Puntos sobres las íes 1: Linfoma difuso de células grandes fenotipo B

El tratamiento aceptable a óptimo de pacientes con linfoma difuso de células grandes fenotipo B (Diffuse Large B-Cell Lymphoma, DLBCL) es posible en Medellín. Los siguientes son puntos sobres las íes esenciales para lograrlo (1,2):


Diagnóstico
1. Se debe obtener tejido adecuado: biopsia excisional del ganglio o lesión. Las biopsias incisionales ocasionalmente pueden ser aceptables. Las biopsias por aguja son inaceptables.
2. Lectura de la patología: debe ser practicada por patólogos expertos en linfoma, idealmente hematopatólogos.
3. La diferenciación entre los subtipos de centro germinal, células B activadas o mediastinal es irrelevante para la toma de decisiones actualmente.
4. Es esencial separar los linfomas de Burkitt, de los linfomas difusos de células grandes. El tratamiento del linfoma tipo Burkitt es totalmente distinto.
5. Si el bcl-2 es negativo, se puede considerar el no uso de rituximab dentro de la estrategia de tratamiento.

Estadificación
1. Los estudios mínimos de estadificación incluyen: TAC de tórax, abdomen y pelvis contrastados, deshidrogenasa láctica, y otros laboratorios básicos. Se debe practicar un aspirado y biopsia de medula ósea adecuado.
2. Para la estadificación óptima se requiere de imágenes funcionales como el PET scan (Disponible en Bogotá)
3. Se practica una punción lumbar, con estudios de citología para los pacientes con tumores testiculares, de los senos paranasales, o cuando se presentan con compromiso epidural.
4. Estadificación de la Ann-Arbor: I: Compromiso de un grupo ganglionar, IE: Compromiso exclusivo de un órgano extralinfático o sitio (localizado), II: Dos o más grupos ganglionares en el mismo lado del diafragma, IIE: Un compromiso de un órgano extralinfático o sitio (localizado) además de los criterios para estadío II, III: Compromiso de grupos ganglionares por encima y por debajo del diafragma, IIIE: Compromiso de un órgano extralinfático o sitio (localizado) además de los criterios para estadío III, IIIS: Compromiso del bazo además de los criterios para estadío III, IIISE: Compromiso de un órgano extralinfático o sitio (localizado), compromiso del bazo y criterios para estadío III, IV: Uno o más órganos extralinfáticos comprometidos con o sin compromiso ganglionar (difuso o diseminado), Se designa el órgano P: Pulmón, H: Hígado y M: Médula ósea. Si el paciente presenta cualquiera de los siguientes síntomas se denomina Clase B: fiebre, sudoración profusa nocturna, pérdida involuntaria de peso de más del 10% en los últimos 6 meses. De lo contrario es clase A.

Valoración del pronóstico
1. Todo paciente se debe categorizar según su índice pronóstico internacional (IPI), con las siguientes variables: Edad igual o mayor de 60, desempeño de la ECOG de 2 o más, estadío III o IV, compromiso de 2 o más órganos extraganglionares, deshidrogenasa láctica alta (la presencia de cada variable adiciona un punto al IPI).
2. Con las anteriores variables se clasifica en las siguientes categorías pronósticas: bajo riesgo (IPI 0-1), intermedio-bajo (IPI 2), intermedio-alto (IPI 3), alto (IPI 4-5). Las supervivencias a 5 años con el uso de antraciclinas son del: 72%, 50%, 46% y 23%, respectivamente (3).


Re-estadificación
1. Se practica re-estadificación a los 4 ciclos de tratamiento. Si hay respuesta completa se termina el tratamiento con 6 ciclos.
2. Si a los 4 ciclos no hay respuesta completa, se repiten la estadificación a los 6 ciclos. Si hay respuesta completa, se termina el curso con 8 ciclos. Si hay enfermedad residual, se cambia la estrategia terapéutica.
3. Ninguna lesión residual mayor de 2 cm puede ser considerada "cicatricial".


Tratamiento
1. Para enfermedad localizada (Estadío IA, y ciertos estadíos IIA cuya enfermedad se pueda incluir en su totalidad en un campo de radioterapia):
1.1. R-CHOP por 4 ciclos, seguido por radioterapia del campo comprometido si hubo respuesta completa con la quimioterapia.
1.2. Si no hubo respuesta completa con los 4 ciclos de quimioterapia, o cuando hay enfermedad voluminosa (Bulky) a la presentación, se continúa con 6 ciclos de quimioterapia con R-CHOP, seguida por radioterapia si se obtuvo respuesta completa con la quimioterapia.
1.3. Se recomienda curso completo con 6-8 ciclos de quimioterapia con R-CHOP en este grupo de pacientes SIN radioterapia cuando el campo de radiación incluye las mamas en mujeres jóvenes, o la radiación va a causar pérdida de la dentadura o daño potencialmente irreversible de las glándulas salivares.
1.4. Los pacientes con DLBCL testicular deben ser tratados con R-CHOP por 6-8 ciclos, seguido por radioterapia escrotal. Además, se recomienda la adición de quimioterapia intratecal con metotrexate o citarabina por el alto riesgo de compromiso epidural.
1.5. Los pacientes con compromiso epidural, deben ser tratados con R-CHOP por 6-8 ciclos, acompañada de quimioterapia intratecal con metotrexate o citarabina.
1.6. Los pacientes con DLBCL cerebral pueden presentar con compromiso intracerebral o leptomeníngeo. Los primeros deben ser tratados con esquemas basados en metotrexate de altas dosis; los segundos deben recibir quimioterapia intratecal con metotrexate o citarabina junto con la quimioterapia con R-CHOP por 6-8 ciclos. La irradiación craneana debe ser utilizada sólo cuando no haya alternativa por los riesgos de demencia asociada a la misma, especialmente en ancianos.
1.7. La adición de rituximab en este grupo de pacientes consiste uno de los grandes avances en el tratamiento de esta enfermedad (4).

2. Para enfermedad diseminada
2.1. R-CHOP x4 ciclos, seguido por estudios de re-estadificación. Si hay respuesta completa, se termina el tratamiento completando 6 ciclos de R-CHOP. Si no hay respuesta completa, se repite re-estadificación luego de 6 ciclos, si hay respuesta completa, se completan 8 ciclos de R-CHOP. Si no hay respuesta completa, se cambia de estrategia terapéutica (ver abajo).
2.2. Si hay enfermedad voluminosa (más de 10 cm), se consolida con radioterapia si esta se puede administrar en forma segura.
2.3. Se adiciona quimioterapia intratecal con metotrexate o citarabina a la quimioterapia convencional si hay compromiso testicular, epidural o de senos paranasales.
2.4. Se consolida con quimioterapia de altas dosis con trasplante de células madres hematopoyéticas para aquellos pacientes que obtienen respuesta completa con IPI de alto riesgo (IPS store: 4-5)(5).
2.5. Si por cualquier motivo el paciente no recibe rituximab junto con el CHOP, se administra mantenimiento con rituximab después de la quimioterapia (6).
2.6. La adición de rituximab constituye uno de los grandes avances en el tratamiento de este grupo de pacientes, tanto en jóvenes como en ancianos (4,7,8) con un incremento ABSOLUTO de la supervivencia del 20% en registros poblacionales (9).

3. Terapia de salvamento
3.1. Los pacientes que no obtienen respuesta completa con el tratamiento arriba propuesto tienen un pronóstico sombrío y se recomienda quimioterapia basada en platino seguido por quimioterapia de altas dosis con rescate de células madres hematopoyéticas.
3.2. Los pacientes menores de 65 años que recidivan luego de una respuesta completa, pueden ser rescatados con quimioterapia basada en platino (ie ICE o ESHAP) seguido por quimioterapia de altas dosis con rescate de células madres hematopoyéticas antólogo si se documenta respuesta con la quimioterapia basada en platino (10).
3.3. Cierto grupo de pacientes que progresan luego de trasplante de células madres hematopoyéticas antólogo se pueden rescatar con trasplante de médula ósea alogénico.
3.4. Algunos pacientes que no responden a las anteriores medidas obtienen respuestas duraderas con interferón + rituximab.
3.5. Aproximadamente la mitad de los pacientes que obtienen remisión completa con la quimioterapia de salvamento obtienen supervivencias duraderas.
3.6. Para recidivas localizadas, se puede utilizar radioterapia con supervivencias libres de progresión duraderas ocasionales.


Seguimiento
1. Se hace seguimiento clínico cada 2 meses en el primer año, cada 3 meses en el segundo año, cada 4 meses en el tercer año, cada 6 meses en el cuarto año y cada año por término indefinido.
2. No se hacen imágenes de rutina pues no incrementan la supervivencia.
3. Toda recidiva "obvia" debe ser documentada con patología pues puede ser una situación clínica diferente (hiperplasia folicular, resurgimiento tímico, otro tipo de linfoma, carcinoma, tumor desmoide, tuberculosis, infección micótica, sarcoidosis, o glioblastoma)(2).


Documento inicial propuesto por:
Mauricio Lema Medina (27/04/2008)


Las fuentes
1. Peter Cassileth – como jefe del programa durante mi entrenamiento en oncología y hematología en Miami – 1995-1998.
2. James O. Armitage How I treat patients with diffuse large B-cell lymphoma Blood 2007; 110: 29-36
3. A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma: The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993; 329:987–994
4. Pfreundschuh M, Trumper L, Osterborg A, et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 2006; 7:379–391
5. Milpied N, Deconinck E, Gaillard F, et al. Initial treatment of aggressive lymphoma with high-dose chemotherapy and autologous stem-cell support. N Engl J Med 2004; 350:1287–1295
6. Habermann TM, Weller EA, Morrison VA, et al. Rituximab-CHOP versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with diffuse large B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2006; 24:3121–3127
7. Coiffier B, Lepage E, Briere J, et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002; 346:235–242.
8. Feugier P, Van Hoof A, Sebban C, et al. Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: a study by the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. J Clin Oncol 2005; 23:4117–4126.
9. Sehn LH, Donaldson J, Chhanabhai M, et al. Introduction of combined CHOP plus rituximab therapy dramatically improved outcome of diffuse large B-cell lymphoma in British Columbia. J Clin Oncol 2005; 23:5027–5233.
10. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 1995; 333:1540–1545


Los esquemas

CHOP: Ciclofosfamida 750 mg/m2 intravenoso, día 1, cada 21 días; Doxorrubicina 50 mg/m2 intravenoso, día 1, cada 21 días; Vincristina 1.4 mg/m2 (máximo 2 mg) intravenoso, día 1, cada 21 días; Prednisona 40-100 mg/m2 vía oral, cada día por 5, iniciando junto con la quimioterapia intravenosa, cada 21 días.

R-CHOP: Rituximab 375 mg/m2 intravenoso día 1, seguido por CHOP en el día 1, del ciclo 1 cada 21 días (7)
Rituximab 375 mg/m2 intravenoso día -7 y -3, seguido por CHOP en el día 1, del ciclo 1. Se continúa con rituximab 375 mg/m2 intravenoso, día -2 antes de CHOP en los ciclos impares (3, 5 y 7)(8).


MR (Mantenimiento de rituximab): Rituximab 375 mg/m2 intravenoso días 1, 8, 15 y 22; cada 6 meses por 2 años.


MLM Wiki: DLBCL