ASCO 2008 - 01 - Historia del manejo del cáncer de mama

Resumen ejecutivo de la conferencia por Gabriel N. Hortobagyi – MD, FACP. Profesor de Medicina, Director del programa de investigación de cáncer de mama, MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas.
Conferencia impartida en 31/05/2008, en el ASCO meeting, Chicago.

Gabriel Hortobagyi presentó en una sesión educativa del ASCO 2008 en Chicago una evolución histórica del manejo del cáncer de mama.

Mostró como Hipócrates describió una mujer en Abdera con la condición; posteriormente – el martirio de Santa Ágata, no propiamente una paciente con cáncer de mama - pero alguien a quien le practicaron cirugía mamaria para torturarla. Con esa introducción, entra en materia, informándonos que en los siglos 17-19 se establecieron los aspectos más relevantes de la patología del cáncer de mama.

AVANCES QUIRÚRGICOS
La introducción de la MASTECTOMÍA RADICAL (MR) por Halsted en 1898 fue un gran avance en el manejo del cáncer de mama. Por un largo período de tiempo se tuvo un enfoque quirúrgico unificado, se obtuvo buen control local, se pudo establecer la historia natural del cáncer de mama, y se demostró que la mayoría de las pacientes seguían falleciendo como resultado de la enfermedad, a pesar de una resección en-bloc amplia. En 1948 Patey introdujo la MASTECTOMÍA RADICAL MODIFICADA (MRM) que respetaba el músculo pectoral, y requería menos disección ganglionar. Con ello se disminuyó la frecuencia y la severidad de los linfedemas. En 1950 Crile, en la Cleveland Clinic, propuso la LUMPECTOMÍA desatando controversias acrimoniosas entre los advocadores de los diferentes tipos de cirugía (incluyendo a los más radicales que Halsted como Urban quien creyó hasta su último suspiro en la mastectomía radical extendida). Tan sólo los estudios de Bernard Fisher comparando RM con MRM con o sin radioterapia lograron establecer que no había diferencias en la supervivencia entre ambas modalidades (NSABP B04). El grupo de Milán, liderado por Umberto Veronesi estableció que no había diferencias entre la RM al comparala con cirugía preservadora de mama (BCS) seguida por radioterapia. Estos hallazgos modificaron dramáticamente la práctica quirúrgica con la virtual desaparición de la MR por la adopción de la MRM entre 1971 y 1981. En forma similar, entre 1995 y 1998 hubo un incremento similar de las BCS seguida por radioterapia a expensas de las MRM. En 1993 Krag presentó los resultados de la biopsia de ganglio centinela (SNB). La tendencia actual es MINIMALISTA. En una diapositiva, el Dr. Hortobagyi nos muestra un algoritmo de manejo para pacientes con tumores pequeños (<1.5 cm) tratados inicialmente con ablación con radiofrecuencia, seguidos a las 4-6 semanas por biopsia. Si hay persistencia de la enfermedad, se procede a resección; en caso contrario, se procede a radioterapia.

Dedica el expositor unas cuantas diapositivas a la reconstrucción mamaria, que inició en los 60’s. Dice que es muy importante, y esboza razones de cuestionable factura intelectual, como suele suceder con lo obvio.

AVANCES EN TERAPIA ENDOCRINA
El inicio de la terapia endocrina se basó en las observaciones de Sir George Beatson en Glasgow, a finales del siglo XIX. Nace la ooforectomía como modalidad terapéutica, seguida por la adrenalectomía bilateral para el tratamiento de cáncer de mama y próstata por Charles Brenton Huggins (Ganador del Nobel). Lel descubrimiento del receptor de estrógeno por Elwood Jensen entre 1958 y 1968 marcó el inicio de la era molecular del cáncer de mama. Durante los 70’s se estableció la eficacia de los inhibidores de aromatasa (aminoglutetimida), progestágenos (megestrol) y los SERMS como el tamoxifén. El pionero en esta área fue Craig Jordan a quien le corresponde la Karnofsky lecture de 2008.

RADIOTERAPIA
No mucho se habla sobre radioterapia, pues hubo otra conferencia dedicada a este tema. La radioterapia postoperatoria fue iniciada en 1931 por Pfahler.

TAMIZAJE
La mamografía se inventó en 1950, los estudios de tamizaje se iniciaron en 1960. Los estudios han demostrado una reducción en la mortalidad del 30%, y un incremento en la probabilidad de detectar carcinoma estadío 0 o 1 en el 70% de las pacientes diagnosticadas.

La detección precoz ha significado que el tamaño mediano del tumor ha ido disminuyendo con el tiempo así: 1968: 3 cm; 1973: 2.5 cm; 1980: 2 cm; 1993: 1.5 cm; 2003: 1 cm (CS Kaufman – Breast Disease 16(3): 227-9, 2005).

QUIMIOTERAPIA
En los 50’s se empezaron a utilizar agentes alquilantes, antimetabolitos. En los 60’s se empezaron a utilizar alcaloides de la vinca y antraciclinas. El regimen de Cooper se publicó en forma de Abstract en 1969, e incluía CMF, vincristina y prednisolona – CMFVP. En los 70’s se inició el uso de los platinos; en los finales de los 80’s se introdujeron los taxanos. En los 90’s se inició el uso de Gemcitabina y Capecitabina.

TERAPIA DE SOPORTE
El uso de catéteres centrales y bombas de infusión se inició en los 70’s; ondansetrón se empezó a utilizar en los 80’s. Los bisfosfonatos también se empezaron a utilizar en los mid 80’s para la hipercalcemia asociada a malignidad, y en los 90’s para disminuir las fracturas asociadas a malignidad. Los factores estimulantes de colonias granulocíticas se empezaron a utilizar en los 80’s.

QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE
El primer estudio de terapia adyuvante en cáncer de mama fue realizado por Bernie Fisher en 1958, con tiotepa. Se demostró un incremento en la supervivencia libre de enfermedad. Los estudios siguientes demostraron el beneficio de la quimioterapia con AC (Fisher), CMF (Bonadonna), quimioterapia neoadyuvante iniciada por Hortobagyi en 1973. La secuencia de quimioterapia, seguida por cirugía, seguida por radioterapia y hormonoterapia, se convirtió en el estándar de tratamiento para la enfermedad localmente avanzada y el carcinoma de mama inflamatorio – hasta la fecha.

OXFORD OVERVIEW
Casi tan importante como el desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento, ha sido el desarrollo de metodologías para el análisis y la interpretación de la información científica obtenida por ensayos clínicos. El gigante en este aspecto ha sido Richard Peto, el artífice del EBCCTG – más conocido como el Oxford Overview que ha logrado establecer, sin lugar a dudas, los beneficios de la quimioterapia y hormonoterapias adyuvantes en pacientes con cáncer de mama.

TERAPIA DIRIGIDA
La guerra contra el cáncer fue declarada en 1971 por el entonces presidente de los Estados Unidos, Richard Nixon. Gracias a esta iniciativa, los Estados Unidos fueron y son la nación que más contribuciones han realizado al desarrollo de la oncología en el mundo.

Ya en otra acepción de la direccionalidad de la terapia, la primera terapia dirigida descrita ha sido la hormonoterapia. El descubrimiento del HER2, y su posterior manipulación con el trastuzumab y el lapatinib son ejemplos de avances comparativamente recientes que demuestran la importancia de establecer objetivos terapéuticos específicos y atacarlos. El trastuzumab adyuvante disminuye en 40% el riesgo de recaida en pacientes HER2 positivos.

PREVENCIÓN
Varios estudios han demostrado que el uso del tamoxifén en mujeres de alto riesgo puede prevenir el riesgo de carcinoma de mama (Estudio NSABP P1, B. Fisher). Otros agentes como el raloxifeno, y carotenoides también lo han demostrado. En los paises avanzados, sólo un 25% de las mujeres candidatas a quimioprevención, lo adoptan.

CLASIFICACIÓN MOLECULAR
Con las habilidad del análisis de la expresión génica, se pueden establecer diferentes subclases de cáncer de mama: Hormonosensibles cuya modalidad fundamental de tratamiento es hormonal; HER2, que se tratan con trastuzumab y lapatinib, en combinación con quimioterapia; Los triple negativos, que parecen beneficiarse de quimioterapia, junto con derivados del platino, con la adición o no de bevacizumab; y los basaloides, que posiblemente se beneficien de los agentes anti EGFR, o los platinos.

CONCLUSIÒN
Los avances en el tratamiento de las pacientes con cáncer de mama se reflejan en una probabilidad de supervivencia a 5 años que aumentó del 85% al 98% entre 1973 y el 2002 para mujeres con enfermedad localizada. Para mujeres con compromiso ganglionar regional, y con enfermedad metastásica, en el mismo intervalo de tiempo, la probabilidad de supervivencia a 5 años aumentó de 53% a 83%, y <10% al 26%, respectivamente.

Poco significaría esto si no se acompaña de una disminución en la mortalidad. Pero este rubro también ha disminuido ostensiblemente en un 25-33% durante las últimas 3 décadas.