Revisiones, conceptos, análisis de casos, staffs médicos y otros documentos relacionados con hematología benigna, hematología maligna y oncología clínica.

2009-11-30

Sala de Urgencias

En Semana el 28 de Noviembre de 2009 se publicó:

"El gobierno nacional está a punto de decretar una emergencia social para enfrentar los graves problemas que afectan al sector salud. El diagnóstico es realmente preocupante y por eso las medidas no dan espera.

Como casi siempre, los males tienen que ver con plata. El sistema se está desfinanciando, pues los gastos están aumentando velozmente y los ingresos vienen cayendo de manera acelerada, entre otras razones, porque cada vez más personas entran a la informalidad laboral. Pero también hay líos por ineficiencia y abusos por parte de algunos actores del sistema que quieren sacar el mayor provecho con la salud de los colombianos.
¿Por qué se han disparado los gastos? En primer lugar hay que recordar que los recursos del sector salud que provienen de aportes de los empleados, las empresas y el gobierno sirven para pagar un listado de procedimientos, medicamentos e insumos que garantizan a todas las personas unos niveles básicos de atención. A ese listado se le conoce como Plan Obligatorio de Salud (POS).

Pues bien, en los últimos años y por la vía de fallos judiciales, el sistema ha empezado a responder por otra clase de servicios que no están incluidos en el POS. Esto ha abierto un hueco que el año pasado costó 1,2 billones de pesos y este año costará 1,7 billones. En otras palabras, se ha creado una especie de POS judicial que ha hecho que por la vía de fallos se tenga que prestar más servicios a la gente, así no estén financiados.

Como si fuera poco, la Corte Constitucional expidió una sentencia en la que señala que el país debe unificar el POS (actualmente existe uno para régimen subsidiado y otro para los afiliados a las EPS privadas), universalizar la cobertura y garantizar la prestación de los servicios no incluidos en el POS. Según las cuentas de Fedesarrollo, cumplir con este fallo dispara los gastos en seis billones de pesos al año.

El otro asunto que tiene en jaque a la salud tiene que ver con las demoras en los pagos a algunas instituciones como hospitales y EPS. La mayor queja se presenta contra el Fosyga (fondo que administra buena parte de los recursos de la salud en el régimen contributivo) y contra algunos mandatarios locales que no entregan rápidamente el dinero de salud.

Eso genera costos financieros muy elevados y golpea los balances de las entidades promotoras de salud. Acemi, el gremio que reúne a las EPS privadas, denunció que el Fosyga les adeuda 500.000 millones de pesos a estas empresas.

Como si faltaran los problemas, hay personas que están abusando del régimen: proveedores que cobran por medicamentos o procedimientos el doble de lo que valen; jueces que en sus fallos obligan al sistema a cubrir cirugías estéticas y hasta cambios de sexo y el abuso de ciertos afiliados que se aprovechan de los beneficios.

Son varias las medidas que está estudiando el gobierno para aliviar a este paciente. Primero, se buscarán más recursos para cubrir el desfase financiero. La idea del gobierno es incrementar los impuestos a los juegos de suerte y azar, los cigarrillos, los licores y la cerveza.

A través de medidas administrativas se eliminará parte de la intermediación de los recursos, de tal manera que lleguen más rápido a su destino final. De otra parte, se está considerando cómo lograr una mayor equidad para que quienes tienen mayor poder adquisitivo paguen más por los servicios que se les prestan. Así mismo se les podrá lupa y mecanismos de control para evitar abusos. El gobierno quiere cerrar todos los huecos por donde se está desangrando el sistema de salud.

Nadie puede poner en discusión los resultados en cobertura y calidad que se han logrado en la última década y que llevaron a que 42 millones de colombianos hoy tengan cubiertos sus riesgos de salud. Por eso, esta no es una coyuntura para dar marcha atrás, sino para hacer la cirugía que se necesite, así resulte algo dolorosa."


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En su artículo – Sala de Urgencias – del 28 de Noviembre de 2009 se insinúa que las EPS están sufriendo porque los jueces fallan a favor de cirugías estéticas, y otras cosas frívolas. Pero el tema es mucho más complejo que el expuesto en su columna. En primer lugar, todo lo incluido en el POS es necesario pero no suficiente para la atención aceptable de los pacientes con enfermedades – especialmente las catastróficas como el cáncer que es mi área. En segundo lugar, no nos podemos olvidar que hace pocos años el péndulo estaba en otro lugar: esas mismas aseguradoras que ahora están “en crisis” negaban autorizaciones de todo tipo de procedimientos – aún los que estaban contemplados en el POS. De hecho, todavía hay ejemplos de estas prácticas. El “POS judicial” que ustedes llaman se originó en que Colombia es un Estado Social de Derecho (palabra clave: social) y que los derechos de los usuarios no podían ser vulnerados. Eso sorprendió a los inventores del negocio donde la intermediación por las EPS iba a ser la parte lucrativa (pese a que no genera valor en sí misma al no ser ni paciente, ni médica). Algunas EPS han logrado mantener su rentabilidad al utilizar estrategias como la integración vertical en donde las clínicas, servicios auxiliares y los médicos mismos son de la mismas EPSs. Los pacientes de estos modelos de atención no tienen forma de saber si la calidad de atención que reciben está guiada por sus necesidades médicas o si es influida por otras necesidades distintas. Otras han buscado solución a sus problemas económicos en la capitación que es vender las enfermedades de toda una población a grupos de prestadores por un precio más o menos estipulado para que ellos las traten. Si estos prestadores logran economizar en la atención de los pacientes, obtienen lucro; si – por el contrario – los prestadores NO logran economizar, obtienen pérdidas. Este modelo ofrece menos garantías de calidad para el usuario que la integración vertical. Ahora buscan demonizar a los jueces que fallan a favor del paciente atribuyéndoles la culpa de la rápida desfinanciación del sistema. La realidad es que la desfinanciación del sistema surge porque el FOSYGA – que es el gobierno – no les paga lo que les adeuda a las EPS. Como cereza marrasquino encima de todo, se supone que ese mismo gobierno va a solucionar el problema cobrando más impuestos a la cada vez menor minoría que los podemos pagar, “quitando” intermediación (léase, que el intermediador sea el gobierno para que no haya nadie a quién reclamarle), etc. La plata si es el problema. El problema es que la plata la usó el gobierno para otras cosas, y el FOSYGA no tiene liquidez, pero los pacientes siguen con derecho a recibir atención médica digna. Lo que sí puedo aventurar, es que el gobierno ha demostrado con casi 100% de eficiencia que no es capaz de solucionar casi nada.

- Nunca me han publicado nada en Semana - por eso opté por escribir en mi blog mis comentarios a ese semanario.

2009-11-27

Nuevos retos en cáncer renal metastásico


Figura 1.

Este artículo fue publicado por Medicus Hoy, No.2 Noviembre, Diciembre de 2009.

Nuevos Retos en Cáncer Renal Metastásico

El ejercicio de la oncología clínica hoy es, sin duda, más emocionante que en el pasado. Nuestra capacidad para entender nuevos mecanismos biológicos que favorecen la proliferación celular, y la habilidad para manipularlos para el beneficio de los pacientes son cada vez más profundos y diversos, respectivamente. No creo que haya ninguna área de la oncología donde esta realidad sea más evidente que la evolución en el tratamiento del cáncer renal metastásico mRCC de células claras (que constituye el 70-90% de los cánceres renales). El panorama de los pacientes con mRCC hasta hace menos de 8 años era sombrío. En ese entonces, la supervivencia a largo plazo se limitaba a aquellos pacientes que recibían interleucina-2 en altas dosis (1). El interferón fue por muchos años un estándar de tratamiento que ofrece una supervivencia libre de progresión de unos 5 meses, con una supervivencia global de aproximadamente 11 meses (2, 3).

La importancia de la angiogénesis para la historia natural del mRCC de células claras se sospechó por muchos años: el mRCC es un tumor altamente vascular. La presencia en la mayoría de los pacientes con mRCC de la mutación inactivante del gen supresor de tumores VHL que simula un estado de hipoxia relativa, desencadena – entre otras cosas – la neoformación de vasos sanguíneos. La angiogénesis en mRCC es impulsada por el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF, por sus siglas en inglés). Por ello no sorprende que las estrategias antiangiogénicas hayan sido utilizadas en mRCC. Tampoco sorprende que la estrategia haya sido exitosa. El VEGF circula en la sangre y estimula su(s) receptor(es) en las células endoteliales, desencadendo proliferación, con formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis). La utilización de bevacizumab (anticuerpo monoclonal humanizado contra el VEGF) demostró en estudios fase II actividad en pacientes con mRCC (3), dando origen a una verdadera avalancha de estudios con medicamentos antiangiogénicos en cáncer renal. La mayoría de estos medicamentos son inhibidores de tirosina kinasas (TKI, por sus siglas en inglés) como el sunitinib, sorafenib, pazopanib, entre otros. Los TKI se distinguen del bevacizumab por tener otros efectos en las células, con implicaciones potenciales en la eficacia, así como en la toxicidad de estos medicamentos.

La otra vía importante reconocida en la biología del cáncer renal es la mTOR (por sus siglas en inglés, Mammalian Target of Rapamycin – la traducción al español suena horripilante). La mTOR es una proteina citoplasmática que sirve de empalme entre las señales de crecimiento extracelular y el núcleo donde se activan las señales transcripcionales que la ejecutan. De esta forma hace parte de las vías de transducción de señales. La inactivación de la mTOR ha sido utilizada en otras áreas de la medicina, especialmente para inducir inmunosupresión. El reconocimiento de la importancia de este sistema en los pacientes con cáncer renal metastásico también ha ofrecido una nueva diana terapéutica para su manejo. Al igual que con los medicamentos antiangiogénicos, varios inhibidores de la mTOR han sido explorados demostrando su eficacia en pacientes con mRCC. El primer ejemplo fue el uso de Temsirolimus – un inhibidor de la mTOR – que demostró incremento en la supervivencia libre de progresión (PFS, por sus siglas en inglés), y la supervivencia global (OS, por sus siglas en inglés) en pacientes con mRCC de alto riesgo de la escala de MSKCC (o de Motzer) al compararlo con placebo en el estudio Global ARCC (4, 5). Más recientemente, se ha establecido que el everolimus – otro inhibidor de la mTOR - es eficaz en pacientes con mRCC refractario a TKIs como demostró el estudio RECORD-1 (6).

La evidencia nos ha enseñado varias cosas a través de estudios clínicos aleatorizados, prospectivos y controlados: 1. Que la incorporación de medicamentos antiangiogénicos nos incrementa en forma sustancial la PFS al compararlo con interferón monoagente, o placebo. El sunitinib incrementa la PFS a aproximadamente 11 meses (comparado con 5 meses con interferón) (7, 8). La OS del grupo que recibió sunitinib fue de 26 meses en este importante estudio (7). La combinación Bevacizumab más interferón también incrementa en forma dramática la PFS al compararlo con interferón monoagente (8). La magnitud del beneficio parece ser similar a la observada con el sunitinib. El pazopanib demostró beneficio en todos los parámetros relevantes al compararlo con placebo en un estudio presentado en el pasado ASCO (9). Este estudio fue criticado por la incorporación de placebo (con la evidencia actual, no es sustentable un estudio de mRCC en que incluya un brazo placebo). En un estudio pequeño, el sorafenib no mostró beneficio al compararlo con interferón, resaltando la importancia de la realización de estudios clínicos en oncología. 2. El uso de sorafenib, o everolimus en pacientes que progresan a primera línea constituyen herramientas de reconocida eficacia en estudios clínicos bien realizados (6, 10). 3. Como se mencionó previamente, en pacientes con mRCC de alto riesgo de por la escala del MSKCC el uso del Temsirolimus fue superior al interferón. El temsirolimus no está disponible en Colombia y con la adquisición de Wyeth (manufacturador del temsirolimus) por Pfizer veo dudosa la comercialización de este agente ya que el sunitinib es de la misma Pfizer. 4. La necesidad de planear más de una línea de tratamiento en mRCC se insinúa con la observación de que los pacientes asignados a interferón en el estudio de Sunitinib vs. Interferón que no recibieron segunda línea tuvieron una supervivencia mediana de 13 meses – similar a la observada en controles históricos. 5. No menos importante: La OS no es un desenlace que discrimine eficazmente entre las diferentes estrategias en primera línea en mRCC en estudios que no tengan un control estricto sobre las líneas de tratamiento subsecuentes. Por lo anterior, el desenlace que se considera apropiado para hacer las comparaciones entre las diferentes tecnologías es la PFS.

Es así como actualmente tenemos varios agentes nuevos con eficacia demostrada en mRCC: bevacizumab, sunitinib, sorafenib, pazopanib, temsirolimus y everolimus. En Colombia tenemos acceso a los primeros tres, y próximamente tendremos acceso al everolimus ( ya está disponible para uso compasivo, según me informa el manufacturador – Novartis). Pero esta “riqueza” de nuevos medicamentos, pone en evidencia lo que yo creo es el reto más grande que tiene el oncólogo que trata pacientes con mRCC en el 2009: ¿Cómo realizar la mejor integración de TODAS estas moléculas (o el mayor número de ellas) dentro de la estrategia de manejo de los pacientes con mRCC? Dicho de otra manera, ¿Cuál es el mejor orden para el uso de estos medicamentos? La mayoría de los pacientes con mRCC que progresan después de la primera línea todavía son candidatos a una nueva línea de tratamiento. ¿Cómo explotar todo el armamentario terapéutico de la manera más eficaz? Aquí la evidencia que tenemos es mucho menos robusta que la previamente citada, y tenemos que hacer uso de observaciones que se han realizado en los últimos años. Sabemos, por ejemplo que el uso de interleucina 2 en altas dosis luego de primera línea se asocia a una morbimortalidad cardíaca prohibitiva (11). Tenemos evidencia “provocative” como dirían los gringos de que la atenuación de dosis de interferón junto con el bevacizumab no parece impactar negativamente en la supervivencia libre de progresión o global, y que la supervivencia de los pacientes con mRCC sin metástasis hepáticas parece ser muy alta con la combinación bevacizumab más inteferón (12). Más interesante aún, el análisis del subgrupo de 113 pacientes asignados a Bevacizumab más interferon que posteriormente recibieron TKIs exhibió una supervivencia mediana de 38 meses – espectacular para esta enfermedad – aunque debemos ser cautelosos pues se trata de un análisis de subgrupo post-hoc (12). Tenemos evidencia de que tanto el sunitinib como el sorafenib son activos en segunda, o tercera línea (no hay tal evidencia con bevacizumab). En un estudio pequeño en primera línea se encontró que la secuencia Sorafenib seguida por Sunitinib es claramente superior a la opuesta, con una muy interesante supervivencia libre de progresión del sunitinib luego del sorafenib (13). Todas estas observaciones pueden ser objeto de estudios prospectivos – pero tenemos los pacientes aquí, y ahora. ¿Qué hacer con ellos? Mientras se dilucida el panorama, considero que debemos modificar nuestra estrategia de manejo para el paciente con mRCC – en vez de pensar en una línea, y ver qué se hace después – incorporar de la oncología de colon y recto el concepto de “continuum of care” en la que se consideren los escenarios para el uso del mayor número posible de medicamentos eficaces en mRCC, en el mayor número de pacientes posibles, y desde el principio (Figura 1) – como sugiere B. Escudier en una publicación reciente (14), y como fue discutido en el último ECCO en Berlín. En pocas palabras, en vez de utilizar razones para no usar medicamentos eficaces en mRCC, debemos considerar la utilización de la mejor evidencia disponible (por débil que sea) para tratar de aprovecharlos al máximo. Ése es parte del arte de la oncología.

Referencias

1. Fyfe G, Fisher RI, Rosenberg SA, et al: Results of treatment of 255 patients with metastatic renal cell carcinoma who received high-dose recombinant interleukin-2 therapy. J Clin Oncol 13:688-696, 1995.

2. Minasian LM, Motzer RJ, Gluck L, et al: Interferon alfa-2a in advanced renal cell carcinoma: Treatment results and survival in 159 patients with long-term follow-up. J Clin Oncol 11:1368–1375, 1993.

3. Yang JC, Haworth L, Sherry RM et al. A Randomized Trial of Bevacizumab, an Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Antibody, for Metastatic Renal Cancer. N Engl J Med 2003 349: 427-434.

4. Mekhail TM, Abou-Jawde RM, BouMerhi G, Validation and Extension of the Memorial Sloan-Kettering Prognostic Factors Model for Survival in Patients With Previously Untreated Metastatic Renal Cell Carcinoma. J Clin Oncol 2005 23: 832-841.

5. Hudes G, Carducci M, Tomczak P,et al., the Global ARCC Trial, Temsirolimus, Interferon Alfa, or Both for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2007 356: 2271-2281.

6. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al; RECORD-1 Study Group. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet. 2008 Aug 9;372(9637):449-56.

7. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus Interferon Alfa in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2007 356: 115-124.

8. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, et al, for the AVOREN Trial investigators. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. The Lancet 2007; 370:2103-2111.

9. T. E. Hutson ID. Davis JP. Machiels PL. et al. Pazopanib (GW786034) is active in metastatic renal cell carcinoma (RCC): Interim results of a phase II randomized discontinuation trial (RDT). Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007: 5031.

10. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al, the TARGET Study Group, Sorafenib in Advanced Clear-Cell Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2007 356: 125-134.

11. Schwarzberg T, et al. ISBTC 2007. Abstract.

12. Escudier B, Bellmunt J, Negrier S, et al. AVOREN Investigators. Final results of the phase III, randomized, double-blind AVOREN trial of first-line bevacizumab (BEV) + interferon-α2a (IFN) in metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 5020).

13. Sablin MP, Bouaita L, Balleyguier C, et al. Sequential use of sorafenib and sunitinib in renal cancer: retrospective analysis in 90 patients [abstract]. J Clin Oncol. 2007;25(18 suppl):Pages. Abstract 5038.

14. Escudier B, Goupil MG, Massard C, Fizazi K. Sequential Therapy in Renal Cell Carcinoma. Cancer 2009;115(10 suppl):2321–6.

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