona, incrementando su vida media. Para paceintes que van a ser trasplantados, el esquema de inducción que prefiere el dDr. Nesvisky es el CyBorD (de los antiguos, porque él usa otro como veremos). Los que no entran en respuesta con la primera inducción, se les inicia inducción secundaria con DoVeD (Doxorrubicina liposomal, Bortezomib y Dexametasona).</span></div>
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<span class="s1"><i>Mieloma múltiple recurrente</i></span></div>
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<span class="s1">A más número de líneas, más corto el PFS. </span>Mientras más larga la fase de meseta, mayor la OS. El 80% de las recaídas recapitulan la presentación inicial.</div>
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<span class="s1">El seguimiento es la medición de cadenas livianas, inmunoglobulinas intactas en sangre y orina, imagen con PET-CT cada año. Un incremento de 10 mg/dL en cadena liviana es indicador de progresión, cuando estaba negativa. Un incremento de 25% sobre el plateau se considera progresión.</span></div>
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<span class="s1">El bortezomib mostró una OS de 9 meses en recaída. Los nuevos inhibidores de proteasoma son superiores. El carfilzomib mostró un ORR de 24% con una PFS de 15.6 meses. En el ASPIRE el carfilzomib + Rd fue superior al Rd con 26 meses de PFS comparado con 17 meses (NEJM). El ENDEAVOR compara carfilzomib + dexametasona con bortezomib + dexametasona y es superior en CR (12% vs 6%), VGPR (54% vs 28%), ORR (76% vs 62%), y PFS (18 vs 9 m).</span></div>
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<span class="s1">Los inhibidores de Cereblón como la pomalidomida exhiben un CR del 30%. La combinación de Pomalidomida + Dexametasona + Claritromicina tiene una CR del 60%.</span></div>
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<span class="s1">Los HiDAC están en investigación. Incluyen la romidepsina, vorinostat, panobinostat. El vorinostat fue negativo. La romidepsina + bortezomib su positivo. El panobinostat + bortezomib + dexametasona fue positivo y aprobado por la FDA.</span></div>
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<span class="s1">Los inhibidores del ciclo celular como el palbociclib y el filanesib están en investigación. Los resultados son modestos, hasta ahora.</span></div>
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<span class="s1">Otros agentes citostáticos como bendamustina son eficaces con ORR del 31% como monoagente, pero puede ser más eficaz en combinación.</span></div>
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<span class="s1"><i>Anticuerpos monoclonales</i></span></div>
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<span class="s1">El elototuzumab, daratumumab y el compuesto de Sanofi están en investigación. El elotuzumab es un IgG1 kappa contra el CSS1 o SLAM7 presente en células del mieloma y NK. Para que funcione, se necesita que hay actividad NK pues el elotuzumab estimula la degranulación de éstas incrementando la citotoxicidad. Es por eso que si se ha de usar, debe ser en las primeras líneas. El ELOQUENT fue un estudio que usó Elotuzumb + Lenalidomida encontrando un ORR del 90%, con muy buene VGPR. </span></div>
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<span class="s1">El daratumumab es un anti CD38 que se puede usar en líneas avanzadas de tratamiento, con una ORR de 29%, CR de 3% y con DoR de 7.4 meses en pacientes con muchos tratamientos previos. La combinación de daratumumab con lenalidomida es excelente, según menciona el expositor. El daratumumab interfiere con el CD38 que está presente en los eritrocitos lo que puede dar Coombs positivo antes y afectar la trasfusión de glóbulos rojos. Es importante hacer un rastreo de antígenos menores (Kell, Duff) en los pacientes con MM que van a recibir daratumumab, antes de iniciarlo, pues perdemos las pruebas cruzadas como mecanismo para evaluar incompatibilidades.</span></div>
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<i>Qué me quedó claro de mieloma?</i></div>
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<span class="s1">La inducción primaria con CyBorD seguida por trasplante, seguida por mantenimiento de alguna forma pued continuar siendo la práctica usual en pacientes candidatos a trasplante. En éstos, la recaída, se puede manejar con carfilzomib, bendamustina o daratumumab.</span></div>
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<span class="s1">La inducción primaria con BiRd suena muy atractiva para pacientes que no son candidatos a trasplante. No olvidar que la t(4;14) responde mejor a Bortezomib.</span></div>
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<span class="s1">Cuando hay falla en la inducción, considerar DoVeD para inducción secundaria.</span></div>
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<span class="s1">En general, todos los pacientes con mieloma responden, la duración de la respuesta es la que puede variar sustancialmente.</span></div>
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<span class="s1">No tenemos los monoclonales disponibles. Pero su ubicación probablemente sería en primera o segunda línea para el Elotuzumab y en última línea para el Daratumumab.</span></div>
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<span class="s1"><i>Mecanismo de acción de los IMiDs</i></span></div>
La talidomida, lenalidomida y la pomalidomida son agentes de probada eficacia en mieloma múltiple y otras neoplasias hematológicas. Durante años se desconoció su mecanismo directo de acción, sólo se identificó una habilidad para estimular la inmunidad celular y NK, efecto antiangiogénico, así como causar citotoxicidad directa sobre los plasmocitos tumorales. Sin embargo, los IMiDs, como se conocen, son inhibidores de una ubiquitina ligasa denominada Cereblón (codificada por el gen CRBN) que hace parte de una sistema multiproteico que ubiquitiniza los factores Ikaros (IZKF1) y Aiolos (IZKF3). Ikaros y Aiolos ubiquitinados son destruidos por los proteasomas. Los IMiDs se unen al sitio catalítico de CRBN inactivándola, causando a su vez la acumulación de Ikaros y Aiolos que tienen causan una reducción en la actividad del IRF4 (factor 4 de interferón) que es un factor de transcripción esencial para la supervivencia de los plasmocitos tumorales. De hecho, los plasmocitos tumorales son adictos al IRF4. Los IMiDs también actúan en otras células como los linfocitos T ayudadores, donde la inhibición de CRBN causa incremento en la producción de IL-2, que a su vez recluta células NK, explicando así la “inmunomodulación” que se reconoció al principio.<br />
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<div class="p2">
<span class="s1">La dosis de lenalidomida es 25 mg cada día por 21 días, con descanso de 1 semana, si la depuración de creatinina es mayor de 40 mL/minuto. Cuando el paciente está en diálisis la dosis es 5 mg. Cuando tiene una depuración de creatinina de menos de 40 mL/minuto pero no está en diálisis, la dosis es 15 mg.</span></div>
Unknownnoreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-36594880.post-86177211060354636592016-03-20T16:35:00.005-07:002016-03-21T05:21:57.091-07:00Weill Cornell Preceptorship on B-Cell Melignancies: Mantle-Cell Lymphoma<div class="p2">
<span class="s1"><b><i>Controversies in Mantle-Cell Lymphoma (MCL) - Peter Martin</i></b></span></div>
<ol class="ol1">
<li class="li3"><span class="s2"></span><span class="s1">What is indolent MCL?</span></li>
<li class="li3"><span class="s2"></span><span class="s1">Best induction therapy for MCL</span></li>
<li class="li3"><span class="s2"></span><span class="s1">Benefit from consolidation in MCL</span></li>
<li class="li3"><span class="s2"></span><span class="s1">Benefit from maintenance in MCL</span></li>
</ol>
<div class="p4">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p2">
<span class="s1">Indolent MCL presents with splenomegaly, lymphocytosis and NO lymphadenopathy. It is similar to chronic lymphocytic leukemia (CLL). This subgroup of patients can be observed without therapy.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"><br /></span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"><i>Best induction therapy for MCL.</i></span></div>
<div class="p2">
<span class="s1">In many areas of the world HyperCVAD/HD Mtx-Ara-C (HiperCVAD, for short) is the favored induction protocol for MCL based on the results by the MD Anderson. But HyperCVAD carries a 5-10% treatment related mortality, and a very high risk of infection and febrile neutropenia. Dr. Martin is definitely NOT a proponent of HyperCVAD for these reasons. In the S1106 trial patients with MCL were randomized to HyperCVAD or Bendamustine + Rituximab followed by auto stem-cell transplant (autoBMT). The study had to be interrupted due to poor stem cell collection in the HyperCVAD arm, but both had identical outcomes. </span><br />
<span class="s1"><br /></span>
<span class="s1">R-CHOP was compared to alternating R-CHOP with DHAP, both followed by autoBMT. The R-CHOP arm achieved 39% CR rate compared to 55% in the alternating arm. <span style="color: red;">Editorial: Alternating R-CHOP with DHAP is the standard induction therapy in MCL patients prior to autoBMT.</span> Another alternative is the NORDIC R-DHAP followed by autoBMT with CR in the 89%-93%, range (Christian, Blood, 2008). </span><span style="color: red;">AutoBMT consolidation may not be required in low MIPI, low Ki67, CR by PET-CT and MRD negative, p53wt.</span><br />
<br /></div>
<div class="p2">
<span class="s1"><br /></span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"><i>What about the best induction regimen in older, non-autoBMT candidates MCL patients? </i></span></div>
<div class="p2">
<span class="s1">We have to keep in mind that only about 20% of MCL patients are candidates for transplant. </span>We now know that R-CHOP induced MCL patients live longer than R-FC patients. But there are a number of options available for this group of patients, including R-BAC, R-BVD (Carlo Visco, JCO, 2013). The best one appears to be the VR-CAP (NEJM, 2015). There is the intriguing report of lenalidomide + rituximab in MCL with an impressive 85% ORR, and very high PFS at 2-yrs. But these patients had a very low disease burden and many could have been observed. Dr. Martin has not used this regimen, but he is tempted to use it. He would NOT use it in high-tumor burden MCL or patients with blastoid MCL, or in patients with Ki67 greater than 30%.</div>
<div class="p4">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p2">
<i>Maintenance therapy in MCL.</i> </div>
<div class="p4">
<span class="s1"></span></div>
<div class="p2">
<span class="s1">Both maintenance rituximab (x24 months) and bortezomib have shown increased PFS, but failed to show increase in OS in MCL patients. <span style="color: red;">But maintenance rituximab until progression improved OS in MCL (Kluin Nelemans, NEJM, 2012)</span>. Both agentes have also been studied post autoBMT without increasing OS (they do increase PFS). <span style="color: red;">Editorial: R-CHOP followed by rituximab maintenance is the standard. Other options are also acceptable.</span></span></div>
<div class="p4">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p2">
<span class="s1">Second-line ibrutinib affords a 70% ORR with a 13 month PFS (Wang, NEJM, 2013). <span style="color: red;">Editorial: Ibrutinib should be the standard second-line therapy in MCL.</span></span></div>
<div class="p4">
<i><span class="s1"></span><br /></i></div>
<div class="p2">
<span class="s1"><i>Ibrutinib</i></span></div>
<div class="p2">
<span class="s1">Fairly consistent side-effect profile. Some practical issues: Lymphocytosis caused by compartmental shift from the lymph nodes. May be associated with intracranial bleed and can be treated with dexamethasone. Diarrhea, early, mild, short-lived. May be avoided if ibrutinib taken at night (after last meal). Rash, can be treated with steroids. Severe bleeding is rare. Atrial fibrillation occurs in up to 5%, risk increases with exposure. TLS is not an issue with ibutinib. Secondary malignancies are not more frequent than expected.</span></div>
<div class="p2">
<br /></div>
Unknownnoreply@blogger.com0tag:blogger.com,1999:blog-36594880.post-50916561520642985762016-03-20T16:33:00.002-07:002016-03-21T05:15:11.036-07:00Weill Cornell Preceptorship on B-Cell Malignancies: Follicular Lymphoma<div class="p1">
<b><i>Follicular Lymphoma (FL) - Peter Martín</i></b></div>
<ol class="ol1">
<li class="li3"><span class="s2"></span><span class="s1">What are the non-chemo options for front-line FL?</span></li>
<li class="li3"><span class="s2"></span><span class="s1">Can we identify high-risk FL, and how should we manage it?</span></li>
<li class="li3"><span class="s2"></span><span class="s1">Can we agree on acceptable surrogate outcomes in clinical trials of FL?</span></li>
<li class="li3"><span class="s2"></span><span class="s1">Response criteria in FL</span></li>
<li class="li3"><span class="s2"></span><span class="s1">Low Vitamin D and worse outcomes in FL.</span></li>
</ol>
<div class="p4">
<i><span class="s1"></span><br /></i></div>
<div class="p2">
<span class="s1"><i>What are the non-chemo options for front-line FL?</i></span></div>
<div class="p2">
<span class="s1">In one trial patients with advanced FL not requiring therapy were randomized into one of three arms: watch and wait (WW), weekly rituximab x4 (R4), weekly rituximab x4 followed by maintenance rituximab (R4-M) (Ardesha RR, Blood, 2010). The main outcome was time to next therapy (TTNTI). </span><span class="s1">The study showed that both arms with rituximab increased the TTNTI, but with NO difference in Overall Survival (OS). </span><span class="s3" style="color: red;"><i>Editorial: rituximab is a very costly psychotherapy.</i></span><br />
<span class="s3"><br /></span></div>
<div class="p2">
<span class="s1">In the E4402 trial FL patients achieving complete remission (CR) or partial remission (PR) after R4 induction were randomized to either maintenance rituximab or re-induction with R4 on relapse. The total duration of benefit with rituximab was the same in both arms, but the re-induction arm consumed about 75% less rituximab compared to the maintenance arm. Editorial: R4 followed by R4 re-induction on relapse appears to be feasible, and costs less. </span>About 40% of patients treated with rituximab are NED 10 years after induction (Martinelli, JCO, 2010).</div>
<div class="p2">
<span class="s1"><br /></span></div>
<div class="p2">
<span class="s1">Lenalidomide + Rituximab (R4-M) were studied in the CALGB 50803. Lenalidomide was given 25 mg PO qd, x21 days out of 28, x1 year. Overall response rate (ORR): 96%, 2-yr progression-free survival (PFS) close to 90%. We will have to wait for the results of the RELEVANCE trial addressing lenalidomide-based therapy. But the results are expected in 2024.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"><br /></span>
<span class="s1">The AO51103 trial evaluated the non-chemotherapy triplet of rituximab + lenalidomide + ibrutinib (375 mg/m2, 20 mg qd 21/28, 560 mg). The overall response rate was 95%, but rash was very frequent, more than 80%.</span></div>
<div class="p4">
<i><span class="s1"></span><br /></i></div>
<div class="p2">
<span class="s1"><i>Can we identify high-risk (HR) FL patients?</i></span></div>
<div class="p2">
<span class="s1">Approximately 20% of patients with FL progress in less than 24 months, and their median OS is about 5 years. The new m7-Flipi appears to discriminate a little better (<a href="http://www.glsg.de/m7-flipi"><span class="s4">http://www.glsg.de/m7-flipi</span></a>/index.php). </span></div>
<div class="p4">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p2">
<span class="s1"><i>Can we agree on a acceptable surrogate in FL for clinical trials?</i></span></div>
<div class="p2">
<span class="s1">Dan Sargent proposed the FLASH30 (CR at 30 months) (ASCO 2015). Patients without progression at 1-year (EFS12) have essentially normal life expectancy.</span></div>
<div class="p4">
<i><span class="s1"></span><br /></i></div>
<div class="p2">
<span class="s1"><i>Vitamin D in FL patients</i></span></div>
<div class="p2">
<span class="s1">Low vitaminD in FL is associated with decreased PFS. Editorial: it is reasonable to supplement vitamin D to vitamin D-deficient FL patients (but there is no rationale for the link).</span></div>
<div class="p4">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p2">
<span class="s1">If chemotherapy is required, Dr. Martin prefers bendamustine + rituximab over R-CHOP unless there is the issue of transformation.</span></div>
<div class="p4">
<i><span class="s1"></span><br /></i></div>
<div class="p2">
<span class="s1"><i>Considerations for relapsed FL.</i></span></div>
<div class="p2">
<span class="s1">FL can not be cured, the goal is to maintain good quality of life, for as long as possible. If the patient relapses, the standard of care is rituximab (R4) with a response rate of 40%. Obinotuzumab was not superior to rituximab in FL. Obinotuzumab + bendamustine improved PFS in patients with relapsed FL compared to rituximab. Editorial: this increase in PFS is probably irrelevant considering that OS was not improved.</span><br />
<span class="s1"><br /></span></div>
<div class="p2">
<span class="s1">Idelalisib achieves a 56% ORR, with diarrhea, colitis and pneumonitis (Salles, ASCO, 2015). Idelalisib appears to work well on early progress ors with a median PFS of 11 months.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"><br /></span>
<span class="s1">The combination of idelalisib + rituximab + lenalidomide was highly toxic inducing a cytokine storm. Do not use it.</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1"><br /></span>
<span class="s1">The anti-bcl2 venetoclax is active in FL and can induce tumor lysis syndrome (TLS).</span></div>
<div class="p2">
<span class="s1">Immune-checkpoint inhibitors exhibit about 40% ORR and are under investigation.</span></div>
<div class="p4">
<span class="s1"></span><br /></div>
<div class="p2">
<br /></div>
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