Dx2Tx, una variable que impacta la supervivencia en cáncer de mama

La oportunidad entre el diagnóstico y tratamiento, llamado Dx2Tx, se considera importante en oncología, en general, y en cáncer de mama, en particular. Sin embargo, el impacto en el retardo en el inicio de tratamiento ha sido difícil de demostrar porque es del tipo de cosas que no son estudiables en estudios clínicos prospectivos, controlados (no se me ocurren muchas pacientes que aceptarían estar en el brazo del descuido). Es por eso que el estudio publicado primero on-line en el Journal of Clinical Oncology por John MacLaughlin, y colaboradores es tan apropiado (DOI: 10.1200/JCO.2012.39.7695). MacLaughlin estableció el Dx2Tx, así como los desenlaces relevantes, de casi 1800 pacientes con diagnóstico de cáncer de mama de bajos ingresos en Carolina del Sur, un estado de los Estados Unidos, con un seguimiento de casi 5 años. Se encontró que el Dx2Tx mediano era 22 días, y que aproximadamente 90% de las mujeres iniciaban tratamiento con Dx2Tx < 60 días. Para aquellas pacientes con cáncer de mama tardío (definido como con compromiso regional, o a distancia) una Dx2Tx > 60 días significaba un incremento estadísticamente significativo en la mortalidad general, y específica por cáncer de mama del 66% y 85%, respectivamente. Los investigadores concluyen que se debe asegurar el inicio de tratamiento de las pacientes con cáncer de mama tardío dentro de los siguientes 60 días del diagnóstico.

Actualización de guías de la ASCO para el seguimiento de sobrevivientes con cáncer de mama

La ASCO (American Society of Clinical Oncology) publica la actualización de su guía de práctica para el seguimiento y manejo posterior al tratamiento primario de cáncer de mama (www.jco.org). Se actualiza la guía previa de 2006 en la que se incluyen las contribuciones de 14 estudios adicionales (9 revisiones sistemáticas y 5 ensayos clínicos aleatorizados controlados). No hubo cambios en las recomendaciones propuestas por la ASCO que se basan en la recomendación de  seguimiento con historia clínica regular, examen físico y mamografía. Se debe realizar examen físico cada 3-6 meses por los primeros 3 años, cada 6-12 meses en los años 4 y 5, y cada año en adelante. En caso de cirugía preservadora de mama se requiere de mamografía  post-tratamiento al año de la mamografía inicial y con un intervalo de por lo menos 6 meses después de terminada la radioterapia. Posteriormente, a menos que haya otra indicación, se debe practicar mamografía anual. El uso de hemogramas, estudios bioquímicos, gammagrafías óseas, radiografías de tórax, ecografías hepáticas, ecografías pélvicas, tomografías computadas, PETs, resonancias magnéticas, y marcadores tumorales (antígeno carcinoembrionario, CA 15-3 y CA27.29) NO se recomiendan para el seguimiento rutinario en una paciente asintomática que no presenta con hallazgos clínicos específicos.

Educación, un antídoto contra la histeria asociada al tamizaje al cáncer

El miedo, culpa y el sentido de la responsabilidad personal son utilizados para persuadir.  En el tamizaje del cáncer, los tres son utilizados para forzar a los pacientes y la sociedad en general a adoptar  procedimientos de tamizaje oncológico que frecuentemente no son costo-efectivos y, en algunos casos, ni siquiera efectivos.  El Dr. Woloshin, y colaboradores (1) concluyen esta semana que la persuasión sin información no es la mejor opción. El Dr. Woloshin  argumenta que los  procedimientos de tamizaje pueden causar falsos positivos con considerables impactos médicos, psicológicos y económicos. Eligen como ejemplo el tamizaje con tomografía computada de bajas dosis en pacientes de alto riesgo de cáncer de pulmón, y proponen un formato que ayude a los médicos y pacientes a decidir la magnitud del beneficio y riesgos inherentes a su adopción extractados del NLST, un estudio positivo. Adjunto una traducción libre del formato. Qué bueno que formatos similares se generaran sobre todas las maniobras de tamizaje para que el equipo médico/paciente esté adecuadamente informado, y no sólo asustado.

Ficha técnica tamizaje cáncer del pulmón con CT de bajas dosis

Referencias:

Woloshin S, Schwartz LM, Black WC, Kramer BS. Cancer screening campaigns – getting past uninformative persuasión. N Engl J Med 2012;367:1677-9.

Actividad académica Julio y Agosto de 2012

Publicadas en mauriciolema.com están algunas presentaciones, audio, escritos y blogs académicos que corresponden a la actividad académica del suscrito en Julio y Agosto de 2012

12.08.2012 - Efectos adversos inmunológicos y su manejo (.pdf, 0.6 MB)
Pestaña: Publicaciones

11.08.2012 - Caso de melanoma metastásico tratado con Ipilimumab en el marco del lanzamiento de Ipilimumab (Yervoy) (.pptx, .zip, 1.9 MB)
Pestaña: Conferencias

02.08.2012 - A decade’s look at first-line therapy for ovarian cancer - prior to the targeted era (.pptx, .zip, 16 MB)
Pestaña: Conferencias

25.07.2012 - Ventajas y desventajas del BOLERO-2 (.pptx, .zip, 4 MB) - Ponencia 1 (URL externo) y Ponencia 2 (URL externo) -Blog (URL externo)
Pestaña: Conferencias

08.07.2012 - Estudios en Tumores Neuroendocrinos Pancreáticos Avanzados (.pptx, .zip, 2 MB) - (Audio)
Pestaña: Conferencias

08.07.2012 - Caso de tumor neuroendocrino pancreático tratado con Everolimus (.pptx, .zip, 8 MB) - (Audio)
Pestaña: Conferencias

19.07.2012 - Cáncer de colon y recto metastásico (San Pedro Sula, Honduras) (.pptx, .zip, 3.5 MB)
Pestaña: Conferencias

07.07.2012 - Glioblastoma - Comprehensive Care - A medical oncologist perspective (.pptx, .zip, 6 MB) - (Audio)
Pestaña: Conferencias

ECCO 2011 - 02: Resensibilización a hormonoterapia con inhibición mTOR en cáncer de mama - BOLERO-2

Figura 1. El receptor de estrógeno estimula la vía proliferación celular por varias vías, incluyendo la activación del mTOR.

Aproximadamente el 75% de las pacientes con cáncer de mama exhiben receptores hormonales para estrógeno o progesterona convirtiéndose en la diana molecular a antagonizar para el manejo de la inmensa mayoría de ellas. Estudios preclínicos han establecido que la activación de los receptores de estrógeno causa proliferación celular por la activación de otras vías de transducción de señales (1). Una de ellas es la vía del PI3K (fosfoinositol 3 kinasa), AKT que tienen como intermediario importante el mTOR (mammalian target of rapamycin). La activación del mTOR causa proliferación celular. Los estudios iniciales con Temsirolimus + Letrozol fueron negativos (2, 3), quizás porque la reducción de dosis era muy común (pobre tolerancia). El TAMRAD es un estudio fase II aleatorizado que exploró la combinación Tamoxifén + Everolimus en pacientes con cáncer de mama metastásico previamente expuestas a inhibidores de aromatasa (4). Los investigadores encontraron un incremento en el beneficio clínico del 42% a 61% (p=0.045), y un incremento en el tiempo a la progresión (TTP) de 4.5 meses a 8.6 meses (HR=0.54, p=0.002). El beneficio se circunscribió a los pacientes con RESISTENCIA SECUNDARIA* con un TTP de 5.5 meses comparado con 14.8 meses en los grupos que recibieron tamoxifén o tamoxifén + everolimus, respectivamente (HR=0.46, p=0.008). La supervivencia global de este estudio no ha alcanzado la madurez suficiente para considerarse definitiva, pero los resultados preliminares son altamente positivos a favor de la combinación.

BOLERO-2(5)
El BOLERO-2 es un estudio fase III que incluyó a 724 mujeres postmenopáusicas con carcinoma de mama avanzado, con receptores de estrógeno positivos, HER2 negativo, refractarios a terapia previa con letrozol o anastrozol. Las pacientes fueron asignadas a tratamiento control con exemestano (EXE) 25 mg vía oral cada día + Placebo (n=239), o el brazo experimental con exemestano 25 mg vía oral cada día + everolimus 10 mg vía oral cada día (EXE+EVE)(n=485). Las pacientes fueron estratificadas por compromiso visceral o sensibilidad a terapia hormonal previa*. El desenlace principal fue la supervivencia libre de progresión PFS (Figura 2).



Figura 2. Diseño del Bolero-2.

El Bolero-2 fue un estudio positivo, con un incremento en la PFS de 2.8 meses a 6.9 meses a favor de la combinación Exemestano + Everolimus (HR=0.43, p=0.0000000000000014) - en la evaluación local (Figura 3). La evaluación central mostró una PFS de 4.1 meses comparada con 10.6 meses a favor de Exemestano + Everolimus (HR=0.36, p= 3.3 por 10 a la -15). La tasa de respuesta (ORR) y el beneficio clínico (CB) también fueron superiores en el grupo que recibió exemestano + everolimus (ORR: 9.5%, CB: 33.4%, respectivamente) al compararlo con exemestano + placebo (ORR: 0.4$, CB: 18%), p<0.001 para ambas comparaciones. Los resultados de supervivencia global no se han reportado. La calidad de vida en ambos grupos fue similar.



Figura 3. Supervivencia libre de progresión que muestra beneficio de la combinación Everolimus + Exemestano.

Los efectos adversos con Everolimus + Exemestano fueron estomatitis/mucositis (Cualquier grado: 56%, Grado 3: 8%), fatiga (Cualquier grado: 33%, Grado 3: 3%), disnea (Cualquier grado: 18%, Grado 3: 4%), anemia (Cualquier grado: 16%, Grado 3: 5%), hiperglicemia (Cualquier grado: 13%, Grado 3: 4%), incremento de la AST (Cualquier grado: 13%, Grado 3: 3%), pneumonitis (Cualquier grado: 12%, Grado 3: 3%). Como es de esperarse, la frecuencia de eventos adversos fue un poco mayor con la combinación que con el exemestano. No hubo muertes asociadas al tratamiento.

Comentario
La presentación del BOLERO-2 fue sin lugar a dudas el más importante avance de la oncología en este ECCO 2011 en Estocolmo. Considero que su aplicabilidad es inmediata, y abre una nueva terapia molecular dirigida para el manejo de pacientes con carcinoma de mama metastásico con receptores hormonales positivos. Existe la posibilidad de que hallazgos similares se documenten también con otros tipos de carcinoma de mama - específicamente los HER2+ - que también estimulan la vía mTOR.


*Definiciones

Relevantes para el TAMRAD (4)
Resistencia primaria a terapia hormonal: recaída durante la terapia adyuvante, progresión antes de 6 meses de iniciada la terapia hormonal en enfermedad metastásica.
Resistencia secundaria a terapia hormonal: Recaída que ocurre después de terapia hormonal por 6 meses, o más, en enfermedad metastásica, o respuesta previa y progresión subsecuente a terapia hormonal metastásica.

Relevantes para el BOLERO-2 (5)
Sensibilidad a terapia hormonal previa: ≥24 meses de terapia hormonal antes de la recurrencia en tratamiento adyuvante o respuesta / estabilización por ≥24 semanas de terapia hormonal para enfermedad avanzada.


Referencias
1. Boulay A, et al. Clin Cancer Res 2005;11(14):5319-5328.
2. Baselga J, et al. Breast Cancer Res Treat. 2005;94(Suppl 1): Abstract 1068.
3. Chow LWC, et al. Breast Cancer Res Treat. 2006;100(Suppl 1): Abstract 6091.
4. Bourgier C, et al. Ann Oncol. 2011;47(Suppl 2):Abstract 5005.
5. Baselga J, Campone M, Sahmoud T, et al. Everolimus in Combination with Exemestane for Postmenopausal Women with Advanced Breast Cancer Who Are Refractory to Letrozole or Anastrozole: Results of the BOLERO-2 Phase III Trial. Ann Oncol. 2011;47(Suppl 2): Abstract: 9LBA.

ECCO 2011 - 01: Vismodegib en carcinoma basocelular avanzado

La vía de transducción de señales Hedgehog (Hh) consta de varios componentes: el receptor de membrana Ptch1 ("parchado") y el adaptor - también en la membrana celular - SMO (smothered homologue), así como los efectores Gli que son factores de transcripción. En ausencia de ligando el Ptch1 impide que el SMO libere los Gli. La resultante final es silencio transcripcional. Cuando Shh (sonic hedgehog) se liga al Ptch1 se libera el SMO que a su vez activa los Gli. La resultante final es incremento en la transcripción, con proliferación celular (ver figura). La vía Hh es importante durante la embriogénesis.

La vía del Hh es importante en el carcinoma basocelular (BCC), con mutaciones activantes descritas en el Ptch1 y SMO. De hecho, en el sindrome de Gorlin (Sindrome de carcinoma basocelular nevoide, autosómico dominante, caracterizado por la formación de carcinomas basocelulares durante la pubertad) la mutación está en el gen Ptch1. Antagonistas del la vía Hh como el Vismodegib (antes conocido como GDC-0449) han demostrado actividad en estudios fase I con una respuesta del 55% en 33 pacientes con BCC avanzado (1).

El pasado 24 de septiembre se presentó en el ECCO en Estocolmo los resultados de un estudio fase II en pacientes con carcinoma basocelular avanzado tratados con Vismodegib, un inhibidor de la vía HedgeHog (Hh)(2). En este estudio fase II se incluyeron 104 pacientes con BCC localmente avanzado (LaBCC, n=71) o metastásico (mBCC, n=33) con enfermedad evaluable por RECIST. Se definía como LaBCC aquellas lesiones que no eran susceptibles de resección quirúrgica o que la cirugía causaría gran deformidad. Los pacientes recibieron Vismodegib por vía oral 150 miligramos cada día. El desenlace principal era la tasa de respuesta (ORR) evaluada en forma independiente (IRF). Se encontró una ORR en LaBCC del 43% (intervalo de confianza del 95% de 31-56%) y del 30% en mBCC (intervalo de confianza del 95% de 16-48%). El Vismodegib fue bien tolerado con efectos adversos comunes (mayor de 30%) que consistieron en espasmos musculares, alopecia, disgeusia, pérdida de peso y fatiga. No hubo fallecimientos causados por el medicamento. Estos resultados corroboran la utilidad del vismodegib en el manejo de BCC avanzado.

Comentario
Lo tendré en cuenta cuando tenga el próximo paciente con BCC avanzado, que también será el primero.

Referencias
1. Von Hoff DD, LoRusso PM, Rudin CM, et al. Inhibition of the Hedgehog Pathway in Advanced Basal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2009; 361:1164-1172.
2. Dirix L, Migden MR, Oro AE, et al. A Pivotal Multicenter Trial Evaluating Efficacy and Safety of the Hedghog Pathway Inhibitor (HPI) Vismodegib in Patients With Advanced Basal Cell Carcinoma (BCC). ECCO 2011, Abstract 1BA.

Respuestas a El Colombiano sobre decretos de emergencia social

Estas fueron las preguntas que me hicieron en El Colombiano (el periódico local más importante de Medellín):

1. Explique brevemente cuáles son los principales lunares que encuentra usted en el paquete de decretos que reforman el sistema de salud.

Es difícil saber por donde empezar, porque todas las provisiones que se hicieron sobre el ejercicio profesional de la medicina son absurdas: El principal lunar es que el decreto fuerza al médico a ejercer medicina de pésima calidad, dictada por unas "guías de práctica" que serán creadas buscando otras cosas distintas al bienestar del paciente. Si el médico se resiste a recomendarlas, se le multa hasta 26 millones de pesos. Si el médico las acepta, el paciente sufrirá las consecuencias que en cáncer son fáciles de predecir: una muerte segura, y rápida para muchos de ellos. Los decretos son tan pobremente estructurados como para recomendar que los médicos nos abstengamos de tener conflictos de interés. Por ejemplo, si yo sé de cáncer me debería sustraer de todo nexo con los aspectos económicos del cáncer para poder hacer una recomendación sobre lo que sé. Si he dado una conferencia sobre el tema patrocinada por alguna compañía, ello sería un conflicto de interés - y no un reconocimiento de las capacidades profesionales como es la interpretación normal (sería perfectamente aceptable que recomiende cosas de pediatría, que no es mi especialidad, y en donde no tengo experticia - ni conflictos de interés). De manera similar, si un profesional es dueño a accionista en una Clínica que presta servicios a los pacientes de su especialidad es visto como un conflicto de interés a la luz de estos decretos. Es como si el dueño de un periódico no pudiera ejercer el periodismo. Viola, entonces, la autonomía profesional de los médicos en el tema de su experticia y en su libertad para el ejercicio de su profesión. Para los pacientes asegurados la pregunta que se hace uno después del decreto es exactamente qué se obtiene con el seguro? La respuesta es para obtener una medicina de pésima calidad (*). Si usted es pobre y requiere de algo más al POS, le estudian su patrimonio (y el de su familia), le hacen préstamos poniendo en peligro su viabilidad económica (y la de su familia). Finalmente, si demuestra insolvencia, puede acceder al FONPRES que es un fondo FINITO (ni siquiere pretende en el decreto cubrir las necesidades de todos los medicamentos no POS). Todo esto requiere de tiempo, y los pacientes con cáncer no dan espera; la mejor opción hay que usarla de PRIMERO en ellos, o los resultados son inaceptables. Si usted es rico, paga al régimen contributivo (que no le sirve para nada), paga a medicina prepagada (que le cubre algunas cosas), y paga por aquellas que no cubra ni la una, ni la otra (y son muchas las cosas que no cubre la medicina prepagada a pacientes con cáncer amparados en tecnicismos, y en una figura que aparece en los contratos de medicina prepagada en la que se FUERZA a aceptar el POS para aquellas cosas que no están cubiertas por la póliza): paga tres veces por un mismo servicio, lo que es un adefesio. Se supone que uno obtiene un seguro - cualquier seguro - para proteger su patrimonio. Finalmente, busca desestimular las tutelas pues el paciente debe pagar el medicamento "excepcional" si lo puede pagar; si no, seguramente se puede multar al profesional por haber hecho una recomendación costosa.

(*) para que tenga una idea de lo insuficiente que es el POS le adjunto esta gráfica en la que se estipula qué porcentaje de los pacientes con los cánceres usuales requieren de droga fuera del POS para obtener un estándar mínimo ACEPTABLE de calidad, hoy (la adjunto en pdf). Como puede observar, entre un 90 y un 100% de los pacientes con cáncer (como agregado) requieren de droga no POS para recibir un tratamiento con un estándar MÍNIMO aceptable.

2. Cuáles serían las tres razones de pesos para defender de la reforma, si las hay.
El tema es económico - y el reto debería ser obtener los fondos - y punto. El Fondo de Solidaridad y Garantías - FOSYGA - que se supone cubre los medicamentos fuera del POS no paga. Y no paga porque el mismo gobierno que inventó estos decretos amarró sus dineros en otras cosas distintas y lo descapitalizó. Lo que busca el gobierno es reemplazar su propia incapacidad con esta otra, y de paso, castigar a los médicos que ejercemos bien la profesión. La ecuación económica es así: un paciente enfermo costoso es mejor muerto, para todos. No hay sino un problema, ese paciente tiene derechos amparados por la Constitución Política de 1991. Y ese paciente tiene médicos que elegimos como profesión tratar de que su muerte ocurra cuando tenga que ocurrir, y no antes.

3. Cree que el ejercicio médico se va a ver afectado en su autonomía por estas medidas.
Sí. Los decretos estipulan que las enfermedades deben ser tratadas con guías - ello limita la independencia profesional - aún cuando están bien hechas (entre otras cosas porque la medicina es extraordinariamente dinámica y un instante después de su elaboración, esas mismas guías pueden quedar sin vigencia científica, situación que sucede en forma CONTINUA, no excepcional). Invita a que los que saben de un tema se excluyan de tratar pacientes con dicha enfermedad cuando hay conflictos de interés (que suelen ocurrir cuando hay experticia manifiesta en el tema), es como pedirle a un sacerdote que no oficie misa porque está ligado económicamente a la Religión Católica. Y lo peor, intimidan al médico para que no prescriba lo que necesita el paciente con las sanciones económicas.

4. El Fonpres se convierte en un mecanismo para limitar la cantidad de tutelas en el país.
Sí. Los pacientes que requieren medicamentos o procedimientos excepcionales (lo que antes llamábamos no POS) van a tener que pagarlos ellos con sus recursos personales, familiares, cesantías, y pensiones. Si demuestran insolvencia los pagará el FONPRES, mientras dure el fondo - pues no se compromete a cubrir todas las necesidades - sino lo que alcance. No sin antes intimidar al profesional para que prescriba medicamentos y procedimientos baratos con una multa. Al menos teóricamente, en ese modelo no debería haber tutelas. Finalmente, el paciente o "lo vicios" pagarán las prestaciones excepcionales (también el médico pagará al fisco su multica. Mientras más actualizado y mejor, con mayor probabilidad va a ser sancionado).


Atentamente,

Mauricio Lema Medina MD
Médico Oncólogo y Hematólogo de la Clínica SOMA, Clínica de Oncología Astorga y Medicáncer, Medellín.

El Colombiano publica en su versión de internet: Una reforma de poca acogida

En su versión impresa no colocó absolutamente nada de la entrevista.

A la periodista que me contactó le escribí este e-mail:

"Ayer leí la versión en la Internet en la que usted optó por publicar los fragmentos menos relevantes de nuestro intercambio. Hoy leo la versión impresa y encuentro, CON HORROR, que ni siquiera esos fragmentos fueron publicados. Y sólo mereció su publicación mi comentario personal de total irrelevancia informativa como que consideraría irme del país.

Sé que Usted puede decir y publicar lo que quiera - pues la libertad de prensa sí existe - lo que no hay es la libertad de expresión de los lectores (como lo dijo Solzhenitsyn): su impunidad es total. Creo que perdió Usted una oportunidad de exponer una posición coherente sobre las ominosas consecuencias de estos decretos. Yo perdí un par de horas tratando de exponer éstas. Ni la suya, ni la mía, son pérdidas importantes.

La recordaré muy bien en el futuro como la persona que se burló de una ingenuidad que no sabía que tenía (a mi edad, pensé que ya había alcanzado todo el cinismo que generan las decepciones, usted me demostró una nueva que no conocía).

Espero, para su bien, que no tenga que sufrir las consecuencias de aquello que optó por cubrir superficialmente... Si lo sufre, recuerde bien que tuvo una oportunidad de exponer la posición de un experto de verdad, y la desperdició."

Me responde la periodista:
"Estaba a punto de escribirle para contarle que por cuestiones de espacio no se pudo publicar su análisis y que iba a usar sus reflexiones en las siguientes ediciones que se publiquen sobre este amplio, complejo y, por lo visto, inagotable tema.

De hecho, mi interés por darle espacio a sus comentarios era tal, que hace un rato le pedí a la editora de Tips (periodismo ciudadano de ...) que nos gestionara la publicación completa de su opinión. Lo pensé así porque valoro el tiempo que se tomó en escribir sobre el tema.

En el cuestionario que le envié le pedía respuestas concretas, lamentablemente las suyas ocupaban casi la totalidad del artículo que yo debía escribir con la opinión de varios expertos. Su opinión estaba inicialmente en el informe, pero la decisión de prescindir de uno de los testimonios la tomó mi editor ..., a quien copio este mensaje. Estoy segura de que él desconoce del inmenso interés que usted tiene de que se conozcan sus declaraciones sobre el tema.

Tuve todo el interés en contactarme con usted porque valoro el oficio profesional, cualquiera que sea, y la participación de los lectores expertos en nuestras páginas.
Solo quiero aclararle enfáticamente que en ningún momento me burlé de usted, no lo considero una persona ingenua, no he actuado con cinismo y no quise hacerle perder tiempo. Soy una periodista respetuosa y trato de hacer mi trabajo con toda la objetividad posible.

Lamento que considere superficial el cubrimiento que hago. Mi trabajo no es escribir en un blog, no estoy a cargo de una columna de opinión. Mi deber es dar a conocer las distintas miradas sobre todos los hechos. Así lo seguiré haciendo porque es una directriz de esta casa periodística.

Cordialmente"*

* No publico los nombres involucrados porque no tengo permiso para ello.

Me disculpo así (sin tildes, pues es desde un BlackBerry):
"Disculpe mis palabras, senora .... Fueron el fruto de la frustracion grande de no ver reflejadas en su publicacion los puntos mas relevantes de mis planteamientos.

Eso tambien ilumino mi concepto sobre la superficialidad del analisis que lei en el articulo. Tambien valoro su profesion: la considero el ultimo recurso de defensa contra las injusticias y otros exabruptos en el mundo civilizado.

Pense que mi analisis habia caido en oidos sordos... Y ello me genero gran decepcion porque signe mis esperanzas de difusion en Usted.

En la medida en que la considero importante, toma fuerza mi decepcion.

Veo que fui apresurado en mis percepciones, y le solicito que acepte mis mas sentidas disculpas..."

ASH 2009 - Practice changing results - 09: Leucemia mielomonocítica crónica con sideroblastos en anillo tiene mejor pronóstico que la clásica

Entramos ahora al enrarecido mundo de la Leucemia Mielomonocítica Crónica (CMML) y el de la Anemia Refractaria con Exceso de Sideroblastos en Anillo (RARS). Ambas han sido clasificadas como sindromes mielodisplásicos, aunque la CMML se comporta como un sindrome mieloproliferativo en muchos aspectos.

Desde el punto de vista operacional, se define como RARS la presencia de más de 15% de Sideroblastos en anillo (RS por Ringed Sideroblasts en inglés), con menos de 5% de blastos, ambos en la médula ósea; y menos de 1% de blastos en sangre periférica. CMML se define como la presencia de más de 1000 monocitos / mm3 en sangre periférica (en forma constante). La supervivencia mediana de los pacientes con RARS es de 66 meses. La supervivencia mediana en CMML es de 29 meses. Cuando los criterios diagnósticos para RARS y para CMML coexisten en un mismo paciente se rotulan como CMML. Los hallazgos de este estudio refutan de una manera definitiva esta práctica.

En este estudio español que analiza un registro de más de 4000 pacientes bien caracterizados, se analiza la supervivencia global (OS), y la tasa de progresión a leucemia aguda (AL) de una cohorte de 77 pacientes con más de 1000 monocitos /mm3 en sangre periférica y más de 15% de RS en médula ósea que llamaremos CMML-RS. Comparó a este grupo de pacientes con la cohorte de 417 pacientes con CMML Clásica (con menos de 15% de RS en la médula ósea), y con otra cohorte de 178 pacientes con RARS.

Los resultados muestran que los pacientes con CMML-RS tuvieron una supervivencia mediana de 79 meses, y una tasa de progresión a leucemia aguda a 5 años del 7% (muy similar a la de los pacientes con RARS con 66 meses y 9% para la OS mediana y progresión a AL, respectivamente). Los pacientes con CMML clásica (con menos de 15% de RS) tuvieron una supervivencia mediana de 29 meses, con una tasa de progresión a leucemia aguda a 5 años del 20%.

Las diferencias en la OS entre el CMML-RS y el CMML clásico fue estadísticamente significativo (p menor de 0.001).

Comentario
Considero que estamos ante la presencia de una nueva entidad, CMML-RS (podríamos llamarla "mielomonocitosis crónica con exceso de sideroblastos en anillo"), con un comportamiento biológico similar a la RARS. Mientras esta entidad es incorporada oficialmente a las diferentes clasificaciones internacionales, yo asimilaré el manejo de mis pacientes con CMML-RS al que establezco para mis pacientes con RARS.

Referencia
Such E, Senent L, Nomdedeu B, et al. Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML) with More Than 15% of Ring Sideroblasts in Bone Marrow: An Overlapping Disorder Between CMML and Refractory Anemia with Ring Sideroblast. Program and abstracts of the 51st American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 5-8, 2009; New Orleans, Louisiana. Abstract 290.

ASH 2009 - Practice changing results - 08: Alemtuzumab + Fludarabina en leucemia linfoide crónica refractaria o en recaída - CAM314

Tanto el Alemtuzumab como la fludarabina son activos como agentes únicos en leucemia linfoide crónica (CLL) en recaída. En el estudio CAM314 (1) se investiga la posibilidad de que la combinación Alemtuzumab + Fludarabina (AF) sea superior a la Fludarabina (F) en este grupo de pacientes. El CAM314 es un estudio Fase III en el que se aleatorizaron 335 pacientes con CLL refractaria o en recaída a recibir uno de dos tratamientos: F: Fludarabina 25 mg/m2/día, días 1-5, cada 28 días, por máximo 6 ciclos o AF: Alemtuzumab 30 mg IV/día, días 1-3 + Fludarabina 30 mg/m2/día, días 1-3, cada 28 días, por máximo 6 ciclos (Antes de iniciar la dosis total de Alemtuzumab se hizo una fase de hasta 14 días, antes del primer ciclo, en la que se hacía el escalamiento de dosis, en tres días, con el protocolo estándar de 3 mg, 10 mg y 30 mg). En total, 167 pacientes fueron aleatorizados a F, y 168 al brazo AF. Todos los pacientes recibieron profilaxis con trimetoprim-sulfametoxazol y famciclovir hasta que los recuentos de CD4 fueran mayores de 200/mm3.

Consideraciones metodológicas
Se incluyeron pacientes con las siguientes características: Diagnóstico de CLL que requirieran tratamiento de acuerdo con los criterios de la NCI-WG; recaída o refractariedad a un tratamiento previo; en caso de haber recibido fludarabina o alemtuzumab, la respuesta a este tratamiento debía ser superior a 12 meses antes de ser incluido en el estudio. Se hizo estratificación por el sitio de tratamiento, enfermedad refractaria o recaída, terapia previa, estadío Rai, sexo, tamaño de los ganglios linfáticos. Los criterios de exclusión incluyen: hemólisis, trombocitopenia autoinmune, infección activa dentro de los 3 meses previos a la aleatorización,y tratamiento previo de la combinación de alemtuzumab + fludarabina. El desenlace principal fue la supervivencia libre de progresión (PFS) evaluada por un panel de revisión de respuesta independiente (IRRP). Otros desenlaces evaluados incluyeron: tasa de respuesta global por IRRP (ORR-IRRP), respuesta completa (CR), supervivencia global (OS). Evaluación de enfermedad mínima residual (MRD), calidad de vida (QOL), seguridad (establecida después de obtener 25 pacientes tratados por 4 ciclos, en cada brazo).

Resultados
La PFS mediana fue superior en el grupo que recibió Alemtuzumab + Fludarabina -29.6 meses - al compararla con Fludarabina - 20.7 meses - (p=0.005, HR: 1.63). El beneficio en PFS mediana se obtuvo en pacientes con Rai III y IV así: AF:26.1 meses comparado con F: 12.1 meses (p=0.003). En pacientes con Rai I y II, el beneficio fue menor (26 vs 20 meses, para AF y F, respectivamente), con un p=0.21 (no significativo).

La tasa de respuesta también fue superior con la combinación así: ORR del 84.8% con AF, comparado con 68% con F (p=<0.001); CR de 30.4% y 16% para AF y F, respectivamente (p<0.002).

Toxicidad y eventos adversos
Aproximadamente 60% de los pacientes en ambos brazos recibieron los 6 ciclos de tratamiento programados. La toxicidad fue la principal razón para descontinuar el tratamiento en ambos grupos: AF: 10%, F: 8%. La mielosupresión e infecciones fueron los principales efectos adversos. 6 pacientes fallecieron como resultado de toxicidad en el grupo AF y 7 en el grupo F. Las infecciones ocurrieron en 47% de los pacientes con AF, y 35% en el grupo con F. Las infecciones grado 3/4 ocurrieron en 10% en el grupo AF, y 9% en el grupo F. La neutropenia febril ocurrió en 3.6% en el grupo AF, y 4.2 en el grupo F. En el grupo que recibió AF hubo 1.2% que tuvo infección sintomática por CMV, y 1.8% que tuvo infección asintomática por CMV. La infección por CMV no fue encontrada en el grupo que recibió F.

Comentario
Considero que las toxicidades importantes de la combinación de AF no son distintas a las observadas con F. Por lo anterior, y por su mayor eficacia, considero que la combinación AF (Alemtuzumab + Fludarabina) se establece como el estándar de manejo para pacientes con CLL en recaída. Sin embargo, como prácticamente todos los pacientes reciben fludarabina en primera línea en virtud de los otros estudios discutidos (CALGB 9011, CLL8), aquellos que sean refractarios a este esquema no se benefician de los resultados de este estudio. También puede ser una opción para aquellos pacientes que no reciben fludarabina en primera línea y que hayan progresado, aunque posiblemente yo me inclinaría a ofrecerles R-FC - entendiendo que no hay evidencia que me apoye.

La combinación Alemtuzumab + Fludarabina parece ser más benéfica para pacientes que tienen un estado más avanzado: Rai III/IV. En este subgrupo no hay discusión pues el beneficio es claro. Sin embargo, no considero que el análisis de subgrupo prospectivamente establecido por la estratificación permita concluir que los otros pacientes (Estadíos Rai I y II) no derivaron beneficios sustanciales de la combinación así no se haya alcanzado la significancia estadística. En este último grupo, hubo un beneficio cuantitativo en la PFS, y muy posiblemente no se alcanzó la significancia estadística por la baja potencia (error tipo II). Considero que mis pacientes con estadíos Rai I y II también se benefician de la combinación AF, si cumplen los criterios de inclusión.

Finalmente, creo que es importante monitorizar para infección con CMV a los pacientes que reciben alemtuzumab por el riesgo de infección sintomática o asintomática, pues el riesgo es real.

Referencia
1. Engert A, Gercheva L, Robak T, et al. Improved progression-free survival (PFS) of alemtuzumab (Campath, MabCampath) plus fludarabine (Fludara) versus fludarabine alone as second-line treatment of patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia: preliminary results from a phase III randomized trial. Program and abstracts of the 51st American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 5-8, 2009; New Orleans, Louisiana. Abstract 537.

ASH 2009 - Practice changing results - 07: Fludarabina incrementa supervivencia global en leucemia linfoide crónica - C9011

En esta histórica sesión del ASH 2009, se refutó el mito de que ninguna quimioterapia incrementaba la supervivencia global en pacientes con leucemia linfoide crónica. Ya tuvimos la oportunidad de ver los resultados del CLL8(1) con quimioinmunoterapia con rituximab. Más interesante aún, es que se presentaron los resultados a muy largo plazo del CALGB 9011 (2). Este estudio fue publicado en el año 2000 en el New England Journal of Medicine (3). En esta publicación se reportó la superioridad de la fludarabina sobre el clorambucilo en leucemia linfoide crónica (CLL) en primera línea basados en el incremento en la supervivencia libre de progresión de 20 meses con fludarabina, contra 14 con clorambucilo (p<0.001); así como un incremento en la tasa de respuestas de 63% contra 37%, también a favor del clorambucilo (p<0.001) (3). El seguimiento mediano fue de 5 años. La supervivencia global (OS) mediana fue de 66 meses en el grupo que recibió fludarabina, y 56 meses en el grupo que recibió clorambucilo (p=0.21). En este ASH, el Dr. Kanti Rai presenta una actualización luego de un seguimiento adicional de 10 años.

El CALGB 9011 es un estudio fase III que aleatorizó pacientes con leucemia linfoide crónica, no previamente tratados, que requerían tratamiento, a uno de 3 brazos: F: Fludarabina 25 mg/m2, día 1-5, cada 28 días, hasta un máximo de 12 meses. C: Clorambucilo 40 mg/m2, día 1, cada 28 días, hasta un máximo de 12 meses. CF: Clorambucilo + Fludarabina. En total, se incluyeron 509 pacientes, 179 fueron asignados a Fludarabina, 193 fueron asignados a clorambucilo, y 137 fueron asignados a la combinación.

En el estudio incluyeron pacientes con leucemia linfoide crónica, sintomáticos con alto riesgo (Estadío Rai III o IV), o con riesgo intermedio (Estadíos Rai I o II) que tuvieran alguno de los siguientes: Pérdida de peso, fatiga extrema, sudoración nocturna, fiebre (en ausencia de infección), esplenomegalia progresiva o masiva, linfadenopatía progresiva o masiva, incremento >50% en el recuento de linfocitos circulantes en 2 meses, o un doblaje estimado del recuento de linfocitos circulantes < 12 meses, con desempeño ECOG 0-2, funciones hepáticas y renales adecuadas, Coombs negativo, y que no hubieran recibido terapia citotóxica previa.

Resultados
Los tres grupos estuvieron bien balanceados en sus aspectos demográficos, con una edad mediana 66-71 en los 3 grupos. Aproximadamente 40% tenían estadíos Rai III o IV, y casi 95% de los pacientes tenían ECOG de 0-1. EL brazo FC (combinación) fue terminado en forma temprana por incremento inaceptable en la toxicidad.

Después de 10 años adicionales de seguimiento al reportado previamente, se estableció que la supervivencia mediana de los pacientes asignados a fludarabina fue de 63 meses, la supervivencia mediana de los pacientes asignados a clorabucilo fue de 59 meses, y la supervivencia mediana de los pacientes asignados a la combinación fue de 54 meses (p=0.04). Las curvas de Kaplan-Meier empezaron a separarse a los 6 años de seguimiento mediano, y permanecen separadas hasta la fecha.

La supervivencia libre de progresión también fue mejor en el grupo que recibió fludarabina al compararlo con los asignados a clorambucilo (20 meses vs 13 meses, p<0.001). La supervivencia libre de progresión a los 4 años fue del 21% en los pacientes que recibieron fludarabina, contra 6% en aquellos tratados con clorambucilo.

Cánceres secundarios se observaron en 17% de los pacientes así: Transformación de Richter, linfoma de Hodgkin, mieloma, tricoleucemia, o leucemia prolinfocítica ocurrieron con frecuencias similares en los 3 brazos (F: 18 casos, C: 18 casos, FC: 17 casos). Los carcinomas también ocurrieron con igual frecuencia en los 3 grupos (F:9 casos, C: 11 casos y FC: 7 casos). Las neoplasias mieloides asociadas a terapia ocurrieron en 1 caso con F, y 6 casos con la combinación FC.

En Enero de 2009, 18% de los pacientes asignados a Fludarabina (F o FC) continuaban con vida, comparado con 11% de los pacientes asignados sólo a clorambucilo.

Comentario
Aunque este estudio fue "practice-changing" en el 2000 al demostrar la superioridad de la fludarabina sobre el clorambucilo, siempre quedaba la duda de si las pérdidas en la supervivencia libre de progresión que se obtenían con clorambucilo podían ser "recuperadas" con una segunda línea más eficaz. Estos resultados nos demuestran que si la línea inicial utilizada es inferior, inferiores también serán los resultados a largo plazo. Se establece el concepto de que en leucemia linfoide crónica que requiera tratamiento, se debe iniciar con el esquema más activo.

Se ratifica la supervivencia libre de progresión como un marcador subrogado de supervivencia global en leucemia linfoide crónica, que permite el reporte más rápido de resultados positivos. Qué hubiera pasado si el Mundo hubiera tenido que esperar a este reporte del 2009 para adoptar la fludarabina como estándar de tratamiento? Hubiéramos podido siquiera conducir el estudio CLL8, que es el actual estándar de tratamiento? Cuántos pacientes hubieran recibido terapia subóptima, sólo porque el estudio publicado en el 2000 sólo tenía 5 años de seguimiento mediano? Si una estratgeia es mejor, debemos buscar razones poderosas para NO adoptarla. Si no las hay, estamos forzados a hacerlo.

Referencias
1. Hallek M, Fingerle-Rowson G, Fink AM, et al. First-Line Treatment with Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C), and Rituximab (R) (FCR) Improves Overall Survival (OS) in Previously Untreated Patients (pts) with Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Results of a Randomized Phase III Trial On Behalf of An International Group of Investigators and the German CLL Study Group. Program and abstracts of the 51st American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 5-8, 2009; New Orleans, Louisiana. Abstract 535.

2. Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, et al. Long-term survival analysis of the North American Intergroup Study C9011 comparing fludarabine (F) and chlorambucil (C) in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL). Program and abstracts of the 51st American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 5-8, 2009; New Orleans, Louisiana. Abstract 536.

3. Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2000;343:1750-1757

ASH 2009 - Practice changing results - 06: VMPT seguido por VT superior a VMP en pacientes con mieloma múltiple

Definitivamente, este año fue interesante para los pacientes ancianos con mieloma múltiple. En el ASH 2009 se presentó también este estudio que explora la inducción con VMPT (Bortezomib + Melfalán + Prednisona + Talidomida), seguida por mantenimiento con VT (Bortezomib + Talidomida) comparada con el estándar establecido por el estudio VISTA, VMP (Bortezomib + Melfalán + Prednisona), sin mantenimiento.

En este estudio fase III se incluyeron 511 pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado, mayores de 65 años de edad. Los pacientes fueron sometidos a dos aleatorizaciones. La primera, al ingreso en el estudio, los asignó a VMPT (Bortezomib 1.3 mg/m2 en días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32 por 4 ciclos de 6 semanas, seguido luego por cinco ciclos de bortezomib días 1, 8, 15, y 22, cada 5 semanas; Melfalán 9 mg/m2/día, días 1-4 en cada ciclo; Prednisona 60 mg/m2/día, días 1-4 en cada ciclo; Talidomida 50 mg diario en forma continua. Seguido por mantenimiento con Bortezomib 1.3 mg/m2 en días 1 y 15 + Talidomida 50 mg/día, en forma continua, hasta progresión (n=254). El otro grupo fue asignado a VMP (Bortezomib 1.3 mg/m2 en días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32 por 4 ciclos de 6 semanas, seguido luego por cinco ciclos de bortezomib días 1, 8, 15, y 22, cada 5 semanas; Melfalán 9 mg/m2/día, días 1-4 en cada ciclo; Prednisona 60 mg/m2/día, días 1-4 en cada ciclo (n=257).

El protocolo de administración de fue modificado para que los 4 ciclos de 6 semanas iniciales, fueron cambiados a cinco ciclos de cinco semanas con bortezomib semanal fue modificado para ambos grupos a: 9 ciclos de bortezomib 1.3 mg/m2/día, días 1, 8, 15, 22, cada 5 semanas. Sesenta y seis pacientes asignados a VMP recibieron bortezomib 2 veces por semana, y 73 pacientes asignados a VMPT-VT lo recibieron. Los demás recibieron borteomib semanal.

El desenlace principal fue la supervivencia libre de progresión (PFS).

Resultados
La PFS a 3 años fue del 60% en el grupo VMPT-VT y 42% en el grupo VMP (p=0.007). La tasa de respuestas fue mayor en el grupo con VMPT con 89% con respuesta mayor a respuesta parcial, 21% con respuesta parcial muy buena, y 38% con respuesta completa. Los mismos desenlaces se observaron en el 81%, 26% y 24%, respectivamente en el grupo asignado a VMP (diferencias estadísticamente significativas para la respuesta completa, y para la tasa de respuesta mayor a parcial).

Los pacientes asignados a VMPT tuvieron más toxicidad hematológica con neutropenia (37% vs 28%, p=0.02). Las complicaciones cardíacas también fueron mayores en el grupo que recibió VMPT (10% vs 5%, p=0.04).



La PFS a 2 años en el grupo de pacientes que recibió bortezomib semanal fue similar a los que recibieron bortezomib dos veces por semana: aproximadamente 61%. Se observó que los pacientes que recibieron VMP recibieron una dosis total de bortezomib de aproximadamente 40 mg/m2 tanto en el grupo que fue asignado a recibir bortezomib dos veces por semana o una vez por semana. La neuropatía periférica ocurrió en el 43% de los pacientes que recibieron bortezomib dos veces por semana, y 21% en el grupo que lo recibieron cada semana. Sólo 2% de los pacientes que recibieron bortezomib semanal tuvieron neuropatía periférica severa (grado 3/4), comparado con 14% en pacientes que recibieron bortezomib dos veces por semana.



Comentario
Tanto este estudio como el PCR-05 de esta serie nos enseñan que el bortezomib semanal es eficaz, y sustancialmente menos tóxico. Claramente, es la mejor forma de administración para este medicamento.

No estoy preparado para iniciar la inducción con VMPT pues considero que las toxicidades son sustanciales. Requiero más estudios.

Referencia
Palumbo A, Bringhen S, Rossi D, et al. Bortezomib, melphalan, prednisone and thalidomide (VMPT) followed by maintenance with bortezomib and thalidomide for initial treatment of elderly multiple myeloma patients. Program and abstracts of the 51st American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 5-8, 2009; New Orleans, Louisiana. Abstract 128.