Tal vez lo más memorable de este ASH en New Orleans, es que se presentaron dos estudios que revolucionan el concepto de que ninguna terapia oncológica incrementa la supervivencia en pacientes con Leucemia Linfoide Crónica (CLL). No creo que haya habido una sesión de mayor y fundamental trascendencia en la historia de esta enfermedad que esta en la que se presentaron los resultados definitivos del CLL8, y el análisis de supervivencia - 10 años después de su publicación original - del estudio del CALGB 9011 por K. Rai que será objeto de otra de estas viñetas.
Ya desde el ASH del año pasado se habían presentado los resultados de este estudio demostrando el beneficio de la adición de rituximab al esquema de fludarabina + ciclofosfamida en cuanto a tasa de respuesta, y supervivencia libre de progresión.
En el CLL8 se incluyeron 817 pacientes con leucemia linfoide crónica, CD20 positivo, que no habían recibido quimioterapia previa, y que sus médicos tratantes consideraban que eran tributarios a tratamiento. Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) a uno de dos grupos: A. Quimioinmunoterapia con Rituximab + Fludarabina + Ciclofosfamida (RFC) o B. Quimioterapia con Fludarabina + Ciclofosfamida (FC). Se estipuló que los pacientes recibirían hasta 6 ciclos de tratamiento. Los pacientes fueron re-estadificados luego del ciclo 3, y se suspendió el tratamiento a aquellos en los que se documentó enfermedad estable o progresiva.
Los pacientes asignados a FCR se les administró en el ciclo número 1: Rituximab 375 mg/m2, día 1; Fludarabina 25 mg/m2/día, días 1, 2 y 3; y Ciclofosfamida 250 mg/m2/día, días 1, 2 y 3. En los ciclos siguientes, se administró rituximab 500 mg/m2, día 1; y la fludarabina y ciclofosfamida a las mismas dosis que en el ciclo 1. Los ciclos se repetían cada 4 semanas. Los pacientes del grupo FC se les administró Fludarabina 25 mg/m2/día, días 1, 2 y 3; y Ciclofosfamida 250 mg/m2/día, días 1, 2 y 3. Los ciclos se repetían cada 4 semanas.
Ambos grupos fueron bien balanceados con una edad mediana de 61 años, 25% fueron mujeres en ambos grupos, 64.1% con Binet B (3 o más grupos linfoides afectados, no anemia ni trombocitopenia secundarias a infiltración tumoral), 31% con Binet C (anemia o trombocitopenia secundarias a infiltración tumoral) y 4.9% con Binet A (menos de 3 grupos linfoides afectados, no anemia ni trombocitopenias secundarias a infiltración tumoral). Todas las otras variables relevantes se distribuyeron sin imbalances entre los distintos grupos. Las frecuencias de las alteraciones cromosomales detectadas por FISH en el grupo estudiado fueron: trisomía 12: 12%, anormalidades del 13q: 57%, anormalidad del 11q23: 25%, y anormalidad del 17p: 8%.
Resultados
Luego de un seguimiento mediano de 37.7 meses se observó superioridad en todas los desenlaces de importancia en leucemia linfoide crónica a favor del FCR: Con una tasa de respuesta del 95.1% (comparado con 88.4% del FR), Respuesta completa en 44.1% (comparado con 21.8% en el grupo FC), supervivencia libre de progresión - PFS - de 51.8 meses (comparado con 32.8 meses en el grupo FC). Todas las anteriore diferencias fueron estadísticamente significativas con p<0.001. La supervivencia global (OS) a 37.7 meses fue del 84.1% en el grupo que recibió FCR, comparado con 79% en el grupo asignado a FC (p<0.01).
Las respuestas completas se encontraron en el 57.1%, 43.2% y 29.3% en los pacientes con Binet A, B y C, respectivamente. La supervivencia mediana de los pacientes con Binet C que recibieron sólo tres ciclos (aquellos con enfermedad estable o progresión durante la re-estadificación pre-establecida) tuvieron una supervivencia mediana de 14 meses (muy similar a la del grupo total de los que sólo recibieron 3 ciclos que fue de 12.5 meses). La supervivencia global mediana en pacientes con Binet C que recibieron más de 3 ciclos, fue de 44 meses.
La toxicidad fue mayor con el FCR, especialmente la neutropenia, pero el riesgo de infecciones fue similar en ambos grupos. Las muertes asociadas al tratamiento fueron similares en ambos grupos - de 2%.
Me llamó mucho la atención que los pacientes con anormalidades cromosómicas tuvieron mejores desenlaces con FCR que con FC, con la excepcion de los pacientes que tuvieron deleción del 17p. Éste subgrupo tuvo resultados insatisfactorios con ambos esquemas de tratamiento, con una supervivencia mediana muy corta.
El Dr. Hallek hace extensos análisis de subgrupos, mostrando que el impacto en la supervivencia observada fue mayor en los pacientes con Binet A y Binet B. No logró establecer mejoría estadísticamente significativa en el subgrupo con Binet C. Al parecer, este grupo de pacientes recibió menos intensidad de dosis.
Conclusión
Este es el primer estudio que demuestra en forma estadísticamente significativa, y clínicamente importante, que una terapia sistémica específica incrementa la supervivencia de los pacientes con leucemia linfoide crónica que requieren de tratamiento por vez primera. Por lo anterior, el esquema Rituximab + Fludarabina + Ciclofosfamida se convierte en un nuevo estándar de tratamiento para esta enfermedad.
Comentario
Confieso que no estoy en capacidad de hacer una interpretación coherente de los análisis de subgrupos que presentó el investigador. Lo que sí me parece claro es que los pacientes con anomalías del cromosoma 17p posiblemente necesiten alternativas distintas a las dos estudiadas en el CLL8. Para todos los demás, FCR es mi nuevo estándar en CLL en primera línea.
Referencia
1. Hallek M, Fingerle-Rowson G, Fink AM, et al. First-Line Treatment with Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C), and Rituximab (R) (FCR) Improves Overall Survival (OS) in Previously Untreated Patients (pts) with Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Results of a Randomized Phase III Trial On Behalf of An International Group of Investigators and the German CLL Study Group. Program and abstracts of the 51st American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 5-8, 2009; New Orleans, Louisiana. Abstract 535.
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