Ponencia simposio GAfPA de propiedad intelectual

Innovación y propiedad intelectual en la oncología: una visión personal.

Una visión macro del problema del cáncer
Gracias por la invitación. Mi quehacer se circunscribe al tratamiento de pacientes con cáncer, y el cáncer - especialmente el metastásico - es un problema no resuelto aún con casi 10 millones de fallecimientos por año. La cirugía y la radioterapia fueron las primeras armas usadas contra el cáncer localizado, pero son literalmente insuficientes para el control del cáncer avanzado. Además, por la naturaleza misma de la enfermedad, algunos pacientes que parecen tener enfermedad localizada al momento de su detección, realmente tienen enfermedad avanzada pues tienen micrometástasis. Ni la cirugía ni la radioterapia son eficaces para detener la progresión y eventual fallecimiento del paciente. La cirugía y la radioterapia solas son capaces de curar aproximadamente 40% de los pacientes con cáncer, y ello las hacen herramientas extraordinarias en esta lucha.

Otra estrategia es la medicina preventiva con tamizaje, cambios en los estilos de vida, vacunación que disminuyen el número de pacientes afectados por ciertos tipos de cáncer. Pero las solas presiones demográficas reponen con creces los pacientes que se logran prevenir en forma efectiva. Además, estas maniobras son inútiles en pacientes que ya sufren la enfermedad.

Queda la terapia sistémica. Es decir, drogas contra el cáncer. Drogas de muchos tipos: hormonas que se usan por ejemplo en cáncer de mama, próstata, tiroides, etc; quimioterapias citotóxicas que lograron curar muchos cánceres de testículo, ciertos tipos de leucemias y linfomas; terapia dirigida que busca apagar los "switches" que hacen que las células malas se dividan; y, la relativamente nueva, la inmunoterapia que busca destruir los tumores re- activando con eficacia los sistemas inmunológicos que son capaces de lograrlo.

La integración de todas estas estrategias ha logrado un incremento continuo en la supervivencia de pacientes con cáncer. Hace 50 años, 40% sobrevivían a los 5 años después del diagnóstico, y hoy son casi 70%. Y el grueso de estos avances se están dando gracias al desarrollo de nuevas drogas. Sin avances, ese casi 70%, no se incrementará y, en el contexto de una pirámide poblacional mundial que envejece, vamos a enfrentarnos a una epidemia de proporciones difíciles de imaginar.

Importancia de la innovación en el cáncer, y el papel de la industria farmacéutica
Por eso es que, para la lucha contra el cáncer, la innovación juega un papel fundamental. Hubiera sido ideal que la innovación hubiera sido el resultado de la investigación y desarrollo realizados en la diversas universidades públicas del mundo, financiadas con los dineros públicos, y que los productos de estos desarrollos sirvieran a la población a bajo costo.

Infortunadamente, la realidad es otra. La totalidad de los productos innovadores en oncología provienen de la “industria farmacéutica”. O sea, compañías con ánimo de lucro que invierten millones, y hasta billones, para llegar a una droga que funciona. Contratan los científicos, pagan los experimentos preclínicos, pagan muchos de los experimentos clínicos necesarios, y también pagan los experimentos adicionales - muchos innecesarios - que les exigen las autoridades regulatorias, y asumen todo el riesgo si la droga se cae en un proceso avanzado de desarrollo. El producto innovador entra el mercado con la protección de patente que le permite el monopolio a la compañía durante unos años. Durante esos años, la compañía debe recuperar su inversión, y obtener ganancias para los accionistas.

Como los riesgos económicos son altos, la industria farmacéutica enfoca sus recursos a áreas en los que los retornos son posibles: enfermedades no comunicables de alta prevalencia en países desarrollados, y enfermedades comunicables de alta prevalencia global como el SIDA. Enfermedades con pobres prospectos de retorno languidecen sin avances sustanciales por décadas como por ejemplo la tuberculosis que es una enfermedad que afecta 10 millones de personas por año, y mata a 1 millón, y no ha tenido ningún avance significativo en 40 años - tal vez con la excepción de la vacuna anunciada esta semana en el NEJM.

Expropiación como forma de apropiación de la innovación
Gracias a la innovación, pacientes con leucemia mieloide crónica pueden beneficiarse de una droga milagrosa que para efectos prácticos apaga la enfermedad por un término indefinido. Esta droga es el imatinib, y fue una droga difícil de inventar, pero relativamente fácil de copiar. Esa misma característica tienen varios de los antiretrovirales. Así que varios países en vías de desarrollo han empezado a utilizar una provisión dentro de los aspectos de la propiedad intelectual relacionados con el comercio de la Organización Mundial del Comercio denominadas licencias obligatorias, que permiten a los países suspender temporalmente y sin el consentimiento de dueño el monopolio del innovador para adjudicar la licencia a otra compañía (que pagaría algunas regalías por ello...)

Se supone que las licencias obligatorias son instrumentos para situaciones extraordinarias en las que se ponga en peligro la salud pública, no existan alternativas, y son de naturaleza temporal. De esta forma India, Tailandia y Brasil han utilizado estas estrategias para abaratar el tratamiento de pacientes con VIH/SIDA, a expensas de los intereses de los innovadores. El uso de licencias obligatorias permitió una cobertura global a pacientes con VIH/SIDA en Brasil. Todos contentos, excepto los innovadores, que arguyen que estas estrategias sólo deben utilizarse en casos de emergencias. De hecho, estrategias alternativas como la negociación de precios por organizaciones multinacionales ofrece mejores descuentos que las licencias obligatorias, si es que de dinero se trata.

Acciones y consecuencias de la interferencia estatal en el mercado de medicamentos oncológicos en Colombia.
En Colombia, durante el gobierno anterior, se acercó a la aplicación de una licencia obligatoria al imatinib, la droga contra la leucemia mieloide crónica para abaratar el tratamiento de unos 2500 pacientes con la enfermedad. Finalmente, el control de precio del imatinib se obtuvo con medidas coercitivas, pero sin adjudicar la licencia obligatoria. Pero el efecto fue el mismo. Esto sucedió en el marco de una estrategia de férrea control de precios que reguló los precios de los medicamentos utilizando la referenciación internacional de precios para decretar el precio al que quedarían en Colombia. Ello hizo que, en promedio, los medicamentos disponibles en ese entonces bajaran de precio en casi un 70%. Todos contentos, menos los innovadores.

Como toda acción tiene una reacción, la reacción es que los precios de las moléculas innovadoras actuales son esencialmente iguales en TODO el mundo, no como antes en que las compañías utilizaban análisis de sensibilidad para establecer los precios en los diferentes mercados haciéndolas más disponibles en mercados con menor poder adquisitivo. Ahora, el precio que pagan las naciones ubicadas en el cuartil bajo de un conjunto de países pobres es el mismo que el que pagan las naciones más ricas. Así cuando el ministerio quiera regular el precio, sólo va a encontrar el mismo precio transversalmente. Así que estas nuevas drogas - al menos - son más caras en Colombia que lo que hubieran sido si no se hubiera distorsionado el mercado.

Otro efecto de la regulación de precios es que en forma automática garantiza que el pagador NUNCA va a pagar un precio inferior por los medicamentos, así el costo de adquisición del medicamento sea INFERIOR al precio regulado, ya que el estado fijó el precio en forma taxativa. Otro efecto indeseado potencial de la interferencia en el mercado.

La compañía a la que le hicieron la “pata de perro”, tiene un par de drogas que sirven para melanoma metastásico que valen más o menos US $12.000 mensuales, en todas partes del mundo. El acceso a estos dos medicamentos es virtualmente imposible en los regímenes subsidiados y contributivos que cubren más del 90% del país. Me pregunto, hubiera tenido esa compañía que dejar el mismo precio en Colombia que en los Estados Unidos? En el pasado, esa misma compañía vendía varios de los medicamentos innovadores a un precio 30-40% más barato en Colombia que en los Estados Unidos.

En cáncer de mama existe una droga que es capaz de prolongar el control de la enfermedad metastásica tres veces más que la alternativa, está disponible en el resto del mundo desde el 2014, y no lo está en Colombia. Nadie lo va a admitir, pero la razón última para no admitirla tiene que ser que vale US $19.000 al mes. Y digo tiene que ser, porque esa misma entidad regulatoria ha dado aprobación reciente a medicamentos con MENOR impacto en sus respectivas enfermedades. Qué esperanzas hay de que esa compañía innovadora traiga esa droga con precio menor? Qué incentivos tendría? O la regulan, o le aplican la licencia obligatoria.

Peligrosos artilugios para abaratar la terapia biológica: decretando de sus "genéricos" 
Otra amenaza a la propiedad intelectual lo constituye la innovadora forma como se pretenden aprobar productos biosimilares. La llamada tercera vía, que consiste en la aprobación de un medicamento SIN haber sido demostrada su eficacia y seguridad basados en la expectativa de que “debe” funcionar bien si hace lo que dice que hace. En las pequeñas moléculas, es relativamente fácil establecer si una copia es lo suficientemente cercana al innovador como para aceptar su uso. En el caso de medicamentos biológicos cada uno de los componentes del proceso de producción es importante, y cualquier cambio en cualquiera de los aspectos de manufactura puede causar catástrofes como ha sucedido en varias oportunidades extraordinariamente bien documentadas. Los biosimilares son realidades indetenibles, y bienvenidas, pero requieren del mismo proceso de validación clínica que tuvieron los innovadores para poder ser aceptados, pues su perfil de seguridad y eficacia puede ser distinto, y no es seguro utilizarlos.

Para concluir
Con estos ejemplos doy una muestra de cómo los efectos indeseados de la interferencia en el mercado termina afectando el acceso a mis pacientes. Tu manipulas el mercado en el que me muevo y mis pacientes tienen menor acceso a tratamientos y fallecen por ello.

Finalmente, creo que debemos recordar que las reglas para que una sociedad funcione se basa en tres pilares: el imperio de la ley, el debido proceso, y el mercado libre. Las licencias obligatorias (y otras acciones directas como la fijación de precios) distorsionan éstos pilares, introduciendo elementos adicionales de incertidumbre que pueden estimular la desinversión en compañías potencialmente innovadoras y se retrasen los avances requeridos por mis pacientes. Los precios de estas intromisiones, a menudo ocultos, lo pagamos todos con menor acceso y mayor precio de los medicamentos actuales, así como para las tecnologías innovadoras de las siguientes generaciones. Mil gracias por su atención.

Mauricio Lema Medina

Conflictos de interés para ésta charla
Recibo honorarios médicos por conferencias y asesoría de Novartis, compañía involucrada en algunos de los ejemplos de la ponencia.

CESONCO1801 - Taller 1 de reconocimiento de patrones.

Estos son los últimos 10 casos de pacientes con una enfermedad X. Los presento exactamente como se presentaron al servicio. Qué tienen?

1. Varón, 63 años con 3 meses de dolor en región sacra y cadera derecha con irradiación a miembro inferior derecho asociado a disestesias, sin pérdida del control de esfínteres, sin fiebre, con dolor poliarticular y desde hace un mes con astenia, adinamia e hiporexia, pérdida objetiva de 6 kg en 20 días, se realiza estudio particular sospechando radiculopatía. RM que muestra extensa lesión ósea lítica con masa paravertebral asocial.

2. Varón de 70 años, con dolor cervical progresivo, con debilidad de extremidades. Entra a urgencias, y se le hace un RM que muestra lesión lítica con un compresión epidural.

3. Mujer de 68 años, con astenia, adinamia, pérdida de estado general, sin dolores óseos o de otro tipo, ni sangrado aparente que explique la causa de la anemia. Estudios endoscópicos normales incluyendo cápsula endoscópica. Al examen físico, a parte de la palidez mucocutánea generalizada es negativo. Se inició estudio para identificar la etiología de la anemia donde sobresalen los siguientes hallazgos: Hgb: 9.7, volumen corpuscular medio 96.3 (normocítico), recuento de blancos y plaquetas dentro de límites normales. Creatinina: 2.68. Pruebas hepáticas normales. Se realiza electroforesis de proteínas en suero que muestra un pico M de gammaglobulina.

4. Varón de 64 años, con cuadro clínico de dos meses de evolución de dolor lumbosacro irradiado a hipogastrio que aumenta en posiciones fijas y al incorporarse, no alteraciones en el hábito intestinal no urinario. No tos no tabaquismo. Se inició estudio ambulatorio y hemoglobina de 10, (anemia normocítica y normocrómica), recuento de leucocitos y plaquetas normales. Antígeno específico de próstata; 0.57, fosfatasa alcalina 49, glicemia 86, creatinina 0.99. La RM muestra múltiples lesiones líticas.

5. Mujer de 57 años, con 3 meses de evolución de dolor en la cadera derecha que se ha intensificado, asociado a limitación para la movilidad y para realizar sus actividades, ha consultado en varias ocasiones, con aumento progresivo del dolor importante por lo cual consulta en su primer nivel toman rayos X donde evidencian posible fractura por lo cual envían a un segundo donde es evaluada por ortopedia quien ordena TAC de columna lumbosacra: con presencia de patrón permeativo con múltiples lesiones líticas que compromete cuerpos vertebrales de la totalidad de la columna lumbar y de cuerpos vertebrales torácicos bajos visualizados, cuerpos vertebrales sacros y elementos de arcos posteriores, fractura conminuta de platillo terminal vertebral superior de L4, con acuñamiento anterior de L4 y desplazamiento discreto de fragmentos secundarios....

6. Varón de 74 años, que llega a urgencias por presentar cuadro de un mes de evolución de astenia, adinamia, debilidad, palidez generalizada, documentándose anemia de volúmenes normales y dolor en región lumbar de larga evolución, antecedente de hiperplasia prostática y PSA Extra institucional elevada, por lo que se sospecha posible adenocarcinoma prostático. Endoscopia: candidiasis esofágica. Gastritis eritematosa antral erosiva. Hierro medular: ligeramente disminuido. En  RM de columna torácica  Se observa en las secuencias T1 disminución difusa en la intensidad de señal de la médula ósea de todas la vértebras torácicas, con discreto aumento de señal evidente en la secuencia STIR y leve a moderado realce, insinuándose escasas lesiones focales, la mayor en el aspecto posterolateral...

7. Mujer de 80 años, con extensa enfermedad osteoarticular, canal cervical estrecho, osteoporosis, que presenta con empeoramiento del dolor a nivel cervical. Se le practica una RM cervical que muestra una lesión lítica en C3. Se le practica biopsia y se encuentra infiltrado plasmocitario. Se le practica aspirado y biopsia de médula ósea, y se encuentra infiltración plasmocitos que constituyen el 66% de la médula...

8. Varón de 66 años, ingresa a urgencias con 2 semanas con constipación y dolor lumbar, le administraron enemas. Se encontró hemoglobina de  10.6 (anemia normocítica, normocrómica), creatinina en 6, calcio 10.8, BUN 58, citoquímico de orina con cilindros granulosos 10 - 20 x CAP. Ecografía de vías urinarias: con cambios de nefropatía crónica, riñón derecho de 11.4 x 5.3 x 5.7 cm, riñón izquierdo 12.6 x 6 x 5 cm, TAC de abdomen con lesiones líticas en columna vertebral y pelvis, derrame pleural bilateral...

9. Varón de 54 años, que se presenta con 4 meses de dolor en brazo derecho de origen desconocido, concomitantemente aparición de masas múltiples en tórax, en región forntal y occipital. Consultó a otro centro donde le realizan biopsia por dermatología que no fue diagnóstica. Presentó fractura patológica de húmero derecho y consultó a otro centro donde lo remiten para valoración por ortopedia oncológica. Es evaluado por ortopedia oncológica y se le ordena un TAC toracoabdominal que muestra con múltiples masas líticas con compromiso del tejido celular subcutáneo a nivel costal, lesiones esternales,  y sacroilíaca izquierda, no hay compromiso visceral. TAC de cráneo con extensa lesión lítica que compromete la tabla externa y la tabla interna y se extiende a la región del lóbulo frontal izquierdo de 5 cm de diámetro. Se observan múltiples lesiones líticas adicionales en el calvario, otra en región frontoparietal derecha de 10cm, sin compromiso parenquimatoso focal. Además se encuentra fractura patológica en fémur izquierdo, se le realizó cirugía de salvamento de húmero derecho posterior a embolización arterial selectiva con clavo profiláctico intramedular del fémur izquierdo. Se ordena electroforesis de proteínas con pico M en la región gamma...

10. Mujer de 50 años que se resbaló en un lapicero en el piso y tuvo trauma al parecer con apertura forzada de ambas piernas, con dolor intenso en región inguinal izquierda e incapacidad para pararse. La dejan hospitalizada, es valorada por ortopedia y ordena una serie de rayos X. La radiografía de pelvis: muestra una disminución generalizada de la densidad ósea, con presencia de múltiples imágenes líticas que generan erosión de las corticales endósticas, por comprimidos infiltrativo de tipo neoplásico. Fractura patológica en la diáfisis femoral proximal izquierda, comprometiendo el trocánter menor y asociándose a ligera angulación lateral. No hay luxaciones. Conclusión: Lesiones líticas en las estructuras óseas visualizadas, compatibles con compromiso infiltrativo neoplásico. Fractura patológica del fémur izquierdo. Se realiza TAC de tórax extendido al abdomen superior hasta suprarrenales: se identifican múltiples lesiones hipodensas de aspecto lítico comprometiendo los cuerpos vertebrales visualizados algunos elementos posteriores, la de mayor tamaño se localiza en el cuerpo vertebral de T6, con importante destrucción de la cortical. Se aprecian lesiones de similares características en la escápula derecha y lo visualizado del alerón iliaco derecho.Los rayos X de cráneo:  Normal. Rayos X  de columna cervical: se observan lesiones hipodensas de aspecto lítico comprometiendo principalmente los cuerpos vertebrales T6 y T7. La gammagrafía ósea de tres fases es negativa...