ASH 2009 - Practice changing results - 05: El mantenimiento con bortezomib es seguro e incrementa la respuesta en pacientes con mieloma múltiple

La combinación VMP se convirtió en estándar de tratamiento para ancianos (>65 años) con mieloma múltiple recién diagnósticados con el estudio VISTA (1). En vista de que talidomida es también un agente muy activo en mieloma múltiple, surge naturalmente la pregunta de si la sustitución del melfalán por la talidomida podría ser una opción eficaz y segura en este grupo de pacientes. También surge la pregunta de si el mantenimiento con bortezomib puede mejorar los desenlaces relevantes en pacientes con ésta enfermedad.

En este estudio fase III se incluyeron 260 pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado, mayores de 65 años de edad. Los pacientes fueron sometidos a dos aleatorizaciones. La primera, al ingreso en el estudio, los asignó a VMP (Bortezomib 1.3 mg/m2 en días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32 por un ciclo de 6 semanas, seguido luego por cinco ciclos de bortezomib días 1, 8, 15, y 22, cada 5 semanas; Melfalán 9 mg/m2/día, días 1-4 en cada ciclo; Prednisona 60 mg/m2/día, días 1-4 en cada ciclo (n=130) o VTP (Bortezomib 1.3 mg/m2 en días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32 por un ciclo de 6 semanas, seguido luego por cinco ciclos de bortezomib días 1, 8, 15, y 22, cada 5 semanas; Talidomida 100 mg/día - 50 mg los primeros 15 días del tratamiento; Melfalán 9 mg/m2/día, días 1-4 en cada ciclo; Prednisona 60 mg/m2/día, días 1-4 en cada ciclo (n=130). En la semana 31 se hizo una segunda aleatorización a VT (Bortezomib 1.3 mg/m2 días 1, 4, 8, 11 de cada ciclo de 90 días, Talidomida 50 mg/día (n=91) o VP (Bortezomib 1.3 mg/m2 días 1, 4, 8, 11 de cada ciclo de 90 días, Prednisona 50 mg vía oral cada 48 horas (n=87). El mantenimiento se continúa por un máximo de 3 años.

El desenlace principal en la fase de inducción fue un incremento en la tasa de respuesta global (ORR) de 15% (de 70 a 85%) y/o incremento en la respuesta completa (CR) de 20% a 35%.

El desenlace principal en la fase de mantenimiento es un incremento del CR del 15% (del rango 20%-35% a 35%-40%).

Resultados
La tasa de respuestas fue igual en ambos grupos con un ORR del 80% para VMP y 81% para VTP. Ambos grupos obtuvieron un tiempo mediano para la respuesta de 1.6 meses, y el tiempo mediano para obtener respuesta completa fue <5 meses en ambos grupos.

Se incrementó la tasa de CR de 23% en la fase de inducción a aproximadamente 42% en la fase de mantenimiento. Las respuestas con VT y VP fueron similares. La supervivencia libre de progresión de VMP seguida por VT fue superior a VTP seguida por VP (HR: 1.6; p=0.008). El grupo que recibió VMP seguido por VT no había alcanzado la supervivencia mediana, en tanto que el grupo que VMP seguido por VP fue de 32 meses. La secuencia VTP-VT también fue superior a la secuencia VTP-VP.

El 17% de los pacientes asignados a VTP suspendieron el tratamiento por toxicidad, comparado con 11% del grupo VMP (p=0.03). La mielosupresión e infecciones fueron mayores en el grupo VMP comparado con VTP. Los eventos cardíacos fueron mayores en el grupo VTP comparado con VMP (8% vs 0%, p=0.001). Entre 5-7% de los pacientes suspendieron la terapia de mantenimiento. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre la tasa de suspensión en VT vs VP. El 5% de los pacientes asignados a VT tuvieron neuropatía periférica grado 3/4, y 4% tuvieron diarrea grado 3/4. Aproximadamente 5% fallecieron durante la fase de inducción en ambos grupos, y 1% fallecieron en la fase de mantenimiento en ambos grupos.

Comentario
Considero que este estudio muestra que la inducción con VMP continúa siendo un estándar para los pacientes con mieloma múltiple mayores de 65 años. La atenuación de la dosis de bortezomib a una vez cada semana no comprometió la eficacia del esquema. La fase de mantenimiento con bortezomib + talidomida es más eficaz, pero parece ser un poco más tóxica que la combinación bortezomib + prednisona. Adoptaré el esquema VMP seguido por VT como un estándar de manejo en este grupo de pacientes.

Referencias
1. San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK, et al. Updated follow-up and results of subsequent therapy in the phase III VISTA trial: bortezomib plus melphalan-prednisone versus melphalan-prednisone in newly diagnosed multiple myeloma. Program and abstracts of the 50th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 6-9, 2008; San Francisco, California. Abstract 650.

2. Mateos, MV, Oriol, A, Martinez, J, et al. A prospective, multicenter, randomized trial of bortezomib/melphalan/prednisone (VMP) versus bortezomib/thalidomide/prednisone (VTP) as induction therapy followed by maintenance treatment with bortezomib/thalidomide (VT) versus bortezomib/prednisone (VP) in elderly untreated patients with multiple myeloma older than 65 years. Program and abstracts of the 51st American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 5-8, 2009; New Orleans, Louisiana. Abstract 3.