ASH 2009 - Practice changing results - 07: Fludarabina incrementa supervivencia global en leucemia linfoide crónica - C9011

En esta histórica sesión del ASH 2009, se refutó el mito de que ninguna quimioterapia incrementaba la supervivencia global en pacientes con leucemia linfoide crónica. Ya tuvimos la oportunidad de ver los resultados del CLL8(1) con quimioinmunoterapia con rituximab. Más interesante aún, es que se presentaron los resultados a muy largo plazo del CALGB 9011 (2). Este estudio fue publicado en el año 2000 en el New England Journal of Medicine (3). En esta publicación se reportó la superioridad de la fludarabina sobre el clorambucilo en leucemia linfoide crónica (CLL) en primera línea basados en el incremento en la supervivencia libre de progresión de 20 meses con fludarabina, contra 14 con clorambucilo (p<0.001); así como un incremento en la tasa de respuestas de 63% contra 37%, también a favor del clorambucilo (p<0.001) (3). El seguimiento mediano fue de 5 años. La supervivencia global (OS) mediana fue de 66 meses en el grupo que recibió fludarabina, y 56 meses en el grupo que recibió clorambucilo (p=0.21). En este ASH, el Dr. Kanti Rai presenta una actualización luego de un seguimiento adicional de 10 años.

El CALGB 9011 es un estudio fase III que aleatorizó pacientes con leucemia linfoide crónica, no previamente tratados, que requerían tratamiento, a uno de 3 brazos: F: Fludarabina 25 mg/m2, día 1-5, cada 28 días, hasta un máximo de 12 meses. C: Clorambucilo 40 mg/m2, día 1, cada 28 días, hasta un máximo de 12 meses. CF: Clorambucilo + Fludarabina. En total, se incluyeron 509 pacientes, 179 fueron asignados a Fludarabina, 193 fueron asignados a clorambucilo, y 137 fueron asignados a la combinación.

En el estudio incluyeron pacientes con leucemia linfoide crónica, sintomáticos con alto riesgo (Estadío Rai III o IV), o con riesgo intermedio (Estadíos Rai I o II) que tuvieran alguno de los siguientes: Pérdida de peso, fatiga extrema, sudoración nocturna, fiebre (en ausencia de infección), esplenomegalia progresiva o masiva, linfadenopatía progresiva o masiva, incremento >50% en el recuento de linfocitos circulantes en 2 meses, o un doblaje estimado del recuento de linfocitos circulantes < 12 meses, con desempeño ECOG 0-2, funciones hepáticas y renales adecuadas, Coombs negativo, y que no hubieran recibido terapia citotóxica previa.

Resultados
Los tres grupos estuvieron bien balanceados en sus aspectos demográficos, con una edad mediana 66-71 en los 3 grupos. Aproximadamente 40% tenían estadíos Rai III o IV, y casi 95% de los pacientes tenían ECOG de 0-1. EL brazo FC (combinación) fue terminado en forma temprana por incremento inaceptable en la toxicidad.

Después de 10 años adicionales de seguimiento al reportado previamente, se estableció que la supervivencia mediana de los pacientes asignados a fludarabina fue de 63 meses, la supervivencia mediana de los pacientes asignados a clorabucilo fue de 59 meses, y la supervivencia mediana de los pacientes asignados a la combinación fue de 54 meses (p=0.04). Las curvas de Kaplan-Meier empezaron a separarse a los 6 años de seguimiento mediano, y permanecen separadas hasta la fecha.

La supervivencia libre de progresión también fue mejor en el grupo que recibió fludarabina al compararlo con los asignados a clorambucilo (20 meses vs 13 meses, p<0.001). La supervivencia libre de progresión a los 4 años fue del 21% en los pacientes que recibieron fludarabina, contra 6% en aquellos tratados con clorambucilo.

Cánceres secundarios se observaron en 17% de los pacientes así: Transformación de Richter, linfoma de Hodgkin, mieloma, tricoleucemia, o leucemia prolinfocítica ocurrieron con frecuencias similares en los 3 brazos (F: 18 casos, C: 18 casos, FC: 17 casos). Los carcinomas también ocurrieron con igual frecuencia en los 3 grupos (F:9 casos, C: 11 casos y FC: 7 casos). Las neoplasias mieloides asociadas a terapia ocurrieron en 1 caso con F, y 6 casos con la combinación FC.

En Enero de 2009, 18% de los pacientes asignados a Fludarabina (F o FC) continuaban con vida, comparado con 11% de los pacientes asignados sólo a clorambucilo.

Comentario
Aunque este estudio fue "practice-changing" en el 2000 al demostrar la superioridad de la fludarabina sobre el clorambucilo, siempre quedaba la duda de si las pérdidas en la supervivencia libre de progresión que se obtenían con clorambucilo podían ser "recuperadas" con una segunda línea más eficaz. Estos resultados nos demuestran que si la línea inicial utilizada es inferior, inferiores también serán los resultados a largo plazo. Se establece el concepto de que en leucemia linfoide crónica que requiera tratamiento, se debe iniciar con el esquema más activo.

Se ratifica la supervivencia libre de progresión como un marcador subrogado de supervivencia global en leucemia linfoide crónica, que permite el reporte más rápido de resultados positivos. Qué hubiera pasado si el Mundo hubiera tenido que esperar a este reporte del 2009 para adoptar la fludarabina como estándar de tratamiento? Hubiéramos podido siquiera conducir el estudio CLL8, que es el actual estándar de tratamiento? Cuántos pacientes hubieran recibido terapia subóptima, sólo porque el estudio publicado en el 2000 sólo tenía 5 años de seguimiento mediano? Si una estratgeia es mejor, debemos buscar razones poderosas para NO adoptarla. Si no las hay, estamos forzados a hacerlo.

Referencias
1. Hallek M, Fingerle-Rowson G, Fink AM, et al. First-Line Treatment with Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C), and Rituximab (R) (FCR) Improves Overall Survival (OS) in Previously Untreated Patients (pts) with Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Results of a Randomized Phase III Trial On Behalf of An International Group of Investigators and the German CLL Study Group. Program and abstracts of the 51st American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 5-8, 2009; New Orleans, Louisiana. Abstract 535.

2. Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, et al. Long-term survival analysis of the North American Intergroup Study C9011 comparing fludarabine (F) and chlorambucil (C) in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL). Program and abstracts of the 51st American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 5-8, 2009; New Orleans, Louisiana. Abstract 536.

3. Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2000;343:1750-1757