El 13 de diciembre de 2024 culminó el cuadragésimo séptimo simposio de cáncer de mama en San Antonio, Texas o SABCS. A continuación se reportan los resultados de los estudios clínicos presentados en las sesiones tres generales. En general, se conservó el orden en el que fueron presentados.
EMBER-3: Estudio fase 3 en pacientes con cáncer de mama avanzado HR+/HER2- (luminal) que progresaron a terapia endocrina (incluyendo pacientes previamente tratadas con inhibidores de CDK4/6). Las pacientes fueron aleatorizadas para recibir imlunestrant (un SERD, antagonista puro del receptor de estrógeno oral) en monoterapia (I), imlunestrant más abemaciclib (I+A), o el tratamiento estándar (SoC). El desenlace principal fue la supervivencia libre de progresión (PFS) en pacientes con mutación ESR1, comparando I vs SoC. Se incluyeron 874 pacientes, de las cuales el 60% había recibido inhibidores de CDK4/6, el 37% presentaba mutación en ESR1 y el 40% tenía mutación en PIK3CA.
El estudio fue positivo, mostrando un incremento en la PFS en pacientes con mutación ESR1 de 3.8 meses a 5.5 meses a favor de imlunestrant (HR: 0.62). No se observó beneficio de I frente a SoC en pacientes sin mutación ESR1. El brazo de I+A fue comparado con I, observándose un incremento en la PFS de 9.4 meses vs 5.5 meses (HR: 0.57). El beneficio de la combinación fue independiente del estado mutacional de ESR1, PIK3CA o del uso previo de inhibidores de CDK4/6. La tasa de respuesta fue modesta (12-14%) para I y de 27-35% para I+A.
Imlunestrant tiene como toxicidades principales fatiga, náuseas, vómitos y diarrea. El estudio fue publicado en el NEJM simultáneamente con su presentación. En la discusión, Burstein señaló que imlunestrant es otro SERD activo en el contexto de mutación ESR1, pero los resultados de PFS con la combinación I+A son los mejores observados hasta la fecha.
PHILA: Estudio chino fase 3 que comparó pyrotinib más trastuzumab más docetaxel (Pyr) frente a placebo más trastuzumab más docetaxel (Pla) en cáncer de mama avanzado HER2 positivo. El desenlace principal fue la supervivencia libre de progresión (PFS). Se incluyeron 590 pacientes con un seguimiento mediano de 3 años.
El estudio fue positivo, con una PFS de 22.1 meses en el grupo Pyr comparado con 10.5 meses en el grupo Pla (HR: 0.44). La supervivencia global a 4 años también fue superior: 74.5% vs 64.3%. La tasa de respuesta objetiva fue mayor con Pyr (84% vs 70%). La toxicidad más relevante asociada a pyrotinib fue diarrea y mielosupresión, con un 47% de eventos de grado 3 o mayor.
El estudio fue discutido por el Dr. Prat, quien destacó que PHILA no constituye un cambio en el estándar de tratamiento porque no se comparó con el tratamiento de primera línea actual (trastuzumab, pertuzumab y taxano, según los estudios CLEOPATRA y PERUSE). Además, se enfatizó la alta toxicidad observada. El investigador chino explicó que el doble bloqueo anti-HER2 no estaba disponible en China durante el desarrollo del estudio.
FASCINATE-N: Estudio chino fase 2 que evaluó la actividad de SHR-A1811 (un anticuerpo conjugado con droga anti-HER2, cuyo "payload" es un inhibidor de topoisomerasa I). Se incluyeron pacientes candidatas a quimioterapia preoperatoria, aleatorizadas a recibir SHR-A1811 (S), SHR-A1811 más pyrotinib (SP) o carboplatino más paclitaxel más trastuzumab más pertuzumab (PCbHP).
El desenlace principal fue la tasa de respuesta patológica completa (pCR). Participaron XX pacientes; el 70% estaba en etapa III, el 90% presentaba compromiso nodal (N+), y el 55% tenía receptor hormonal (HR) negativo. La pCR fue del 64% con S o SP, alcanzando el 74% en HR negativo y el 50% en HR positivo. La combinación SP solo incrementó la toxicidad.
TRAIN-3: Estudio fase 2 realizado en los Países Bajos con pacientes con cáncer de mama etapa II/III HER2 positivo. Las pacientes recibieron 3 ciclos de quimioterapia neoadyuvante estándar y, posteriormente, la terapia fue dirigida según los resultados de la resonancia magnética de mama (RMM). Si la RMM mostraba respuesta completa, se procedía a cirugía; de lo contrario, se repetían ciclos adicionales hasta un máximo de 9.
Se encontró que un tercio de las pacientes lograron respuesta radiológica completa tras 3 ciclos. La precisión de la RMM en este contexto fue del 80%. La supervivencia libre de enfermedad de toda la cohorte fue del 95% a 3 años.
S0221: Estudio fase 3 previamente reportado, con nuevos análisis presentados en SABCS24. En este estudio participaron pacientes con cáncer de mama etapas I-III que recibieron quimioterapia adyuvante con antraciclinas. Se comparó paclitaxel semanal durante 12 semanas frente a paclitaxel en dosis densas cada 2 semanas durante 4 ciclos.
Se incluyeron 578 pacientes y no se encontraron diferencias en los desenlaces oncológicos entre ambos grupos. Sin embargo, la neuropatía periférica fue más frecuente en el brazo de dosis densas, confirmándose la práctica clínica actual.
TOUCH trial: En este estudio italiano fase 2, se evaluó la combinación de palbociclib más letrozol más trastuzumab más pertuzumab, obteniéndose una tasa de respuesta patológica completa del 30% en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo.
OLYMPIA: Se presentaron los resultados de seguimiento a 10 años del estudio OlympiA, que evaluó olaparib adyuvante en pacientes con cáncer de mama temprano de alto riesgo y mutación germinal BRCA1/2. El estudio sigue siendo positivo, mostrando beneficios en supervivencia libre de progresión y supervivencia global.
EUROPA (Meattini): Estudio fase 3 en pacientes mayores de 70 años con cáncer de mama etapa I luminal, tratadas con cirugía conservadora de mama y Ki67 menor del 20%. Las pacientes fueron aleatorizadas a recibir radioterapia adyuvante o terapia endocrina. Se incluyeron 201 pacientes, y no se observaron diferencias en la supervivencia a los 24 meses de seguimiento. Sin embargo, se observó un beneficio en el grupo de radioterapia en términos de calidad de vida y eventos adversos. El estudio fue publicado en Lancet Oncology de manera simultánea.
RTOG 9804 / E5194 (Wright): Estudio en pacientes con carcinoma ductal in situ (DCIS) de bajo riesgo (de hasta 25 mm) sin radioterapia adyuvante, aleatorizadas a tamoxifeno adyuvante o sin tamoxifeno. Se realizó un seguimiento de 15 años en 878 pacientes para evaluar desenlaces como recaída ipsilateral de cáncer de mama (IBR), recaída ipsilateral de cáncer invasivo (IIBCR), recaída de DCIS y cáncer contralateral. El uso de tamoxifeno mejoró las tasas de recaída: IBR (19% vs 11.4%) e IIBR (11.5% vs 6%).
SUPREMO (Kunker): Se incluyeron pacientes con cáncer de mama de riesgo intermedio (T1/2N1, T3N0, T2N0 con G3 o LVI), todas tratadas con mastectomía simple más disección axilar (ALND) y aleatorizadas a recibir radioterapia o no. Se incluyeron 1,607 pacientes con un seguimiento de 10 años. No se encontraron diferencias en la supervivencia global entre los dos grupos (81% vs 82%). Sin embargo, hubo diferencias en la recurrencia en la pared torácica: 9 pacientes en el grupo de radioterapia frente a 20 en el grupo sin radioterapia (p=0.04). Aunque estadísticamente significativa, esta diferencia en el riesgo absoluto es menor al 2%.
La Dra. Sawyer concluyó que el estudio permite omitir radioterapia en pacientes T2N0 y T3N0.
COMET Study AFT 25 (Hwang): Estudio en pacientes con DCIS de bajo riesgo (G1/2), HR+, aleatorizadas a terapia activa o vigilancia activa. La vigilancia activa incluyó mamografía cada 6 meses, biopsia si había cambios en la mamografía y tratamiento activo al momento de progresión a enfermedad invasiva. Ambos grupos permitieron terapia endocrina (recibida por el 65% en ambos brazos). El desenlace principal fue IIBP a los 2 años. Se incluyeron 957 pacientes, y se satisfizo el criterio de no inferioridad con IIBC de 5.9% en el brazo activo vs 4.2% en vigilancia activa. El estudio fue publicado en JAMA de manera simultánea.
Reporte de PRO del COMET Study AFT 25 (Partridge): No se observaron diferencias en la calidad de vida (QoL) entre los enfoques. Publicado en JAMA Oncology simultáneamente.
La Dra. Singh, en su discusión, señaló que se requiere un seguimiento más prolongado para validar la vigilancia activa como estrategia. También mencionó los estudios LORIS y LORD, sugiriendo que la vigilancia activa puede ser una opción para pacientes con alto riesgo quirúrgico.
INSEMA (Reimar): Estudio que evaluó la omisión total de cirugía axilar en cáncer de mama temprano tratado con cirugía conservadora (BCS). Se incluyeron pacientes con T1/2 N0 que recibirían radioterapia postoperatoria, aleatorizadas a no realizar biopsia de ganglio centinela (no-SNB) o realizarla (SNB) en una proporción 1:4. Es un estudio de no inferioridad con supervivencia libre de recurrencia invasiva (IDFS) a 5 años como desenlace principal. Se incluyeron 3,896 pacientes en el brazo SNB y 962 en el brazo no-SNB.
Tras 6.1 años de seguimiento, se confirmó la no inferioridad: IDFS de 91.7% y 91.9% en los grupos SNB y no-SNB, respectivamente (HR: 0.91; IC 95%: 0.73-1.14). La supervivencia global fue 96.8% vs 98.2%, respectivamente (no significativa). El estudio fue publicado en NEJM.
La Dra. Singh señaló que el INSEMA amplía el alcance de los resultados del estudio SOUND. Sin embargo, mencionó que omitir la SNB podría impactar la estadificación y, por ende, la selección del tratamiento.
Obesidad y riesgo de recaída en cáncer de mama temprano: Presentación de un meta-análisis del EBCTCG con datos de 206,904 pacientes de 147 estudios clínicos. El 26% de las pacientes eran obesas (IMC >30). Se observó un incremento del riesgo de recaída (RR: 1.06 por cada 5 kg/m² por encima de lo normal). Comparando pacientes con IMC <25 vs ≥30, el RR fue 1.17.
El peor pronóstico asociado con obesidad fue independiente de la terapia sistémica y los receptores hormonales, aunque tuvo un impacto mayor en mujeres premenopáusicas. Por ejemplo, la tasa de recurrencia a distancia a 10 años fue:
- Premenopáusicas N+: 29.7% vs 25.6%.
- Premenopáusicas N0: 12.2% vs 10%.
- Postmenopáusicas N+: 27.6% vs 25.3%.
- Postmenopáusicas N0: 10.4% vs 9.3%.
PATINA AFT-38 (Metzger): Estudio fase 3 que incluyó pacientes con cáncer de mama avanzado HER2+ y RH+ (triple positivas) tratadas con inducción tipo CLEOPATRA. Las pacientes sin progresión fueron aleatorizadas a trastuzumab y pertuzumab estándar (HP) o HP más palbociclib con terapia endocrina (fulvestrant o inhibidor de aromatasa).
Se incluyeron 518 pacientes, y tras una mediana de seguimiento de 55 meses, el estudio mostró una PFS de 44.3 meses en el brazo experimental frente a 29.1 meses en el estándar (HR: 0.74). La supervivencia a 60 meses fue 43.2% vs 33.4%, aunque estos datos aún son inmaduros. Los autores consideran que este podría ser un nuevo estándar de tratamiento debido al incremento en PFS.
AXSANA: Estudio fase 3 con 3,250 pacientes con cáncer de mama temprano tratadas con quimioterapia neoadyuvante, evaluadas mediante ultrasonido axilar (AUS) postneoadyuvancia para clasificar como ycN0 o ycN1. La sensibilidad, especificidad, VPP y VPN del AUS fueron 46%, 78%, 64% y 40%, respectivamente. Se encontró N+ en el 35% de las pacientes con AUS negativo. Concluyen que el AUS no es adecuado como método de estadificación postneoadyuvancia.
ULTIMO: Estudio que comparó dos esquemas de radioterapia adyuvante en cáncer de mama temprano previamente tratados con UK Fast-Forward (26 Gy en 5 fracciones). El brazo experimental usó ultrafraccionamiento con 6 Gy de boost en una sola fracción, mientras que el control utilizó fraccionamiento convencional (5x2.6 Gy). Tras un seguimiento mediano de 1 año, no hubo diferencias en el resultado cosmético. Se esperan resultados definitivos a 3 años.
Náusea asociada a quimioterapia refractaria: Estudio en pacientes con náuseas persistentes tras profilaxis convencional, aleatorizados a olanzapina, proclorperazina o placebo. El estudio fue positivo, con una OR de 3.1 a favor de olanzapina y una reducción significativa de 2 puntos en la escala de náuseas de 10 puntos.
ZEST (presentado por Nicholas Turner): Estudio en pacientes con cáncer de mama triple negativo (independiente de la mutación BRCA) o luminal con mutación BRCA, etapas I-III, tratadas con intención curativa. Las pacientes fueron sometidas a vigilancia postratamiento con biopsia líquida para detectar ADN tumoral circulante (ctDNA, Myriad). Aquellas con ctDNA(+) y sin evidencia de metástasis por imágenes fueron aleatorizadas en dos cohortes.
Se presentaron los resultados de la cohorte 2, que incluyó pacientes sin mutación germinal BRCA, aleatorizadas a recibir niraparib adyuvante en el brazo experimental o placebo en el brazo control.
De las 1,901 pacientes evaluadas, se identificaron 147 con ctDNA(+) (8%), de las cuales 73 presentaron metástasis por imágenes y fueron excluidas. Finalmente, 40 pacientes fueron aleatorizadas, encontrándose un intervalo libre de recaída de 5.4 meses en el brazo placebo y 11.4 meses en el brazo niraparib (HR: 0.66), sin significancia estadística, posiblemente debido al bajo número de pacientes.
Aprendizajes del ZEST:
- Es el primer estudio en cáncer de mama que evalúa la enfermedad mínima residual (MRD). En oncología de tumores sólidos, ya existe precedencia con el estudio DYNAMIC en cáncer de colon etapa II, que demostró utilidad en manejo adyuvante.
- Se identificó una alta proporción de metástasis detectadas por imágenes en pacientes con ctDNA(+), cercana al 50%.
- El intervalo libre de recaída (RFI) de 5.4 meses en el grupo placebo ilustra el tiempo entre la detección molecular y la evidencia radiológica de enfermedad.
- Para demostrar el impacto de la vigilancia con ctDNA, se necesita un estudio con mayor inclusión de pacientes de alto riesgo. Se esperan resultados de la cohorte 1.
Antraciclinas en el TAYLORx: Análisis post hoc presentado por la Dra. Chen en pacientes que recibieron quimioterapia adyuvante en el estudio TAYLORx. Este incluyó pacientes con cáncer de mama T1/T2 N0 luminales, evaluadas mediante la prueba genómica de recurrencia de 21 genes (Oncotype DX). Las pacientes con riesgo genómico bajo no derivaron beneficio de quimioterapia adyuvante, mientras que las que recibieron quimioterapia fueron tratadas mayoritariamente con TC (docetaxel + ciclofosfamida) o T-AC (paclitaxel + doxorrubicina + ciclofosfamida).
El análisis evaluó 2,549 pacientes: 2,111 recibieron TC y 438, T-AC. Aunque el diseño descriptivo mostró desequilibrios entre grupos, los resultados indicaron que TC y T-AC ofrecen desenlaces similares en supervivencia libre de recaída a distancia (DRFS) para pacientes con riesgo genómico bajo (RS <31). En pacientes con RS ≥31 y tumores mayores de 2 cm, se observó una DRFS de 96.1% con T-AC frente a 91% con TC.
Aplicación práctica: Este estudio respalda los resultados presentados en ASCO 2024 por Hope Rugo, donde también se evidenció beneficio de antraciclinas en pacientes con alto riesgo genómico según Mammaprint. Sugiere el siguiente manejo:
- Recomendar TC en pacientes N0 con RS <31 o tumores <2 cm.
- Recomendar T-AC en pacientes con RS ≥31 y tumores ≥2 cm (T2).
Estudios tipo KN-522 ("me-too"):
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NSABP B59 / GBG 96 - GeparDouze: Estudio fase 3 que evaluó atezolizumab como agente inmuno-oncológico (IO) en pacientes con cáncer de mama temprano. Incluyó 1,550 pacientes, con una supervivencia libre de evento a 46 meses de 81.9% con placebo y 85.2% con atezolizumab, sin alcanzar significancia estadística.
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CAMRELIEF: Estudio chino que evaluó camrelizumab, otro agente IO. Incluyó 441 pacientes y reportó una tasa de respuesta patológica completa (pCR) de 44.7% con placebo y 56.8% con camrelizumab, con un delta absoluto de 12.2%. Los desenlaces secundarios son aún inmaduros. Publicado en JAMA simultáneamente.
ADAPT: Comparación de paclitaxel vs nab-paclitaxel adyuvante en cáncer de mama. Los resultados confirmaron que no existen diferencias significativas entre ambos esquemas.
BREASTIMMUNE-03: Estudio fase 2 en pacientes con cáncer de mama triple negativo etapa II/III con pobre respuesta patológica (RCB II/III) tras quimioterapia neoadyuvante. Comparó capecitabina estándar con nivolumab más ipilimumab. El estudio fue interrumpido por toxicidad inmunomediada, incluyendo incremento de enzimas miocárdicas y cardiotoxicidad. En 95 pacientes aleatorizadas, no se encontraron diferencias en IDFS.
NRG-BR002 (presentado por Valero): Estudio en pacientes con cáncer de mama avanzado HER2+ tratadas con el esquema CLEOPATRA (trastuzumab, pertuzumab y taxano), con la adición de atezolizumab en el brazo experimental. Fue interrumpido tras 6 muertes relacionadas con tratamiento en el brazo experimental. Entre las 190 pacientes incluidas, se observó una mediana de PFS de 22 meses con placebo frente a 37 meses con atezolizumab (HR: 0.73), sin significancia estadística debido al tamaño reducido de la muestra.
NEO-HIP: Estudio fase 2 en pacientes candidatas a terapia neoadyuvante para cáncer de mama HER2+. Comparó tres brazos: THP estándar, THP + pembrolizumab, y TH + pembrolizumab (sin pertuzumab). Las tasas de pCR fueron:
- 48.3% con THP.
- 67.2% con THP-pembrolizumab.
- 25% con TH-pembrolizumab.
El estudio fue positivo, pero no respalda la omisión del doble bloqueo anti-HER2.
Película MEPITEL (con silicona): Estudio fase 3 A221803 demostró que la película es efectiva en la prevención de radiodermitis.
ROSCO: Estudio que evaluó alteraciones genómicas para predecir el beneficio de antraciclinas en pacientes tratadas con quimioterapia neoadyuvante. Aleatorizó a FEC vs TC y utilizó como biomarcador la alteración Ch17CEP / Top2a. Se encontró una pCR del 27.3% en pacientes con biomarcador frente a 18% en pacientes sin biomarcador. La alteración de Top2a fue exclusiva de pacientes con HER2 amplificado.
Hubo varios estudios que reportaron Patient-Related Outcomes (PROs) que no son aplicables a nuestra población. Otros trataron temas que me superan, como una prueba de riesgo poligénico de Myriad, diseñada para mujeres blancas, y que claramente no aplica en nuestro contexto. Esta misma compañía, recordemos, intentó patentar el gen BRCA para evitar que otros se beneficiaran del conocimiento del gen, un claro ejemplo de prácticas cuestionables.
Otro estudio exploró durvalumab más trastuzumab más pertuzumab en terapia neoadyuvante, pero fue negativo. Tampoco logré comprender las implicaciones del A11202, presentado en apenas cinco minutos. Este estudio evaluó el manejo axilar con ganglio centinela frente a ganglio centinela más vaciamiento ganglionar (ALND) en pacientes con cáncer de mama cN1 tratadas con quimioterapia neoadyuvante. Al parecer, la adición de ALND identificó ganglios adicionales en el 46% de las pacientes, lo que incrementó el estadio en el 25%.
Uno de los estudios más confusos para mí abordó la mutagénesis mediada por APOBEC3 en tumores HR+. Según se expuso, esta señal está asociada a resistencia a inhibidores de CDK4/6 y un aumento en las mutaciones de PIK3CA, así como un incremento en la carga mutacional tumoral (TMB). Esto podría, eventualmente, abrir la puerta al uso de terapias dirigidas contra PIK3CA o inmunoterapia, respectivamente, pero las implicaciones prácticas todavía no son claras.
Entre los estudios que no entendí del todo, se encuentra uno que evaluó la interacción entre los linfocitos infiltrantes de tumor (TILs) y la radioterapia. Según lo presentado, una alta expresión de TILs es un factor pronóstico favorable en pacientes irradiadas con cáncer de mama HR negativo, pero no en aquellas con tumores HR positivos. Francamente, no sé qué hacer con esa información en la práctica clínica.
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