Staff de Oncología - 2008 - 05 - Seminoma mediastinal con masa residual irresecable luego de 4 ciclos de BEP

Paciente de sexo masculino de 30 años sin comorbilidades importantes. Presenta con una gran masa en el mediastino anterior de 107 x 90 mm sugestivo de enfermedad linfoproliferativa, se le practicó biopsia dirigida por TAC que mostró un SEMINOMA con marcación positiva por inmunohistoquímica con fosfatasa alcalina placentaria, CD117 y negativa para CD30 y negativo para el antígeno epitelial de membrana. La gonadotrofina coriónica fue negativa (18/10/2007). No hay lesión en el testículo y el TAC de abdomen y pelvis es NEGATIVO para lesión neoplásica. Se le practicó aspirado y biopsia de médula ósea que fue negativo (cuando se sospechaba que se trataba de un proceso linfoproliferativo). Trae a su evaluación pre-tratamiento: Leucocitos (k/mm3): 7.4. Hematocrito (%): 45. Plaquetas (k/mm3): 322. Creatinina (mg/dL); 1.01. LDH (U/L): 354. AST (U/L): 16. ALT (U/L): 20. Fosfatasas alcalinas (U/L): 136. Ácido úrico: 5.2 mg/dL En 25/10/2007 Ecocardiografía: Fracción de eyección de 60%. Recibe 4 ciclos de quimioterapia con BLEOMICINA + ETOPÓSIDO + CISPLATINO (BEP) iniciados en 26/11/2007 y 28/01/2008, con una intensidad de dosis del 100%, y sin complicaciones sustanciales. En 09/02/2008 TAC de tórax contrastado: Con lesión mediastinal anterior residual de 80 x 70 x 35 mm. En 25/03/2008 Se le practicó biopsia de lesión mediastinal, pues no es resecable, y se encontró tejido fibrótico.

Pregunta
¿Cuál es el manejo subsecuente en este paciente?

Consideraciones
Mauricio Luján Piedrahíta - Oncólogo médico de la Clínica de Oncología Astorga, Medicáncer, Medellín y del Instituto de Cancerología de la Clínica las Américas - conceptuó: "Tenemos un paciente con un seminoma mediastinal, marcadores negativos, con enfermedad estable imagenologicamente luego de 4 ciclos de PEB, irresecable cuya biopsia (unica?) reporta fibrosis.

Partiendo de que la medicina es arte y ciencia, la decision con este paciente sera fruto del arte, ya que la ciencia en este momento no nos da muchas luces y de ahi la importancia de las juntas.

Lo grande que encontre es que existe poca recomendacion para usar radioterapia en estos pacientes, los desenlaces cuando se usa esta post quimioterapia no son diferentes a cuando no se usa (datos retrospectivos)."

Como referencias suministra:

1. Duchesne GM, Stenning SP, Aass N, et al. Radiotherapy after chemotherapy for metastatic seminoma--a diminishing role. MRC Testicular Tumour Working Party.Eur J Cancer. 1997 May;33(6):829-35.

2. Horwich A, Paluchowska B, Norman A, et al. Residual mass following chemotherapy of seminoma. Ann Oncol. 1997 Jan;8(1):37-40.

3. Quek ML, Simma-Chiang V, Stein JP,et al. Postchemotherapy residual masses in advanced seminoma: current management and outcomes. Expert Rev Anticancer Ther. 2005 Oct;5(5):869-74.

Comenta sobre esta referencia: "En casos de seminoma testicular se ha recomendado (NCCN 2008) la utilidad del PET-CT para evaluar viabilidad y definir conductas adicionales como biopsias y tratamientos, inclusive radioterapia (recomendacion para radioterapia 2B). Este paciente tiene una masa grande, cuya respuesta imagenologica a la QT fue "enfermedad estable" hubo una disminucion del 24% (segun las dos dimensiones de las que disponemos), no se si una sola biopsia nos permita evaluar si existe tumor viable, y tampoco hay mucha evidencia de la utilidad del PET en casos "extragonadales"; sin embargo aparantemente el pronostico de los pacientes con SEMINOMA extragonadal no es muy diferente, a diferencia de lo que sucede con los tumores no seminomatosos, lo que permitiria "extrapolar" el manejo de estas localizaciones al manejo y comportamiento extragonadal?"

4. Bokemeyer C, Droz JP, Horwich A, et al. Extragonadal seminoma: an international multicenter analysis of prognostic factors and long term treatment outcome. Cancer. 2001 Apr 1;91(7):1394-401.

Finalmente, recomienda:
"1. Dada la poca respuesta a la quimioterapia, descartar enfermedad viable (me gustaria depronto una alfafetoproteina, los seminomas puros mediastinales son mucho mas raros que los no-seminomatosos y a veces este podria ser la unica evidencia de este, lo digo porque no aparece reportada pre-quimioterapia, a menos que exista).
2. Para descartar enfermedad viable sugeriria PET o de ser imposible nuevas biopsias multiples, segun viabilidad definir quimioterapia? o inclusive la misma radioterapia.
3. Si definitivamente no hay viabilidad yo personalmente, basado en lo revisado, lo dejaria en observacion. "

Andrés Ávila Garavito - Oncólogo médico y Especialista en trasplantes, Clínica de Oncología Astorga; Jefe Unidad Medular - SOMA / Clínica de Oncología Astorga, Medellín - participó: "Dos dudas a la historia clínica: 1. Los testículos se vieron normales por qué tipo de imágenes?, 2. Son negativos los tres marcadores (B HCG, AFP y LDH). Sugerencias: 1. Considero que debe recibir una segunda opinión de otro cirujano de tórax para ver si es resecable, no importa si es subóptima, pero en todo caso es mejor que un trucut (asegurarse que no hay tumor viable; el 30% es fibrosis, pero hay que descartar la viabilidad del mismo primario u otro componente histológico). 2. De no ser resecable, consideraría dejarse en observación con imágenes bimensualmente en dos ocasiones. Si crece un 10% en los tres diámetros irradiar (el seminoma es muy radiosensible)".

Se le explica que los 3 marcadores fueron negativos en la sangre periférica. El paciente le practicamos una ecografía testicular que fue negativa.

Concluye: "Es infrecuente que un seminoma no tenga una respuesta óptima en mediastino. Sucede más con los no seminoma y las masas residuales son un tercio fibrosis, un tercio tumor teratoma maduro (el único modelo de un ca que con quimio se vuelve benigno) y el otro tercio persistencia.

Me confirmo en la propuesta que a esa gran masa no le hagas radioterapia sin una resección lo más amplia, sin poner a riesgo mayor al paciente."

Andrés Felipe Cardona Zorrilla Medical Oncology and Translational Research Unit, Catalan Institute of Oncology, Hospital Germans Trias i Pujol, Barcelona, Spain - Me escribe: "Estimado Mauricio, remito mi concepto respecto del paciente del Staff de oncología. Se trata de un sujeto de 30 años con diagnóstico de tumor germinal extragonadal primario mediastinal con rastreo serológico inicial negativo, a quien se realizó biopsia dirigida por TAC que documentó un seminoma con marcación positiva por inmunohistoquímica para fosfatasa alcalina placentaria y CD117, y negativa, para CD30 y el antígeno epitelial de membrana. Recibió 4 ciclos de poliquimioterapia PEB con una intensidad de dosis del 100%, sin complicaciones y con respuesta parcial marginal por imaginología dada la presencia de una lesión residual con diámetro mayor de 8.0 cm que por biopsia correspondió ha tejido fibrótico.

La literatura demuestra que la quimioterapia actual alcanza una supervivencia libre de recaída (SLR) a 3-5 años del 80%, una tasa de respuesta completa que oscila entre el 45% y el 92%, y una proporción de sujetos con enfermedad residual medible del 2% a 33%. Entre los pacientes del último subgrupo que son llevados a cirugía después de encontrar normalización de los marcadores tumorales, el 50% tienen necrosis o fibrosis, 35% presentan teratomas y aproximadamente el 15% tienen seminoma viable. Para los que tienen necrosis o fibrosis la intervención quirúrgica no modifica los desenlaces, mientras para quienes presentan tejido tumoral se evidencia un cambio positivo en la SLR del 56% y en la supervivencia global del 28%. La agrupación no sistemática de la información de 6 centros hospitalarios con más de 1000 pacientes con tumores germinales, determinó que al menos el 10% a 20% de los seminomas residuales modifican su gradación histológica (tumores mal diferenciados), y que esta población se beneficia significativamente de la cirugía y de la consolidación con quimioterapia de segunda línea.

El único modelo reconocido para predecir el patrón histológico de los tumores germinales (no seminomatosos) con enfermedad residual fue descrito en 1998 por Steyerberg, quien elaboró un meta-análisis de patrón Bayesiano a partir de la información de 556 pacientes. Extrapolando estos resultados al escenario descrito, encontró que la reducción mayor al 70% en el tamaño tumoral, la negativización de los marcadores y la ausencia de teratoma, tienen una sensibilidad del 53% para determinar el patrón patológico de la lesión residual. Estos hallazgos son desalentadores, debido al valor predictivo positivo marginal de la prueba. Por el contrario, algunos estudios con PET/TAC (18-FDG) han encontrado una sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de viabilidad tumoral en sujetos con lesiones mayores de 3 cm del 80% (51%-95%) y 100% (93%-100%), respectivamente. Por este motivo se realizó el estudio clínico SEMPET que confirmó que la prueba descrita presenta una exactitud del 93%, especificidad del 100% (IC95% 92%-100%), sensibilidad del 80% (IC95% 44%-95%), VPP del 96%, y VPN del 96%.

Con estos datos, considero que el paciente requiere un PET/TAC, con el que se deberá valorar la actividad metabólica de la lesión descrita; en caso de documentar un SUVmax mayor o igual a 2.5 se realizará cirugía, y posteriormente, según hallazgos histológicos seguimiento periódico o quimioterapia de consolidación. La última propuesta sólo ha sido valorada por dos grupos, con experiencias divergentes lo que crea gran controversia, sin embargo, dada la posibilidad de progresión en sujetos con cambios de gradación y pensando en enfermedad microscópica no evaluable yo lo intentaría.



Referencias

1. Einhorn LH. Chemotherapeutic and surgical strategies for germ cell tumors. Chest Surg Clin N Am. 2002 Nov;12(4):695-706.

2. Morelli F, Tozzi L, Setola P, Bisceglia M, Barbini VR, Maiello E. Postchemotherapy residual masses in germ cell tumor patients: our experience. Ann Oncol. 2006 Jun;17 Suppl 7:vii132-6.

3. Rick O, Bokemeyer C, Weinknecht S, Schirren J, Pottek T, Hartmann JT, et al. Residual tumor resection after high-dose chemotherapy in patients with relapsed or refractory germ cell cancer. J Clin Oncol. 2004 Sep 15;22(18):3713-9.

4. Matsuyama H, Yamamoto N, Sakatoku J, Suga A, Hayashida S, Kamiryo Y, et al. Predictive factors for the histologic nature of residual tumor mass after chemotherapy in patients with advanced testicular cancer. Urology. 1994 Sep;44(3):392-8.

5. De Santis M, Becherer A, Bokemeyer C, Stoiber F, Oechsle K, Sellner F, et al. 2-18fluoro-deoxy-D-glucose positron emission tomography is a reliable predictor for viable tumor in postchemotherapy seminoma: an update of the prospective multicentric SEMPET trial. J Clin Oncol. 2004 Mar 15;22(6):1034-9.

6. Becherer A, De Santis M, Karanikas G, Szabó M, Bokemeyer C, Dohmen BM, et al. FDG PET is superior to CT in the prediction of viable tumour in post-chemotherapy seminoma residuals. Eur J Radiol. 2005 May;54(2):284-8.

7. Tsatalpas P, Beuthien-Baumann B, Kropp J, Manseck A, Tiepolt C, Hakenberg OW, et al. Diagnostic value of 18F-FDG positron emission tomography for detection and treatment control of malignant germ cell tumors. Urol Int. 2002;68(3):157-63."



Juan Guillermo Restrepo Molina Oncólogo Médico, Michael Reese Hospital, Chicago, Illinois, USA - opinó: "Todo parece indicar que lo mejor seria dejar el paciente en observacion si el PET es negativo.

Un estudio retrospectivo del hospital Gustave Roussy no encontro recaidas en 15 pacientes con seminoma mediastinal entre 145 pacientes con seminoma extragonadal seguidos por mas de 6 años.

El grupo de Indiana no encontreo significado pronostico en la masa residual mayor o menor a 3 centimetros.

El grupo del Memorial Sloan Kettering de New York sí encontro dicha diferencia y favorece ttratamiento de segunda linea en casos con masas residuales grandes.

Hay varios informes de muerte por fibrosis pulmonar luego de radioterapia en estos casos tratados con BEP.

Los estudios mas recientes rcomiendan el PET para decidir sobre tratamiento, sin embargo tu tienes una biopsia negativa, aunque esta es aspirativa y solo muestra una porcion pequena de una masa muy grande.

Como puedes ver todos los estudios son retrospectivos dado el poco número de pacientes."

Rubén Darío Salazar Corcho Oncólogo médico Clínica de Oncología Astorga, Medellín; Hospital Pablo Tobón Uribe, Medellín - Leyó el prospecto y manifestó que sólo irradiaría si hay evidencia de progresión de la enfermedad, y que sería deseable establecer si hay enfermedad viable o no."

En conclusión:
Después del análisis exhaustivo de esta situación clínica, las consideraciones y recomendaciones de los 6 participantes son:
1. La respuesta subóptima a quimioterapia con BEP es muy rara en seminoma mediastinal puro (Unánime)
2. No practicar radioterapia a menos que haya evidencia incontrovertible de progresión de la enfermedad, por ausencia de beneficio y por el riesgo de mortalidad por fibrosis pulmonar reportado con radioterapia luego de quimioterapia con BEP (Unánime).
3. Se debe hacer un esfuerzo mayor para establecer la viabilidad o no en la lesión residual (Unánime)
4. Para establecer si hay lesión residual se debe practicar un PET scan (Unánime)
5. Si el PET scan es positivo, se debe proceder con terapia (Unánime). La naturaleza de la terapia dependería de los hallazgos en el PET.
6. Si el PET scan es negativo, se requiere de seguimiento estricto con TAC.

Participantes
Mauricio Luján Piedrahíta MD, Medellín, Colombia
Andrés Felipe Cardona Zorrilla MD MSc, Barcelona, España
Andrés Ávila Garavito MD, Medellín, Colombia
Rubén Darío Salazar Corcho MD, Medellín, Colombia
Juan Guillermo Restrepo Molina MD, Chicago, USA
Mauricio Lema Medina MD, Medellín, Colombia