Tanto el Alemtuzumab como la fludarabina son activos como agentes únicos en leucemia linfoide crónica (CLL) en recaída. En el estudio CAM314 (1) se investiga la posibilidad de que la combinación Alemtuzumab + Fludarabina (AF) sea superior a la Fludarabina (F) en este grupo de pacientes. El CAM314 es un estudio Fase III en el que se aleatorizaron 335 pacientes con CLL refractaria o en recaída a recibir uno de dos tratamientos: F: Fludarabina 25 mg/m2/día, días 1-5, cada 28 días, por máximo 6 ciclos o AF: Alemtuzumab 30 mg IV/día, días 1-3 + Fludarabina 30 mg/m2/día, días 1-3, cada 28 días, por máximo 6 ciclos (Antes de iniciar la dosis total de Alemtuzumab se hizo una fase de hasta 14 días, antes del primer ciclo, en la que se hacía el escalamiento de dosis, en tres días, con el protocolo estándar de 3 mg, 10 mg y 30 mg). En total, 167 pacientes fueron aleatorizados a F, y 168 al brazo AF. Todos los pacientes recibieron profilaxis con trimetoprim-sulfametoxazol y famciclovir hasta que los recuentos de CD4 fueran mayores de 200/mm3.
Consideraciones metodológicas
Se incluyeron pacientes con las siguientes características: Diagnóstico de CLL que requirieran tratamiento de acuerdo con los criterios de la NCI-WG; recaída o refractariedad a un tratamiento previo; en caso de haber recibido fludarabina o alemtuzumab, la respuesta a este tratamiento debía ser superior a 12 meses antes de ser incluido en el estudio. Se hizo estratificación por el sitio de tratamiento, enfermedad refractaria o recaída, terapia previa, estadío Rai, sexo, tamaño de los ganglios linfáticos. Los criterios de exclusión incluyen: hemólisis, trombocitopenia autoinmune, infección activa dentro de los 3 meses previos a la aleatorización,y tratamiento previo de la combinación de alemtuzumab + fludarabina. El desenlace principal fue la supervivencia libre de progresión (PFS) evaluada por un panel de revisión de respuesta independiente (IRRP). Otros desenlaces evaluados incluyeron: tasa de respuesta global por IRRP (ORR-IRRP), respuesta completa (CR), supervivencia global (OS). Evaluación de enfermedad mínima residual (MRD), calidad de vida (QOL), seguridad (establecida después de obtener 25 pacientes tratados por 4 ciclos, en cada brazo).
Resultados
La PFS mediana fue superior en el grupo que recibió Alemtuzumab + Fludarabina -29.6 meses - al compararla con Fludarabina - 20.7 meses - (p=0.005, HR: 1.63). El beneficio en PFS mediana se obtuvo en pacientes con Rai III y IV así: AF:26.1 meses comparado con F: 12.1 meses (p=0.003). En pacientes con Rai I y II, el beneficio fue menor (26 vs 20 meses, para AF y F, respectivamente), con un p=0.21 (no significativo).
La tasa de respuesta también fue superior con la combinación así: ORR del 84.8% con AF, comparado con 68% con F (p=<0.001); CR de 30.4% y 16% para AF y F, respectivamente (p<0.002).
Toxicidad y eventos adversos
Aproximadamente 60% de los pacientes en ambos brazos recibieron los 6 ciclos de tratamiento programados. La toxicidad fue la principal razón para descontinuar el tratamiento en ambos grupos: AF: 10%, F: 8%. La mielosupresión e infecciones fueron los principales efectos adversos. 6 pacientes fallecieron como resultado de toxicidad en el grupo AF y 7 en el grupo F. Las infecciones ocurrieron en 47% de los pacientes con AF, y 35% en el grupo con F. Las infecciones grado 3/4 ocurrieron en 10% en el grupo AF, y 9% en el grupo F. La neutropenia febril ocurrió en 3.6% en el grupo AF, y 4.2 en el grupo F. En el grupo que recibió AF hubo 1.2% que tuvo infección sintomática por CMV, y 1.8% que tuvo infección asintomática por CMV. La infección por CMV no fue encontrada en el grupo que recibió F.
Comentario
Considero que las toxicidades importantes de la combinación de AF no son distintas a las observadas con F. Por lo anterior, y por su mayor eficacia, considero que la combinación AF (Alemtuzumab + Fludarabina) se establece como el estándar de manejo para pacientes con CLL en recaída. Sin embargo, como prácticamente todos los pacientes reciben fludarabina en primera línea en virtud de los otros estudios discutidos (CALGB 9011, CLL8), aquellos que sean refractarios a este esquema no se benefician de los resultados de este estudio. También puede ser una opción para aquellos pacientes que no reciben fludarabina en primera línea y que hayan progresado, aunque posiblemente yo me inclinaría a ofrecerles R-FC - entendiendo que no hay evidencia que me apoye.
La combinación Alemtuzumab + Fludarabina parece ser más benéfica para pacientes que tienen un estado más avanzado: Rai III/IV. En este subgrupo no hay discusión pues el beneficio es claro. Sin embargo, no considero que el análisis de subgrupo prospectivamente establecido por la estratificación permita concluir que los otros pacientes (Estadíos Rai I y II) no derivaron beneficios sustanciales de la combinación así no se haya alcanzado la significancia estadística. En este último grupo, hubo un beneficio cuantitativo en la PFS, y muy posiblemente no se alcanzó la significancia estadística por la baja potencia (error tipo II). Considero que mis pacientes con estadíos Rai I y II también se benefician de la combinación AF, si cumplen los criterios de inclusión.
Finalmente, creo que es importante monitorizar para infección con CMV a los pacientes que reciben alemtuzumab por el riesgo de infección sintomática o asintomática, pues el riesgo es real.
Referencia
1. Engert A, Gercheva L, Robak T, et al. Improved progression-free survival (PFS) of alemtuzumab (Campath, MabCampath) plus fludarabine (Fludara) versus fludarabine alone as second-line treatment of patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia: preliminary results from a phase III randomized trial. Program and abstracts of the 51st American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 5-8, 2009; New Orleans, Louisiana. Abstract 537.
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