Letalidad Sintética

La letalidad sintética es el concepto de terapia antineoplásica que hace su presentación en sociedad en este ASCO de 2009. Nos referimos a letalidad sintética a la “Letalidad resultante de la interacción simultánea de factores que no serían letales en forma aislada.”

Ilustremos con el ejemplo: Cuando el DNA tiene rupturas en sus cadenas, estas se reparan por dos vías principales: 1. La reparación por excisión de bases, y el 2. Reparación de recombinación homóloga. La primera vía depende de las PARP (Poli Adenosil RNA Polimerasas) para su función. La reparación por recombinación homóloga depende de la integridad del BRCA.

Cuando el BRCA se inactiva – por ejemplo en pacientes con mutación BRCA1 que pierden por azar la función del otro gen BRCA1 – la reparación de las rupturas de DNA dependería de la reparación por excisión de bases.

La segunda vía se activa cuando se inactiva la reparación por excisión de bases por acción de agentes antineoplásicos.

La letalidad sintética ocurre cuando se bloquean en forma simultánea ambas vías, impidiendo la reparación del DNA, culminando con la muerte celular por apoptosis.

Se presentaron varios estudios que ponen en acción este principio. Un pequeño estudio de 25 mujeres con cáncer de mama con BRCA1 mutado que recibieron cisplatino neoadyuvante.

Como se ilustra en la tabla, la proporción de respuestas completas – desenlace principal del estudio – fue del 72%. La tasa de respuesta fue del 100%, apoyando el concepto de letalidad sintética.

Se concluye que el cisplatino es eficaz en pacientes con cáncer de mama asociado a BRCA, y que la actividad de este gen puede ser un biomarcador para tener en cuenta en la individualización del tratamiento.

Más dramático aún, fue el estudio fase II presentado por Tutt – abstract 501 – en los que 54 pacientes con cáncer de mama metastásico, asociado a mutación del BRCA1/2, refractarias a quimioterapias previas, quienes recibieron el inhibidor oral de la PARP1 olaparib – que no tiene actividad citotóxica intrínseca.

Como puede observarse en la tabla, la tasa de respuesta con la dosis máxima tolerada fue del 41%, con un perfil de toxicidad muy bajo.

Los cánceres de mama asociados a la mutación del BRCA son relativamente raros en la práctica oncológica usual. Sin embargo, los cánceres de mama triple negativos tienen muchas similitudes con los tumores asociados al BRCA: Patrón de expresión basal-like, mutación del TP53, alto grado, alta sensibilidad a agentes que lesionan el DNA,y disminución en la expresión del BRCA.

Basado en lo anterior, O’Shaughnessy presentó los resultados de un pequeño estudio fase II aleatorizado en pacientes con cáncer de mama metastásico, triple negativos. Se aleatorizaron 120 pacientes a quimioterapia basada en platino, o el mismo esquema más BSI-201 – el inhibidor de la PARP.

Como se observa en la tabla, la adición del iPARP a la quimioterapia triplicó la respuesta, duplicó la supervivencia libre de progresión y casi duplicó la supervivencia global.

Supervivencia libre de progresión de 6.9 meses versus 3.3 meses

Supervivencia global claramente superior, aún en este estudio comparativamente pequeño.

Se concluye que esta es una vía MUY digna de ser explorada en estudios fase III.

Caso 2009-19: Mujer de 56 años con mieloma múltiple estadío IIIA, con respuesta incompleta a VAD x8

Mujer de 56 años que asiste a consulta de trasplante de médula ósea el día 14 julio de 2.009, acude en compañía de esposo y cuñada con historia desde julio de 2009. Los principales síntomas iniciales fueron de dolor interescapular alto con hipoestesia, limitación funcional de movimientos de columna cervical y dorsal. Disminución de la fuerza muscular en MI izquierdo. Fue hospitalizada en julio de 2008, luego de estudios de factores pronósticos incluidos mielograma de mayo de 2008 con plasmocitos de 10%. RMN de la unión cervicodorsal del 18 de julio de 2009 con masa T2 en tejidos blandos con extensión a canal medular y compresión del cordón medular con signos incipientes de mielopatías. Biopsia de Médula Ósea: neoplasia de células plasmáticas en tres cilindros óseos de pelvis. La inmunohistoquímica establece Plasmocitoma Monotípico Kappa. La Electroforesis de proteínas del 23 de julio de 2008 con pico monoclonal gama 22% con 1,8 gr/dl (normal 0,6 a 1). Relación A/G 1,36. Proteinas totales de 8,1 g/dl. Proteina de Bence Jones negativo del 24 de julio de 2008.NO hay reportes de serie ósea metastásica. Recibió radioterapia en campos columna vertebral con mejoría de dolor. Cuantificación de inmunoglobulinas con IgG elevada en 133 mmol/L (normal 135-148). Fue atendida por el Dr. Manuel González quien le clasificada como IIIA. Beta2 microglobulina elevada 2683 /normal de 607-2486). Electroforesis de proteínas en suero del 22 de agosto de 2008 con pico monoclonal gama 27% (normal 8 a 16). Relación A/G 1,05. En orina la electroforesis fue negativa del 27 de agosto de 2009. Beta 2 microglobulina elevada en (normal 607-2486) desde septiembre de 2008 le ordena VAD en total ocho. Luego de cuatro ciclos en diciembre aspirado de médula ósea con plasmocitos de 15% según nota de remisión. El tratamiento con VAD se complicó con Mucositis severa con ulceraciones en una ocasión. Ninguna hospitalización por complicaciones de quimioterapia.

ANTECEDENTES
Dislipidemia sin tratamiento medicamentoso
Padre fallecido con cirrosis. Madre con historia de infarto agudo al miocardio, anciana. Siete hermanos la mayor fallecida en infancia.
Histerectomía a los 38 años de edad.
MENARCA 10 FUR A los 38 años CICLOS Regulares 28 x 4.
OBSERVACIONES G3P2A1. Primer hijo a los 23 años

EXAMEN FÍSICO
FC (LPM) 92 TA (MMHG) 140/90. TEMPERATURA (°C) 36,5 TALLA (CM) 1,55
ECOG 1 PESO (KG) 65
Paciente en buenas condiciones generales, hidratada, consciente colaboradora, índice de Karnofsky 90 %. Peso de 65 kgrs. Talla de 155 cm, orientada en las tres esferas. PINR, no disminución de la agudeza visual para leer de cerca, no déficit auditivo, boca sin focos infecciosos dentales. No prótesis, no exodoncias múltiples. Cuello con tiroides no palpable. Rs Cs Rs, Rs Rs simétricos. Tolera el decúbito. Mamas simétricas sin masas dominates, no mastodinia a la palpación bilateral. Abdomen blando depresibles sin visceromegalias. Peristalsis presente. No adenopatías sospechosas en las áreas clínicamente evaluables. Pulsos periféricos simétricos, buena perfusión distal. No limitación funcional de movimientos en caderas ni columna lumbar. Sensibilidad conservada. Puño percusión ósea cadera no dolorosa. Tono y fuerza muscular simétrica en extremidades. No lesiones dérmicas, no petequias, no equimosis ni sangrados externos.

Propuesta
Paciente con diagnóstico oncológico de Mieloma Múltiple IgG IIIA post VAD por 8 ciclos. Se presenta para consideración de trasplante de autólogo de médula ósea luego de quimioterapia de altas dosis con melfalán.

Presentan
Manuel González (Oncomédica, Montería), Andrés Ávila Garavito (Unidad Medular, Medellín)

Caso 2009-18: Hombre de 49 años con esclerosis múltiple refractaria a tratamiento

Hombre 49 años evaluado por primera vez el día 14 julio de 2.009, acude solo, e ingresa en silla de ruedas con movimiento motorizado, con historia de 18 años de evolución de Esclerosis múltiple que inició con disestesias en dedos de las manos progresiva. Parestesias en pies, apéndice xifoides y en abdomen. RMN anormal con placas de desmielinización en cráneo y columna cervical. Potenciales evocados anormales tanto visuales como somatosensoriales. Desde 1996 viene recibiendo interferon beta 1A para prevención de recaídas; en 1998 inició ácido valproico por episodio de convulsiones. Ha tenido nuevas RMN con evolutividad. Recibió Amantidina, depomedrol, gabapentina. Ha tenido soporte de fisiatría. Episodio de diplopía en 2006. Fractura de fémur derecho hace dos años con prótesis. Limitación funcional de miembros inferiores con paraparesia. Presenta además urgencia miccional y de esfínter anal. Sin incontinencias. Las expectativas del paciente son manejo integral y de mayor información acerca de estudios y tartamientos con células progenitoras de Médula Ósea para su enfermedad neurológica. Bajo tratamiento por prominente neurólogo de la ciudad. Desea ser incluido en estudios científicos como última terapia pues está claudicando de los manejos de soporte actuales.

ANTECEDENTES
Ninguno relevante

EXAMEN FÍSICO
Paciente en buenas condiciones generales, hidratado, consciente colaborador, índice de Karnofsky 90 %. Frecuencia cardíaca (Latidos por minuto): 80 Presión Arterial (mmHg): 110/70. Orientado en las tres esferas. Pupilas isocóricas con reacción normal a la luz, no disminución de la agudeza visual para leer de cerca, no déficit auditivo, boca sin focos infecciosos dentales. No prótesis, no exodoncias múltiples. Cuello con tiroides no palpable. Auscultación cardíaca normal. Tolera el decúbito. Tetillas simétricas, no mastodinia a la palpación bilateral. Abdomen blando depresibles sin visceromegalias. Peristalsis presente. No adenopatías sospechosas en las áreas clínicamente evaluables. Pulsos periféricos simétricos, buena perfusión distal. Con limitación funcional de movimientos en caderas no columna lumbar. Sensibilidad conservada. Puño percusión ósea cadera no dolorosa. Tono y fuerza muscular asimétrica en extremidades con paraparesia espástica. No lesiones dérmicas, no petequias, no equimosis ni sangrados externos.

Pregunta
Es este paciente candidato apropiado para trasplante autólogo de médula ósea? Y, si lo es, es candidato para ser trasplantado en nuestra unidad de trasplante?

Presenta
Andrés Ávila Garavito

Caso 2009-17: Mujer de 47 años, con Mieloma Múltiple estadío IIIA

Paciente de sexo femenino, que tiene 47 años al momento de mi primera evaluación. Estado civil: Casada, con 2 hijos al ingreso al servicio. Ocupación: Ama de casa. Con historia de anemia crónica. Niega tabaquismo. Sin alergias medicamentosas conocidas. Remitida con diagnóstico de Mieloma múltiple, evaluada por vez primera por mí en 24/03/2009.

Paciente remitida con la siguiente historiac clínica: "Consulta por dolor lumbar de dos meses de evolución que no mejora con ningún tratamiento, tiene antecedente de anemia de varios años de evolución. Se realiza en 17/01/2009 rayos de columna lumbosacra se identifica fractura de la primera vértebra en donde se encuentra además compromiso del muro posterior. El colapso es de aprox. Un 40 a 50%. Es hospitaliza en 20/01/2009 para aclarar etiología de fractura. Se realiza en 23/01/2009 RMN de columna Lumbosacra lo mas llamativo del presente estudio es la alteración en la densidad de señal óasea que comprometer el cuerpo vertebral de L1 con colapso axila, demostrado irregularidad de los platillos terminales tanto superior como inferior, con un a línea hipointensa de tipo horizontal, que compromete principalmente la región paramediana izquierda del cuerpo vertebral por línea de fractura. Hay hipercifosis focal con retropulsión ósea y disminución en la amplitud anteroposterior del canal, demostrando la hipercaptación del medio de contraste de dicho cuerpo vertebral, que alcanza a extenderse hacia los pedículos de predominio en el lado derecho, demostrando adicionalmente alteración de la señal del cuerpo vertebral de T11 hacia el platillo terminal superior y un foco de aspecto nodular hipercaptante en L4. También demostrados cambios en la señal de los dos primeros cuerpos vertebrales sacros hacia la región paramediana izquierda. Consideramos que la fractura con compromiso axial de L1 previamente infiltrativa es patológica y muy probablemente esta basada en patología infiltrativa secundaria de base. Dentro del diagnostico diferencial debe considerarse las posibilidades de compromiso metastático, mieloma múltiples o afecciones linfoproliferativa. 27/01/2009 Eolectroforesis: Albúmina 45.8%, Alpha1 3.3%, Alpha2 9.1%, Beta 9.9%, Gamma 31.9%. Proteínas totales g%: 6.8. 27/01/2009 Inmunofijación / Tendejones: IF: banda monoclonal tipo Ig G con cadenas livianas Kappa – Test SIA: negativo Piroglobulinas: Negativo. Viscosidad sanguínea: 1.77. Reporte de hemograma 27/01/2009. Hematocrito 25%, leucocitos 9.2k/mm3, plaquetas 258k/mm3. En 28/01/2009 Biopsia de médula ósea: Infiltración por células de mieloma múltiple, celularidad del 35%. Electroforesis de proteinas plasmáticas que muestran pico monoclonal en gamma de 2.17 gr/dL, con albúmina de 3.11 gr/dL. Recibe tratamiento de quimioterapia en 28/01/2009 con Dexametasona altas dosis + Talidomida + Ciclofosfamida. Recibe dosis de ácido zoledrónico en 04/02/2009. En total, recibe 2 ciclos de quimioterapia antes de mi primera evaluación. No se le ha practicado serie radiológica ósea, ni beta 2 microglobulina al momento de mi primera evaluación. Regresa en 23/05/2009 luego de ciclo de quimioterapia con Ciclofosfamida + Zoledronato. Inicia en fecha: 15/04/2009. Exámenes practicados en 04/04/2009: Leucocitos (k/mm3): 10. Hematocrito (%): 38. Plaquetas (k/mm3): 247. Creatinina (mg/dL); 0.7. Calcio (Normal 8-10.5): 9.1. Ferritina: 8.29. En 07/04/2009 Serie radiológica ósea: Lesiones líticas en el cráneo, tercio proximal de húmero, arcos costales, escápula, húmeros, fractura patológica en arco costal 9 izquierda, colapso anterior del 60% en L1, sugestivo de fractura patológica por componente osteolítico asociado, Lesiones líticas en las ramas crestas ilíacas, ramas isquipúbicas y en el tercio proximal de ambos fémures. Espondilolisis bilateral en L5 con anterolistesis grado I. Regresa en 07/07/2009 luego de ciclo de quimioterapia con Ciclofosfamida + Zoledronato. Inicia en fecha: 08/06/2009. Leucocitos (k/mm3): 10. Hematocrito (%): 37. Plaquetas (k/mm3): 191. Creatinina (mg/dL); 0.69. Calcio (Normal 8-10.5): 8.2. IgG cuantitativa: 2022. Ferritina: 738. Cadenas livianas Kappa 142 y cadenas Lambda livianas 1.06. Relación cadenas libres Kappa / Lambda en orina de 134.

Pregunta
Se plantea la necesidad de trasplante de médula ósea.

Presenta
Mauricio Lema Medina

Consideraciones
Mauricio Lema Medina MD (Unidad Medular) conceptúa: "Se hizo una revisión reciente sobre trasplante en mieloma múltiple (1). Incorporo muchos de los planteamientos expresados por el autor en el siguiente concepto:

El mieloma múltiple es una enfermedad maligna caracterizada por la acumulación de células plasmáticas en la médula ósea con la producción de una inmunoglobulina (usualmente IgG o IgA) o sólo cadenas livianas de inmunoglobulina (kappa o lambda). El mieloma múltiple constituye aproximadamente 8-10% de las neoplasias hematológicas, y el 1% de de todos los cánceres. En Colombia se estima que 325 hombres y 314 mujeres van a recibir el diagnóstico de mieloma múltiple en el año 2009 (Incidencia de 2.3 y 1.9 por 100.000 habitantes, respectivamente). El mieloma múltiple es una enfermedad que ocurre con mayor frecuencia en ancianos con una edad mediana al diagnóstico de 65-70 años. El mieloma es una enfermedad grave con una supervivencia mediana con quimioterapia convencional de aproximadamente 3 años. En Colombia se estima que el mieloma va a ser la causa de muerte de 380 personas en el año 2009 (1.1 por 100.000 habitantes) - o aproximademente 1 por día (2).

Las complicaciones comunes del mieloma múltiple incluyen lesiones óseas osteolíticas, anemia, insuficiencia renal, e infecciones. El mieloma múltiple es una condición dolorosa y debilitante por las complicaciones óseas.

Desde el punto de vista genético, el mieloma múltiple se caracteriza por alteraciones que afectan el gen pesado de las inmunoglobulinas (IgH) ubicado en el locus 14q32.3 con yuxtaposición de promotores de genes de inmunoglobulina con varios genes causando disregulación de su expresión. Algunos de estas alteraciones cromosómicas tienen implicaciones pronósticas: la hiperdiploidia es un factor pronóstico favorable. La deleción del cromosoma 17p13 (que ocurre en 10% de los pacientes) y las translocaciones que comprometen el cromosoma 14q32.3 con el cromosoma 4p16.3 (encontrado en el 15% de los pacientes) o cromosoma 16q23 (encontrado en el 5% de los pacientes) se asocian a un pronóstico más grave. En las fases más avanzadas de la enfermedad se acumulan otras alteraciones genéticas como mutaciones del RAS, translocaciones secundarias del MYC, e inactivación del p53.

El mieloma múltiple es una enfermedad notoriamente resistente a la quimioterapia convencional. En parte, porque la fracción de células en mitosis es comparativamente baja. Durante décadas, y hasta el advenimiento del trasplante autólogo que permitió la administración del melfalán en altas dosis en 1983 (3,4), se utilizó la combinación melfalán y prednisona con una respuesta completa de aproximadamente 5%, y una supervivencia mediana de unos 3 años.

Múltiples ensayos clínicos han demostrado que las altas dosis de melfalán (rescatada con células madres hematopoyéticas autólogas - trasplante autólogo de médula ósea) incrementa la tasa de respuesta, la supervivencia libre de eventos, y la supervivencia global (5-11). Estos estudios han demostrado la importancia de obtener respuesta completa (desaparición de evidencia de la enfermedad por inmunofijación) o muy buena respuesta parcial (VGPR, por sus siglas en inglés) que es la disminución de más del 90% de la paraproteina neoplásica.

Con el autotrasplante se incrementa la tasa de respuesta del 50-55% al 60-80%; la tasa de respuesta completa o VGPR de <20% al 40-45%; y la supervivencia libre de progresión de 15-20 meses a 25 a 30 meses al compararlo con quimioterapia convencional. En 3 de 7 estudios aleatorizados se incrementó la supervivencia global con el uso de trasplante después del diagnóstico. En los otros 4 estudios el beneficio en la supervivencia no se encontró presumiblemente por el uso de trasplante al momento de la recaída. Cuando se utiliza trasplante autólogo luego de melfalán de altas dosis al inicio del diagnóstico, o en primera recaída se incrementa la supervivencia mediana de 36 meses a unos 55 meses.

En los últimos 10 años se han incorporado nuevos medicamentos activos en mieloma como la talidomida, el bortezomib y la lenalidomida. Su uso en combinación con esteroides (dexametasona), y alquilantes (como ciclofosfamida o melfalán) se ha asociado a unas altas tasas de respuestas, así como altas tasas de respuestas completas y VGPR. Algunos esquemas como el Bortezomib más Lenalidomida más Dexametasona ofrecen respuestas de casi el 100%, como ha sido informado en congresos recientes. Pero no hay estudios que comparen estos nuevos medicamentos con el autotrasplante.

Indicaciones de tratamiento en mieloma múltiple
No todos los pacientes con mieloma múltiple requieren de tratamiento. Algunos pacientes con la enfermedad tienen un curso extraordinariamente lento - mieloma en evolución (smoldering, en inglés) que no se benefician de terapia sistémica.

En general, se recomienda tratamiento a los pacientes que tengan identificación de proteinas monoclonales (componente M) en el suero o en la orina más detección de acumulación de células plasmáticas en la médula ósea o un plasmocitoma y cualquiera de las siguientes: Calcio sérico > 11.5 mg/dL, Creatinina sérica > 2 mg/dL, Hemoglobina <10 gr/dL, o enfermedad ósea (lesiones líticas u osteopenia).

Indicación de trasplante en pacientes con mieloma múltiple
En general, se considera que el beneficio de trasplante en pacientes con mieloma múltiple se restringe a pacientes menores de 65 años y sin comorbilidades importantes (Creatinina <2.3 mg/dL; sin problemas cardíacos, hepáticos, pulmonares o neurológicos importantes; y buen desempeño con un ECOG de 0 o 1 que incluyen a los pacientes asintomáticos y los pacientes sintomáticos pero ambulatorios, respectivamente).

En pacientes mayores d 65-70 se considera que el beneficio del autotrasplante es negado por el incremento en su toxicidad, y no se recomienda en Europa (12). En los Estados Unidos existe gran heterogeneidad en cuanto la edad límite para incluir pacientes para autotrasplante del mieloma.

Aspectos operativos del trasplante
Cuando un paciente se considera candidato a trasplante se inicia el tratamiento con 3-6 ciclos de quimioterapia de inducción para disminuir la carga tumoral antes del trasplante. El esquema tradicional utilizado es VAD, aunque los nuevos agentes están remplazandolo rápidamente (incluyendo Dexametasona con Talidomida, Dexametasona con Bortezomib o Dexametasona con Lenalidomida).

Posteriormente, se recolectan las células madres hematopoyéticas. La mayoría de los centros recolectan las células madres hematopoyéticas por aféresis de sangre periférica porque es más fácil, y se presume menor contaminación de células neoplásicas que cuando se utiliza la médula ósea. Para optimizar la cosecha de células madres hematopoyéticas se utilizan estrategias de movilización de células madres que incluyen factores estimulantes de colonia (G-CSF) con o sin quimioterapia (Ciclofosfamida). Con el uso de la movilización, se disminuye el número de aféresis requerida para obtener el número de células CD34+ que incluyen a las células madres hematopoyéticas necesarias para un autoinjerto. En general, se considera que se requieren 2 millones de células CD34 positivas por cada kilo de peso para tener suficientes células madres para permitir un injerto rápido y seguro luego de quimioterapia de altas dosis. Las células madres recolectadas son criopreservadas en dimetilsulfóxido hasta el momento del trasplante.

El regimen de acondicionamiento de elección para el autotrasplante en mieloma múltiple es melfalán 200 mg/m2. Este puede ser administrado en una dosis única intravenosa en 30-60 minutos, o dividida en 2 infusiones en días consecutivos. La otra alernativa con melfalán a dosis de 140 mg/m2 con irradiación corporal total ha sido abandonada por la mayoría de los centros pues es más exigente y tóxica.

La reinfusión de células madres hematopoyéticas reconstituidas se hace a las 48 horas de administrado el melfalán, por vía intravenosa a una velocidad de 5 - 20 mL por minuto. Este procedimiento - el trasplante propiamiente dicho - ocurre en una habitación especial con aislamiento reversado, con flujo de presión positiva en una unidad de trasplante de médula ósea. El paciente debe recibir factor estimulante de colonias (G-CSF), y permanece hospitalizado en cuidado intensivo hasta que haya reconstitución hematológica (recuento de granulocitos >500/mm3). Durante la hospitalización hay altísimo riesgo de infección, mielosupresión, mucositis causado por la mieloablación por el melfalán de altas dosis. La experticia y disponibilidad total del equipo tratante es esencial para un buen desenlace.

Los efectos adversos del autotrasplante incluyen la mielosupresión con riesgo de neutropenia febril en el 40% de los pacentes, mucositis grado 3-4 en 30% de los pacientes. La alopecia es común, pero transitoria. Toxicidades cardíacas como arritimias o pulmonares son raras, pero pueden ocurrir. Durante la infusión de células madres hematopoyéticas puede haber náuseas, vómito, cefalea, escalofríos y fiebre. Por ello se administran antieméticos, antipiréticos, antihistamínicos y esteroides antes de ésta. Reacciones anafilactoides con paro cardíaco y muerte han sido descritas, pero son muy raras. En general, la mortalidad por autotrasplante es de <2% en la mayoría de los centros.

Doble trasplante
Algunos estudios han demostrado que la supervivencia libre de progresión se aumenta cuando se utilizan 2 trasplantes autólogos en tándem (13-15). Sin embargo, fuera de ciertos centros grandes de investigación esta estrategia no ha sido adoptada por el grueso de la comunidad oncológica. En parte,tal vez, porque la identificación de los pacientes que se benefician del segundo trasplante no está claramente estipulada. En general, los pacientes con anormalidades citogenéticas que confieren alto riesgo son inmunes al beneficio del segundo trasplante; y el segundo trasplante parece beneficiar sólo al subgrupo de pacientes que NO obtuvieron respuesta completa o VGPR después del primer trasplante. Yo pienso que también influye mucho que las nuevas terapias antimieloma han evolucionado, y existen buenas alternativas de rescate que incluyen la lenalidomida, talidomida y bortezomib.

Propuesta
Se trata de una pacientes joven, con buen desempeño, sin daño significativo de órgano vital, con un mieloma múltiple que claramente requiere de tratamiento sistémico. Recibió la quimioterapia de inducción estándar con VAD, con una respuesta que no alcanzó a ser completa, ni siquiera muy buena parcial (como era de esperar con cualquier terapia convencional). Creo que se beneficia de quimioterapia con melfalán de altas dosis (200 mg/m2), seguida por rescate de células madres hematopoyéticas autólogas (autotrasplante de médula ósea). Considero que el riesgo de mortalidad por el procedimiento es del orden del 2% en esta paciente. El beneficio anticipado del autotrasplante en respuesta, supervivencia libre de evento, y suprevivencia global es incuestionado - especialmente si tenemos en cuenta que no obtuvo respuesta espectacular con la quimioterapia de inducción. Si bien es cierto que podría utilizarse una terapia con los nuevos agentes como la lenalidomida, bortezomib, talidomida en combinación con dexametasona, no existe todavía evidencia en estudios bien realizados de que la utilización de estos agentes en segunda línea - antes del trasplante - mejoren los desenlaces relevantes en pacientes con mieloma múltiple.

En síntesis, considero que el autotrasplante está indicado

Referencias
1. Harousseau, Jean-Luc, Moreau, Philippe Autologous Hematopoietic Stem-Cell Transplantation for Multiple Myeloma N Engl J Med 2009 360: 2645-2654.
2. http://www-dep.iarc.fr/globocan/database.htm
3.McElwain TJ, Powles RL. High-dose intravenous melphalan for plasma-cell leukaemia and myeloma. Lancet 1983;2:822-824
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5. Attal M, Harousseau J-L, Stoppa A-M, et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med 1996;335:91-97.
6. Child JA, Morgan GJ, Davies FE, et al. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med 2003;348:1875-1883.
7. Fermand JP, Ravaud P, Chevret S, et al. High-dose therapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation in multiple myeloma: up-front or rescue treatment? Results of a multicenter sequential randomized trial. Blood 1998;92:3131-3136.
8. Palumbo A, Bringhen S, Petrucci MT, et al. Intermediate-dose melphalan improves survival of myeloma patients aged 50 to 70: results of a randomized controlled trial. Blood 2004;104:3052-3057.
9. Bladé J, Rosiñol L, Sureda A, et al. High-dose therapy intensification compared with continued standard chemotherapy in multiple myeloma patients responding to the initial chemotherapy: long-term results from a prospective randomized trial from the Spanish cooperative group PETHEMA. Blood 2005;106:3755-3759.
10. Fermand JP, Katsahian S, Divine M, et al. High-dose therapy and autologous blood stem-cell transplantation compared with conventional treatment in myeloma patients aged 55 to 65 years: long-term results of a randomized control trial from the Group Myelome-Autogreffe. J Clin Oncol 2005;23:9227-9233.
11. Barlogie B, Kyle RA, Anderson KC, et al. Standard chemotherapy compared with high-dose chemoradiotherapy for multiple myeloma: final results of phase III US Intergroup Trial S9321. J Clin Oncol 2006;24:929-936.
12. Facon T, Mary JY, Hulin C, et al. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99-06): a randomised trial. Lancet 2007;370:1209-1218
13. Attal M, Harousseau J-L, Facon T, et al. Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2003;349:2495-2502.
14. Cavo M, Tosi P, Zamagni E, et al. Prospective, randomized study of single compared with double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma: Bologna 96 clinical study. J Clin Oncol 2007;25:2434-2441.
15. Sonneveld P, van der Holt B, Segeren CM, et al. Intermediate-dose melphalan compared with myeloablative treatment in multiple myeloma: long-term follow-up of the Dutch Cooperative Group HOVON 24 trial. Haematologica 2007;92:928-935."

ASCO 2009 - Practice Changing Results - 11: Quimioterapia antes de quimiorradioterapia en cáncer de cabeza y cuello no resecable

Resumen gráfico de Quimioterapia de inducción, seguido por quimiorradiación en cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado, no resecable

Presentó el Dr. Ricardo Hitt el estudio prospectivo, aleatorizado que compara quimioterapia seguida por quimiorradioterapia contra quimiorradioterapia en pacientes con carcinoma de cabeza y cuello localmente avanzado irresecable.

Consideraciones metodológicas
Se incluyeron pacientes con carcinoma localmente avanzado de cabeza y cuello, no resecable. Los sitios primarios permitidos incluyeron: cavidad oral, orofaringe, hipofaringe, y laringe. Se incluyeron pacientes con desempeño bueno (ECOG 0 o 1). Los pacientes fueron asignados a uno de 3 brazos: Quimioterapia de inducción con cisplatino + fluoruracilo (PF) seguido por quimiorradioterapia (CRT), quimioterapia de inducción con docetaxel + cisplatino + fluoruracilo (TPF) seguido por CRT, o CRT.
El esquema de PF fue: Cisplatino 100 mg/m2 día 1, Fluoruracilo 1000 mg/m2/día en infusión continua de 24 horas, cada día, por 5 días. Se repite cada 21 días, por 3 ciclos. El esquema de TPF fue: Docetaxel 75 mg/m2 día 1, Cisplatino 75 mg/m2 día 1, Fluoruracilo 750 mg/m2/día en infusión continua de 24 horas, cada día, por 5 días. Se repite cada 21 días, por 3 ciclos (durante la ejecución del estudio se vio la necesidad de adicionar factores estimulantes de colonias por el alto riesgo de neutropenia febril). CRT consistió en Cisplatino 100 mg/m2 día 1, 22 y 43, junto con radioterapia concomitante así: 2 Gy por día, por 5 días a la semana, por 7 semanas para una dosis total de 66-70 Gy al tumor, y la misma dosis diaria por 6 semanas a los ganglios linfáticos para una dosis total de 60 Gy. El desenlace principal fue el tiempo libre de falla (TTF) definido como el tiempo entre la aleatorización y cualquiera de los siguientes eventos: Muerte, recurrencia, cirugía, progresión, retiro de la investigación por eventos adversos o pérdida del control local. Otros desenlaces evaluados fueron control locorregional, tiempo a la progresión, supervivencia global y seguridad. La muestra fue calculada en 400 pacientes basada en la expectativa de un incremento del 50% del TTF de 8 a 12 meses, con HR de 0.67, un alfa de 0.05 y un beta de 0.2.

Resultados
Se incluyeron 439 pacientes en los 3 brazos: 128 en CRT, 156 en PF, y 155 en TPF. La edad mediana fue bien balanceada en los 3 grupos, de 56-58 años de edad. Más de 90% de los pacientes fueron del sexo masculino. La mayoría de los pacientes (66-74%) tenían un desempeño ECOG 1, y los restantes tenían un ECOG de 0. Los sitios más comunes incluyeron orofaringe y cavidad oral, y eran T4 (74-80%). Completaron los 3 ciclos de inducción el 76% de los pacientes asignados a PF, y 67% de los asignados a TPF. La toxicidad más importante fue neutropenia febril que ocurrió en el 18.3% de los pacientes que recibieron quimioterapia de inducción. La frecuencia de la neutropenia febril en el grupo asignado a TPF al inicio del estudio fue del 22%, lo que obligó a la incorporación rutinaria de factores estimulantes de colonias con lo que se disminuyó el riesgo de nautropenia febril a 11%. La otra toxicidad importante fue mucositis que ocurrió entre el 31-46% de los pacientes. La muerte por tratamiento de inducción fue del 1.3% en el grupo PF, y en 3.3% en el grupo TPF. El expositor informa que con la incorporación de los factores estimulantes de colonias se pudo impactar esta variable en las fases más avanzadas del estudio. El seguimiento mediano fue de 37 meses.

El desenlace principal no fue evaluado utilizando el análisis de intención de tratar (ITT), sino que se reporta el análisis de los pacientes que recibieron al menos un ciclo de quimioterapia de inducción o de CRT, según el brazo asignado. De igual forma, los resultados de los 2 brazos de quimioterapia de inducción (PF + TPF) fueron agrupados porque no se detectaron diferencias significativas cuando se hacía el análisis aislado de cada uno de los tres brazos, según confesó el Dr. Hitt durante la sesión de preguntas que siguió a la exposición. El TTF fue de 12.5 meses para los pacientes que recibieron quimioterapia de inducción (PF o TPF) comparado con 5 meses en los que recibieron CRT, con un HR de 0.5 (intervalo de confianza del 95% que oscila entre 0.45 y 0.74) y un p=0.001. La supervivencia libre de progresión fue numéricamente superior en el grupo que recibió quimioterapia de inducción (18.5 meses) comparado con el grupo de CRT (13.1 meses). El p fue de 0.056, no alcanzando la significancia estadística. El control locorregional se obtuvo en el 61.5% de los pacientes asignados a quimioterapia de inducción y en el 44.5% en el grupo CRT (p=0.002).

Conclusión
El Dr. Hitt concluye que la quimioterapia de inducción antes de quimiorradiación es practicable en pacientes con carcinoma de cabeza y cuello localmente avanzado, no resecable. La quimioterapia de inducción con cisplatino más fluoruracilo o cisplatino más fluoruracilo más docetaxel duplica el tiempo libre de falla al tratamiento, así como el control locorregional, convirtiéndose en el estándar para este grupo de pacientes (siempre y cuando estén cuidadosamente seleccionados, con buen desempeño; y tratados en centros con experticia).

Comentario del blogger
La adición de docetaxel en el brazo de TPF no pareció adicionar beneficios sustanciales a los resultados de este estudio.

Referencia
Hitt R, Grau JJ, Lopez-Pousa AA, et al. Final results of a randomized phase III trial comparing induction chemotherapy with cisplatin/5-FU or docetaxel/cisplatin/5-FU follow by chemoradiotherapy (CRT) versus CRT alone as first-line treatment of unresectable locally advanced head and neck cancer (LAHNC). J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 6009)

ASCO 2009 - Practice Changing Results -10: El jengibre atenúa las náuseas tempranas inducidas por quimioterapia antineoplásica

La doctora Julie L. Ryan presentó los resultados de un estudio prospectivo, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego en el que se demuestra que el jengibre por vía oral iniciado 3 días antes de cada ciclo de quimioterapia antineoplásica disminuye en un 40% las náuseas en pacientes (90% mujeres) que experimentaron náuseas en ciclos previos y reciben un antagonista 5-HT3 en el día 1 del ciclo de quimioterapia.

Consideraciones metodológicas
El Folklore indica que el jengibre sirve para muchas cosas, incluyendo indigestión (así como un vago efecto anti-inflamatorio). La sabiduría de las abuelas se utilizó para diseñar este estudio prospectivo, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, en el que se aleatorizaron pacientes en tratamiento con quimioterapia antineoplásica que experimentaron náuseas en un ciclo previo y que debían recibir al menos 3 ciclos adicionales de la misma quimioterapia a uno de 4 brazos: placebo, jengibre 500 mg por día, jengibre 1000 mg por día, y jengibre 1500 mg por día. Todos los pacientes recibieron 2 cápsulas de 250 mg de jengibre o placebo - según el caso -, 2 veces por día, iniciando 3 días antes de la quimioterapia, por un total de 6 días, por 2 ciclos adicionales. Se hizo una evaluación de las náuseas utilizando la una escala visual análoga de 7 puntos (1=Sin náuseas, 7=Con náuseas extremas), varias veces por día, iniciando el día de la quimioterapia. Todos los pacientes recibieron antieméticos estándar con 5-HT3 antagonistas como Ondansetrón o Granisetron. El objetivo del estudio era establecer si el jengibre era más efectivo que el placebo en la prevención de las náuseas asociadas a la quimioterapia en el día 1 de quimioterapia en pacientes que reciben antieméticos anti 5-HT3. Los pacientes que tomaban warfarina o algún otro anticoagulante fueron excluidos por la posible interacción del jengibre con la coagulación.

Resultados
Se incluyeron 644 pacientes, 90% mujeres, edad mediana 53 años, 60% con cáncer de mama, 6% con cáncer gastrointestinal y 6% con cáncer del pulmón. Los pacientes que recibieron jengibre tuvieron un puntaje de la escala de náuseas de 1-2, comparado con 4-5 de los pacientes que recibieron placebo - lo que constituye una reducción de aproximadamente un 40% en las náuseas inducidas por quimioterapia (p=0.003). El efecto mayor se registro dentro de las primeras 24 horas de recibida la quimioterapia (náuseas tempranas). El impacto fue menor en los días siguientes (náuseas retardadas). El jengibre no fue superior al placebo en cuanto al vómito (que fue raro en este grupo de pacientes). Las dosis de jengibre más eficaces fueron las de 500-1000 mg por día.

Conclusión
La suplementación de jengibre a dosis de 500-1000 mg/día atenúa las náuseas inducidas por quimioterapia antineoplásica.

Comentario del blogger
En Medellín se consigue Jengibre tableta de 450 mg - viene en presentación de 100 tabletas (Col $ 4500.oo, 26 Junio 2009).

Referencia
Ryan JL, Heckler C, Dakhil SR, et al. Ginger for chemotherapy-related nausea in cancer patients: A URCC CCOP randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial of 644 cancer patients. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 9511)

ASCO 2009 - Practice Changing Results -9: Daunorrubicina intensificada aumenta la supervivencia en leucemia mieloide aguda - E1900

Resumen gráfico del E1900

Mi profesor, Hugo Fernández, presentó en el ASCO 2009 los resultados del Estudio ECOG 1900 (E1900) que compara la supervivencia global en pacientes con leucemia mieloide aguda de-novo tratados con daunorrubicina 90 mg/m2/día x3 (junto con citarabina) o la dosis estándar de daunorrubicina de 45 mg/m2/día x3 (junto con citarabina) en un estudio fase III, multicéntrico, aleatorizado en pacientes menores de 60 años, candidatos a trasplante.

Consideraciones metodológicas
Se incluyeron 657 pacientes con diagnóstico de leucemia mieloide aguda de-novo, de 16 a 60 años de edad, candidatos a trasplante de médula ósea (adecuada función de órganos), sin evidencia de mielodisplasia prolongada (más de 6 meses). Los pacientes fueron aleatorizados a dos brazos: El brazo experimental recibió Daunorrubicina 90 mg/m2/día por 3 días junto con Citarabina 100 mg/m2/día en infusión continua por 7 días como esquema de inducción. El brazo control recibió Daunorrubicina 45 mg/m2/día por 3 días junto con la misma dosis de citarabina del brazo experimental. Los pacientes con persistencia de células leucémicas en la médula ósea del día 14, recibieron un segundo ciclo de inducción con Daunorrubicina 45 mg/m2/día por 3 días junto con Citarabina 100 mg/m2/día en infusión continua por 7 días. Una vez obtenida la remisión completa, los pacientes recibieron terapia de consolidación asignada según el riesgo así: Pacientes con Leucocitosis o citogenética desfavorable procedían a trasplante alogénico de médula ósea. Los pacientes con citogenética favorable o intermedia recibieron 2 ciclos de consolidación con citarabina de altas dosis (HiDAC) y fueron aleatorizados a su vez entre recibir una dosis de Gemtuzumab, o no, antes de practicarse auto-trasplante de médula ósea luego de quimioterapia de altas dosis con Busulfán 0.8 mg/kg/dosis, vía oral, cada 6 horas por 16 dosis y Ciclofosfamida 60 mg/kg/día x2 (BUCy). El brazo que recibió Gemtuzumab no obtuvo beneficio, y se cerró.

El estudio se planeó para incluir 830 pacientes, pero se cerró luego de 657 pacientes a instancias del comité evaluador de datos (data monitoring committe) cuando se estableció que el brazo experimental era superior al brazo control. El desenlace principal fue la supervivencia global.

Resultados
Se incluyeron 657 pacientes, con edad mediana de 48 años. En el brazo experimental se incluyeron 327 pacientes, y en el brazo control 330 pacientes. La respuesta pudo ser evaluada en 547 pacientes. Los resultados muestran una respuesta completa de 70.6% en el brazo experimental comparada con 57.3% en el brazo control. La mortalidad durante la inducción fue similar en ambos grupos: 5.5% en el brazo experimental, 4.5% en el brazo control. No hubo incremento en la cardiotoxicidad entre ambos grupos, ni tampoco impacto deletéreo en la posibilidad de ser trasplantados. Tan sólo 341 (51.9%) se registraron para la segunda fase del estudio. De estos, aproximadamente la mitad fueron trasplantados (34 alogénicos, 136 autólogos). Los pacientes que no continuaron con la segunda fase del estudio recibieron trasplante alogénico con donante no relacionado, tuvieron problemas de toxicidad, o no aceptaron practicarse el trasplante.

La supervivencia mediana de los pacientes que recibieron Daunorrubicina intensificada fue de 23.7 meses, comparado con 15.7 meses en el grupo control (Log-rank p=0.003). Los análisis de subgrupos demostraron que el beneficio parecía ser mayor para pacientes con riesgo intermedio o favorable por citogenética, los menores de 55 años de edad, FLT3 y MLL negativos. Los pacientes con citogenética desfavorable tuvieron una supervivencia mediana de 11 meses, en ambos grupos.

Conclusiones
La Daunorrubicina 90 mg/m2/día x3 días puede ser administrada en forma segura en pacientes con leucemia mieloide aguda, incrementando la tasa de respuestas completas, incrementando la supervivencia mediana en 8 meses. El Dr. Fernández concluye que Daunorrubicina 45 mg/m2/día x3 no se continúa considerando la dosis estándar para la inducción en leucemia mieloide aguda.

Finaliza invitando a explorar maneras de superar barreras como el bloqueo de la P-gp con Zosuquidor, diseñar nuevas estrategias de manejo para pacientes con citogenética desfavorable así como terapia dirigida según el análisis mutacional, y la comparación de este nuevo estándar con idarrubicina.

Preguntas del público
Se clarificó que aproximadamente 26% de los pacientes que hubieran requerido de una segunda inducción, por presencia de leucemia en la médula ósea en el día 14, no la recibieron. Cómo este factor pudo haber impactado en los resultados finales fue objeto de especulaciones. También se clarificó que aproximadamente 10% de los pacientes en cada grupo no tienen evaluación de respuesta - y el Dr. Fernández promete ir a cada centro para encontrarla, especialmente si están en Hawaii.

Referencia
Fernandez HF, Sun Z, Litzow MR, et al. A randomized trial of anthracycline dose intensification during induction of younger patients with acute myeloid leukemia: Results of Eastern Cooperative Oncology Group study E1900. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 7003)

Caso 2009-16: Varón de 59 años con linfoma difuso de células grandes fenotipo B, con recaida 20 meses después de R-CHOP x8

Paciente de 59 años acude remitido como candidato para consulta prestrasplante autólogo de médula ósea. Tiene historia de un accidente cerebrovascular por trombo carotideo el 21 de enero de 2007, sin secuelas. Estudios de imágenes con adenopatías mediastinales y retroperitoneales, sin precisión histológica en biopsias torácica y biopsia abdominal dirigida por TAC posteriormente. biopsia abdominal por laparoscopia. Finalmente, se realizó biopsia ganglionar cervical izquierdo , que reportó un Linfoma No Hodgkin Difuso de Célula Grande CD 20 positivo, Ki 67%, clasificado como IVB (médula ósea). Es visto de 2007 por su médico tratante, e inicia R-CHOP por ocho ciclos hasta 13 de agosto de 2007 con respuesta completa. Desde hace un mes presenta adenopatías cervicales izquierdas. No síntomas B. Recibe Casilan. Hace 8 días le realizaron biopsia cervical excisional de ganglio. Reporte de patología del 27 de mayo de 2009 Linfoma Difuso de Célula Grande Fenotipo B.

REVISIÓN POR SISTEMAS
Confuso y somnoliento en ocasiones. Diuresis presente normal. No melenas.

ANTECEDENTES
Dos hijos. Varias intoxicaciones alimentarias. Deportista. Traslocación 13,14
Padre falleció a los 74 años de Linfoma Hodgkin. Madre falleció a los 60 años de ACV, tenía DM tipo2. Tres hermanos. Primo materno con TEP antes de los 60 años
Alérgicos a sulfas, tramadol, luego de biopsia de MO en una ocasión usaron demerol y tuvo íleo paralítico. Apendicetomía a los 17 años. RTU próstata con complicación de fibrinólisis. Requirió soporte transfusional alto.

EXAMEN FÍSICO
FC (LPM): 76. TA (MMHG) 130/70. TEMPERATURA (°C): 36.5. ECOG 1. TALLA (CM): 176 cms. PESO (KG): 79

HALLAZGOS
Paciente en buenas condiciones generales, hidratado, consciente colaborador, índice de Karnofsky 90 %,orientado en las tres esferas. PINR, no disminución de la agudeza visual para leer de cerca, no déficit auditivo, boca sin focos infecciosos dentales. No prótesis, no exodoncias múltiples. Cuello con tiroides no palpable. Rs Cs Rs, Rs Rs simétricos. Tolera el decúbito. Tetillas simétricas, no mastodinia a la palpación bilateral. Abdomen blando depresibles sin visceromegalias. Peristalsis presente. Cicatriz cervical izquierda de 8 ctm. Con adenopatía de 1,5 ctm cervical izquierda, no otras sospechosas en las áreas clínicamente evaluables. Pulsos periféricos simétricos, buena perfusión distal. No limitación funcional de movimientos en caderas no columna lumbar. Sensibilidad conservada. Puño percusión ósea cadera no dolorosa. Tono y fuerza muscular simétrica en extremidades. No lesiones dérmicas, no petequias, no equimosis ni sangrados externos.

LABORATORIOS
Cuadro hemático normal del 9 de mayo de 2009. Deshidrogenasa láctica en 566 (Normal 313-618). TAC de cuello con adenopatías hasta 2 ctm cadenas segmentos II,III,IV. TAC de tórax del 2 de marzo de 2009 con micromódulos sin adenopatías mediastinales

IMPRESIÓN Y PLAN
1. LNH en primera recaída que requiere estudios de estatificación e iniciar quimioterapia de rescate. De ser quimiosensible es candidato para consolidación con quimioterapia de altas dosis esquema BEAM seguido de rescate con trasplante de médula ósea autólogo.
2. Se ordena cita de control con su médico tratante. Se verá para seguimiento de quimioterapia de rescate Se presenta a Junta de expertos en trasplante.

Presenta
Rubén Darío Salazar MD, Alicia María Henao Uribe MD.

Caso 2009-15: Mujer de 55 años, con mieloma múltiple estadío IIIA, con respuesta parcial luego de 8 ciclos de VAD

Paciente de 55 años de edad que se le diagnostica mieloma múltiple estadio IIIA de alto riesgo. Presenta desde julio de 2008 dolor en cuello se le hace resonancia magnetica y se le encuentra lesion en T2 infiltrativa tipo plasmocitoma, recibe radioterapia, pero además tres lesiones en hueso ilíaco, se le hace biopsia de médula ósea y mielograma con plasmocitosis del 30%. Se diagnostica mieloma, con electroforesis de proteinas en donde el pico monoclonal gamma es menor al de la albumina , con beta 2 microglobulina en 2683 ng/mL (Valor normal hasta 2480 ng/ml). Tiene hemoglobina 10,9 gr/dL, plaquetas normales y creatinina normal. Inicia VAD con pobre tolerancia, luego de 4 ciclos de quimioterapia en diciembre de 2008 se le hace nuevo aspirado de medula osea que muestra plasmocitosis del 15% (29/12/2008) . Se le hace electroforesis de proteinas del 23 de enero de 2009 que muestra pico monoclonal gama aun pero menor a la albumina. La beta 2 microglobulina esta en 1286ng/ml. Asintomatica. Completa en abril de 2009 8 ciclos de quimioterapia. Nuevo mielograma reporta plasmocitosis del 10% y electroforesis de proteinas conpico monoclonal similar al previo, hemoglobina 11 gr/dL, leucocitos 6620 / mm3, neutrófilos 57%, plaquetas 324000/mm3, Inmunoglobulina G cuantitativa 1279 mg/dL (dentro de los rangos normales), Inmunoglobulina A cuantitativa a 15 mg/dL. Proteina de Bence Jones en orina: negativa. Paciente con un índice de Karnofsky del 100% en buen estado general.

Pregunta
Se plantea la necesidad de trasplante de médula ósea y segun mielograma discutir segunda línea previa de quimioterapia para disminuir aun mas carga tumoral.

Presenta
Manuel González Fernández MD (Oncomédica - Montería, Clínica de Oncología Astorga - Medellín).

Consideraciones
Mauricio Lema Medina MD (Unidad Medular) conceptúa: "A propósito del tema, en el New England Journal of Medicine reciente se hace un análisis sobre el trasplante en mieloma múltiple (1). Me permito incorporar muchos de sus conceptos en el análisis que sigue.

El mieloma múltiple es una enfermedad maligna caracterizada por la acumulación de células plasmáticas en la médula ósea con la producción de una inmunoglobulina (usualmente IgG o IgA) o sólo cadenas livianas de inmunoglobulina (kappa o lambda). El mieloma múltiple constituye aproximadamente 8-10% de las neoplasias hematológicas, y el 1% de de todos los cánceres. En Colombia se estima que 325 hombres y 314 mujeres van a recibir el diagnóstico de mieloma múltiple en el año 2009 (Incidencia de 2.3 y 1.9 por 100.000 habitantes, respectivamente). El mieloma múltiple es una enfermedad que ocurre con mayor frecuencia en ancianos con una edad mediana al diagnóstico de 65-70 años. El mieloma es una enfermedad grave con una supervivencia mediana con quimioterapia convencional de aproximadamente 3 años. En Colombia se estima que el mieloma va a ser la causa de muerte de 380 personas en el año 2009 (1.1 por 100.000 habitantes) - o aproximademente 1 por día (2).

Las complicaciones comunes del mieloma múltiple incluyen lesiones óseas osteolíticas, anemia, insuficiencia renal, e infecciones. El mieloma múltiple es una condición dolorosa y debilitante por las complicaciones óseas.

Desde el punto de vista genético, el mieloma múltiple se caracteriza por alteraciones que afectan el gen pesado de las inmunoglobulinas (IgH) ubicado en el locus 14q32.3 con yuxtaposición de promotores de genes de inmunoglobulina con varios genes causando disregulación de su expresión. Algunos de estas alteraciones cromosómicas tienen implicaciones pronósticas: la hiperdiploidia es un factor pronóstico favorable. La deleción del cromosoma 17p13 (que ocurre en 10% de los pacientes) y las translocaciones que comprometen el cromosoma 14q32.3 con el cromosoma 4p16.3 (encontrado en el 15% de los pacientes) o cromosoma 16q23 (encontrado en el 5% de los pacientes) se asocian a un pronóstico más grave. En las fases más avanzadas de la enfermedad se acumulan otras alteraciones genéticas como mutaciones del RAS, translocaciones secundarias del MYC, e inactivación del p53.

El mieloma múltiple es una enfermedad notoriamente resistente a la quimioterapia convencional. En parte, porque la fracción de células en mitosis es comparativamente baja. Durante décadas, y hasta el advenimiento del trasplante autólogo que permitió la administración del melfalán en altas dosis en 1983 (3,4), se utilizó la combinación melfalán y prednisona con una respuesta completa de aproximadamente 5%, y una supervivencia mediana de unos 3 años.

Múltiples ensayos clínicos han demostrado que las altas dosis de melfalán (rescatada con células madres hematopoyéticas autólogas - trasplante autólogo de médula ósea) incrementa la tasa de respuesta, la supervivencia libre de eventos, y la supervivencia global (5-11). Estos estudios han demostrado la importancia de obtener respuesta completa (desaparición de evidencia de la enfermedad por inmunofijación) o muy buena respuesta parcial (VGPR, por sus siglas en inglés) que es la disminución de más del 90% de la paraproteina neoplásica.

Con el autotrasplante se incrementa la tasa de respuesta del 50-55% al 60-80%; la tasa de respuesta completa o VGPR de <20% al 40-45%; y la supervivencia libre de progresión de 15-20 meses a 25 a 30 meses al compararlo con quimioterapia convencional. En 3 de 7 estudios aleatorizados se incrementó la supervivencia global con el uso de trasplante después del diagnóstico. En los otros 4 estudios el beneficio en la supervivencia no se encontró presumiblemente por el uso de trasplante al momento de la recaída. Cuando se utiliza trasplante autólogo luego de melfalán de altas dosis al inicio del diagnóstico, o en primera recaída se incrementa la supervivencia mediana de 36 meses a unos 55 meses.

En los últimos 10 años se han incorporado nuevos medicamentos activos en mieloma como la talidomida, el bortezomib y la lenalidomida. Su uso en combinación con esteroides (dexametasona), y alquilantes (como ciclofosfamida o melfalán) se ha asociado a unas altas tasas de respuestas, así como altas tasas de respuestas completas y VGPR. Algunos esquemas como el Bortezomib más Lenalidomida más Dexametasona ofrecen respuestas de casi el 100%, como ha sido informado en congresos recientes. Pero no hay estudios que comparen estos nuevos medicamentos con el autotrasplante.

Indicaciones de tratamiento en mieloma múltiple
No todos los pacientes con mieloma múltiple requieren de tratamiento. Algunos pacientes con la enfermedad tienen un curso extraordinariamente lento - mieloma en evolución (smoldering, en inglés) que no se benefician de terapia sistémica.

En general, se recomienda tratamiento a los pacientes que tengan identificación de proteinas monoclonales (componente M) en el suero o en la orina más detección de acumulación de células plasmáticas en la médula ósea o un plasmocitoma y cualquiera de las siguientes: Calcio sérico > 11.5 mg/dL, Creatinina sérica > 2 mg/dL, Hemoglobina <10 gr/dL, o enfermedad ósea (lesiones líticas u osteopenia).

Indicación de trasplante en pacientes con mieloma múltiple
En general, se considera que el beneficio de trasplante en pacientes con mieloma múltiple se restringe a pacientes menores de 65 años y sin comorbilidades importantes (Creatinina <2.3 mg/dL; sin problemas cardíacos, hepáticos, pulmonares o neurológicos importantes; y buen desempeño con un ECOG de 0 o 1 que incluyen a los pacientes asintomáticos y los pacientes sintomáticos pero ambulatorios, respectivamente).

En pacientes mayores d 65-70 se considera que el beneficio del autotrasplante es negado por el incremento en su toxicidad, y no se recomienda en Europa (12). En los Estados Unidos existe gran heterogeneidad en cuanto la edad límite para incluir pacientes para autotrasplante del mieloma.

Aspectos operativos del trasplante
Cuando un paciente se considera candidato a trasplante se inicia el tratamiento con 3-6 ciclos de quimioterapia de inducción para disminuir la carga tumoral antes del trasplante. El esquema tradicional utilizado es VAD, aunque los nuevos agentes están remplazandolo rápidamente (incluyendo Dexametasona con Talidomida, Dexametasona con Bortezomib o Dexametasona con Lenalidomida).

Posteriormente, se recolectan las células madres hematopoyéticas. La mayoría de los centros recolectan las células madres hematopoyéticas por aféresis de sangre periférica porque es más fácil, y se presume menor contaminación de células neoplásicas que cuando se utiliza la médula ósea. Para optimizar la cosecha de células madres hematopoyéticas se utilizan estrategias de movilización de células madres que incluyen factores estimulantes de colonia (G-CSF) con o sin quimioterapia (Ciclofosfamida). Con el uso de la movilización, se disminuye el número de aféresis requerida para obtener el número de células CD34+ que incluyen a las células madres hematopoyéticas necesarias para un autoinjerto. En general, se considera que se requieren 2 millones de células CD34 positivas por cada kilo de peso para tener suficientes células madres para permitir un injerto rápido y seguro luego de quimioterapia de altas dosis. Las células madres recolectadas son criopreservadas en dimetilsulfóxido hasta el momento del trasplante.

El regimen de acondicionamiento de elección para el autotrasplante en mieloma múltiple es melfalán 200 mg/m2. Este puede ser administrado en una dosis única intravenosa en 30-60 minutos, o dividida en 2 infusiones en días consecutivos. La otra alernativa con melfalán a dosis de 140 mg/m2 con irradiación corporal total ha sido abandonada por la mayoría de los centros pues es más exigente y tóxica.

La reinfusión de células madres hematopoyéticas reconstituidas se hace a las 48 horas de administrado el melfalán, por vía intravenosa a una velocidad de 5 - 20 mL por minuto. Este procedimiento - el trasplante propiamiente dicho - ocurre en una habitación especial con aislamiento reversado, con flujo de presión positiva en una unidad de trasplante de médula ósea. El paciente debe recibir factor estimulante de colonias (G-CSF), y permanece hospitalizado en cuidado intensivo hasta que haya reconstitución hematológica (recuento de granulocitos >500/mm3). Durante la hospitalización hay altísimo riesgo de infección, mielosupresión, mucositis causado por la mieloablación por el melfalán de altas dosis. La experticia y disponibilidad total del equipo tratante es esencial para un buen desenlace.

Los efectos adversos del autotrasplante incluyen la mielosupresión con riesgo de neutropenia febril en el 40% de los pacentes, mucositis grado 3-4 en 30% de los pacientes. La alopecia es común, pero transitoria. Toxicidades cardíacas como arritimias o pulmonares son raras, pero pueden ocurrir. Durante la infusión de células madres hematopoyéticas puede haber náuseas, vómito, cefalea, escalofríos y fiebre. Por ello se administran antieméticos, antipiréticos, antihistamínicos y esteroides antes de ésta. Reacciones anafilactoides con paro cardíaco y muerte han sido descritas, pero son muy raras. En general, la mortalidad por autotrasplante es de <2% en la mayoría de los centros.

Doble trasplante
Algunos estudios han demostrado que la supervivencia libre de progresión se aumenta cuando se utilizan 2 trasplantes autólogos en tándem (13-15). Sin embargo, fuera de ciertos centros grandes de investigación esta estrategia no ha sido adoptada por el grueso de la comunidad oncológica. En parte,tal vez, porque la identificación de los pacientes que se benefician del segundo trasplante no está claramente estipulada. En general, los pacientes con anormalidades citogenéticas que confieren alto riesgo son inmunes al beneficio del segundo trasplante; y el segundo trasplante parece beneficiar sólo al subgrupo de pacientes que NO obtuvieron respuesta completa o VGPR después del primer trasplante. Yo pienso que también influye mucho que las nuevas terapias antimieloma han evolucionado, y existen buenas alternativas de rescate que incluyen la lenalidomida, talidomida y bortezomib.

Propuesta
Se trata de una pacientes joven, con buen desempeño, sin daño significativo de órgano vital, con un mieloma múltiple que claramente requiere de tratamiento sistémico. Recibió la quimioterapia de inducción estándar con VAD, con una respuesta que no alcanzó a ser completa, ni siquiera muy buena parcial (como era de esperar con cualquier terapia convencional). Creo que se beneficia de quimioterapia con melfalán de altas dosis (200 mg/m2), seguida por rescate de células madres hematopoyéticas autólogas (autotrasplante de médula ósea). Considero que el riesgo de mortalidad por el procedimiento es del orden del 2% en esta paciente. El beneficio anticipado del autotrasplante en respuesta, supervivencia libre de evento, y suprevivencia global es incuestionado - especialmente si tenemos en cuenta que no obtuvo respuesta espectacular con la quimioterapia de inducción. Si bien es cierto que podría utilizarse una terapia con los nuevos agentes como la lenalidomida, bortezomib, talidomida en combinación con dexametasona, no existe todavía evidencia en estudios bien realizados de que la utilización de estos agentes en segunda línea - antes del trasplante - mejoren los desenlaces relevantes en pacientes con mieloma múltiple.

En síntesis, considero que el autotrasplante está indicado

Referencias
1. Harousseau, Jean-Luc, Moreau, Philippe Autologous Hematopoietic Stem-Cell Transplantation for Multiple Myeloma N Engl J Med 2009 360: 2645-2654.
2. http://www-dep.iarc.fr/globocan/database.htm
3.McElwain TJ, Powles RL. High-dose intravenous melphalan for plasma-cell leukaemia and myeloma. Lancet 1983;2:822-824
4. Barlogie B, Hall R, Zander A, Dicke K, Alexanian R. High-dose melphalan with autologous bone marrow transplantation for multiple myeloma. Blood 1986;67:1298-1301
5. Attal M, Harousseau J-L, Stoppa A-M, et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med 1996;335:91-97.
6. Child JA, Morgan GJ, Davies FE, et al. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med 2003;348:1875-1883.
7. Fermand JP, Ravaud P, Chevret S, et al. High-dose therapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation in multiple myeloma: up-front or rescue treatment? Results of a multicenter sequential randomized trial. Blood 1998;92:3131-3136.
8. Palumbo A, Bringhen S, Petrucci MT, et al. Intermediate-dose melphalan improves survival of myeloma patients aged 50 to 70: results of a randomized controlled trial. Blood 2004;104:3052-3057.
9. Bladé J, Rosiñol L, Sureda A, et al. High-dose therapy intensification compared with continued standard chemotherapy in multiple myeloma patients responding to the initial chemotherapy: long-term results from a prospective randomized trial from the Spanish cooperative group PETHEMA. Blood 2005;106:3755-3759.
10. Fermand JP, Katsahian S, Divine M, et al. High-dose therapy and autologous blood stem-cell transplantation compared with conventional treatment in myeloma patients aged 55 to 65 years: long-term results of a randomized control trial from the Group Myelome-Autogreffe. J Clin Oncol 2005;23:9227-9233.
11. Barlogie B, Kyle RA, Anderson KC, et al. Standard chemotherapy compared with high-dose chemoradiotherapy for multiple myeloma: final results of phase III US Intergroup Trial S9321. J Clin Oncol 2006;24:929-936.
12. Facon T, Mary JY, Hulin C, et al. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99-06): a randomised trial. Lancet 2007;370:1209-1218
13. Attal M, Harousseau J-L, Facon T, et al. Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2003;349:2495-2502.
14. Cavo M, Tosi P, Zamagni E, et al. Prospective, randomized study of single compared with double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma: Bologna 96 clinical study. J Clin Oncol 2007;25:2434-2441.
15. Sonneveld P, van der Holt B, Segeren CM, et al. Intermediate-dose melphalan compared with myeloablative treatment in multiple myeloma: long-term follow-up of the Dutch Cooperative Group HOVON 24 trial. Haematologica 2007;92:928-935."

Caso 2009-14: Varón de 41 años con recaida quimiosensible de Linfoma de Hodgkin

Paciente de sexo masculino, que tiene 41 años al momento de mi primera evaluación. Sin antecedentes médicos de importancia, excepto por su linfoma de Hodgkin (ver abajo). Niega tabaquismo. Sin alergias medicamentosas conocidas. Paciente que recibió el primer ciclo de rescate con ICE de su linfoma de Hodgkin en forma intrahospitalaria en el servicio del suscrito.

Con la siguiente historia clínica: antecedente de linfoma Hodgkin de esclerosis nodular, estadio IIIB diagnosticado en 03/2004 tratado con quimioterapia ABVD que inicio en 15/03/2004 y finalizo en 21/07/2005 por 8 ciclos. Entró en remisión completa.

En 08/2007 le realizan rayos X de tórax por disminución del murmullo vesicular en base derecha: infiltrados retículo nodulares bilaterales con distribución irregular y extensa en ambos campos pulmonares que se interponen sobre bordes de la sombra cardíaca lo cual produce rebordes maldefinidos sin embargo la sombra cardiaca es de tamaño y configuración normales. En 07/09/2007 se realiza fibrobroncoscopia: Árbol bronquial derecho: mucosa con cambios inflamatorios severos, no secreciones, no masas, no granulomas. Árbol bronquial izquierdo: mucosa con cambios inflamatorios sin estenosis, sin masas, dinámica normal. Reporte de patología: Cepillado bronquial: Normal. Lavado Bronquial: fondo hemorrágico, altamente celular, en donde predomina macrófagos alveolares, algunos de ellos cargados con un pigmento marrón y escasas celulares inflamatorias de tipo linfocitos maduros. No hay malignidad.

En 12/09/2007 TAC de tórax y abdomen: Ganglios pretraqueales inferiores, medios y superiores cuyo eje corto es de 8.2mm. Hay ganglios paraáorticos izquierdos con un eje corto máximo de 9.4mm y en la ventana aortopulmonar con un jeje corto de 10.4mm. También se observa tejido linfoide subcarinal confluente con aprox. Unos 10mm en su eje. Se observa tejido linfoide hiliares bilateral. En el parenquima pulmonar se están demostrando múltiples nódulos centriacinares entre 2 a 5mm visibles en los diferentes campos pulmonares además de lesión calcificada de apariencia granulomatosa en el segmento superior del lóbulo inferior derecho. En el riñón izquierdo se observa imagen de baja atenuación bien definida con 19 x 17mm, correspondiendo a quiste simple. Se observan algunos ganglios indeterminados paraároticos izquierdos, que están dentro del rango limítrofe con un eje corto de aprox. 6.5mm. También hay ganglios mesentéricos. No se observan adenopatías iliacas o inguinales. En 12/2007 le realizan biopsia de ganglio linfático cervical: Los hallazgos histológicos son de compromiso por linfoma. Reporte de inmunohistoquimica: Las células grandes con características de Reed Sternberg tiñen positivamente con el CD3 y son negativas para CD45, CD3 y CD20. El CD20 y CD3 tiñen linfocitos reactivos del fondo. Los hallazgos histológicos son de linfoma Hodgkin. No se practicó terapia oncológica en ese entonces.

Es remitido por su aseguradora por hemorragia del tracto digestivo superior y adenopatías cervicales derechas, fiebre, pérdida de peso. Se realiza endoscopia digestiva que reporta gastritis. En 04/03/2009 se realiza biopsia de ganglio cervical que corroboran el diagnóstico previo de linfoma de Hodgkin en recaida. Biopsia de médula ósea: Negativo para enfermedad linfoproliferativa. En 05/03/2009 TAC de tórax contrastado: Múltiples lesiones pulmonares nodulares asociado a la presencia de adenomegalias en cuello, mediastinalsy axilares. Compromiso esplenénico sugestivo de infiltración tumoral. Se inicio quimioterapia en 06/03/2009 con esquema ICE. Los estudios de inmunohistoquímica del ganglio cervical establecen un linfoma de Hodgkin celularidad mixta, rica en histiocitos. Con resolución de sus síntomas B.

Consideraciones
Los pacientes con enfermedad de Hodgkin avanzada tiene unas tasas de remisión luego de primera línea de quimioterapia estándar, que van de 85-90% Sin embargo las tasas de recaída son hasta del 40%, dependiendo de los factores pronósticos iniciales del pacientes. Este grupo puede alcanzar una segunda remisión parcial o completa con quimioterapia estándar en un 75 a un 90%, pero raramente alcanzan la curación a largo plazo. Se ha reportado en estudios de fase II y en estudios de instituciones aisladas, que el uso de trasplante de médula ósea autólogo puede aumentar la posibilidad de supervivencia a largo plazo en estos pacientes entre un 30 a un 65% (1-7). Los resultados de estudios aleatorizados de fase III (8-9) comparando trasplante autólogo con quimioterapia de salvamento en pacientes con enfermedad de Hodgkin en recaída quimiosensible han mostrado un aumento en el periodo libre de progresión conparado con el uso de quimioterapia estándar (55% vs 34% P<0.19), pero no se han mostrado diferencias en la supervivencia global, ya que los pacientes en quimioterapia estándar que recayeron fueron luego llevados a trasplante autólogo de médula ósea. Esta ventaja en el período libre de progresión se mantuvo tanto en los pacientes con recaída temprana como tardía.


Figura 1: Periodo libre de progresión en pacientes con enfermedad de Hodgkin en recaída quimiosensible aleatorizados a quimioterapia convencional con Dexa-BEAM o a quimioterapia de alta dosis con trasplante autólogo de médula ósea (BEAM + TAMO). (Tomado de: Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al: Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haematopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin disease: A randomised trial. Lancet 359:2065-2071, 2002.)

De los pacientes en recaída se han identificado diferentes factores de riesgo que identifican grupos con diferentes periodos de sobrevida libre de progresión post trasplante autólogo de médula ósea, entre ellos figuran la presencia de enfermedad extranodal, la presencia de síntomas B y una duración de la respuesta a la primera línea de quimioterapia menor a 12 meses ( tabla1). Se ha intentado hacer por tanto un enfoque individualizado para la aplicación de TAMO en estos pacientes, que van desde la aplicación de dosis estándar de citoreducción con ICE seguida de BEAM mas TAMO en pacientes con solo 1 factor de riesgo, al uso de dosis intensificadas de ICE como citoreducción seguida de dos trasplantes autólogos de médula ósea ( Tamdem TAMO) en pacientes con 3 factores de riesgo. Sin embargo en el momento falta la presencia de estudios de fase III que corroboren este tipo de enfoque. (10)



El Trasplante alogénico de médula ósea en pacientes con enfermedad de Hodgkin en recaída ha sufrido del grave inconveniente de grantes tasas de muerte relacionatda con trasplante hasta de un 50%, sin mejoría de la sobrevida global. Sin embargo en la actualidad ha cobrado nuevo vigor con el uso de regímenes de acondicionamiento reducido basados en fludarabina y/o irradiación corporal total, lo que ha aumentado el número de trasplantes alogenicos para esta indicación. En términos generales este se reserva para pacientes que han recaído después de trasplante autólogo de médula ósea, en quienes se logre una buena citoreducción previo a llevarlos a trasplante. (10)

Referencias
1. Yuen AR, Rosenberg SA, Hoppe RT, et al: Comparison between conventional salvage therapy and high-dose therapy with autografting for recurrent or refractory Hodgkin disease. Blood 89:814-822, 1997.


2.Bierman PJ, Bagin RG, Jagannath S, et al: High dose chemotherapy followed by autologous hematopoietic rescue in Hodgkin disease: Long term follow-up in 128 patients. Ann Oncol 4:767-773, 1993.


3. Chopra R, McMillan AK, Linch DC, et al: The place of high-dose BEAM therapy and autologous bone marrow transplantation in poor-risk Hodgkin disease: A single-center 8-year study of 155 patients. Blood 81:1137-1145, 1993.


4. Phillips GL, Wolff SN, Lazarus HM, et al: Treatment of progressive Hodgkin disease with intensive chemoradiotherapy and autologous bone marrow transplantation. Blood 73:2086-2092, 1989.


5. Reece DE, Connors JM, Spinelli JJ, et al: Intensive therapy with cyclophosphamide , BCNU, etoposide + cisplatin , and autologous bone marrow transplantation for Hodgkin disease in first relapse after combination chemotherapy. Blood 83:1193-1199, 1994.


6. Nademanee A, O'Donnell MR, Snyder DS, et al: High-dose chemotherapy with or without total body irradiation followed by autologous bone marrow and/or peripheral blood stem cell transplantation for patients with relapsed and refractory Hodgkin disease: Results in 85 patients with analysis of prognostic factors. Blood 85:1381-1390, 1995.


7. Horning SJ, Chao NJ, Negrin RS, et al: High-dose therapy and autologous hematopoietic progenitor cell transplantation for recurrent or refractory Hodgkin disease: Analysis of the Stanford University results and prognostic indices. Blood 89:801-813, 1997.

8. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al: Aggressive conventional chemotherapy compared with high dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin disease: A randomised trial. Lancet 359:2065-2071, 2002.


9. Linch D, Winfield D, Goldstone A, et al: Dose intensification with autologous bone marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin disease: Results of a BLNI randomised trial. Lancet 341:1051-1054, 1993.

10. Moskowitz CH: Controversies in the management of relapsed and primary refractory Hodgkin´s lymphoma. In In American Society of Clinical Oncology Educational Book, 40th Annual Meeting, 2004, pp 360-367."

Propuesta
En resumen este es un paciente con linfoma de Hodgkin tratado en el 2005, con recaida quimiosensible en el 2009. Inició manejo con quimitoerapia de citoreducción con ICE a dosis estandar. Considero que el paciente debe recibir ICE, seguido de Trasplante autólogo de médula ósea ( ver comentario con la sustentación académica en este mismo blog).

Presenta
Andrés Ávila Garavito, Alicia María Henao Uribe y Mauricio Lema Medina

ASCO 2009 - Practice Changing Results -8: Radioterapia de intensidad modulada disminuye xerostomía en cáncer de faringe - PASSPORT

Resumen gráfico del estudio PASSPORT.

El Dr. Cristopher Nutting presentó los resultados del estudio PASSPORT, un estudio fase 3, multicéntrico en Inglaterra que comparó el beneficio de radioterapia con intensidad modulada (IMRT) que proteje las parótidas contra radioterapia convencional (planeada por tomografía computada - CT, con 2 campos opuestos) en pacientes con carcinoma faríngeo. Los investigadores evaluaron el impacto de la IMRT en la xerostomía a mediano y largo plazo.

Consideraciones metodológicas
Se incluyeron 94 pacientes con carcinoma faríngeo (T1-4, N0-3, M0), aleatorizados a uno de dos brazos: Brazo experimental con IMRT preservadora de parótida (n=47), y el brazo control con RT convencional planeada con CT (n=47). Ambos grupos recibieron 65 Gy en 30 fracciones para pacientes con resección R1 o R2 (compromiso microscópico y macroscópico residual en el cuello, respectivamente) o 60 Gy en 30 fracciones para aquellos pacientes con resección R0 (no evidencia de tumor residual en el cuello). Los pacientes que recibieron IMRT preservadora de parótida planearon el tratamiento para administrar menos de 26 Gy de radioterapia a la parótida contralateral. El desenlace principal fue la xerostomía clínicamente significativa al año (LENT SOM >= G2 - sequedad oral parcial pero persistente o sequedad completa). El tamaño de la muestra de 84 se estableció para detectar un 30% de diferencia entre los dos brazos, con una potencia del 90% y un nivel de significancia del 5%.

Resultados
Se incluyeron 94 pacientes, 47 en cada grupo, con edad mediana de 58 años, 72% varones, 85% con carcinoma orofaríngeo, y 15% con carcinoma hipofaríngeo. El seguimiento mediano fue de 32 meses. La dosis mediana de radiación a la parótida contralateral fue de 26 Gy en el grupo que recibió IMRT, y 60 cGy en el grupo control. La xerostomía LENT SOM >=G2 al año se observó en 40% de los pacientes que recibieron IMRT comparado con 74% de los que recibieron radioterapia convencional (p=0.004); a los 2 años fue de 29% y 71%, respectivamente (p=0.005). La fatiga >G2 fue más común en el brazo con IMRT (76% vs 41%, p=0.01). La frecuencia de dolor, mucositis y el control de la neoplasia no fueron inferiores en el brazo con IMRT.

Conclusiones
El estudio PASSPORT demuestra que la radioterapia con intensidad modulada que proteje la parótida disminuye en forma significativa la xerostomía al compararla con la radioterapia convencional, y se establece como un nuevo estándar de tratamiento para pacientes con carcinoma faríngeo que requiere de radiación al cuello.

Referencia
Nutting C, A'Hern R, Rogers MS, et al, On behalf of the PARSPORT Trial Management Group. First results of a phase III multicenter randomized controlled trial of intensity modulated (IMRT) versus conventional radiotherapy (RT) in head and neck cancer (PARSPORT: ISRCTN48243537; CRUK/03/005). J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA6006).

ASCO 2009 - Practice Changing Results -7: Mantenimiento con Erlotinib más Bevacizumab en NSCLC avanzado - ATLAS

Resumen gráfico del estudio ATLAS

El Dr. Vincent Miller presentó los resultados del estudio ATLAS, un estudio fase 3b, aleatorizado, comparando erlotinib junto con bevacizumab contra placebo con bevacizumab en pacientes con carcinoma broncogénico de células no pequeñas (NSCLC) avanzado que no progresaron después de 4 ciclos de quimioterapia con dupletas basadas en platino más bevacizumab.

Consideraciones metodológicas
Se tamizaron 1160 pacientes con NSCLC que recibieron 4 ciclos de quimioterapia con Bevacizumab más dupletas basadas en platino. Se incluyeron en este estudio los 743 pacientes con NSCLC estadío IIIB o IV con desempeño ECOG 0-1, que no tuvieron evidencia de progresión tumoral luego de la administración de 4 ciclos de quimioterapia con dupletas basadas en platino más bevacizumab (66% de los tamizados inicialmente). Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 así: Brazo experimental que recibió Erlotinib 150 mg/día vía oral y Bevacizumab 15 mg/kg intravenoso cada 21 días, ambos hasta progresión de la enfermedad (n=370). El brazo control recibió placebo más Bevacizumab 15 mg/kg intravenoso cada 21 días, hasta progresión (n=373). El desenlace principal fue la supervivencia libre de progresión (PFS) en todos los pacientes (evaluada por el investigador). El tamaño muestral fue diseñado para encontrar un beneficio del 21% en la supervivencia libre de progresión de todos los pacientes con un HR de 0.79, una potencia de 78.6%, y un alfa de 0.05. Se planearon dos análisis interinos en forma prospectiva, al ocurrir 33% y 67% de los eventos necesarios. Se practicaron, además, múltiples estudios de biomarcadores en los especímenes disponibles. La data monitoring committee recomendó suspender el estudio cuando se satisfizo la hipótesis alternativa.

Resultados
Se incluyeron 743 pacientes con una edad mediana de aproximadamente 64 años (recibieron medicación del estudio 735 pacientes). Ambos grupos exhibieron de características similares en las variables demográficas y clínicas así: Aproximadamente la mitad del sexo masculino, 46% con desempeño ECOG 0, 54 con desempeño ECOG 1, aproximadamente 30% eran mayores de 70 años, 17% sin historia de tabaquismo. La inmensa mayoría de los pacientes tenían adenocarcinoma (aunque ciertos pacientes con carcinoma escamocelular de bajo riesgo de sangrado fueron aceptados por los investigadores). La inmensa mayoría de los pacientes fueron incluidos en centros en los Estados Unidos.

La PFS fue superior en el grupo que recibió Erlotinib más bevacizumab (mediana de 4.76 meses comparado con 3.75 meses) con un HR de 0.72 (intervalo de confianza de 0.59-0.881, p<0.0012). La PFS a 3 mesess fue de 68% en el grupo de Erlotinib más bevacizumab, y 53% en el grupo placebo más bevacizumab (n=447). La PFS a a 6 meses fue de 40% en el grupo que recibió Erlotinib más bevacizumab y 28% en el grupo placebo más bevacizumab. El análisis de subgrupos no identificó ninguno que no derivara beneficio potencial del tratamiento experimental. Los resultados sobre supervivencia global estarán disponibles en la segunda mitad del 2009 (La supervivencia global es un desenlace secundario, sin embargo).

Seguridad
Se hace reporte de la seguridad en los 735 pacientes que recibieron al menos una dosis de la droga en investigación. La toxicidad fatal ocurrió en 5 pacientes en el grupo placebo más bevacizumab y en 8 pacientes en el grupo placebo más bavacizumab (1.1% y 2.2%, respectivamente). Luego de un seguimiento mediano de 8.8 meses aproximadamente 30% de los pacientes han fallecido. En su mayoría, por progresión de la enfermedad. En este estudio se observaron 5 episodios de hemorragia pulmonar no fatales (3 en el grupo de erlotinib más bevacizumab y 2 en el grupo placebo más bevacizumab). Hubo 2 episodios de perforación intestinal no fatales en el grupo de erlotinib más bevacizumab, y ninguna en el otro grupo. No hubo incremento en los eventos tromboembólicos. Los pacientes que recibieron erlotinib tuvieron las toxicidades esperadas como exantema (grado 3-4 en 10%), diarrea (grado 3-4 en 9%), y enfermedad pulmonar intersticial (En el 0.5%). Se considera que el perfil de seguridad es aceptable, sin que se hayan detectado nuevas toxicidades.

Terapia post estudio
Aproximadamente el 50% de los pacientes del brazo de erlotinib recibieron terapia sistémica post progresión. En el grupo placebo 55% de los pacientes recibieron terapia sistémica post progresión. En el grupo placebo 40% recibió bevacizumab, 40% recibió erlotinib, y 28% recibió quimioterapia (pemetrexed). En el grupo que recibió erlotinib estos porcentajes fueron 25%, 40% y 33%, respectivamente.

Conclusiones
Se concluye que la administración de Erlotinib más Bevacizumab a pacientes con NSCLC avanzado que no han progresado luego de quimioterapia basados en platino más bevacizumab incrementa en forma significativa la supervivencia libre de progresión. La combinación tiene una toxicidad predecible, sin que se generen señales de alerta por interacción entre los medicamentos investigados.

Referencia
Miller VA, O'Connor P, Soh C, Kabbinavar F, for the ATLAS Investigators. A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase IIIb trial (ATLAS) comparing bevacizumab (B) therapy with or without erlotinib (E) after completion of chemotherapy with B for first-line treatment of locally advanced, recurrent, or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA8002)

ASCO 2009 - Practice Changing Results -6: Micrometástasis en ganglio centinela axilar exige terapia local complementaria - Estudio MIRROR

Resumen gráfico del estudio MIRROR.

La Dra. VC Tjan-Heijnen presentó los resultados del estudio MIRROR (Micrometastases and Isolated Tumor Cells: Relevant and Robust or Rubbish? (MIRROR) study: retrospective, nonrandomized cohort analysis). El MIRROR es un estudio observacional de una cohorte de 2680 mujeres a quienes se les practicó biopsia de ganglio centinela axilar por carcinoma de mama temprano seguidas por una mediana de 56 meses. Específicamente, describe el impacto de la omisión de vaciamiento ganglionar o de radioterapia axilar en pacientes con micrometástasis (pN1mi) o con células tumorales aisladas (pN0i+) en esta cohorte.

Definición
N0: Ausencia de células epiteliales en el ganglio centinela.
N0i+: Presencia de células tumorales en ganglio centinela, de menos de 0.2 mm.
N1mi: Presencia de micrometástasis definida como acúmulos de células tumorales de 0.2 a 2 mm.
N1: Acuúmulos tumorales metastásicos > 2mm.

Consideraciones metodológicas
Todos los hospitales de Holanda incluyeron a todas la pacientes tratadas con biopsia de ganglio centinela entre 1997 y 2005 (n=3205). Se excluyeron a las pacientes con macrometástasis, pacientes con pobre pronóstico por otras variables, y las que no tuvieran resultados de patología disponibles. Se incluyeron 2608 pacientes clasificadas en N0, N0i+ o N1mi. De estas, 1218 no recibieron terapia adicional a la axila, 1314 fueron tratadas con vaciamiento ganglionar axilar (ALND), y 148 recibieron radioterapia a la axila (AxRT). El desenlace principal fue la probabilidad de recurrencia axilar a 5 años por terapia axilar adicional estratificada por los resultados del ganglio centinela.

Resultados
El seguimiento mediano fue de 56 meses. La recurrencia axilar ocurrió en 1.7% de las pacientes. La probabilidad de recurrencia axilar a los 5 años en las pacientes N0 tratadas con ALND o AxRT fue de 1.6% (n=125), comparado con 2.3% (n=732) que no recibieron terapia adicional a la axila. Esta diferencia no fue estadísticamente significativa.

Las pacientes N0i+ tratadas con ALND (n=396) tuvieron un riesgo de recurrencia axilar a 5 años del 1%. Las tratadas con AxRT (n=54) tuvieron 0% de recurrencia axilar a 5 años. Las que no recibieron terapia axilar adicional (n=345) tuvieron un riesgo de recurrencia axilar a 5 años del 2%, sin alcanzar significancia estadística. Análisis multivariado encontró que las pacientes con tamaño grande, grado 3, y receptores hormonales negativos tenían un riesgo mayor de recurrencia axilar a 5 años, en este subgrupo de pacientes.

Las pacientes N1mi tratadas con ALND (n=793) tuvieron un riesgo de recurrencia axilar a 5 años de 1.1%. Ninguna de las tratadas con AxRT (n=94) tuvo recurrencia axilar. En tanto que 5% de las 141 mujeres N1mi que no recibieron terapia adicional a la axila tuvieron recurrencia axilar a 5 años.

Conclusión
La Dra. Tjan-Heijnen concluye que la terapia adicional con disección ganglionar axilar disminuye la probabilidad de recaida axilar en pacientes con micrometástasis en el ganglio centinela. También concluye que la radioterapia axilar mostró resultados interesantes en este estudio descriptivo, pero el número de pacientes es demasiado bajo para extraer conclusiones definitivas sobre esta modalidad de tratamiento. Para pacientes con N0i+, posiblemente se debe reservar terapia adicional a la axila cuando haya factores adicionales que indiquen pobre pronóstico. Finalmente, para pacientes N0 no se recomienda terapia adicional dirigida a la axila.

Referencia
Tjan-Heijnen VC, Pepels MJ, de Boer M, et al. Impact of omission of completion axillary lymph node dissection (cALND) or axillary radiotherapy (ax RT) in breast cancer patients with micrometastases (pN1mi) or isolated tumor cells (pN0[i+]) in the sentinel lymph node (SN): Results from the MIRROR study. J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr CRA506).

ASCO 2009 - Practice Changing Results -5: Mantenimiento con Erlotinib en NSCLC Avanzado 1 - SATURN

Resumen gráfico del Estudio SATURN.

El Dr. Federico Capuzzo presentó los resultados del estudio SATURN, un estudio fase 3, aleatorizado, comparando erlotinib contra placebo en pacientes con carcinoma broncogénico de células no pequeñas (NSCLC) avanzado que no progresaron después de 4 ciclos de quimioterapia basadas en platinos.

Consideraciones metodológicas
Se incluyeron en este estudio 889 pacientes con NSCLC estadío IIIB o IV con desempeño ECOG 0-1, que no tuvieron evidencia de progresión tumoral luego de la administración de 4 ciclos de quimioterapia con dupletas basadas en platino. Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 así: Brazo experimental que recibió Erlotinib 150 mg/día vía oral,hasta progresión. El brazo control recibió placebo. El desenlace principal fue la supervivencia libre de progresión (PFS) en todos los pacientes, y la supervivencia libre de progresión (PFS) en pacientes EGFR positivos por inmunohistoquímica en el especimen tumoral. El tamaño muestral fue diseñado para encontrar un beneficio del 25% en la supervivencia libre de progresión de todos los pacientes, y del 33% en el grupo de pacientes con EGFR positivo. Para evaluar los dos co-enlaces principales se requerían 731 eventos. Se reportan los resultados sobre 749 eventos. Se practicaron, además, múltiples estudios de biomarcadores en los especímenes disponibles.

Resultados
Se incluyeron 889 pacientes con una edad mediana de aproximadamente 60 años. Ambos grupos exhibieron de características similares en las variables demográficas y clínicas. Aproximadamente 75%, 24% y 40% eran estadío IV, mujeres, y de histología escamocelular en cada grupo, respectivamente.

La PFS fue superior en el grupo que recibió Erlotinib con un HR de 0.71 (intervalo de confianza de 0.62-0.82, p<0.0001). La PFS a 12 semanas fue de 53% en el grupo de Erlotinib (n=437), y 40% en el grupo placebo (n=447). La PFS a 24 semanas fue de 31% en el grupo que recibió Erlotinib y 18% en el grupo placebo. La PFS de los pacientes EGFR positivo fue superior en el grupo que recibió Erlotinib con un HR de 0.69 (intervalo de confianza de 0.58-0.82, p<0.0001). La PFS a 12 semanas fue de 54% en el grupo de Erlotinib (n=307), y 40% en el grupo placebo (n=311). La PFS a 24 semanas fue de 32% en el grupo que recibió Erlotinib y 18% en el grupo placebo. El beneficio del Erlotinib se observó en todos los subgrupos de pacientes, y sin evidencia de detrimento en la calidad de vida evaluada por el quiestionario FACT-L. El beneficio de Erlotinib se observó en pacientes con EGFR no mutado (HR 0.78, intervalo de confianza de 0.63 a 0.93, p=0.0185); pero - como se esperaría - fue espectacular en los pacientes con mutación del EGFR que recibieron Erlotinib (n=22) con un HR de 0.1 (intervalo de confianza 0.04-0.25, p<0.0001) al compararlos con los que recibieron placebo (n=27). La tasa de respuestas fue superior en el grupo que recibió Erlotinib (12%), comparado con el placebo (5%).

El Erlotinib fue bien tolerado. La toxicidad importante más común fue el exantema grado 3 que ocurrió en 9% de los pacientes.

Aproximadamente el 55% de los pacientes del brazo de erlotinib recibieron terapia sistémica post progresión. En el grupo control 64% de los pacientes recibieron terapia sistémica post progresión. Diez y seis por ciento de los pacientes del grupo placebo recibieron inhibidores de tirosina kinasa post progresión, comparado con sólo 5% en el grupo que recibió erlotinib.

Conclusiones
Se concluye que la administración de Erlotinib a pacientes con NSCLC avanzado que no han progresado luego de quimioterapia basados en platino incrementa en forma significativa la supervivencia libre de progresión.

Referencia
Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L, et al. SATURN: A double-blind, randomized, phase III study of maintenance erlotinib versus placebo following nonprogression with first-line platinum-based chemotherapy in patients with advanced NSCLC. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 8001).

ASCO 2009 - Practice Changing Results -4: Mantenimiento con Pemetrexed en NSCLC avanzado

Resultados principales.

El Dr. Chandra P. Belani presentó los resultados del estudio fase 3, aleatorizado, comparando pemetrexed y mejor terapia de soporte contra placebo y mejor terapia de soporte en pacientes con carcinoma broncogénico de células no pequeñas (NSCLC) avanzado en pacientes que no progresaron después de 4 ciclos de quimioterapia basadas en platino.

Consideraciones metodológicas
Se incluyeron en este estudio 663 pacientes con NSCLC estadío IIIB o IV (incluso pacientes con metástasis cerebrales tratadas y estables), con desempeño ECOG 0-1, que no tuvieron evidencia de progresión tumoral luego de la administración de 4 ciclos de quimioterapia con cisplatino o carboplatino, en combinación con gemcitabina, docetaxel o paclitaxel. Los pacientes fueron aleatorizados 2:1 así: Brazo experimental que recibió Pemetrexed 500 mg/m2, en infusión intravenosa de 10 minutos, cada 21 días,hasta progresión. El brazo control recibió placebo en infusión intravenosa continua de 10 minutos, cada 21 días, hasta progresión. Ambos grupos recibieron la mejor terapia de soporte, vitamina B12 y ácido fólico. Los grupos fueron estratificados por género, desempeño, estadío, mejor respuesta tumoral, agente no-platino utilizado en la quimioterapia inicial y presencia o ausencia de metástasis cerebrales. En vista de que el pemetrexed está licenciado para el uso en primera línea en pacientes con histología no escamosa, se planeó un análisis de la eficacia por histología en forma prospectiva. El desenlace principal fue la supervivencia libre de progresión (PFS). Los desenlaces secundarios incluyeron: supervivencia global (OS), tasa de respuesta objetiva (ORR), tasa de control de enfermedad (DCR), seguridad y toxicidad.

Resultados
Se incluyeron 663 pacientes con una edad mediana de aproximadamente 60 años. Ambos grupos exhibieron de características similares en las variables demográficas y clínicas. Aproximadamente 75% y 70% eran fumadores y de histología no escamosa en cada grupo, respectivamente. Las dupletas más comunes utilizadas para la inducción fueron Paclitaxel con Carboplatino, Gemcitabina con Carboplatino o Gemcitabina con Cisplatino. La intensidad de dosis administrada del pemetrexed fue del 96% de lo planeado. Hubo atenuación de la dosis en tan sólo el 5% de los pacientes, sugiriendo que el pemetrexed fue bien tolerado.

La PFS establecida por evaluadores independientes fue de 4 meses en el grupo que recibió Pemetrexed, comparado con 2 meses en el grupo que recibió placebo (HR 0.6, intervalo de confianza de 0.44-0.73, p<0.0001). La evaluación por histología confirmó que el beneficio del mantenimiento con pemetrexed es exclusivo para los pacientes con histología no escamosa con una PFS de 4.4 meses comparado con 1.8 meses en los grupos con pemetrexed y placebo, respectivamente (HR 0.47). No se observó beneficio en el PFS con pemetrexed en los pacientes con histología escamosa.

La OS fue de 13.4 meses en el grupo que recibió Pemetrexed, comparado con 10.6 meses en el grupo que recibió placebo (HR 0.79, intervalo de confianza de 0.65-0.95, p<0.012). La evaluación por histología confirmó que el beneficio del mantenimiento con pemetrexed es exclusivo para los pacientes con histología no escamosa con una OS de 15.5 meses comparado con 10.3 meses en los grupos con pemetrexed y placebo, respectivamente (HR 0.70,intervalo de confianza de 0.56-0.88, p<0.002 ). No se observó beneficio en el OS con pemetrexed en los pacientes con histología escamosa (10.8 vs 9.9 meses).


Resultados principales por histología.

La RR (que es el agregado de respuestas completas y respuestas parciales) fue también superior en el grupo que recibió pemetrexed al compararlo con placebo así: 3.4 vs 0.5 (p=0.042), respectivamente. La DCR (que es la suma de las respuestas completas, respuestas parciales y enfermedad estable) fue también superior en el grupo que recibió pemetrexed al compararlo con placebo así: 49.1 vs 28.9 (p=0.001), respectivamente.

El pemetrexed fue bien tolerado, con poca toxicidad en la opinión del Dr. Belani. Las toxicidades grado 3 y 4 observadas fueron fatiga y neutropenia en el 5% y 3% de los pacientes, respectivamente.

Aproximadamente el 52% de los pacientes del brazo de pemetrexed recibieron terapia sistémica post progresión. En el grupo control 67% de los pacientes recibieron terapia sistémica post progresión. En este último grupo sólo 19% recibieron pemetrexed.

Conclusiones
El Dr. Belani concluye que este estudio fase 3, prospectivo, aleatorizado, controlado con placebo demuestra que el mantenimiento con pemetrexed en pacientes con NSCLC que no progresaron luego de inducción con dupletas basadas en platino incrementa la supervivencia global. El beneficio del pemetrexed se restringe a histologías no escamosas. Finalmente, el Dr. Belani concluye también que el pemetrexed es bien tolerado.

Referencia
Belani CP, Brodowicz T, Ciuleanu T, et al. Maintenance Pemetrexed Plus Best Supportive Care (BSC) Versus Placebo Plus BSC: A Phase III Study in NSCLC. J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr CRA8000).