Summary
Systemic therapy for Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC) has evolved over the past decade after the seminal publication of the NSCLC Collaborative Group meta-analysis in 1995. Individual patient data was collected on 9387 patients enrolled in 52 randomized controlled trials with chemotherapy and no-chemotherapy arms. Trials that enrolled early- and advanced-stage NSCLC were studied. The results show a 10% increase in the 1-year survival rate in patients with advanced NSCLC with platinum-based chemotherapy compared to best supportive care (BSC). A 13% increase in the 5-year survival rate was also observed with adjuvant chemotherapy (chemotherapy administered after “curative” surgery); this differece did not reach statistical significance (p=0.08).
During the past 10 years, several phase III trials have studied the impact of cisplatin-based chemotherapy after surgery. More than 4500 patients have been randomized and the overall results clearly show a 5-year survival increase from 43 to 48% in favor of chemotherapy. Node positive disease appears to benefit the most from adjuvant chemotherapy, whereas no clear-cut benefit has been observed in stage I disease. Cisplatin + Vinorelbine for 4 months has become one of the standards-of-care in this setting.
Advanced NSCLC has also been the focus of research with several clinical trials exploring the role of platinum-based doublets in first-line. A response rate of about 15-20%, a median survival of 7-8 month, and a 1-year survival rate of 33% are to be expected in chemo-naive advanced NSCLC patients with good performance status. No particular combination offers survival advantage over the others. In the US, Paclitaxel + Carboplatin (PC) has become the most widely used combination; whereas in Europe, Cisplatin + Gemcitabine (CG) are the preferred agents. Further progress has been achieved with the addition of bevacizumab to both PC and CG chemotherapy in suitable patients with advanced NSCLC, mostly those with non-squamous histology and no brain metastasis. Bevacizumab, a monoclonal antibody against the Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), exerts its effect by blocking tumor-induced angiogenesis. A median survival of more than 1 year was reached with bevacizumab in combination with PC chemotherapy in one large phase III trial. Bleeding, hypertension and increased neutropenia are side-effects associated with bevacizumab. Treatment related deaths are seen more often when bevacizumab is added to the regimen. The increase in survival overcomes all these drawbacks, and bevacizumab is likely to become a routine agent in lung cancer care for a significant fraction of patients.
Second-line chemotherapy (administered as a result of disease progression after first-line chemotherapy) has been proven to be superior to control (fairly inactive) chemotherapy and placebo in two clinical trials involving docetaxel and erlotinib, respectively. The response rates are about 8%, the median survival rate is about 6 months, and the median 1-year survival rate is around 30%. Pemetrexed is as effective as, and less toxic than, docetaxel. Erlotinib, an oral tyrosine kinase inhibitor that blocks the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), appears to be the least toxic of the available agents with no myelosuppression. Rash and diarrhea are the most frequent erlotinib-related toxicities. Erlotinib has become a widely used alternative to more toxic agents in both sencond- and third-line therapy in advanced NSCLC.
Recent advances in lung cancer care stem from the use of novel agents that exploit the biology of tumor growth and blood vessel formation.Further progress will likely follow the identification and manipulation of critical pathways involved in cancer growth and survival.
CARCINOMA DEL PULMÓN DE CÉLULAS NO PEQUEÑAS
QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE
La terapia adyuvante es aquella que es administrada luego de practicada una terapia locorregional con intención curativa, usualmente cirugía. En este documento se explora la evidencia actual que sustenta el uso de quimioterapia adyuvante en pacientes con carcinoma broncogénico de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés Non- Small-Cell Lung Cancer).
El NSCLC es la causa de muerte de más de 1.2 millones de personas en el mundo cada año. En Colombia la mortalidad en de aproximadamente 20 y 10 por 100.000 habitantes por año en hombres y mujeres, respectivamente. Pese a la elevada mortalidad por cáncer del pulmón, la investigación sobre su manejo ha sido una de las más lentas en la Oncología de sólidos. Ejemplo de ello es que no había evidencia sólida del beneficio de quimioterapia adyuvante en pacientes con NSCLC en tiempos tan recientes como en 1995, varias décadas después de que se había demostrado beneficio de quimioterapia en otras enfermedades neoplásicas. En ese año se publicó el meta-análisis de quimioterapia en NSCLC (1). El grueso de los estudios incluidos fueron para enfermedad avanzada, pero casi 1400 pacientes de numerosos estudios con NSCLC resecado y aleatorizados a quimioterapia versus observación también fueron incluidos. El estudio demostró un incremento en la supervivencia del 13% (traducido a un incremento en la supervivencia a 5 años del 5%). Este resultado, sin embargo, no alcanzó el nivel de significancia estadística, con un p de 0.08. Estos resultados fueron lo suficientemente alentadores como para estimular a los diferentes grupos de investigación para ejecutar nuevos estudios en este grupo de pacientes. Ese entusiasmo se ha traducido en 15 ensayos clínicos controlados con un número de pacientes que oscilan de 70 a 1857 por estudio (2). Seis de ellos fueron positivos mostrando incrementos estadísticamente significativos en la supervivencia: dos de ellos en el Japón con UFT; los demás, con dupletas basados en cisplatino.
ALPI
El primer gran estudio de la “nueva generación” fue un estudio negativo. Se trata del ALPI en el que se incluyeron 1209 pacientes con estadíos Ib a IIIa resecados aleatorizados a quimioterapia con Cisplatino + Mitomicina + Vindesina u observación (3). En este estudio no se logró establecer ninguna diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia entre los diferentes grupos. Se considera que una razón para ello es que el esquema de quimioterapia elegido no es condiderado óptimo pues incluye mitomicina y vindesina que son agentes que no se utilizan, hoy en día, en esta enfermedad. En cierta manera relacionado con lo anterior, existe evidencia en NSCLC avanzado que 3 citostáticos no aumentan la supervivencia al compararlo con 2 (4). La tercera droga parece aumentar la toxicidad impactando en la supervivencia.
IALT
Posteriormente, se publicaron los resultados del IALT en el que se incluyeron 1867 pacientes con carcinoma de celulas no pequeñas estadíos I-III con resección completa a recibir quimioterapia con dupletas basadas en cisplatino u observación (5). Este estudio mostró un incremento estadísticamente significativo en la supervivencia a 5 años de 40.4% a 44.5% (p=0.03). La dupleta más utilizada por los investigadores fue Cisplatino + Etopósido. Esta disminución del riesgo de muerte del 14% esencialmente replicó los hallazgos del meta-análisis de 1995 previamente mencionado. El beneficio, sin embargo, no era uniforme como lo demuestra el análisis retrospectivos de subgrupos: El beneficio mayor se observó en pacientes con estadíos III y prácticamente no hubo beneficios para pacientes con estadío I. La naturaleza retrospectiva del análisis hizo que estos resultados se tomaran con cautela.
JBR.10
En Canadá se enrolaron 482 pacientes con NSCLC estadío Ib-II resecados en el estudio JBR.10 (6). Un grupo de pacientes recibió unos 4 meses de quimioterapia con Cisplatino + Vinorelbina y el otro grupo no recibió quimioterpaia después de la cirugía. Los resultados mostraron un incremento en la supervivencia del 31% a favor del grupo que recibió quimioterapia con una supervivencia mediana de 94 meses, comparada con 73 meses en el grupo control. La supervivencia a 5 años fue de 69% y 54% en los grupos que recibieron quimioterapia y control, respectivamente. Estos resultados altamente significativos, convirtieron la dupleta cisplatino + vinorelbina en el estándar de tratamiento en este grupo de pacientes. El análisis de subgrupos mostró que los 219 pacientes con estadío Ib (tamaño del tumor > 3 cm, no compromiso ganglionar) no obtenían beneficio adicional con la quimioterapia. Los 263 pacientes con estadío II si se beneficiaron de la quimioterapia con unas curvas de supervivencia divergentes desde el inicio del estudio y una p de 0.004.
ANITA
Un estudio denominado ANITA con un diseño similar al JBR.10 se practicó en Europa (7). En el ANITA se incluyeron 840 pacientes con NSCLC estadíos Ib-IIIa resecados en dos grupos: el primero recibió quimioterapia con cisplatino + vinorelbina y el seguno no recibió terapia complementaria. La supervivencia a 5 años fue de 51.2% comparado con 42.6% en el grupo control. El beneficio de la supervivencia se extendió a 7 años, esencialmente corroborando los resultados del estudio canadiense. Al igual que en los estudios anteriores, los pacientes incluidos en el ANITA que no tenían compromiso ganglionar no tuvieron beneficios en la supervivencia. A diferencia de otros estudios, este análisis de subgrupo fue planeado en forma prospectiva por los investigadores del ANITA Los pacientes N1 si se beneficiaron de la quimioterapia con un incremento significativo en la supervivencia al compararlos con los que no recibieron la quimioterapia. Lo mismo se observó en los pacientes N2 Al superponer las curvas de supervivencia de los tres subgrupos podemos observar que los pacientes con enfermedad N2 que recibieron quimioterapia exhibieron una supervivencia similar a los pacientes N1 que no la recibieron y que los pacientes N1 que recibieron quimioterapia se comportaron, en cuarto a probabilidad de supervivencia, en forma similar a los pacientes N0.
Resumiendo los hallazgos presentados hasta este momento, podemos decir que los estudios muestra beneficio en pacientes con enfermedad resecada estadío III y II. Ningún estudio, de los presentados, ha mostrado beneficio de quimioterapia adyuvante en estadío Ib.
META-ANÁLISIS LACE – CISPLATINO ADYUVANTE EN NSCLC
Los resultados del ALPI, ANITA, JBR.10, IALT y el BLT fueron incluidos en el LACE: un meta-análisis de los estudios con dupletas adyuvantes basadas en cisplatino (8). El BLT es un estudio negativo no discutido en esta conferencia. En total, se recopiló información de pacientes individuales de 4584 pacientes con un seguimiento mediano de 5.1 años y se encontró que la quimioterapia basada en cisplatino disminuye la probabilidad de muerte en 11% con incremento en la supervivencia a 5 años del 43% al 48%. Los beneficios de la supervivencia se encontró en pacientes con estadíos II y III y es de un 17% al compararlos con los pacientes control. En pacientes con estadío I no se encontró beneficio significativo.
CALGB 9633
En los Estados Unidos se utiliza predominantemente la dupleta Paclitaxel + Carboplatino para enfermedad avanzada. El estudios CALGB 9633 incluyó a 344 pacientes con NSCLC estadío Ib resecados y los aleatorizó a quimioterapia con esta dupleta u observación. Los resultados preliminares presentados en 2004 fueron positivos con un incremento en la supervivencia a 4 años de 59% a 71% (9). Los resultados maduros del 2006 no mostraron que la diferencia observada en la supervivencia mantuviera la significancia estadística y, por lo tanto se consideró un estudio negativo (10). Sin embargo, la supervivencia mediana de los pacientes que recibieron quimioterapia fue de 95 meses y los que no fue de 78 meses, lo que se traduce en una reducción del 20% del riesgo de muerte. A juicio mío – y violando los conceptos estadísticos rigurosos – el estudio hubiera sido POSITIVO si hubiera tenido suficiente número de pacientes. El estudio fue negativo, en mi opinión, por su bajísimo poder y altísima probabilidad de error tipo II.
UFT ADYUVANTE EN ADENOCARCINOMA PULMONAR
Varios estudios han demostrado eficacia de la quimioterapia basada en fluoropirimidinas orales (UFT) en Asia. Uno de ellos fue publicado en 2004 con 263 pacientes con adenocarcinoma estadío I resecados y tratado con UFT oral por 2 años comparado con control. La supervivencia del subgrupo con tumores mayores de 3 cm fue superior cuando recibieron quimioterapia (11). Este estudio no ha sido replicado en occidente. En lo que a mi respecta, es letra muerta.
TOXICIDAD DE LA QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE
Ya se ha establecido que la quimioterapia adyuvante es eficaz en por lo menos el subgrupo de pacientes con NSCLC resecado que tiene ganglios linfáticos positivos. Las toxicidades a las que se enfrentan estos pacientes son el objeto de esta parte de la conferencia. En el IALT hubo 18% de neutropenia grado IV, vómito grado IV del 3.3% y muertes tóxicas en 0.8% de los pacientes que recibieron quimioterapia.
En el JBR.10 se observaron toxicidades importantes con más de un 70% con neutropenia grado 3-4; neutropenia febril, vómito severo, anorexia severa, fatiga severa, anemia severa que oscilaron entre 5 y 15%. El 32% de los paciente que recibieron quimioterapia requirieron de hospitalización por complicaciones asociadas a la misma y hubo 1 muerte tóxica.
En el ANITA hubo neutropenia en 92% de los pacientes, neutropenia febril en 9%, con 2 muertes por toxicidad de la quimioterapia.
Se puede concluir que en los más o menos 10 años después del meta-análisis del Lung-Cancer Collaborative Group se ha establecido el beneficio de la quimioterapia adyuvante con dupletas basadas en cisplatino en pacientes con cáncer del pulmón de células no pequeñas resecados cuando tienen compromiso ganglionar (estadíos II y III). Esto se traduce en un incremento en la supervivencia de, al menos el 11% (posiblemente el valor es más cercano al 17-20% si incluimos sólo pacientes con estadío II-III excluyendo a pacientes con estadíos I). La mortalidad por el tratamiento está en el orden de 1-2%. La selección de pacientes es esencial pues en todos estos estudios se incluyeron pacientes sin comorbilidades sustanciales, que eran ambulatorios al mes de la cirugía. La administración de este tratamiento a otros grupos de pacientes con mayores comorbilidades o debilitados puede dar origen a un incremento inaceptable de la toxicidad que puede negar los beneficios clínicos de la terapia misma.
Si asumimos que sólo el 25% de los 8800 pacientes con cáncer broncogénico en Colombia se benefician de quimioterapia adyuvante (2200), ello significa que en 5 años van a haber 110 personas adicionales vivas porque recibieron quimioterapia adyuvante con un NNT de 20-25 (Hay que tratar 20 a 25 personas para que salvar una vida).
¿Cómo se integra esta evidencia en mi práctica diaria? Para pacientes con NSCLC resecado estadíos II y III se les ofrece quimioterapia basadas en dupletas con cisplatino: cisplatino + vinorelbina o cisplatino + etopósido. Para pacientes con estadío Ia no se les recomienda quimioterapia, pues hay evidencia de que esta puede tener un efecto deletéreo sobre la supervivencia en estos pacientes. Los pacientes con tumores más grandes, con ganglios negativos, constituyen un subgrupo donde los beneficios han sido más difíciles de demostrar. Como se mencionó, la dupleta Paclitaxel + Carboplatino mostró un incremento numérico en la supervivencia que no alcanzó la significancia estadística por la razón previamente expuesta. En mi práctica utilizo esta dupleta en pacientes con tumores > 4 cm y también la utilizo en pacientes con estadíos más avanzados con comorbilidades que los hacen malos candidatos a cisplatino. Esta decisión, no apoyada por la evidencia, se sustenta en la mortalidad esencialmente NULA de este esquema y su virtual equivalencia a otros esquemas más tóxicos en NSCLC avanzados.
ENFERMEDAD AVANZADA: QUIMIOTERAPIA DE PRIMERA LÍNEA
META-ANÁLISIS DEL NSCLC COLLABORATIVE GROUP - 1995
La evolución histórica de la quimioterapia en pacientes con NSCLC avanzado ha sido extraordinariamente lenta. De hecho, se requirió de un meta-análisis publicado en 1995 – ya previamente mencionado en enfermedad no metastásica – para establecer un beneficio modesto pero real del tratamiento sistémico en este grupo de pacientes. En este meta-análisis se incluyeron 9387 pacientes de 52 ensayos clínicos con 1190 pacientes con enfermedad avanzada en las que se comparaba quimioterapia con la mejor terapia de apoyo. Setecientos setenta y ocho de ellos recibieron quimioterapia basada en cisplatino. La supervivencia mediana con quimioterapia fue de aproximadamente unos 6 meses. Se estableció que los pacientes que recibieron quimioterapia tuvieron incremento absoluto del 10% en la supervivencia a 1 año. Este beneficio se circunscribía a los pacientes que fueron tratados con cisplatino en quienes se observó una disminución del riesgo de muerte del 27% (1). Con este estudio se dio origen a la quimioterapia en NSCLC avanzado. La inmensa mayoría de los pacientes optan por quimioterapia con la expectativa de ese beneficio modesto, como ya se dijo, pero real. La investigación siguiente se centró para tratar de establecer cuáles y cuántes agentes debían acompañar al platino para establecer la terapia óptima. Varios estudios, que no entraremos a analizar, mostraron que no había beneficio con el uso de 3 citostáticos (conocidos como tripletas) al compararlo con 2 (dupletas).
ECOG 1594
El grupo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, de los Estados Unidos) realizó su estudio 1594 y que fue publicado en el 2002. Con este estudio que buscaba encontrar la mejor dupleta basada en platino para el tratamiento NSCLC avanzado. Se incluyeron 1155 pacientes con enfermedad metastásica o localmente avanzada con derrame pleural. Se aleatorizaron a uno de los siguientes esquemas: paclitaxel + cisplatino, cisplatino + gemcitabina, cisplatino + docetaxel y paclitaxel + carboplatino. Se obtuvo una respuesta objetiva en 19% de los pacientes, con una supervivencia mediana de 7.9 meses en los diferentes grupos. La supervivencia a 1 año fue de 33%, a 2 años fue del 11%. Ningún regimen incrementó la supervivencia, la combinación con gemcitabina incrementó el tiempo a la progresión, pero con mayor toxicidad. En este estudio se incluyeron algunos pacientes con desempeño limítrofe, ECOG de 2 (Con enfermedad que interfiere con las actividades ordinarias, o requiere de asistencia médica urgente, o extemporánea ocasional) y se observó que este grupo de pacientes tenía una supervivencia sustancialmente más corta que los otros. (12). La esencial equivalencia de los diferentes esquemas de quimioterapia hizo que se adoptaran estándares distintos en los Estados Unidos y en Europa: Paclitaxel + Carboplatino y Cisplatino + Gemcitabina, respectivamente.
ECOG 4599
El siguiente avance en la terapia sistémica de cáncer del pulmón de células no pequeñas incorpora la terapia dirigida. En este caso, terapia antiangiogénica. El medicamento utilizado es BEVACIZUMAB, un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido con el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF, Vascular Endotelial Growth Factor). El ECOG se basó en un estudio fase 2 aleatorizado se encontró que la adición de este agente a dosis de 15 mg/kg cada 3 semanas a la quimioterapia convencional con Paclitaxel + Carboplatino era eficaz, con una tolerancia aceptable – exceptuando por el riesgo de hemoptisis masiva, hasta fatal en pacientes con histología escamocelular que recibían bevacizumab (13). En el ECOG 4599 se incluyeron 878 pacientes con NSCLC metastásico, o no metastásico con derrame pleural, con buen desempeño (asintomáticos, y sintomáticos pero ambulatorios), sin histología escamocelular, ni metástasis cerebrales. Un grupo recibió Paclitaxel + Carboplatino cada 3 semanas por 6 ciclos (PC), otro recibió la quimioterapia con los mismos agentes y por la misma duración y, además, recibió Bevacizumab cada 3 semanas que se continuó hasta evidencia de progresión de la enfermedad (PCB). La respuesta fue superior en los pacientes que recibieron bevacizumab: 35% comparado con 15%. La supervivencia mediana fue superior también en el grupo que recibió bevacizumab con 12.2 meses comparado con 10.3 meses en el grupo que no lo recibió. La toxicidad fue mayor en el grupo que recibió bevacizumab con incremento en el sangrado y en las muertes relacionadas con el tratamiento El 4.4% de los que recibieron Bevacizumab tuvieron sangrado significativo, comparado con 0.7% en el grupo control. La mortalidad por el tratamiento con bevacizumab más quimioterapia es de 3.45%. Las toxicidades de PCB (con bevacizumab) son: Neutropenia severa en 25%; Trombocitopenia severa en 1.6%; Neutropenia febril en 1.2%; Hiponatremia severa en 3.5%; Hipertensión moderada en 6.8%, severa en 0.2%; Proteinuria moderada a severa en 3.1%; Cefalea moderada en 3%; Exantema o descamación moderada 3 en 2.3%; Sangrado moderado en 4.4%, fatal en 1.7%. Las toxicidades con PC (sin bevacizumab) son: Neutropenia severa en 17%; Trombocitopenia severa en 0.2%; Anemia moderada en 0.9%; Neutropenia febril en 1.8% y fatal en 0.2%; Hiponatremia moderada a severa en 1.1%; Hipertensión en 0.2%; Cefalea moderada en 0.5%; Exantema o descamación moderada en 0.5%; Sangrado moderado 3 en 0.7%, fatal en 0.2%. (14). El ECOG 4599 constituye el primer estudio fase III que mostró una supervivencia mediana mayor de 1 año en NSCLC avanzado; también es el primer estudio que muestra beneficio de la adición de una tercera droga a una dupleta basada en platino en este grupo de pacientes. La aplicabilidad de este estudio se ve limitada por los severos criterios de inclusión y el costo del medicamento. Aún en las prácticas más avanzadas del mundo, sólo el 40% de los pacientes serían candidatos para esta tripleta (Román Pérez Soler, comunicación personal).
AVAiL
Los europeos practicaron el AVAiL en el que reclutaron 1043 pacientes con NSCLC avanzado con criterios de inclusión similares a los del ECOG 4599. Se aleatorizaron a quimioterapia con cisplatino + gemcitabina; y otros 2 brazos con los mismos agentes más bevacizumab 7.5 mg/kg o 15 mg/kg cada 3 semanas. Los resultados preliminares fueron presentados en 06/2007 en los que se corroboraron los hallazgos del ECOG 4599: Los pacientes tratados con bevacizumab tuvieron un incremento de la supervivencia libre de progresión mediana de 6.7 meses comparados con 6.1 meses en el grupo sin este. La dosis más eficaz fue 7.5 mg/kg, y es la que se adoptó como recomendación para la combinación con esta dupleta. El perfil de toxicidad fue similar al observado en el ECOG 4599 (15).
Para pacientes con NSCLC avanzado en buenas condiciones generales se benefician de quimioterapia con intención paliativa. La adición de bevacizumab ha demostrado un incremento en la supervivencia global y libre de progresión cuando se adiciona a dupletas basadas en platino y, por vez primera, se puede anticipar una supervivencia mediana por encima de 1 año en grupo de pacientes que son candidatos para esta estrategia. Tan sólo en 1995, la supervivencia mediana de los pacientes que no recibían quimioterapia era de aproximadamente 5 meses.
ENFERMEDAD AVANZADA: QUIMIOTERAPIA DE SEGUNDA LÍNEA
Uno de los avances a partir de 2000 en el tratamiento de NSCLC es la incorporación de quimioterapia de segunda línea, es decir, tratamiento sistémico después de haber progresión a quimioterapia.
TAX 320
La quimioterapia de segunda línea metastásica para carcinoma del pulmón de células no pequeñas es superior a la terapia de soporte con un incremento en la probabilidad de supervivencia a 1 año de 10% a 32% cuando se usa docetaxel. Esos fueron los resultados principales del TAX 320 un estudio que incluyó a 373 pacientes con NSCLC avanzados que recibieron quimioterapia previa basada en platino y que estaban en condiciones de recibir tratamiento (ambulatorios). El brazo que recibió Docetaxel de 100 mg/m2 cada 4 semanas tuvo que ser suspendido por su alta toxicidad. La quimioterapia fue administrada hasta establecer evidencia de progresión. Como control se usó ifosfamida o vinorelbina, esquemas con baja respuesta en este grupo de pacientes. La supervivencia mediana fue similar en los diferentes grupos: 5.4 meses y 5.8 meses para los brazos control y docetaxel 75 mg/m2, respectivamente. La diferencia más notoria fue en la triplicación de la probabilidad de supervivencia al año. La toxicidad hematológica fue sustancial, con neutropenia grado 3-4 en el 54% de los pacientes que recibieron Docetaxel 75 mg/m2; neutropenia febril ocurrió en el 7% (ambas complicaciones fueron más comunes en el grupo que recibió docetaxel 100 mg/m2) (16).
PEMETREXED
El pemetrexed es un antimetabolito con actividad en NSCLC y mesotelioma pleural. Con el uso de suplementos de vitamina B12 y ácido fólico, el pemetrexed se convierte en el agente citostático más bien tolerado que existe en la oncología, sin perder su eficacia antineoplásica. En un estudio fase III se incluyeron 571 pacientes con NSCLC previamente tratados con quimioterapia y se aleatorizaron a dos grupos: docetaxel o pemetrexed 500 mg/m2. La respuesta en ambos grupos fue de 9%. La supervivencia mediana fue similar en ambos grupos 7.9 y 8.9 meses, respectivamente. De igual forma, la supervivencia a un año fue de 29% en ambos grupos. El hallazgo más importante de este estudio fue que el pemetrexed se asociaba a menor toxicidad que el docetaxel. La neutropenia grado 3 y 4 ocurrió en 5% y 40%, respectivamente. Ello se tradujo en una menor incidencia de neutropenia febril: 1.5% y 13.4%, respectivamente. Los autores concluyen que el pemetrexed es una alternativa superior al docetaxel por su menor toxicidad, sin compromiso de su eficacia. El pemetrexed obtuvo aprobación por la FDA y otras entidades regulatorias para carcinoma broncogénico en segunda línea (17).
BR.21
El estudio canadiense JBR.21 es quizás el avance más importante en terapia de segunda o tercera línea para NSCLC. Varios aspectos a resaltar en este estudio es que se incluyeron pacientes con NSCLC previamente tratados y que habían progresado a quimioterapia de segunda línea, o que el médico tratante consideraba que no estaban en condiciones de tolerar quimioterapia de segunda línea y se aleatorizaron a Erlotinib, un inhibidor de tirosina kinasa oral dirigido al receptor del factor de crecimiento epidérmico, o placebo. Se incluyeron 731 pacientes. La dosis de erlotinib fue de 150 mg vía oral cada día. Se observó respuesta en 8.9% con el erlotinib. La supervivencia global se incrementó en 2 meses de 4.7 a 6.7 meses, a favor del erlotinib. La supervivencia a un año en los pacientes tratados con erlotinib fue de 31%, comparado con 21% observado en el grupo placebo. Ambas diferencias fueron estadísticamente significativas. Lo más llamativo de este estudio fue la baja toxicidad del erlotinib: sólo 1% de los pacientes abandonaron el tratamiento por su toxicidad y no hubo toxicidad hematológica apreciable. La toxicidad fundamental del erlotinib es dermatológica con un exantema acneiforme en cara y tronco y diarrea. Curiosamente, aquellos pacientes que manifiestan toxicidad cutánea son los que mejor respuesta antineoplásica obtienen. El erlotinib es revolucionario porque se trata de una terapia blanco dirigida con eficacia demostrada en una situación clínica que era territorio exclusivo de los agentes citostáticos, con eficacia comparable a los mismos y con toxicidad menor (aunque no ha habido una comparación formal entre el erlotinib y el pemetrexed a la fecha). Con estos resultados se puede considerar el tratamiento con este agente aún en pacientes debilitados que no son candidatos a otros agentes más tóxicos (18).
Como se mencionó, el perfil de seguridad del erlotinib es bueno y se asocia a: El erlotinib causa cambios en la piel como exantema, dermatitis y prurito que ocurren en el 83% de los pacientes. En 13% son severos (grado 3 o 4). Anorexia ocurre en 69% (9% grado 3 o 4). Diarrea que ocurre en 38% de los pacientes; en 6% es grado 3. Náuseas ocurren en 33%; fatiga en el 18%. La pneumonitis intersticial es una complicación rara potencialmente fatal. No se debe utilizar erlotinib en mujeres en embarazo o lactando. Se recomienda un método de anticoncepción eficaz en mujeres en edad fértil que consuman erlotinib (Clase D). El erlotinib se metaboliza en el hígado por el sistema de citocromo CYP3A4 y debe ser utilizado con precaución con bloqueadores de este sistema (como el Ketoconazol, entre otros) por posible incremento en la toxicidad; igualmente, el uso concomitante de anticonvulsivantes inductores de la CYP3A4 y erlotinib puede comprometer su eficacia. La dosis usual de erlotinib en NSCLC es 150 mg vía oral cada día.
La quimioterapia de segunda línea para los pacientes con NSCLC que han progresado luego de quimioterapia basada en platinos es una alternativa que ha mejorado la supervivencia en un número apreciable de pacientes: 30% están vivos al año. Con la terapia blanco dirigida con erlotinib se ha logrado que este avance pueda ser logrado en pacientes más debilitados y en una forma más conveniente por su baja toxicidad. Es de clarificar que esta toxicidad es baja bajo los estándares de oncología clínica, no lo es bajo los estándares de las medicinas normales y no se recomienda el uso de este (ni ningún otro inhibidor de tirosina kinasa) sin un entrenamiento formal oncológico. Siguen siendo quimioterapia.
Referencias
1. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group, BMJ 1995;311:899-909.
2. Hotta K, Matsu K, Kiura K, et al. Advances in our understanding of postoperative adjuvant chemotherapy in resectable non-small-cell lung cáncer. Current Opinion in Oncology 2006, 18: 144-150
3. Scagliotti GV, Fossati R, Torri V, et al. Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage I, II, or IIIA non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95:1453–61
4. Delbaldo et al JAMA 292: 470-484, 2004
5. The Internacional Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2004; 350: 351-360
6. Winton T, Livingston R, Jonson D, et al. Vinorelbine plus cisplatin vs observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 352: 2589-2597
7. Douillard J, Rosell R, De Lena M, et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB–IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. The Lancet Oncology, Volume 7, Issue 9, Pages 719-727
8. Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE): A pooled analysis of five randomized clinical trials including 4.584 patients. Proc Am Soc Clin Oncol 2006; 24: 366s (abstr. 7008)
9. Strauss GM, Herndon J, Maddaus MA, et al. Randomized clinical trial of adjuvant chemotherapy with paclitaxel and carboplatin following resection in stage IB non-small cell lung cancer: Report of Cancer and Leukemia Group B. Protocol 9633. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004; (suppl 14): S621
10. Strauss GM; Herndon JE, Maddaus MA, et al. Adjuvant chemotherapy in stage IB non-small cell lung cancer: Update of Cancer and Laukemia Group B (CALGB) protocol 9633. Proc Am Soc clin Oncol 2006; 24: 365s (abstr. 7007)
11. Kato H, Ichinose Y, Ohta M, et al. Japan Lung Cancer Resarch Group on Postsurgical Adjuvante Chemotherapy. A Randomized Trial of Adjuvant Chemotherapy with Uracil-Tefafur for Adenocarcinoma of the Lung. N Engl J Med 2004; 350:1713-21
12. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al., the Eastern Cooperative Oncology Group, Comparison of Four Chemotherapy Regimens for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer N Engl J Med 2002 346: 92-98
13. Johnson DH, Fehrenbacher L, Novotny WF, et al. Randomized phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2004;22:2184-2191
14. Sandler AG, Robert PMC, Brahmer J, et al. Paclitaxel-Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non-Small-Cell Lung Cancer N Engl J Med 2006 355: 2542-2550
15. Manegold C, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Randomized, double-blind multicentre phase III study of bevacizumab combination with cisplatin and gemcitabine in chemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). Program and abstracts of the43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract LBA7514
16. Fossella FV, DeVore R, Kerr RN, et al. Randomized phase III trial of docetaxel versus vinorelbine or ifosfamide in patients with advanced non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-containing chemotherapy regimens. The TAX 320 Non-Small Cell Lung Cancer Study Group. J Clin Oncol. 2000 Jun;18(12):2354-62
17. Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al..Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol. 2004 May 1;22(9):1589-97.
18. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group.Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2005 Jul 14;353(2):123-32
Terminado: 16/10/2007
2007-10-16
2007-10-15
Actualización en el manejo de la leucemia mieloide crónica
Summary
Chronic myelogenous leukemia (CML) is a clonal disorder of the hematopoietic stem-cells characterzed in tis chronic phase by the proliferation of myeloid elements and splenomegaly. Without therapy, in 3-4 years CML patients progress into a blast crisis, akin to acute myelogenous leukemia, and die. CML is caused by tha activation of BCR/ABL fusion gene joined together by a translocation that involves chromosome 9 and 22, t(9;22), also know as Philadelphia chromosome. Bcr/abl fusion protein is a tyrosine kinase that causes downstream amplification of proliferative signals, blocks apoptosis, causes genomic instability, all of which are important to the natural history of the disease. Up until the 1980’s the therapy was directed at decreasing the proliferative phenotype with busulfan or hydroxyurea. The median survival increased to 5-6 years with such agents. Interferon alpha was introduced in the 1980’s with a minority of patients achieving complete cytogenetic responses. The median survival increased to 7-8 years with interferon alpha. Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation (AHSCT) became a curative alternative to those patients who had a suitable donor, but with a high procedure related toxicity and mortality. With the advent of imatinib in the 2000, the outlook of CML patients had a dramatic change. Complete hematologic and cytogenetic responses are the rule. Both responses appear to be durable and progression-free survival at 5 years is close to 90%. The superiority of best-drug therapy over AHSCT has recently been proven, and AHSCT is no longer considered the preferred initial therapy by most experts. Newer agents such as dasatinib or nilotinib can be administered to most imatinib resistant patients. Complete hematologic responses are achieved in most patients, and major cytogenetic responses are reached in a significant fraction of them. Active research in this disease is likely to improve even more the outcomes of CML patients in the future.
INTRODUCCIÓN Y GENERALIDADES
La leucemia mieloide crónica (CML por sus siglas en inglés, Chronic Myelogenous Leukemia) es un desorden clonal de las células madres hematopoyéticas causada por la translocación t(9;22)(q34;q11) que da origen al cromosoma Philadelphia (Ph). Esta translocación hace que se cree una proteina híbrida, parte del cromosoma 9 y parte del cromosoma 22, denominada BCR/ABL. El BCR/ABL tiene una actividad tirosina kinasa constitutivamente activada (siempre está activa) y transfiere grupos fosfatos a residuos tirosina de otras proteinas intracelulares causando activación de diferentes cascadas que causan proliferación celular. Se desencadena un cuadro mieloproliferativo con leucocitosis y esplenomegalia, a menudo masiva. Otros elementos sanguíneos como las plaquetas y los glóbulos rojos permanecen relativamente normales. Con el paso del tiempo, nuevas anormalidades cromosomales se desarrollan en las células madres que han estado en ese estado de proliferación aumentada. Se cree que estas otras mutaciones hacen que cese el comportamiento relativamente benigno de la enfermedad durante la fase inicial (denominada fase crónica, CP, por sus siglas en inglés). En esta fase acelerada la proliferación continúa de los elementos mieloides ya con presencia de blastos circulantes y médula ósea, tienden a aumentar los síntomas constitucionales, y se desarrolla anemia y trombocitopenia. Sin tratamiento eficaz, los pacientes con CML sufren una crisis blástica que es indistinguible de una leucemia aguda (con fenotipo mieloide o, menos comunmente, linfoide). La crisis blástica es fatal. Sin tratamiento, la supervivencia mediana de los pacientes con leucemia mieloide crónica es de unos 3-4 años (con terapia paliativa).
En aproximadamente 5% de los pacientes que tienen un cuadro clínico sugestivo de CML no se les establece la presencia de cromosoma Philadelphia. Este grupo denominado CML Ph(-) constituye otra enfermedad con un pronóstico malo, más similar a los transtornos mielodisplásicos con proliferación, y no es el objeto de este documento.
La CML constituye aproximadamente el 7-15% de las leucemias; la edad mediana de ocurrencia es 55 años; la incidencia aumenta con la edad, aproximadamente 30% ocurre en mayores de 60 años. En Colombia, se estiman unos 500-600 casos nuevos por año (Incidencia:1.3 por 100.000 habitantes por año, en mayores de 80 años es 5/100.000 habitantes).
VALORACIÓN DEL PRONÓSTICO AL DIAGNÓSTICO
Cuando se establece el diagnóstico de CML se puede tratar de establecer en qué fase está: Fase crónica, acelerada o crisis blástica. Para ello se utilizan los siguientes criterios: Se define como crisis blástica la presencia de >30% de blastos o compromiso extramedular; se define como fase acelerada la presencia de cualquiera de los siguientes: blastos 15-30%, > 20% de basófilos, >30% de blastos más promielocitos en sangre periférica o médula ósea o recuento de plaquetas <100.000/mm3 (no relacionado con la terapia). Todos los otros pacientes, están en fase crónica.
Cuando los pacientes se diagnostican en fase crónica se trata también de establecer la probabilidad de que estos pacientes evolucionen a fase más avanzadas utilizando diferentes índices: Índice de Sokal (1984): 0.0116x(edad-43.4); 0.0345x(tamaño del bazo por debajo del reborde costal en centímetros-7.51); 0.188x((Recuento de plaquetas en #/uL /700)2 al cuadrado – 0.563); 0.0887x(recuento de mieloblastos en %-2.1). El riesgo se calcula con el exponencial de la suma de los factores. Se considera un puntaje de Sokal de bajo riesgo el < 0.8 y de alto riesgo el >= 0.8. Como el lector puede apreciar, gran parte de la supervivencia esperada del paciente con CML se gasta en calcular su Sokal, por ello – y porque el calculador oficial lo sacaron de la web – incorporé un calculador en mi servidor que hace el trabajo sucio en: http://mauriciolema.mysite4now.com/sokal.aspx - accesado en 10/2007. Índice de Hasford o Europeo: 0.666 cuando edad >= 50 años, 0.042 x tamaño del bazo por debajo del reborde costal en centímetros); 1.0956 cuando plaquetas >= 1500 / 10 a la 9/L: 0.0584 por % de mieloblastos; 0.0413 x % de eosinófilos; 0.2039 cuando basófilos >= 3%. Total por 1000. Se considera de bajo riesgo cuando el valor es menor o igual a 780. La sobrevida mediana de pacientes tratados con interferon alfa y Euro score > 780 fue de 42 meses comparado con 96 meses cuando el Euro score < 780 (un calculador del Euro score se encuentra en: http://www.pharmacoepi.de/cgi-bin/pharmacoepi/cmlscore.cgi - accesado en 10/2007). La premisa fundamental sobre la que se basan todas estas valoraciones pronósticas es que los pacientes que evolucionan a crisis blásticas tienen un pronóstico sombrío. Esto sigue siendo cierto, aún con los avances que se esbozan a continuación.
EVOLUCIÓN HISTÓRICA DEL TRATAMIENTO HASTA EL AÑO 2000
La leucemia mieloide crónica fue, posiblemente, descrita a principios de siglo XIX. Durante el siglo XIX se administraban agentes arsenicales que ofrecían algo de beneficio sintomático. En la primera mitad del siglo XX se utilizó radioterapia, también con modesta actividad antineoplásica, pero con mejoría sintomática. Durante los 50’s se trató con citostáticos convencionales. Específicamente, se utilizó el BUSULFÁN, un agente alquilante oral que disminuía la mieloproliferación, sin modificar la expresión del cromosoma Ph (El cromosoma Ph fue descrito en 1960). El busulfán no incrementó en forma apreciable la supervivencia, pero mejoraba el recuento de glóbulos blancos y disminuía la esplenomegalia en forma importante. Como agente paliativo fue muy apreciado por pacientes y médicos. Como todos los agentes alquilantes, el busulfán aumentaba la leucemogénesis causando una progresión más temprana a leucemia mieloide aguda en algunos pacientes con CML. Otras toxicidades como mielosupresiones prolongadas, y la toxicidad pulmonar, hacen del busulfán un agente de difícil manejo. Posteriormente, se remplazó el busulfán por la hidroxicarbamida (hidroxiúrea), un antimetabolito que inhibe de ribonucleótido reductasa disminuyendo el aporte de desoxiribonucleótidos para la síntes de DNA. La hidroxiúrea es más fácil de utilizar, menos tóxica para el paciente, y sin el potencial leucemogénico de los alquilantes. Al igual que todos los tratamientos previos, la hidroxiúrea no afectaba la expresión del Ph. Sólo modificaba el fenotipo proliferativo. La supervivencia, por lo tanto, no se veía afectada en forma sustancial pues los pacientes evolucionaban hacias las crisis blásticas en forma ineluctable.
El panorama cambió en forma importante en los 1980’s con la incorporación de dos tecnologías distintas para el manejo de las leucemias: trasplante de médula ósea e interferón alfa. El trasplante alogénico de médula ósea con médula de un donante intrafamiliar histocompatible se convirtió en la única posibilidad de curación para los pacientes con esta enfermedad. El alotrasplante era, y es, una modalidad que no está disponible para todo el mundo pues requiere de donantes histocompatibles: que compartan antígenos de HLA Clase I y II con el receptor. La probabilidad de tener un donante histocompatible varía ampliamente en los diferentes paises, pero está en el orden del 20-70%. La otra limitación del alotrasplante es su toxicidad: aproximadamente el 20% de los pacientes fallecen como resultado de toxicidades asociadas al trasplante. El trasplante convencional es mieloablativo, es decir, destruye la médula ósea del receptor y la reconstitución hematológica (injerto) es establecida con la médula del donante. La aplasia medular profunda durante el intervalo de varias semanas entre la ablación completa medular durante el acondicionamiento pretrasplante y el injerto de la médula infundida es un período altamente vulnerable a infecciones y otras complicaciones que pueden causar la muerte. La toxicidad principal del alotrasplante es la enfermedad injerto contra huésped (GVHD por sus siglas en inglés: Graft Versus Host Disease), en la que las células inmunológicas trasplantadas atacan al receptor causando, entre otras cosas, susceptibilidad a las infecciones y lesión de órganos que pueden terminar con la muerte. El riesgo y severidad del GVHD es mayor en pacientes adultos. La fase en la que se practique el trasplante también es importante, mientras más avanzada la enfermedad, menor la probabilidad de eficacia del alotrasplante. Se considera que el trasplante debe ser prácticado dentro del primer año del diagnóstico para obtener los resultados óptimos (esto parece aplicar sólo para la era anterior al uso de tirosina kinasas, ver abajo). Por todas estas razones, la supervivencia a largo plazo de pacientes con CML alotrasplantados es de tan sólo el 50%.
El interferón alfa se introdujo también en los 80’s modificando, por vez primera, la expresión del cromosoma Ph. Causando normalización del hemograma, con resolución de la esplenomegalia (Fenómeno denominado remisión hematológica) y disminuyendo la proporción de metafases en la médula ósea que exhibían el cromosoma Ph (fenómeno denominado respuesta citogenética). Las respuestas citogenéticas completas (no metafases con cromosoma Ph en la médula ósea) se observan en 20-30% de los pacientes con interferón. Se estableció que los pacientes que exhibían respuesta citogenética completa con el interferón tenían una supervivencia mayor que los que no. Con el interferón alfa (con o sin citarabina adicional), se incrementó la supervivencia mediana de pacientes con CML a unos 6-7 años. El interferón alfa causa fiebre, mialgias, astenia, depresión, etc; y requiere de una administración parenteral varias veces por semana. A pesar de esto, el interferón fue un avance real para los pacientes con CML.
Entre los 1980’s y el 2000 el tratamiento de los pacientes con CML era: alotrasplante de médula ósea para los pacientes con donante histocompatibles y relativamente jóvenes (menores de 50 años); o interferón para todos los demás. El CML se constituyó en la primera indicación para trasplante alogénico de médula ósea. Como estaban las cosas a finales del siglo XX, el progreso en la terapéutica de la leucemia mieloide crónica había sido dramático: curación de la mitad de los trasplantados e incremento en la supervivencia mediana de los tratados con interferón. Nada mal en comparación con otras enfermedades neoplásicas. Pero la adopción de tratamientos se basaba en la observación más o menos aleatoria de respuestas encontradas con diferentes medicamentos. Este método empírico ha sido el utilizado durante prácticamente toda la corta historia de la oncología.
INHIBIDORES DE TIROSINA KINASA EN LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
Desde el año 2000, el pronóstico de los pacientes con CML ha cambiado en forma DRAMÁTICA, convirtiéndose en una enfermedad indolente, con una supervivencia a 5 años del 90%, e incrementando (aproximadamente 5% fallecen de causas no relacionadas con la leucemia). La prevalencia de pacientes con CML está incrementando en forma dramática – simplemente no se están muriendo. Todo esto es el resultado de la incorporación de inhibidores de tirosina kinasa blanco dirigidas al bcr/abl y su impacto. Tal vez la enseñanza más importante de toda esta historia es que, nuevamente, la comprensión profunda de la naturaleza del problema y la búsqueda de solución basada en ese conocimiento, es la forma más eficaz de avanzar en la medicina.
Durante los 1990’s Brian Druker y los investigadores de Ciba-Geigy (posteriormente se unieron a Sandoz para conformar Novartis Pharma) estudiaron el imatinib (un compuesto 2-fenilaminopirimidina). ¿Por qué? Veamos.
BIOLOGÍA DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
Como hemos visto, la leucemia mieloide crónica es una enfermedad causada por un solo gen anormal (al menos en la fase crónica) producto de la translocación t(9;22) característica de la enfermedad. Este gen es el BCR/ABL y es la resultante de la fusión del gen ABL del cromosoma 9 y del gen BCR que proviene del cromosoma 22. Las vías de transducción activadas por el BCR/ABL incluyen: RAS, fosfatidilinositol 3-kinasa y AKT, y STAT-5. Las células progenitoras bcr/abl positivas son particularmente susceptibles a la adquisición espontánea de cambios genéticos y citogenéticos adicionales. Ese fenómeno se denomina inestabilidad genómica. Esta evolución citogenética se puede observar cuando se progresa a fases más avanzadas con cambios comunes como +8, iso-17q y un segundo Ph). La evolución a la crisis blástica ocurre, posiblemente, por la activación de oncogenes además del BCR/ABL; mutaciones y deleciones del p53, p16, RB, MYC, EV11, y otros han sido descritos, pero no hay un patrón consistente.
El imatinib es un medicamento oral que se une al bolsillo que liga el ATP de la proteina bcr/abl, impidiendo la fosforilación de sus sustratos, silenciándola. Los estudios preliminares mostraron algunas respuestas en pacientes con fases avanzadas de la enfermedad y se procedió al estudio fase III en pacientes que no habían sido previamente tratados. En este ensayo clínico iniciado en el año 2000 y denominado IRIS se incluyeron 1106 pacientes de 16 paises con CML en fase crónica. Un grupo fue aleatorizado a la terapia convencional (interferón + citarabina) y el otro grupo recibió mesilato de imatinib 400 mg vía oral cada día. Los reportes preliminares presentados en el 2003 con un seguimiento mediano de 19 meses mostraron que los pacientes con imatinib obtenían una mayor respuesta hematológica, citogenética mayor y citogenética completa (ver abajo en valoración de la respuesta en leucemia mieloide crónica) del orden del 96%, 87% y 76%, respectivamente. Con seguimiento mediano de 5 años se encontró que la respuesta hematológica completa y la citogenética completa fue de 98% y 96%, respectivamente (O'Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al, the IRIS Investigators, Imatinib Compared with Interferon and Low-Dose Cytarabine for Newly Diagnosed Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia N Engl J Med 2003 348: 994-1004). La supervivencia a 5 años del grupo que recibió imatinib desde el comienzo fue del 89.6% con progresión a fases aceleradas de sólo el 7% (Druker BJ, Guilhot F, O'Brien SG, et al, the IRIS Investigators, Five-Year Follow-up of Patients Receiving Imatinib for Chronic Myeloid Leukemia N Engl J Med 2006 355: 2408-2417 PMID: 17151364). Prácticamente todos los pacientes que se incluyeron en el grupo de interferón luego recibieron imatinib y por ello no se pudo, ni se podrá, establecer diferencias en la mortalidad entre los grupos iniciales del estudio (Fenómeno denominado como Cross-Over en la investigación científica y que dificulta la interpretación de la mortalidad como evento terminal en oncología).
El imatinib es un medicamento razonablemente bien tolerado con sólo un 5% de atrición por toxicidad.
TOXICIDAD DEL IMATINIB
Las toxicidades más comunes e importantes con la terapia con imatinib incluyen: neutropenia en 10 al 15%; trombocitopenia en 8%. En pacientes con leucemia mieloide crónica más avanzada los riesgos de estas toxicidades son mayores. Las náuseas y vómito ocurren en aproximadamente 40% y en 15%, respectivamente. Las náuseas y vómito asociados al imatinib son leves y se resuelven espontáneamente (autolimitados) en el 99%. Para las náuseas o vómito más severos, el médico puede recomendar el uso de medicamentos antieméticos. Se recomienda que el imatinib se tome con la comida más abundante del día para minimizar estos síntomas y la irritación gástrica. En pacientes con hernia hiatal o reflujo gastroesofágico se recomienda tomar el imatinib al menos 2 horas o más antes de acostarse. Para dosis mayores de 400 mg cada día, se recomienda tomar el imatinib en 2 dosis al día, con dos comidas diferentes. Aproximadamente el 30% experimentan diarrea, es severa en el 1%. El médico puede recomendar el uso de medicamentos antidiarreicos si la diarrea es molesta. Aproximadamente la mitad de los pacientes en imatinib experimentan edema, usualmente periorbitario o en los tobillos. En 1% de los pacientes tratados con imatinib se puede presentar anasarca. El médico puede recomendar maniobras como restringir la sal en la dieta o el uso de medicamentos para disminuir el edema en situaciones especiales. Aproximadamente 20% de los pacientes tratados con imatinib sienten calambres musculares, como otros síntomas, estos tienden a ser leves. El médico puede recomendar suplementos de calcio, magnesio u otros medicamentos que pueden ayudar a mejorar estos síntomas. Dolores óseos y en las articulaciones ocurren en 20-40%. El médico puede recomendar el uso de antiinflamatorios no esteroideos con o sin medicamentos para proteger el estómago en pacientes con historia de enfermedad ácido péptica. El uso de inhibidores cox-2 se puede considerar en pacientes con estos síntomas y recuentos plaquetarios menores de 100.000/mm3. Los exantemas (erupciones cutáneas) ocurren en 30% de los pacientes y son usualmente autolimitados. La toxicidad cutánea puede ser severa en menos del 1%. Se puede requerir de manejo agresivo por dermatología. La toxicidad hepática del imatinib es leve con elevaciones de las enzimas hepáticas en menos del 10%. La falla hepática asociada a imatinib es muy rara. Hay un reporte de una falla hepática en un paciente que tomó imatinib y que además estaba tomando acetaminofén en dosis altas. Debido a este caso aislado, se ha generado la recomendación de utilizar acetaminofén con moderación en pacientes que toman imatinib. Las dosis usuales de acetaminofén de 4 gramos / día parecen ser seguras. Aproximademente 30% de los pacientes que reciben imatinib sienten fatiga, es severa en el 1%. El aumento de peso ocurre en aproximadamente en 10%. El imatinib es metabolizado en el hígado y ello puede afectar los efectos de otros medicamentos que también se metabolizan en el hígado; o los medicamentos pueden afectar los niveles (y efectos) del imatinib. El médico debe ser conocedor de todos los medicamentos que el paciente consume (incluyendo los productos naturales o los medicamentos que no requieren de prescripción médica) para establecer si hay que hacer ajustes en las dosis del imatinib o alguna otra maniobra para maximizar la eficacia y la seguridad terapéutica. La incidencia de cardiomiopatía relacionada con imatinib es de aproximadamente 0.5-1%. Tiende a ocurrir en pacientes con otras comorbilidades que facilitan el desarrollo de esta complicación (Deininger, Michael W.N., O'Brien, Stephen G., Ford, John M., Druker, Brian J. Practical Management of Patients With Chronic Myeloid Leukemia Receiving Imatinib J Clin Oncol 2003 21: 1637-1647 PMID: 12668652)
USO CLÍNICO DEL IMATINIB
Los expertos recomiendan el siguiente protocolo de manejo para pacientes que reciben imatinib: Hemograma semanal por 1 mes, 2 veces por mes por 12 semanas, cada mes en adelante; Valoración de la respuesta citogenética en la médula ósea a los 3, 6 y 12 meses, y cada año en adelante; valoración de la respuesta molecular en sangre periférica cada 3 meses en pacientes que han obtenido respuesta citogenética completa. Algunos expertos (Moshe Talpaz, comunicación personal) recomiendan el seguimiento con ecocardiografía cada 2 años.
VALORACIÓN DE LA RESPUESTA EN LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
Respuesta hematológica completa: Leucocitos < 10.000/mm3; Plaquetas < 450.000/mm3, Mielocitos + Promielocitos < 5% de los leucocitos periféricos, no blastos circulantes, <5% basófilos, no esplenomegalia, no evidencia de fase acelerada o blástica por ningún test; Respuesta citogenética ausente: >95% de las metafases en médula ósea con cromosoma Filadelfia (Ph+); Respuesta citogenética mínima: Entre 66-95% de las metafases en médula ósea con cromosoma Filadelfia (Ph+); Respuesta citogenética menor: Entre 35% y 65% de las metafases en la médula ósea con cromosoma Filadelfia (Ph+); Respuesta citogenética parcial (RCP): <35% de las metafases en la médula ósea con cromosoma Filadelfia (Ph+); Respuesta citogenética completa: No Ph+ detectado en el cariotipo medular; Respuesta molecular completa: No se identificación de transcriptos; Respuesta molecular mayor: <=0.10; Recaida: Cualquiera de los siguientes: Progresión a crisis blástica o fase acelerada, pérdida de la respuesta hematológica, progresión de respuesta citogenética completa a menor, progresión de respuesta citogenética menor a >65 de metafases Ph+ (nota la pérdida de la respuesta molecular sin otra anormalidad no constituye criterio para recaida) (4).
DEFINICIÓN DE FALLA Y RESPUESTA SUBÓPTIMA
A los 3 meses: se denomina falla si no hay respuesta hematológica (enfermedad estable o progresión); se considera respuesta subóptima cuando no se obtiene respuesta hematológica completa. A los 6 meses: Se define falla si no hay una respuesta hematológica completa o sin respuesta citogenética (> 95% de las metafases son Ph+); se define como respuesta subóptima cuando hay una respuesta inferior a citogenética parcial (Ph+ en >35%). A los 12 meses: Se define como falla cuando hay una respuesta inferior a citogenética parcial (Ph+ en >35%); Se define como respuesta subóptima a cualquier respuesta inferior a respuesta citogenética completa. A los 18 meses: Se define falla como un respuesta inferior a respuesta citogenética completa; se define como respuesta subóptima cualquier respuesta inferior a Respuesta molecular mayor. En cualquier momento: Se considera falla cualquier pérdida de la respuesta hematológica completa, o pérdida de la respuesta citogenética completa, o mutación (de alto nivel de insensibilidad al imatinib). Se considera una respuesta subóptima cuando se detecta una anormalidad cromosómica adicional, pérdida de la respuesta molecular mayor, o mutación (de bajo nivel de insensibilidad para imatinib)
FALLA O INTOLERANCIA AL IMATINIB
En pacientes con intolerancia o falla al imatinib, se pueden utilizar otros inhibidores de la tirosina kinasa como el dasatinib o el nilotinib. También se puede considerar el trasplante alogénico en los pacientes que son candidatos potenciales. Una estrategia que se ha utilizado es duplicar la dosis de imatinib a 400 mg vía oral 2 veces por día. La probabilidad de respuesta citogenética completa en este grupo es del 16% que, como veremos, es inferior a las obtenidas con los inhibidores de tirosina kinasa de segunda generación y es claramente subóptima.
DASATINIB
El dasatinib es un inhibidor de mútiples tirosinas kinasas oral que es sustancialmente más potente al inhibir el bcr/abl que el imatinib. Los estudios iniciales con dasatinib en pacientes con falla o intolerancial al imatinib en CML en fase crónica mostraron una respuesta hematológica completa del 90%, con una respuesta citogenética completa del orden de casi 50% (40% en los pacientes con falla al imatinib) cuando recibían dasatinib 70 mg vía oral cada 12 horas. Con esta dosis se encontró mielosupresión importante (especialmente trombocitopenia) y derrame pleural severo en 6% de los pacientes. Estudios subsecuentes muestran que con atenuación de la dosis a 100 mg cada día se obtiene esencialmente la misma respuesta, con disminución de la toxicidad hematológica (Trombocitopenia importante en sólo 22%) y virtual desaparición del derrame pleural (1%, ninguno severo). El dasatinib fue desarrollado por Bristol Myers Squibb y está disponible en Colombia desde su lanzamiento, el 13 de Octubre de 2007.
NILOTINIB
El nilotinib es otro inhibidor oral del bcr/abl. A diferencia del dasatinib que inhibe múltiples tirosinas kinasas, el nilotinib sólo inhibe el bcr/abl y lo hace con mucha mayor potencia que el imatinib. Es como un “superimatinib”. Como no inhibe del PDGFR no causa sindrome de derrame capilar y no causa derrame pleural. La dosis inicial es de 400 mg vía oral cada 12 horas, que se puede escalar a 600 mg. La respuesta hematológica completa en pacientes que fallaron o no toleraron el imatinib es del 74%. La respuesta citogenética completa es del 34%. Numéricamente, ambos resultados son inferiores a los observados con dasatinib. Pero se deben evaluar los resultados más maduros y las comparaciones directas en ensayos clínicos futuros para sacar conclusiones sobre la relativa eficacia de ambos agentes. El nilotinib parece ser menos tóxico que el dasatinib con mielosupresión leve en 20%, incremento en las enzimas hepáticas en el 5%, elevación de la lipasa pancreática en menos del 5%. La atrición por toxicidad es de aproximadamente 5%. El nilotinib no está disponible en Colombia al momento de la elaboración de este documento (10/2007).
TERAPIA CONTRA EL BCR/ABL MUTADO T315I
Dentro de las mutaciones comunes del BCR/ABL que confieren resistencia al imatinib, sólo la T315I es refractaria a las tirosina kinasas de segunda línea como dasatinib y nilotinib. La mutación T315I es bloqueada por la MK-0457 que es un inhibidor parenteral de la aurora kinasa, entre otros. Los resultados preliminares de estudios fase I parecen mostrar algo de actividad en este raro subgrupo de pacientes. Hay otras drogas en investigación, habrá que esperar las presentaciones de los resultados en los congresos y publicaciones.
OTROS INHIBIDORES DE TIROSINA KINASA
Medicamentos como el Bosutinib (SKI-606) que es un inhibidor dual de las vías Src-abl parece ser tan eficaz como el dasatinib, es 200 veces más potente que el imatinib y no se asocia a retención de fluidos. Los estudios están en fase clínica inicial. No bloquea la mutación T315I del BCR/ABL.
PAPEL DEL TRASPLANTE EN CML EN LA ERA DE LAS TIROSINA KINASAS
Los espectaculares resultados con el imatinib, la existencia de dasatinib y nilotinib, la investigación activa de otra decena de compuestos potencialmente eficaces contra esta enfermedad han hecho que el alotrasplante de médula ósea no se utilice hoy en pacientes con CML en fase crónica en paises avanzados. Aún en el mejor de los escenarios, la mortalidad por trasplante es del 20-30%.
Un importante estudio realizado en Alemania nos permite vislumbrar el papel del alotrasplante en comparación con la terapia medicamentosa óptima. El estudio se inició en la era del interferón. Se incluyeron 621 pacientes. Los pacientes fueron aleatorizados para trasplante sólo si existían donantes relacionados (aproximadamente 120 pacientes). El resto de los pacientes recibieron la mejor terapia farmacológica. Las curvas de supervivencia de los primeros 8 años después del diagnóstico mostró mejor supervivencia en pacientes que recibieron terapia farmacológica al compararlos con trasplante (p=0.04), particularmente para pacientes de bajo riesgo. La mortalidad asociada a trasplante fue de aproximadamente 26%. El concepto de que el trasplante tiene una elevada mortalidad inicial, pero que luego se compensa con una mejor supervivencia global queda refutado por este estudio en CML, fase crónica. (Hehlmann R, Pfirrmann M, Hochhaus A, et al. Randomized comparison of primary allogeneic stem cell transplantation and best available drug treatment in chronic myeloid leukemia. Program and abstracts of the 48th Annual Meeting of the American Society of Hematology; December 9-12, 2006; Orlando, Florida. Abstract 427). En los paises avanzados, se recomienda trasplante para aquellos pacientes refractarios a tirosina kinasas, fases aceleradas y crisis blásticas.
Con el sistema de salud que tenemos en Colombia, y sabiendo que el beneficio del imatinib y otros inhibidores de las tirosina kinasas depende del cumplimiento disciplinado, sin la obstaculización a la que son objeto rutinariamente nuestros pacientes por diversas razones, yo considero que el alotrasplante continúa siendo una opción atractiva para los pacientes jóvenes, sin comorbilidades y con donante histocompatible. Es mejor un trasplante con 20-30% de mortalidad, que la casi segura realidad de que la enfermedad va a progresar porque un funcionario le niega el medicamento porque no está en el POS, o que se pierda el acceso al sistema de salud. Recuerden, se trata de un tratamiento por término indefinido.
LECTURA RECOMENDADA
• Goldman JM. How I treat chronic myeloid leukemia in the imatinib era Blood 110: 2828-2837, 2007
Este es un artículo que analiza los aspectos prácticos de manejo de pacientes con CML por uno de los expertos más importantes en el área. (Disponible en: http://bloodjournal.hematologylibrary.org/ accesado 14/10/2007)
Documento terminado en 14/10/2007.
Chronic myelogenous leukemia (CML) is a clonal disorder of the hematopoietic stem-cells characterzed in tis chronic phase by the proliferation of myeloid elements and splenomegaly. Without therapy, in 3-4 years CML patients progress into a blast crisis, akin to acute myelogenous leukemia, and die. CML is caused by tha activation of BCR/ABL fusion gene joined together by a translocation that involves chromosome 9 and 22, t(9;22), also know as Philadelphia chromosome. Bcr/abl fusion protein is a tyrosine kinase that causes downstream amplification of proliferative signals, blocks apoptosis, causes genomic instability, all of which are important to the natural history of the disease. Up until the 1980’s the therapy was directed at decreasing the proliferative phenotype with busulfan or hydroxyurea. The median survival increased to 5-6 years with such agents. Interferon alpha was introduced in the 1980’s with a minority of patients achieving complete cytogenetic responses. The median survival increased to 7-8 years with interferon alpha. Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation (AHSCT) became a curative alternative to those patients who had a suitable donor, but with a high procedure related toxicity and mortality. With the advent of imatinib in the 2000, the outlook of CML patients had a dramatic change. Complete hematologic and cytogenetic responses are the rule. Both responses appear to be durable and progression-free survival at 5 years is close to 90%. The superiority of best-drug therapy over AHSCT has recently been proven, and AHSCT is no longer considered the preferred initial therapy by most experts. Newer agents such as dasatinib or nilotinib can be administered to most imatinib resistant patients. Complete hematologic responses are achieved in most patients, and major cytogenetic responses are reached in a significant fraction of them. Active research in this disease is likely to improve even more the outcomes of CML patients in the future.
INTRODUCCIÓN Y GENERALIDADES
La leucemia mieloide crónica (CML por sus siglas en inglés, Chronic Myelogenous Leukemia) es un desorden clonal de las células madres hematopoyéticas causada por la translocación t(9;22)(q34;q11) que da origen al cromosoma Philadelphia (Ph). Esta translocación hace que se cree una proteina híbrida, parte del cromosoma 9 y parte del cromosoma 22, denominada BCR/ABL. El BCR/ABL tiene una actividad tirosina kinasa constitutivamente activada (siempre está activa) y transfiere grupos fosfatos a residuos tirosina de otras proteinas intracelulares causando activación de diferentes cascadas que causan proliferación celular. Se desencadena un cuadro mieloproliferativo con leucocitosis y esplenomegalia, a menudo masiva. Otros elementos sanguíneos como las plaquetas y los glóbulos rojos permanecen relativamente normales. Con el paso del tiempo, nuevas anormalidades cromosomales se desarrollan en las células madres que han estado en ese estado de proliferación aumentada. Se cree que estas otras mutaciones hacen que cese el comportamiento relativamente benigno de la enfermedad durante la fase inicial (denominada fase crónica, CP, por sus siglas en inglés). En esta fase acelerada la proliferación continúa de los elementos mieloides ya con presencia de blastos circulantes y médula ósea, tienden a aumentar los síntomas constitucionales, y se desarrolla anemia y trombocitopenia. Sin tratamiento eficaz, los pacientes con CML sufren una crisis blástica que es indistinguible de una leucemia aguda (con fenotipo mieloide o, menos comunmente, linfoide). La crisis blástica es fatal. Sin tratamiento, la supervivencia mediana de los pacientes con leucemia mieloide crónica es de unos 3-4 años (con terapia paliativa).
En aproximadamente 5% de los pacientes que tienen un cuadro clínico sugestivo de CML no se les establece la presencia de cromosoma Philadelphia. Este grupo denominado CML Ph(-) constituye otra enfermedad con un pronóstico malo, más similar a los transtornos mielodisplásicos con proliferación, y no es el objeto de este documento.
La CML constituye aproximadamente el 7-15% de las leucemias; la edad mediana de ocurrencia es 55 años; la incidencia aumenta con la edad, aproximadamente 30% ocurre en mayores de 60 años. En Colombia, se estiman unos 500-600 casos nuevos por año (Incidencia:1.3 por 100.000 habitantes por año, en mayores de 80 años es 5/100.000 habitantes).
VALORACIÓN DEL PRONÓSTICO AL DIAGNÓSTICO
Cuando se establece el diagnóstico de CML se puede tratar de establecer en qué fase está: Fase crónica, acelerada o crisis blástica. Para ello se utilizan los siguientes criterios: Se define como crisis blástica la presencia de >30% de blastos o compromiso extramedular; se define como fase acelerada la presencia de cualquiera de los siguientes: blastos 15-30%, > 20% de basófilos, >30% de blastos más promielocitos en sangre periférica o médula ósea o recuento de plaquetas <100.000/mm3 (no relacionado con la terapia). Todos los otros pacientes, están en fase crónica.
Cuando los pacientes se diagnostican en fase crónica se trata también de establecer la probabilidad de que estos pacientes evolucionen a fase más avanzadas utilizando diferentes índices: Índice de Sokal (1984): 0.0116x(edad-43.4); 0.0345x(tamaño del bazo por debajo del reborde costal en centímetros-7.51); 0.188x((Recuento de plaquetas en #/uL /700)2 al cuadrado – 0.563); 0.0887x(recuento de mieloblastos en %-2.1). El riesgo se calcula con el exponencial de la suma de los factores. Se considera un puntaje de Sokal de bajo riesgo el < 0.8 y de alto riesgo el >= 0.8. Como el lector puede apreciar, gran parte de la supervivencia esperada del paciente con CML se gasta en calcular su Sokal, por ello – y porque el calculador oficial lo sacaron de la web – incorporé un calculador en mi servidor que hace el trabajo sucio en: http://mauriciolema.mysite4now.com/sokal.aspx - accesado en 10/2007. Índice de Hasford o Europeo: 0.666 cuando edad >= 50 años, 0.042 x tamaño del bazo por debajo del reborde costal en centímetros); 1.0956 cuando plaquetas >= 1500 / 10 a la 9/L: 0.0584 por % de mieloblastos; 0.0413 x % de eosinófilos; 0.2039 cuando basófilos >= 3%. Total por 1000. Se considera de bajo riesgo cuando el valor es menor o igual a 780. La sobrevida mediana de pacientes tratados con interferon alfa y Euro score > 780 fue de 42 meses comparado con 96 meses cuando el Euro score < 780 (un calculador del Euro score se encuentra en: http://www.pharmacoepi.de/cgi-bin/pharmacoepi/cmlscore.cgi - accesado en 10/2007). La premisa fundamental sobre la que se basan todas estas valoraciones pronósticas es que los pacientes que evolucionan a crisis blásticas tienen un pronóstico sombrío. Esto sigue siendo cierto, aún con los avances que se esbozan a continuación.
EVOLUCIÓN HISTÓRICA DEL TRATAMIENTO HASTA EL AÑO 2000
La leucemia mieloide crónica fue, posiblemente, descrita a principios de siglo XIX. Durante el siglo XIX se administraban agentes arsenicales que ofrecían algo de beneficio sintomático. En la primera mitad del siglo XX se utilizó radioterapia, también con modesta actividad antineoplásica, pero con mejoría sintomática. Durante los 50’s se trató con citostáticos convencionales. Específicamente, se utilizó el BUSULFÁN, un agente alquilante oral que disminuía la mieloproliferación, sin modificar la expresión del cromosoma Ph (El cromosoma Ph fue descrito en 1960). El busulfán no incrementó en forma apreciable la supervivencia, pero mejoraba el recuento de glóbulos blancos y disminuía la esplenomegalia en forma importante. Como agente paliativo fue muy apreciado por pacientes y médicos. Como todos los agentes alquilantes, el busulfán aumentaba la leucemogénesis causando una progresión más temprana a leucemia mieloide aguda en algunos pacientes con CML. Otras toxicidades como mielosupresiones prolongadas, y la toxicidad pulmonar, hacen del busulfán un agente de difícil manejo. Posteriormente, se remplazó el busulfán por la hidroxicarbamida (hidroxiúrea), un antimetabolito que inhibe de ribonucleótido reductasa disminuyendo el aporte de desoxiribonucleótidos para la síntes de DNA. La hidroxiúrea es más fácil de utilizar, menos tóxica para el paciente, y sin el potencial leucemogénico de los alquilantes. Al igual que todos los tratamientos previos, la hidroxiúrea no afectaba la expresión del Ph. Sólo modificaba el fenotipo proliferativo. La supervivencia, por lo tanto, no se veía afectada en forma sustancial pues los pacientes evolucionaban hacias las crisis blásticas en forma ineluctable.
El panorama cambió en forma importante en los 1980’s con la incorporación de dos tecnologías distintas para el manejo de las leucemias: trasplante de médula ósea e interferón alfa. El trasplante alogénico de médula ósea con médula de un donante intrafamiliar histocompatible se convirtió en la única posibilidad de curación para los pacientes con esta enfermedad. El alotrasplante era, y es, una modalidad que no está disponible para todo el mundo pues requiere de donantes histocompatibles: que compartan antígenos de HLA Clase I y II con el receptor. La probabilidad de tener un donante histocompatible varía ampliamente en los diferentes paises, pero está en el orden del 20-70%. La otra limitación del alotrasplante es su toxicidad: aproximadamente el 20% de los pacientes fallecen como resultado de toxicidades asociadas al trasplante. El trasplante convencional es mieloablativo, es decir, destruye la médula ósea del receptor y la reconstitución hematológica (injerto) es establecida con la médula del donante. La aplasia medular profunda durante el intervalo de varias semanas entre la ablación completa medular durante el acondicionamiento pretrasplante y el injerto de la médula infundida es un período altamente vulnerable a infecciones y otras complicaciones que pueden causar la muerte. La toxicidad principal del alotrasplante es la enfermedad injerto contra huésped (GVHD por sus siglas en inglés: Graft Versus Host Disease), en la que las células inmunológicas trasplantadas atacan al receptor causando, entre otras cosas, susceptibilidad a las infecciones y lesión de órganos que pueden terminar con la muerte. El riesgo y severidad del GVHD es mayor en pacientes adultos. La fase en la que se practique el trasplante también es importante, mientras más avanzada la enfermedad, menor la probabilidad de eficacia del alotrasplante. Se considera que el trasplante debe ser prácticado dentro del primer año del diagnóstico para obtener los resultados óptimos (esto parece aplicar sólo para la era anterior al uso de tirosina kinasas, ver abajo). Por todas estas razones, la supervivencia a largo plazo de pacientes con CML alotrasplantados es de tan sólo el 50%.
El interferón alfa se introdujo también en los 80’s modificando, por vez primera, la expresión del cromosoma Ph. Causando normalización del hemograma, con resolución de la esplenomegalia (Fenómeno denominado remisión hematológica) y disminuyendo la proporción de metafases en la médula ósea que exhibían el cromosoma Ph (fenómeno denominado respuesta citogenética). Las respuestas citogenéticas completas (no metafases con cromosoma Ph en la médula ósea) se observan en 20-30% de los pacientes con interferón. Se estableció que los pacientes que exhibían respuesta citogenética completa con el interferón tenían una supervivencia mayor que los que no. Con el interferón alfa (con o sin citarabina adicional), se incrementó la supervivencia mediana de pacientes con CML a unos 6-7 años. El interferón alfa causa fiebre, mialgias, astenia, depresión, etc; y requiere de una administración parenteral varias veces por semana. A pesar de esto, el interferón fue un avance real para los pacientes con CML.
Entre los 1980’s y el 2000 el tratamiento de los pacientes con CML era: alotrasplante de médula ósea para los pacientes con donante histocompatibles y relativamente jóvenes (menores de 50 años); o interferón para todos los demás. El CML se constituyó en la primera indicación para trasplante alogénico de médula ósea. Como estaban las cosas a finales del siglo XX, el progreso en la terapéutica de la leucemia mieloide crónica había sido dramático: curación de la mitad de los trasplantados e incremento en la supervivencia mediana de los tratados con interferón. Nada mal en comparación con otras enfermedades neoplásicas. Pero la adopción de tratamientos se basaba en la observación más o menos aleatoria de respuestas encontradas con diferentes medicamentos. Este método empírico ha sido el utilizado durante prácticamente toda la corta historia de la oncología.
INHIBIDORES DE TIROSINA KINASA EN LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
Desde el año 2000, el pronóstico de los pacientes con CML ha cambiado en forma DRAMÁTICA, convirtiéndose en una enfermedad indolente, con una supervivencia a 5 años del 90%, e incrementando (aproximadamente 5% fallecen de causas no relacionadas con la leucemia). La prevalencia de pacientes con CML está incrementando en forma dramática – simplemente no se están muriendo. Todo esto es el resultado de la incorporación de inhibidores de tirosina kinasa blanco dirigidas al bcr/abl y su impacto. Tal vez la enseñanza más importante de toda esta historia es que, nuevamente, la comprensión profunda de la naturaleza del problema y la búsqueda de solución basada en ese conocimiento, es la forma más eficaz de avanzar en la medicina.
Durante los 1990’s Brian Druker y los investigadores de Ciba-Geigy (posteriormente se unieron a Sandoz para conformar Novartis Pharma) estudiaron el imatinib (un compuesto 2-fenilaminopirimidina). ¿Por qué? Veamos.
BIOLOGÍA DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
Como hemos visto, la leucemia mieloide crónica es una enfermedad causada por un solo gen anormal (al menos en la fase crónica) producto de la translocación t(9;22) característica de la enfermedad. Este gen es el BCR/ABL y es la resultante de la fusión del gen ABL del cromosoma 9 y del gen BCR que proviene del cromosoma 22. Las vías de transducción activadas por el BCR/ABL incluyen: RAS, fosfatidilinositol 3-kinasa y AKT, y STAT-5. Las células progenitoras bcr/abl positivas son particularmente susceptibles a la adquisición espontánea de cambios genéticos y citogenéticos adicionales. Ese fenómeno se denomina inestabilidad genómica. Esta evolución citogenética se puede observar cuando se progresa a fases más avanzadas con cambios comunes como +8, iso-17q y un segundo Ph). La evolución a la crisis blástica ocurre, posiblemente, por la activación de oncogenes además del BCR/ABL; mutaciones y deleciones del p53, p16, RB, MYC, EV11, y otros han sido descritos, pero no hay un patrón consistente.
El imatinib es un medicamento oral que se une al bolsillo que liga el ATP de la proteina bcr/abl, impidiendo la fosforilación de sus sustratos, silenciándola. Los estudios preliminares mostraron algunas respuestas en pacientes con fases avanzadas de la enfermedad y se procedió al estudio fase III en pacientes que no habían sido previamente tratados. En este ensayo clínico iniciado en el año 2000 y denominado IRIS se incluyeron 1106 pacientes de 16 paises con CML en fase crónica. Un grupo fue aleatorizado a la terapia convencional (interferón + citarabina) y el otro grupo recibió mesilato de imatinib 400 mg vía oral cada día. Los reportes preliminares presentados en el 2003 con un seguimiento mediano de 19 meses mostraron que los pacientes con imatinib obtenían una mayor respuesta hematológica, citogenética mayor y citogenética completa (ver abajo en valoración de la respuesta en leucemia mieloide crónica) del orden del 96%, 87% y 76%, respectivamente. Con seguimiento mediano de 5 años se encontró que la respuesta hematológica completa y la citogenética completa fue de 98% y 96%, respectivamente (O'Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al, the IRIS Investigators, Imatinib Compared with Interferon and Low-Dose Cytarabine for Newly Diagnosed Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia N Engl J Med 2003 348: 994-1004). La supervivencia a 5 años del grupo que recibió imatinib desde el comienzo fue del 89.6% con progresión a fases aceleradas de sólo el 7% (Druker BJ, Guilhot F, O'Brien SG, et al, the IRIS Investigators, Five-Year Follow-up of Patients Receiving Imatinib for Chronic Myeloid Leukemia N Engl J Med 2006 355: 2408-2417 PMID: 17151364). Prácticamente todos los pacientes que se incluyeron en el grupo de interferón luego recibieron imatinib y por ello no se pudo, ni se podrá, establecer diferencias en la mortalidad entre los grupos iniciales del estudio (Fenómeno denominado como Cross-Over en la investigación científica y que dificulta la interpretación de la mortalidad como evento terminal en oncología).
El imatinib es un medicamento razonablemente bien tolerado con sólo un 5% de atrición por toxicidad.
TOXICIDAD DEL IMATINIB
Las toxicidades más comunes e importantes con la terapia con imatinib incluyen: neutropenia en 10 al 15%; trombocitopenia en 8%. En pacientes con leucemia mieloide crónica más avanzada los riesgos de estas toxicidades son mayores. Las náuseas y vómito ocurren en aproximadamente 40% y en 15%, respectivamente. Las náuseas y vómito asociados al imatinib son leves y se resuelven espontáneamente (autolimitados) en el 99%. Para las náuseas o vómito más severos, el médico puede recomendar el uso de medicamentos antieméticos. Se recomienda que el imatinib se tome con la comida más abundante del día para minimizar estos síntomas y la irritación gástrica. En pacientes con hernia hiatal o reflujo gastroesofágico se recomienda tomar el imatinib al menos 2 horas o más antes de acostarse. Para dosis mayores de 400 mg cada día, se recomienda tomar el imatinib en 2 dosis al día, con dos comidas diferentes. Aproximadamente el 30% experimentan diarrea, es severa en el 1%. El médico puede recomendar el uso de medicamentos antidiarreicos si la diarrea es molesta. Aproximadamente la mitad de los pacientes en imatinib experimentan edema, usualmente periorbitario o en los tobillos. En 1% de los pacientes tratados con imatinib se puede presentar anasarca. El médico puede recomendar maniobras como restringir la sal en la dieta o el uso de medicamentos para disminuir el edema en situaciones especiales. Aproximadamente 20% de los pacientes tratados con imatinib sienten calambres musculares, como otros síntomas, estos tienden a ser leves. El médico puede recomendar suplementos de calcio, magnesio u otros medicamentos que pueden ayudar a mejorar estos síntomas. Dolores óseos y en las articulaciones ocurren en 20-40%. El médico puede recomendar el uso de antiinflamatorios no esteroideos con o sin medicamentos para proteger el estómago en pacientes con historia de enfermedad ácido péptica. El uso de inhibidores cox-2 se puede considerar en pacientes con estos síntomas y recuentos plaquetarios menores de 100.000/mm3. Los exantemas (erupciones cutáneas) ocurren en 30% de los pacientes y son usualmente autolimitados. La toxicidad cutánea puede ser severa en menos del 1%. Se puede requerir de manejo agresivo por dermatología. La toxicidad hepática del imatinib es leve con elevaciones de las enzimas hepáticas en menos del 10%. La falla hepática asociada a imatinib es muy rara. Hay un reporte de una falla hepática en un paciente que tomó imatinib y que además estaba tomando acetaminofén en dosis altas. Debido a este caso aislado, se ha generado la recomendación de utilizar acetaminofén con moderación en pacientes que toman imatinib. Las dosis usuales de acetaminofén de 4 gramos / día parecen ser seguras. Aproximademente 30% de los pacientes que reciben imatinib sienten fatiga, es severa en el 1%. El aumento de peso ocurre en aproximadamente en 10%. El imatinib es metabolizado en el hígado y ello puede afectar los efectos de otros medicamentos que también se metabolizan en el hígado; o los medicamentos pueden afectar los niveles (y efectos) del imatinib. El médico debe ser conocedor de todos los medicamentos que el paciente consume (incluyendo los productos naturales o los medicamentos que no requieren de prescripción médica) para establecer si hay que hacer ajustes en las dosis del imatinib o alguna otra maniobra para maximizar la eficacia y la seguridad terapéutica. La incidencia de cardiomiopatía relacionada con imatinib es de aproximadamente 0.5-1%. Tiende a ocurrir en pacientes con otras comorbilidades que facilitan el desarrollo de esta complicación (Deininger, Michael W.N., O'Brien, Stephen G., Ford, John M., Druker, Brian J. Practical Management of Patients With Chronic Myeloid Leukemia Receiving Imatinib J Clin Oncol 2003 21: 1637-1647 PMID: 12668652)
USO CLÍNICO DEL IMATINIB
Los expertos recomiendan el siguiente protocolo de manejo para pacientes que reciben imatinib: Hemograma semanal por 1 mes, 2 veces por mes por 12 semanas, cada mes en adelante; Valoración de la respuesta citogenética en la médula ósea a los 3, 6 y 12 meses, y cada año en adelante; valoración de la respuesta molecular en sangre periférica cada 3 meses en pacientes que han obtenido respuesta citogenética completa. Algunos expertos (Moshe Talpaz, comunicación personal) recomiendan el seguimiento con ecocardiografía cada 2 años.
VALORACIÓN DE LA RESPUESTA EN LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
Respuesta hematológica completa: Leucocitos < 10.000/mm3; Plaquetas < 450.000/mm3, Mielocitos + Promielocitos < 5% de los leucocitos periféricos, no blastos circulantes, <5% basófilos, no esplenomegalia, no evidencia de fase acelerada o blástica por ningún test; Respuesta citogenética ausente: >95% de las metafases en médula ósea con cromosoma Filadelfia (Ph+); Respuesta citogenética mínima: Entre 66-95% de las metafases en médula ósea con cromosoma Filadelfia (Ph+); Respuesta citogenética menor: Entre 35% y 65% de las metafases en la médula ósea con cromosoma Filadelfia (Ph+); Respuesta citogenética parcial (RCP): <35% de las metafases en la médula ósea con cromosoma Filadelfia (Ph+); Respuesta citogenética completa: No Ph+ detectado en el cariotipo medular; Respuesta molecular completa: No se identificación de transcriptos; Respuesta molecular mayor: <=0.10; Recaida: Cualquiera de los siguientes: Progresión a crisis blástica o fase acelerada, pérdida de la respuesta hematológica, progresión de respuesta citogenética completa a menor, progresión de respuesta citogenética menor a >65 de metafases Ph+ (nota la pérdida de la respuesta molecular sin otra anormalidad no constituye criterio para recaida) (4).
DEFINICIÓN DE FALLA Y RESPUESTA SUBÓPTIMA
A los 3 meses: se denomina falla si no hay respuesta hematológica (enfermedad estable o progresión); se considera respuesta subóptima cuando no se obtiene respuesta hematológica completa. A los 6 meses: Se define falla si no hay una respuesta hematológica completa o sin respuesta citogenética (> 95% de las metafases son Ph+); se define como respuesta subóptima cuando hay una respuesta inferior a citogenética parcial (Ph+ en >35%). A los 12 meses: Se define como falla cuando hay una respuesta inferior a citogenética parcial (Ph+ en >35%); Se define como respuesta subóptima a cualquier respuesta inferior a respuesta citogenética completa. A los 18 meses: Se define falla como un respuesta inferior a respuesta citogenética completa; se define como respuesta subóptima cualquier respuesta inferior a Respuesta molecular mayor. En cualquier momento: Se considera falla cualquier pérdida de la respuesta hematológica completa, o pérdida de la respuesta citogenética completa, o mutación (de alto nivel de insensibilidad al imatinib). Se considera una respuesta subóptima cuando se detecta una anormalidad cromosómica adicional, pérdida de la respuesta molecular mayor, o mutación (de bajo nivel de insensibilidad para imatinib)
FALLA O INTOLERANCIA AL IMATINIB
En pacientes con intolerancia o falla al imatinib, se pueden utilizar otros inhibidores de la tirosina kinasa como el dasatinib o el nilotinib. También se puede considerar el trasplante alogénico en los pacientes que son candidatos potenciales. Una estrategia que se ha utilizado es duplicar la dosis de imatinib a 400 mg vía oral 2 veces por día. La probabilidad de respuesta citogenética completa en este grupo es del 16% que, como veremos, es inferior a las obtenidas con los inhibidores de tirosina kinasa de segunda generación y es claramente subóptima.
DASATINIB
El dasatinib es un inhibidor de mútiples tirosinas kinasas oral que es sustancialmente más potente al inhibir el bcr/abl que el imatinib. Los estudios iniciales con dasatinib en pacientes con falla o intolerancial al imatinib en CML en fase crónica mostraron una respuesta hematológica completa del 90%, con una respuesta citogenética completa del orden de casi 50% (40% en los pacientes con falla al imatinib) cuando recibían dasatinib 70 mg vía oral cada 12 horas. Con esta dosis se encontró mielosupresión importante (especialmente trombocitopenia) y derrame pleural severo en 6% de los pacientes. Estudios subsecuentes muestran que con atenuación de la dosis a 100 mg cada día se obtiene esencialmente la misma respuesta, con disminución de la toxicidad hematológica (Trombocitopenia importante en sólo 22%) y virtual desaparición del derrame pleural (1%, ninguno severo). El dasatinib fue desarrollado por Bristol Myers Squibb y está disponible en Colombia desde su lanzamiento, el 13 de Octubre de 2007.
NILOTINIB
El nilotinib es otro inhibidor oral del bcr/abl. A diferencia del dasatinib que inhibe múltiples tirosinas kinasas, el nilotinib sólo inhibe el bcr/abl y lo hace con mucha mayor potencia que el imatinib. Es como un “superimatinib”. Como no inhibe del PDGFR no causa sindrome de derrame capilar y no causa derrame pleural. La dosis inicial es de 400 mg vía oral cada 12 horas, que se puede escalar a 600 mg. La respuesta hematológica completa en pacientes que fallaron o no toleraron el imatinib es del 74%. La respuesta citogenética completa es del 34%. Numéricamente, ambos resultados son inferiores a los observados con dasatinib. Pero se deben evaluar los resultados más maduros y las comparaciones directas en ensayos clínicos futuros para sacar conclusiones sobre la relativa eficacia de ambos agentes. El nilotinib parece ser menos tóxico que el dasatinib con mielosupresión leve en 20%, incremento en las enzimas hepáticas en el 5%, elevación de la lipasa pancreática en menos del 5%. La atrición por toxicidad es de aproximadamente 5%. El nilotinib no está disponible en Colombia al momento de la elaboración de este documento (10/2007).
TERAPIA CONTRA EL BCR/ABL MUTADO T315I
Dentro de las mutaciones comunes del BCR/ABL que confieren resistencia al imatinib, sólo la T315I es refractaria a las tirosina kinasas de segunda línea como dasatinib y nilotinib. La mutación T315I es bloqueada por la MK-0457 que es un inhibidor parenteral de la aurora kinasa, entre otros. Los resultados preliminares de estudios fase I parecen mostrar algo de actividad en este raro subgrupo de pacientes. Hay otras drogas en investigación, habrá que esperar las presentaciones de los resultados en los congresos y publicaciones.
OTROS INHIBIDORES DE TIROSINA KINASA
Medicamentos como el Bosutinib (SKI-606) que es un inhibidor dual de las vías Src-abl parece ser tan eficaz como el dasatinib, es 200 veces más potente que el imatinib y no se asocia a retención de fluidos. Los estudios están en fase clínica inicial. No bloquea la mutación T315I del BCR/ABL.
PAPEL DEL TRASPLANTE EN CML EN LA ERA DE LAS TIROSINA KINASAS
Los espectaculares resultados con el imatinib, la existencia de dasatinib y nilotinib, la investigación activa de otra decena de compuestos potencialmente eficaces contra esta enfermedad han hecho que el alotrasplante de médula ósea no se utilice hoy en pacientes con CML en fase crónica en paises avanzados. Aún en el mejor de los escenarios, la mortalidad por trasplante es del 20-30%.
Un importante estudio realizado en Alemania nos permite vislumbrar el papel del alotrasplante en comparación con la terapia medicamentosa óptima. El estudio se inició en la era del interferón. Se incluyeron 621 pacientes. Los pacientes fueron aleatorizados para trasplante sólo si existían donantes relacionados (aproximadamente 120 pacientes). El resto de los pacientes recibieron la mejor terapia farmacológica. Las curvas de supervivencia de los primeros 8 años después del diagnóstico mostró mejor supervivencia en pacientes que recibieron terapia farmacológica al compararlos con trasplante (p=0.04), particularmente para pacientes de bajo riesgo. La mortalidad asociada a trasplante fue de aproximadamente 26%. El concepto de que el trasplante tiene una elevada mortalidad inicial, pero que luego se compensa con una mejor supervivencia global queda refutado por este estudio en CML, fase crónica. (Hehlmann R, Pfirrmann M, Hochhaus A, et al. Randomized comparison of primary allogeneic stem cell transplantation and best available drug treatment in chronic myeloid leukemia. Program and abstracts of the 48th Annual Meeting of the American Society of Hematology; December 9-12, 2006; Orlando, Florida. Abstract 427). En los paises avanzados, se recomienda trasplante para aquellos pacientes refractarios a tirosina kinasas, fases aceleradas y crisis blásticas.
Con el sistema de salud que tenemos en Colombia, y sabiendo que el beneficio del imatinib y otros inhibidores de las tirosina kinasas depende del cumplimiento disciplinado, sin la obstaculización a la que son objeto rutinariamente nuestros pacientes por diversas razones, yo considero que el alotrasplante continúa siendo una opción atractiva para los pacientes jóvenes, sin comorbilidades y con donante histocompatible. Es mejor un trasplante con 20-30% de mortalidad, que la casi segura realidad de que la enfermedad va a progresar porque un funcionario le niega el medicamento porque no está en el POS, o que se pierda el acceso al sistema de salud. Recuerden, se trata de un tratamiento por término indefinido.
LECTURA RECOMENDADA
• Goldman JM. How I treat chronic myeloid leukemia in the imatinib era Blood 110: 2828-2837, 2007
Este es un artículo que analiza los aspectos prácticos de manejo de pacientes con CML por uno de los expertos más importantes en el área. (Disponible en: http://bloodjournal.hematologylibrary.org/ accesado 14/10/2007)
Documento terminado en 14/10/2007.
2007-10-14
Quimioterapia adyuvante para cáncer del pulmón de células no pequeñas (NSCLC)
Presentación en PowerPoint de Quimioterapia Adyuvante en NSCLC - 10/2007 (1.3 MB)
1. La terapia adyuvante es aquella que es administrada luego de practicada una terapia locorregional con intención curativa, usualmente cirugía. La conferencia que nos ocupa busca mostrar la evidencia actual que sustenta el uso de quimioterapia adyuvante en pacientes con carcinoma broncogénico de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés Non Small-Cell Lung Cancer). Este es el texto de dicha conferencia del 12 de Octubre de 2007 en el Congreso colombiano de neumología de Medellín 2007 por Mauricio Lema Medina.
2. El NSCLC es la causa de muerte de más de 1.2 millones de personas en el mundo cada año.
3. En Colombia la mortalidad es de aproximadamente 20 y 10 por 100.000 habitantes por año en hombres y mujeres, respectivamente. Se sabe que el tabaquismo es el factor de riesgo determinante, así como la más impactable de las variables que pueden afectar esta mortalidad. Pero este no es el objeto de esta conferencia.
4. Pese a la elevada mortalidad por cáncer del pulmón, la investigación sobre su manejo ha sido una de las más lentas en la Oncología de sólidos. Ejemplo de ello es que no había evidencia sólida del beneficio de quimioterapia adyuvante en pacientes con NSCLC en tiempos tan recientes como en 1995, varias décadas después de que se había demostrado beneficio de quimioterapia en otras enfermedades neoplásicas. En ese año se publicó el meta-análisis de quimioterapia en NSCLC (Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group, BMJ 1995;311:899-909). El grueso de los estudios incluidos fueron para enfermedad avanzada, pero casi 1400 pacientes de numerosos estudios con NSCLC resecado y aleatorizados a quimioterapia versus observación también fueron incluidos. El estudio demostró un incremento en la supervivencia del 13% (traducido a un incremento en la supervivencia a 5 años del 5%). Este resultado, sin embargo, no alcanzó el nivel de significancia estadística, con un p de 0.08. Estos resultados fueron lo suficientemente alentadores como para estimular a los diferentes grupos de investigación para ejecutar nuevos estudios en este grupo de pacientes.
5. Ese entusiasmo se ha traducido en 15 ensayos clínicos controlados con un número de pacientes que oscilan de 70 a 1857 por estudio (Hotta K, Matsu K, Kiura K, et al. Advances in our understanding of postoperative adjuvant chemotherapy in resectable non-small-cell lung cáncer. Current Opinion in Oncology 2006, 18: 144-150). Seis de ellos fueron positivos mostrando incrementos estadísticamente significativos en la supervivencia: dos de ellos en el Japón con UFT; los demás, con dupletas basados en cisplatino.
6. El primer gran estudio de la “nueva generación” fue un estudio negativo. Se trata del ALPI en el que se incluyeron 1209 pacientes con estadíos Ib a IIIa resecados aleatorizados a quimioterapia con Cisplatino + Mitomicina + Vindesina u observación (Scagliotti GV, Fossati R, Torri V, et al. Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage I, II, or IIIA non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95:1453–61). En este estudio no se logró establecer ninguna diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia entre los diferentes grupos. Se considera que una razón para ello es que el esquema de quimioterapia elegido no es condiderado óptimo pues incluye mitomicina y vindesina que son agentes que no se utilizan, hoy en día, en esta enfermedad.
7.
8. En cierta manera relacionado con lo anterior, existe evidencia en NSCLC avanzado que 3 citostáticos no aumentan la supervivencia al compararlo con 2 (Delbaldo et al JAMA 292: 470-484, 2004). La tercera droga parece aumentar la toxicidad impactando en la supervivencia.
9. Posteriormente, se publicaron los resultados del IALT en el que se incluyeron 1867 pacientes con carcinoma de celulas no pequeñas estadíos I-III con resección completa a recibir quimioterapia con dupletas basadas en cisplatino u observación (The Internacional Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2004; 350: 351-360). Este estudio mostró un incremento estadísticamente significativo en la supervivencia a 5 años de 40.4% a 44.5% (p=0.03). La dupleta más utilizada por los investigadores fue Cisplatino + Etopósido.
10. Esta disminución del riesgo de muerte del 14% esencialmente replicó los hallazgos del meta-análisis de 1995 previamente mencionado. El beneficio, sin embargo, no era uniforme como lo demuestra el análisis retrospectivos de subgrupos: El beneficio mayor se observó en pacientes con estadíos III y prácticamente no hubo beneficios para pacientes con estadío I.
11. La naturaleza retrospectiva del análisis hizo que estos resultados se tomaran con cautela.
12. En Canadá se enrolaron 482 pacientes con NSCLC estadío Ib-II resecados en el estudio JBR.10 (Winton T, Livingston R, Jonson D, et al. Vinorelbine plus cisplatin vs observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 352: 2589-2597). Un grupo de pacientes recibió unos 4 meses de quimioterapia con Cisplatino + Vinorelbina y el otro grupo no recibió quimioterpaia después de la cirugía. Los resultados mostraron un incremento en la supervivencia del 31% a favor del grupo que recibió quimioterapia con una supervivencia mediana de 94 meses, comparada con 73 meses en el grupo control. La supervivencia a 5 años fue de 69% y 54% en los grupos que recibieron quimioterapia y control, respectivamente. Estos resultados altamente significativos, convirtieron la dupleta cisplatino + vinorelbina en el estándar de tratamiento en este grupo de pacientes.
13. El análisis de subgrupos mostró que los 219 pacientes con estadío Ib (tamaño del tumor > 3 cm, no compromiso ganglionar) no obtenían beneficio adicional con la quimioterapia.
14. Los 263 pacientes con estadío II si se beneficiaron de la quimioterapia con unas curvas de supervivencia divergentes desde el inicio del estudio y una p de 0.004.
15. Un estudio denominado ANITA con un diseño similar al JBR.10 se practicó en Europa (Douillard J, Rosell R, De Lena M, et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB–IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. The Lancet Oncology, Volume 7, Issue 9, Pages 719-727). En el ANITA se incluyeron 840 pacientes con NSCLC estadíos Ib-IIIa resecados en dos grupos: el primero recibió quimioterapia con cisplatino + vinorelbina y el seguno no recibió terapia complementaria. La supervivencia a 5 años fue de 51.2% comparado con 42.6% en el grupo control. El beneficio de la supervivencia se extendió a 7 años, esencialmente corroborando los resultados del estudio canadiense.
16. Al igual que en los estudios anteriores, los pacientes incluidos en el ANITA que no tenían compromiso ganglionar no tuvieron beneficios en la supervivencia. A diferencia de otros estudios, este análisis de subgrupo fue planeado en forma prospectiva por los investigadores del ANITA
17. Los pacientes N1 si se beneficiaron de la quimioterapia con un incremento significativo en la supervivencia al compararlos con los que no recibieron la quimioterapia.
18. Lo mismo se observó en los pacientes N2
19. Al superponer las curvas de supervivencia de los tres subgrupos podemos observar que los pacientes con enfermedad N2 que recibieron quimioterapia exhibieron una supervivencia similar a los pacientes N1 que no la recibieron y los pacientes N1 que recibieron quimioterapia se comportaron, en cuarto a probabilidad de supervivencia, en forma similar a los pacientes N0.
20. Resumiendo los hallazgos presentados hasta este momento, podemos decir que los estudios muestran beneficio en pacientes con enfermedad resecada estadío III y II. Ningún estudio, de los presentados, ha mostrado beneficio de quimioterapia adyuvante en estadío Ib.
21.
22. Los resultados del ALPI, ANITA, JBR.10, IALT y el BLT fueron incluidos en el LACE: un meta-análisis de los estudios con dupletas adyuvantes basadas en cisplatino (Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE): A pooled analysis of five randomized clinical trials including 4.584 patients. Proc Am Soc Clin Oncol 2006; 24: 366s (abstr. 7008)). El BLT es un estudio negativo no discutido en esta conferencia. En total, se recopiló información de pacientes individuales de 4584 pacientes con un seguimiento mediano de 5.1 años y se encontró que la quimioterapia basada en cisplatino disminuye la probabilidad de muerte en 11%, con incremento en la supervivencia a 5 años del 43% al 48%. Los beneficios de la supervivencia se encontró en pacientes con estadíos II y III y es de un 17% al compararlos con los pacientes control. En pacientes con estadío I no se encontró beneficio significativo.
23. En los Estados Unidos se utiliza predominantemente la dupleta Paclitaxel + Carboplatino para enfermedad avanzada. El estudios CALGB 9633 incluyó a 344 pacientes con NSCLC estadío Ib resecados y los aleatorizó a quimioterapia con esta dupleta u observación. Los resultados preliminares presentados en 2004 fueron positivos con un incremento en la supervivencia a 4 años de 59% a 71% (Strauss GM, Herndon J, Maddaus MA, et al. Randomized clinical trial of adjuvant chemotherapy with paclitaxel and carboplatin following resection in stage IB non-small cell lung cancer: Report of Cancer and Leukemia Group B. Protocol 9633. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004; (suppl 14): S621)
24. Los resultados maduros del 2006 no mostraron que la diferencia observada en la supervivencia mantuviera la significancia estadística y, por lo tanto se consideró un estudio negativo (Strauss GM; Herndon JE, Maddaus MA, et al. Adjuvant chemotherapy in stage IB non-small cell lung cancer: Update of Cancer and Laukemia Group B (CALGB) protocol 9633. Proc Am Soc clin Oncol 2006; 24: 365s (abstr. 7007)). Sin embargo, la supervivencia mediana de los pacientes que recibieron quimioterapia fue de 95 meses y los que no fue de 78 meses, lo que se traduce en una reducción del 20% del riesgo de muerte. A juicio mío – y violando los conceptos estadísticos rigurosos – el estudio hubiera sido POSITIVO si hubiera tenido suficiente número de pacientes. El estudio fue negativo, en mi opinión, por su bajísimo poder y altísima probabilidad de error tipo II.
25. Varios estudios han demostrado eficacia de la quimioterapia basada en fluoropirimidinas orales (UFT) en Asia. Uno de ellos fue publicado en 2004 con 263 pacientes con adenocarcinoma estadío I resecados y tratado con UFT oral por 2 años comparado con control. La supervivencia del subgrupo con tumores mayores de 3 cm fue superior cuando recibieron quimioterapia (Kato H, Ichinose Y, Ohta M, et al. Japan Lung Cancer Resarch Group on Postsurgical Adjuvante Chemotherapy. A Randomized Trial of Adjuvant Chemotherapy with Uracil-Tefafur for Adenocarcinoma of the Lung. N Engl J Med 2004; 350:1713-21). Este estudio no ha sido replicado en occidente. En lo que a mi respecta, es letra muerta.
26. TOXICIDAD
Ya se ha establecido que la quimioterapia adyuvante es eficaz en por lo menos el subgrupo de pacientes con NSCLC resecado que tiene ganglios linfáticos positivos. Las toxicidades a las que se enfrentan estos pacientes son el objeto de esta parte de la conferencia. En el IALT hubo 18% de neutropenia grado IV, vómito grado IV del 3.3% y muertes tóxicas en 0.8% de los pacientes que recibieron quimioterapia.
27. En el JBR.10 se observaron toxicidades importantes con más de un 70% con neutropenia grado 3-4; neutropenia febril, vómito severo, anorexia severa, fatiga severa, anemia severa que oscilaron entre 5 y 15%. El 32% de los paciente que recibieron quimioterapia requirieron de hospitalización por complicaciones asociadas a la misma y hubo 1 muerte tóxica.
28. En el ANITA hubo neutropenia en 92% de los pacientes, neutropenia febril en 9%, con 2 muertes por toxicidad de la quimioterapia.
29. CONCLUSIONES
Se puede concluir que en los más o menos 10 años después del meta-análisis del Lung-Cancer Collaborative Group se ha establecido el beneficio de la quimioterapia adyuvante con dupletas basadas en cisplatino en pacientes con cáncer del pulmón de células no pequeñas resecados cuando tienen compromiso ganglionar (estadíos II y III).
30. Esto se traduce en un incremento en la supervivencia de, al menos el 11% (posiblemente el valor es más cercano al 17-20% si incluimos sólo pacientes con estadío II-III excluyendo a pacientes con estadíos I). La mortalidad por el tratamiento está en el orden de 1-2%. La selección de pacientes es esencial pues en todos estos estudios se incluyeron pacientes sin comorbilidades sustanciales, que eran ambulatorios al mes de la cirugía. La administración de este tratamiento a otros grupos de pacientes con mayores comorbilidades o debilitados puede dar origen a un incremento inaceptable de la toxicidad que puede negar los beneficios clínicos de la terapia misma.
Si asumimos que sólo el 25% de los 8800 pacientes con cáncer broncogénico en Colombia se benefician de quimioterapia adyuvante (2200), ello significa que en 5 años van a haber 110 personas adicionales vivas porque recibieron quimioterapia adyuvante… NNT = 1/20…
31. Cómo se integra esta evidencia en mi práctica diaria? Para pacientes con NSCLC resecado estadíos II y III se les ofrece quimioterapia basadas en dupletas con cisplatino: cisplatino + vinorelbina o cisplatino + etopósido. Para pacientes con estadío Ia no se les recomienda quimioterapia, pues hay evidencia de que esta puede tener un efecto deletéreo sobre la supervivencia en estos pacientes. Los pacientes con tumores más grandes, con ganglios negativos, constituyen un subgrupo donde los beneficios han sido más difíciles de demostrar. Como se mencionó, la dupleta Paclitaxel + Carboplatino mostró un incremento numérico en la supervivencia que no alcanzó la significancia estadística por la razón previamente expuesta. En mi práctica utilizo esta dupleta en pacientes con tumores > 4 cm y también la utilizo en pacientes con estadíos más avanzados con comorbilidades que los hacen malos candidatos a cisplatino. Esta decisión, no apoyada por la evidencia, se sustenta en la mortalidad esencialmente NULA de este esquema y su virtual equivalencia a otros esquemas más tóxicos en NSCLC avanzados.
1. La terapia adyuvante es aquella que es administrada luego de practicada una terapia locorregional con intención curativa, usualmente cirugía. La conferencia que nos ocupa busca mostrar la evidencia actual que sustenta el uso de quimioterapia adyuvante en pacientes con carcinoma broncogénico de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés Non Small-Cell Lung Cancer). Este es el texto de dicha conferencia del 12 de Octubre de 2007 en el Congreso colombiano de neumología de Medellín 2007 por Mauricio Lema Medina.
2. El NSCLC es la causa de muerte de más de 1.2 millones de personas en el mundo cada año.
3. En Colombia la mortalidad es de aproximadamente 20 y 10 por 100.000 habitantes por año en hombres y mujeres, respectivamente. Se sabe que el tabaquismo es el factor de riesgo determinante, así como la más impactable de las variables que pueden afectar esta mortalidad. Pero este no es el objeto de esta conferencia.
4. Pese a la elevada mortalidad por cáncer del pulmón, la investigación sobre su manejo ha sido una de las más lentas en la Oncología de sólidos. Ejemplo de ello es que no había evidencia sólida del beneficio de quimioterapia adyuvante en pacientes con NSCLC en tiempos tan recientes como en 1995, varias décadas después de que se había demostrado beneficio de quimioterapia en otras enfermedades neoplásicas. En ese año se publicó el meta-análisis de quimioterapia en NSCLC (Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group, BMJ 1995;311:899-909). El grueso de los estudios incluidos fueron para enfermedad avanzada, pero casi 1400 pacientes de numerosos estudios con NSCLC resecado y aleatorizados a quimioterapia versus observación también fueron incluidos. El estudio demostró un incremento en la supervivencia del 13% (traducido a un incremento en la supervivencia a 5 años del 5%). Este resultado, sin embargo, no alcanzó el nivel de significancia estadística, con un p de 0.08. Estos resultados fueron lo suficientemente alentadores como para estimular a los diferentes grupos de investigación para ejecutar nuevos estudios en este grupo de pacientes.
5. Ese entusiasmo se ha traducido en 15 ensayos clínicos controlados con un número de pacientes que oscilan de 70 a 1857 por estudio (Hotta K, Matsu K, Kiura K, et al. Advances in our understanding of postoperative adjuvant chemotherapy in resectable non-small-cell lung cáncer. Current Opinion in Oncology 2006, 18: 144-150). Seis de ellos fueron positivos mostrando incrementos estadísticamente significativos en la supervivencia: dos de ellos en el Japón con UFT; los demás, con dupletas basados en cisplatino.
6. El primer gran estudio de la “nueva generación” fue un estudio negativo. Se trata del ALPI en el que se incluyeron 1209 pacientes con estadíos Ib a IIIa resecados aleatorizados a quimioterapia con Cisplatino + Mitomicina + Vindesina u observación (Scagliotti GV, Fossati R, Torri V, et al. Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage I, II, or IIIA non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95:1453–61). En este estudio no se logró establecer ninguna diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia entre los diferentes grupos. Se considera que una razón para ello es que el esquema de quimioterapia elegido no es condiderado óptimo pues incluye mitomicina y vindesina que son agentes que no se utilizan, hoy en día, en esta enfermedad.
7.
8. En cierta manera relacionado con lo anterior, existe evidencia en NSCLC avanzado que 3 citostáticos no aumentan la supervivencia al compararlo con 2 (Delbaldo et al JAMA 292: 470-484, 2004). La tercera droga parece aumentar la toxicidad impactando en la supervivencia.
9. Posteriormente, se publicaron los resultados del IALT en el que se incluyeron 1867 pacientes con carcinoma de celulas no pequeñas estadíos I-III con resección completa a recibir quimioterapia con dupletas basadas en cisplatino u observación (The Internacional Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2004; 350: 351-360). Este estudio mostró un incremento estadísticamente significativo en la supervivencia a 5 años de 40.4% a 44.5% (p=0.03). La dupleta más utilizada por los investigadores fue Cisplatino + Etopósido.
10. Esta disminución del riesgo de muerte del 14% esencialmente replicó los hallazgos del meta-análisis de 1995 previamente mencionado. El beneficio, sin embargo, no era uniforme como lo demuestra el análisis retrospectivos de subgrupos: El beneficio mayor se observó en pacientes con estadíos III y prácticamente no hubo beneficios para pacientes con estadío I.
11. La naturaleza retrospectiva del análisis hizo que estos resultados se tomaran con cautela.
12. En Canadá se enrolaron 482 pacientes con NSCLC estadío Ib-II resecados en el estudio JBR.10 (Winton T, Livingston R, Jonson D, et al. Vinorelbine plus cisplatin vs observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 352: 2589-2597). Un grupo de pacientes recibió unos 4 meses de quimioterapia con Cisplatino + Vinorelbina y el otro grupo no recibió quimioterpaia después de la cirugía. Los resultados mostraron un incremento en la supervivencia del 31% a favor del grupo que recibió quimioterapia con una supervivencia mediana de 94 meses, comparada con 73 meses en el grupo control. La supervivencia a 5 años fue de 69% y 54% en los grupos que recibieron quimioterapia y control, respectivamente. Estos resultados altamente significativos, convirtieron la dupleta cisplatino + vinorelbina en el estándar de tratamiento en este grupo de pacientes.
13. El análisis de subgrupos mostró que los 219 pacientes con estadío Ib (tamaño del tumor > 3 cm, no compromiso ganglionar) no obtenían beneficio adicional con la quimioterapia.
14. Los 263 pacientes con estadío II si se beneficiaron de la quimioterapia con unas curvas de supervivencia divergentes desde el inicio del estudio y una p de 0.004.
15. Un estudio denominado ANITA con un diseño similar al JBR.10 se practicó en Europa (Douillard J, Rosell R, De Lena M, et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB–IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. The Lancet Oncology, Volume 7, Issue 9, Pages 719-727). En el ANITA se incluyeron 840 pacientes con NSCLC estadíos Ib-IIIa resecados en dos grupos: el primero recibió quimioterapia con cisplatino + vinorelbina y el seguno no recibió terapia complementaria. La supervivencia a 5 años fue de 51.2% comparado con 42.6% en el grupo control. El beneficio de la supervivencia se extendió a 7 años, esencialmente corroborando los resultados del estudio canadiense.
16. Al igual que en los estudios anteriores, los pacientes incluidos en el ANITA que no tenían compromiso ganglionar no tuvieron beneficios en la supervivencia. A diferencia de otros estudios, este análisis de subgrupo fue planeado en forma prospectiva por los investigadores del ANITA
17. Los pacientes N1 si se beneficiaron de la quimioterapia con un incremento significativo en la supervivencia al compararlos con los que no recibieron la quimioterapia.
18. Lo mismo se observó en los pacientes N2
19. Al superponer las curvas de supervivencia de los tres subgrupos podemos observar que los pacientes con enfermedad N2 que recibieron quimioterapia exhibieron una supervivencia similar a los pacientes N1 que no la recibieron y los pacientes N1 que recibieron quimioterapia se comportaron, en cuarto a probabilidad de supervivencia, en forma similar a los pacientes N0.
20. Resumiendo los hallazgos presentados hasta este momento, podemos decir que los estudios muestran beneficio en pacientes con enfermedad resecada estadío III y II. Ningún estudio, de los presentados, ha mostrado beneficio de quimioterapia adyuvante en estadío Ib.
21.
22. Los resultados del ALPI, ANITA, JBR.10, IALT y el BLT fueron incluidos en el LACE: un meta-análisis de los estudios con dupletas adyuvantes basadas en cisplatino (Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE): A pooled analysis of five randomized clinical trials including 4.584 patients. Proc Am Soc Clin Oncol 2006; 24: 366s (abstr. 7008)). El BLT es un estudio negativo no discutido en esta conferencia. En total, se recopiló información de pacientes individuales de 4584 pacientes con un seguimiento mediano de 5.1 años y se encontró que la quimioterapia basada en cisplatino disminuye la probabilidad de muerte en 11%, con incremento en la supervivencia a 5 años del 43% al 48%. Los beneficios de la supervivencia se encontró en pacientes con estadíos II y III y es de un 17% al compararlos con los pacientes control. En pacientes con estadío I no se encontró beneficio significativo.
23. En los Estados Unidos se utiliza predominantemente la dupleta Paclitaxel + Carboplatino para enfermedad avanzada. El estudios CALGB 9633 incluyó a 344 pacientes con NSCLC estadío Ib resecados y los aleatorizó a quimioterapia con esta dupleta u observación. Los resultados preliminares presentados en 2004 fueron positivos con un incremento en la supervivencia a 4 años de 59% a 71% (Strauss GM, Herndon J, Maddaus MA, et al. Randomized clinical trial of adjuvant chemotherapy with paclitaxel and carboplatin following resection in stage IB non-small cell lung cancer: Report of Cancer and Leukemia Group B. Protocol 9633. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004; (suppl 14): S621)
24. Los resultados maduros del 2006 no mostraron que la diferencia observada en la supervivencia mantuviera la significancia estadística y, por lo tanto se consideró un estudio negativo (Strauss GM; Herndon JE, Maddaus MA, et al. Adjuvant chemotherapy in stage IB non-small cell lung cancer: Update of Cancer and Laukemia Group B (CALGB) protocol 9633. Proc Am Soc clin Oncol 2006; 24: 365s (abstr. 7007)). Sin embargo, la supervivencia mediana de los pacientes que recibieron quimioterapia fue de 95 meses y los que no fue de 78 meses, lo que se traduce en una reducción del 20% del riesgo de muerte. A juicio mío – y violando los conceptos estadísticos rigurosos – el estudio hubiera sido POSITIVO si hubiera tenido suficiente número de pacientes. El estudio fue negativo, en mi opinión, por su bajísimo poder y altísima probabilidad de error tipo II.
25. Varios estudios han demostrado eficacia de la quimioterapia basada en fluoropirimidinas orales (UFT) en Asia. Uno de ellos fue publicado en 2004 con 263 pacientes con adenocarcinoma estadío I resecados y tratado con UFT oral por 2 años comparado con control. La supervivencia del subgrupo con tumores mayores de 3 cm fue superior cuando recibieron quimioterapia (Kato H, Ichinose Y, Ohta M, et al. Japan Lung Cancer Resarch Group on Postsurgical Adjuvante Chemotherapy. A Randomized Trial of Adjuvant Chemotherapy with Uracil-Tefafur for Adenocarcinoma of the Lung. N Engl J Med 2004; 350:1713-21). Este estudio no ha sido replicado en occidente. En lo que a mi respecta, es letra muerta.
26. TOXICIDAD
Ya se ha establecido que la quimioterapia adyuvante es eficaz en por lo menos el subgrupo de pacientes con NSCLC resecado que tiene ganglios linfáticos positivos. Las toxicidades a las que se enfrentan estos pacientes son el objeto de esta parte de la conferencia. En el IALT hubo 18% de neutropenia grado IV, vómito grado IV del 3.3% y muertes tóxicas en 0.8% de los pacientes que recibieron quimioterapia.
27. En el JBR.10 se observaron toxicidades importantes con más de un 70% con neutropenia grado 3-4; neutropenia febril, vómito severo, anorexia severa, fatiga severa, anemia severa que oscilaron entre 5 y 15%. El 32% de los paciente que recibieron quimioterapia requirieron de hospitalización por complicaciones asociadas a la misma y hubo 1 muerte tóxica.
28. En el ANITA hubo neutropenia en 92% de los pacientes, neutropenia febril en 9%, con 2 muertes por toxicidad de la quimioterapia.
29. CONCLUSIONES
Se puede concluir que en los más o menos 10 años después del meta-análisis del Lung-Cancer Collaborative Group se ha establecido el beneficio de la quimioterapia adyuvante con dupletas basadas en cisplatino en pacientes con cáncer del pulmón de células no pequeñas resecados cuando tienen compromiso ganglionar (estadíos II y III).
30. Esto se traduce en un incremento en la supervivencia de, al menos el 11% (posiblemente el valor es más cercano al 17-20% si incluimos sólo pacientes con estadío II-III excluyendo a pacientes con estadíos I). La mortalidad por el tratamiento está en el orden de 1-2%. La selección de pacientes es esencial pues en todos estos estudios se incluyeron pacientes sin comorbilidades sustanciales, que eran ambulatorios al mes de la cirugía. La administración de este tratamiento a otros grupos de pacientes con mayores comorbilidades o debilitados puede dar origen a un incremento inaceptable de la toxicidad que puede negar los beneficios clínicos de la terapia misma.
Si asumimos que sólo el 25% de los 8800 pacientes con cáncer broncogénico en Colombia se benefician de quimioterapia adyuvante (2200), ello significa que en 5 años van a haber 110 personas adicionales vivas porque recibieron quimioterapia adyuvante… NNT = 1/20…
31. Cómo se integra esta evidencia en mi práctica diaria? Para pacientes con NSCLC resecado estadíos II y III se les ofrece quimioterapia basadas en dupletas con cisplatino: cisplatino + vinorelbina o cisplatino + etopósido. Para pacientes con estadío Ia no se les recomienda quimioterapia, pues hay evidencia de que esta puede tener un efecto deletéreo sobre la supervivencia en estos pacientes. Los pacientes con tumores más grandes, con ganglios negativos, constituyen un subgrupo donde los beneficios han sido más difíciles de demostrar. Como se mencionó, la dupleta Paclitaxel + Carboplatino mostró un incremento numérico en la supervivencia que no alcanzó la significancia estadística por la razón previamente expuesta. En mi práctica utilizo esta dupleta en pacientes con tumores > 4 cm y también la utilizo en pacientes con estadíos más avanzados con comorbilidades que los hacen malos candidatos a cisplatino. Esta decisión, no apoyada por la evidencia, se sustenta en la mortalidad esencialmente NULA de este esquema y su virtual equivalencia a otros esquemas más tóxicos en NSCLC avanzados.
2007-07-15
Riesgo de cánceres con la inmunosupresión
| RAZÓN DE INCIDENCIA DE CÁNCERES DE PROBABLE ORIGEN INFECCIOSO | |||
| Enfermedad | Cohorte | Razón estandarizada | Intervalo de confianza 95% |
| Virus de Epstein-Barr | |||
| Linfoma de Hodgkin | VIH | 11.03 | 8.4-14-4 |
| Trasplante | 3.89 | 2.4-6.2 | |
| Linfoma No Hodgkin | VIH | 76.67 | 39.4-149 |
| Trasplante | 8.07 | 6.4-10.2 | |
| Herpesvirus humano 8 | |||
| Sarcoma de Kaposi | VIH | 3640 | 3326-3976 |
| Trasplante | 208 | 114-349 | |
| Hepatitis B / C | |||
| Hepatocarcinoma | VIH | 5.22 | 3.3-8.2 |
| Trasplante | 2.13 | 1.16-3.9 | |
| Helicobacter pylori | |||
| Cáncer de estómago | VIH | 1.9 | 1.53-2.36 |
| Trasplante | 2.04 | 1.49-2.79 | |
| Lancet 2007; 370: 59-67 | |||
1 diapositiva de PowerPoint
2007-07-09
Nueva velocidad de infusión del Bevacizumab
Según el manufacturador, el Bevacizumab debe ser administrado en 90 minutos. Si no hay efectos adversos, se puede administrar en 60 minutos y 30 minutos en la segunda y tercera infusión, respectivamente. La infusión en 30 minutos debe continuarse para las dosis subsecuentes. Estas recomendaciones fueron extrapoladas de las que guían la administración de otros anticuerpos monoclonales. En el Memorial Sloan Kettering (MSKCC) de Nueva York se analizaron los efectos adversos en 2311 dosis de Bevacizumab 5 mg/kg en infusión de 10 minutos (en 370 pacientes). Se encontraron 6 efectos adversos, ninguno serio(1.6%). Se concluye que la velocidad de infusión de 0.5 mg/kg/minuto para el Bevacizumab es segura y fue adoptada por ese centro (1). Esta velocidad de infusión es también adoptada por los servicios bajo mi cargo.
1. Reidy DL, Chung KY, Timoney JP, et al. Bevacizumab 5 mg/kg Can Be Infused Safely Over 10 Minutes. J Clin Oncol 2007 25: 2691-2695
Boletín técnico de Bevacizumab
Bevacizumab en Wiki
1. Reidy DL, Chung KY, Timoney JP, et al. Bevacizumab 5 mg/kg Can Be Infused Safely Over 10 Minutes. J Clin Oncol 2007 25: 2691-2695
Boletín técnico de Bevacizumab
Bevacizumab en Wiki
2007-07-08
En unos pocos párrafos 2007-01: Manejo de los tumores ovarianos malignos de células germinales (MOGCT)
En la revisión de Gershenson se discute el manejo de las pacientes con MOGCT (1). A continuación se resaltan en forma sintética los aspectos más importantes en el manejo de los disgerminomas y no-disgerminomas comunes (del saco vitelino, seno endodérmico, coriocarcinoma):
Los MOGCT son tumores de mujeres jóvenes, usualmente presentan en estadíos tempranos y pueden exhibir marcadores como la Beta hCG o AFP.
La estadificación incluye: medición de marcadores tumorales, TAC de abdomen y pelvis, rayos X de tórax.
El tratamiento quirúrgico puede preservar la fertilidad en la mayoría de las pacientes. El estándar es muy parecido a los carcinomas de ovario: Salpingo-ooforectomía unilateral con preservación de la fertilidad (si apropiado), citología de líquido peritoneal, biopsias del peritoneo, del fondo de saco posterior, de la reflexión vesical, de las paredes pélvicas, de los espacios paracólicos bilaterales y de las superficies diafragmáticas, omentectomía, linfadenectomía pélvica, incluyendo ganglios linfáticos pélvicos y para-aórticos bilaterales. Se ha observado que cuando se desvía del estándar de manejo, no hay aumento de la mortalidad, siempre y cuando haya resección del tumor. Ciertos grupos proponen el siguiente manejo quirúrgico: Salpingo-ooforectomía unilateral con preservación de la fertilidad (si apropiado) y la trompa de falopio si no está comprometida, citología de líquido peritoneal, inspección del peritoneo y omento, inspección de los ganglios linfáticos pélvicos y paraaórticos. Resección de ganglios indurados, adheridos, prominentes. Resección de lesiones induradas en peritoneo u omento (2).
La terapia postoperatoria de pacientes con estadío IA puede consistir en OBSERVACIÓN o en QUIMIOTERAPIA basada en platino. La Observación consiste en ecografías abdominopélvicas de seguimiento, medición de marcadores tumorales y evaluación clínica periódica (el autor las repite cada 3 meses por dos años, y cada 6 meses hasta los 5 años de seguimiento). Con esta estrategia hay un riesgo de recidiva de aproximadamente 33%. Estas son rescatables con quimioterapia en aproximadamente 90% de las pacientes.
Para estadíos más avanzados, se debe utilizar quimioterapia basada en platino (Lo mismo que para aquellas pacientes con estadío IA que no optan por observación). El esquema más utilizado es BEP (Bleomicina + Etopósido + Cisplatino). El autor usa 4 ciclos. El uso de radioterapia en pacientes con disgerminoma temprano se ha abandonado en gran medida por la alta frecuencia de infertilidad residual. Entre 80-99% de las pacientes tratadas con quimioterapia recuperan la menstruación normal con preservación de la fertilidad.
Para aquellas pacientes que recidivan después de 6 meses de terminada la quimioterapia inicial se pueden utilizar quimioterapia de salvamento con esquemas complejos con ifosfamida, vinblastina, etopósido o paclitaxel junto con cisplatino. El autor usa TIP (Paclitaxel + Ifosfamida + Cisplatino) (3). La quimioterapia de altas dosis con rescate con células madres hematopoyéticas se recomienda cuando la recidiva ocurre antes de 6 meses después de terminada la quimioterapia (Quimio refractario / resistente) (4-6).
El pronóstico de las pacientes con MOGCT es muy bueno con una probabilidad de curación de aproximadamente 97-100% en pacientes con estadíos tempranos; del 75% en pacientes con estadíos avanzados. Con quimioterapia de salvamento se curan aproximadamente 50% de las que recidivan.
Referencias
1. Gershenson, David M. Management of Ovarian Germ Cell Tumors J Clin Oncol 2007 25: 2938-2943.
2. Billmire D, Vinocur C, Rescorla F, et al: Outcome and staging evaluation in malignant germ cell tumors of the ovary in children and adolescents: An intergroup study. J Pediatr Surg 39:424-429, 2004; discussion 429
3. Kondagunta GV, Bacik J, Donadio A, et al: Combination of paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin is an effective second-line therapy for patients with relapsed testicular germ cell tumors. J Clin Oncol 23:6549-6555, 2005.
4. Bhatia S, Abonour R, Porcu P, et al: High-dose chemotherapy as initial salvage chemotherapy in patients with relapsed testicular cancer. J Clin Oncol 18:3346-3351, 2000
5. Motzer RJ, Mazumdar M, Sheinfeld J, et al: Sequential dose-intensive paclitaxel, ifosfamide, carboplatin, and etoposide salvage therapy for germ cell tumor patients. J Clin Oncol 18:1173-1180, 2000
6. Motzer RJ, Nichols CJ, Margolin KA, et al: Phase III randomized trial of conventional-dose chemotherapy with or without high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem-cell rescue as first-line treatment for patients with poor-prognosis metastatic germ cell tumors. J Clin Oncol 25:247-256, 2007
En 4 diapositivas de PowerPoint
Los MOGCT son tumores de mujeres jóvenes, usualmente presentan en estadíos tempranos y pueden exhibir marcadores como la Beta hCG o AFP.
La estadificación incluye: medición de marcadores tumorales, TAC de abdomen y pelvis, rayos X de tórax.
El tratamiento quirúrgico puede preservar la fertilidad en la mayoría de las pacientes. El estándar es muy parecido a los carcinomas de ovario: Salpingo-ooforectomía unilateral con preservación de la fertilidad (si apropiado), citología de líquido peritoneal, biopsias del peritoneo, del fondo de saco posterior, de la reflexión vesical, de las paredes pélvicas, de los espacios paracólicos bilaterales y de las superficies diafragmáticas, omentectomía, linfadenectomía pélvica, incluyendo ganglios linfáticos pélvicos y para-aórticos bilaterales. Se ha observado que cuando se desvía del estándar de manejo, no hay aumento de la mortalidad, siempre y cuando haya resección del tumor. Ciertos grupos proponen el siguiente manejo quirúrgico: Salpingo-ooforectomía unilateral con preservación de la fertilidad (si apropiado) y la trompa de falopio si no está comprometida, citología de líquido peritoneal, inspección del peritoneo y omento, inspección de los ganglios linfáticos pélvicos y paraaórticos. Resección de ganglios indurados, adheridos, prominentes. Resección de lesiones induradas en peritoneo u omento (2).
La terapia postoperatoria de pacientes con estadío IA puede consistir en OBSERVACIÓN o en QUIMIOTERAPIA basada en platino. La Observación consiste en ecografías abdominopélvicas de seguimiento, medición de marcadores tumorales y evaluación clínica periódica (el autor las repite cada 3 meses por dos años, y cada 6 meses hasta los 5 años de seguimiento). Con esta estrategia hay un riesgo de recidiva de aproximadamente 33%. Estas son rescatables con quimioterapia en aproximadamente 90% de las pacientes.
Para estadíos más avanzados, se debe utilizar quimioterapia basada en platino (Lo mismo que para aquellas pacientes con estadío IA que no optan por observación). El esquema más utilizado es BEP (Bleomicina + Etopósido + Cisplatino). El autor usa 4 ciclos. El uso de radioterapia en pacientes con disgerminoma temprano se ha abandonado en gran medida por la alta frecuencia de infertilidad residual. Entre 80-99% de las pacientes tratadas con quimioterapia recuperan la menstruación normal con preservación de la fertilidad.
Para aquellas pacientes que recidivan después de 6 meses de terminada la quimioterapia inicial se pueden utilizar quimioterapia de salvamento con esquemas complejos con ifosfamida, vinblastina, etopósido o paclitaxel junto con cisplatino. El autor usa TIP (Paclitaxel + Ifosfamida + Cisplatino) (3). La quimioterapia de altas dosis con rescate con células madres hematopoyéticas se recomienda cuando la recidiva ocurre antes de 6 meses después de terminada la quimioterapia (Quimio refractario / resistente) (4-6).
El pronóstico de las pacientes con MOGCT es muy bueno con una probabilidad de curación de aproximadamente 97-100% en pacientes con estadíos tempranos; del 75% en pacientes con estadíos avanzados. Con quimioterapia de salvamento se curan aproximadamente 50% de las que recidivan.
Referencias
1. Gershenson, David M. Management of Ovarian Germ Cell Tumors J Clin Oncol 2007 25: 2938-2943.
2. Billmire D, Vinocur C, Rescorla F, et al: Outcome and staging evaluation in malignant germ cell tumors of the ovary in children and adolescents: An intergroup study. J Pediatr Surg 39:424-429, 2004; discussion 429
3. Kondagunta GV, Bacik J, Donadio A, et al: Combination of paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin is an effective second-line therapy for patients with relapsed testicular germ cell tumors. J Clin Oncol 23:6549-6555, 2005.
4. Bhatia S, Abonour R, Porcu P, et al: High-dose chemotherapy as initial salvage chemotherapy in patients with relapsed testicular cancer. J Clin Oncol 18:3346-3351, 2000
5. Motzer RJ, Mazumdar M, Sheinfeld J, et al: Sequential dose-intensive paclitaxel, ifosfamide, carboplatin, and etoposide salvage therapy for germ cell tumor patients. J Clin Oncol 18:1173-1180, 2000
6. Motzer RJ, Nichols CJ, Margolin KA, et al: Phase III randomized trial of conventional-dose chemotherapy with or without high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem-cell rescue as first-line treatment for patients with poor-prognosis metastatic germ cell tumors. J Clin Oncol 25:247-256, 2007
En 4 diapositivas de PowerPoint
2007-07-06
Palabras en la Inauguración de la Unidad Medular
Muchas gracias por acompañarnos en la Inauguración de la Unidad Medular. En estos pocos minutos quiero contarles un poco sobre su origen.
A través de los años el servicio de Oncología de la Clínica SOMA ha crecido de una forma importante – 6 pacientes fueron evaluados en mayo de 2001. En mayo de 2007 vimos más de 300 pacientes ambulatorios y otro tanto en hospitalización. Este crecimiento ha sido posible por la confianza de los socios, de los aseguradores y, muy especialmente, de los pacientes. Gran parte de esa confianza se sustenta por la hospitalización de alta calidad que ofrece la Clínica SOMA. Una buena porción de los pacientes del servicio padecen de leucemias, linfomas, mielomas u otras enfermedades malignas de la sangre. Estos pacientes hemato-oncológicos requieren de más hospitalización que otros para su diagnóstico, estudio, tratamiento y el manejo de sus complicaciones. Algunos de ellos requieren de trasplante de médula para obtener el control de su enfermedad a largo plazo. Para ellos se creó la Unidad Medular. Como el Doctor Ávila ya les contó, el trasplante de médula es una estrategia que posibilita la curación de un buen número de personas que de otra manera sucumbirían a su enfermedad. Para que ustedes se formen una idea, en los últimos 6 meses he detectado 14 candidatos potenciales a trasplante por enfermedad neoplásica hematológica. Tres de ellos ya fueron trasplantados en otros servicios, una falleció antes del trasplante y 2 salieron de la lista por sus otras enfermedades. De los 8 restantes, 3 son candidatos inmediatos listos para el trasplante, y para 5 anticipamos que lo estarán en el transcurso de los siguientes 2-3 meses. Esa es la práctica de un sólo oncólogo. Algunos pacientes fallecen antes de practicársele el trasplante por diversas razones, incluyendo pobre oportunidad.
Desde los inicios de su gestión como Presidente de la Clínica SOMA, el doctor Juan Francisco González me manifestó su deseo de impulsar el servicio de oncología de la Clínica. Concluimos en ese momento que una Unidad de Trasplante de Médula Ósea era un servicio que la Clínica podía ofrecer a la ciudad. El Doctor González y su equipo convencieron a la Junta Directiva y los socios de SOMA de su importancia y viabilidad. El entusiasmo de los diferentes estamentos de SOMA ha sido una constante durante este proyecto hoy hecho realidad. Como explicó el Dr. Ávila, una unidad de trasplante de médula ósea es un “animal” totalmente distinto a un servicio de oncología convencional. Se requiere, además de la experticia médica especializada, la capacitación de todos los involucrados en procesos del día a día que son muy distintos a los usuales en otras áreas de medicina, y se requiere de disponibilidad del especialista 365/24. Por lo tanto, no puede ser el trabajo de un solo individuo. Se requiere de un GRUPO de trabajo.
En forma paralela y desde hace varios años, unos amigos con interés en el tratamiento del cáncer nos unimos y constituimos el Grupo Oncológico Internacional (GOI) y se creó la Clínica de Oncología Astorga, una casita en donde se hace evaluación y tratamiento ambulatorio desde septiembre de 2004. El grupo está constituido por 5 oncólogos y hematólogos de adultos, 1 administradora de empresas (que además es médica con especialidad en cirugía general) y2 oncólogos pediatras. Durante estos casi 3 años ASTORGA se ha ido posicionando como una buena alternativa para el tratamiento oncológico en la ciudad. En Astorga también se ha visto la necesidad de ofrecer trasplante a los pacientes allí tratados. Una de las características fundamentales del GOI es que la mayoría de sus socios hemos tenido interés y experiencia en trasplante de médula ósea. Tenemos el privilegio de contar con el Doctor Andrés Ávila quien cuenta con un entrenamiento en trasplante en Paris, el Doctor Manuel González quien tuvo entrenamiento adicional en trasplante en Barcelona, el Doctor Rubén Darío Salazar con entrenamiento durante su especialización en Bogotá, la Doctora Alicia Henao Uribe y yo con casi un año en la Unidad de trasplante de la Universidad de Miami. Con el apoyo de la Dra. Claudia Calle, gerente de Astorga, y sus socios, se inició el acercamiento SOMA – ASTORGA que culmina con esta inauguración. Este es el recurso humano oncológico.
Con la necesidad, las personas y la voluntad institucional de crear un servicio de trasplantes, nos unimos SOMA y el GOI para articularlo, combinando nuestras fortalezas. Se constituyó una sociedad, se adecuó la unidad hospitalaria con toda la tecnología requerida para poder garantizar un procedimiento óptimo, se capacitó al personal de la salud involucrado para poder satisfacer las demandas especiales de los pacientes trasplantados, se escribieron cosas en borrador, Power Point, Word… Luego de varios años de gestación, comités, juntas, construcción, constitución, entre otros, podemos proponer a la comunidad nuestra Unidad Medular. Esta no hubiera sido posible sin el compromiso de muchas personas. Quiero resaltar a unos pocos que recuerdo: El doctor Andrés Ávila Garavito quien ha estado al frente de los procesos desde su incepción. El doctor Ávila con su dedicación, tiempo y curia, hizo posible la Unidad Medular desde el punto de vista técnico y científico. Él y la Doctora Alicia Henao Uribe hicieron la capacitación requerida al personal de la Clínica SOMA. El Doctor Juan Francisco González, la junta directiva de la Clínica SOMA y sus socios quienes, creyendo en esto, apoyaron la iniciativa y han hecho REALIDAD la Unidad Medular. La Doctora Claudia Calle, gerente de la Clínica de Oncología de Astorga, quien ha impulsado el proyecto utilizando sus múltiples cualidades. El Doctor Juan Carlos Aguirre, el Doctor Jesús María Espinosa, el Doctor Julio Roberto Pérez, el Doctor Óscar Ospina, y muchos otros, que con su tiempo, cerebro y gestión ayudaron a convertir este sueño en realidad. Deseo agradecer finalmente a ustedes por tolerarme tantas palabras y acompañarnos en este momento tan especial para nosotros.
Confiamos que logremos salvar muchas vidas con la Unidad Medular. Así se lo pedimos a Dios.
Gracias,
A través de los años el servicio de Oncología de la Clínica SOMA ha crecido de una forma importante – 6 pacientes fueron evaluados en mayo de 2001. En mayo de 2007 vimos más de 300 pacientes ambulatorios y otro tanto en hospitalización. Este crecimiento ha sido posible por la confianza de los socios, de los aseguradores y, muy especialmente, de los pacientes. Gran parte de esa confianza se sustenta por la hospitalización de alta calidad que ofrece la Clínica SOMA. Una buena porción de los pacientes del servicio padecen de leucemias, linfomas, mielomas u otras enfermedades malignas de la sangre. Estos pacientes hemato-oncológicos requieren de más hospitalización que otros para su diagnóstico, estudio, tratamiento y el manejo de sus complicaciones. Algunos de ellos requieren de trasplante de médula para obtener el control de su enfermedad a largo plazo. Para ellos se creó la Unidad Medular. Como el Doctor Ávila ya les contó, el trasplante de médula es una estrategia que posibilita la curación de un buen número de personas que de otra manera sucumbirían a su enfermedad. Para que ustedes se formen una idea, en los últimos 6 meses he detectado 14 candidatos potenciales a trasplante por enfermedad neoplásica hematológica. Tres de ellos ya fueron trasplantados en otros servicios, una falleció antes del trasplante y 2 salieron de la lista por sus otras enfermedades. De los 8 restantes, 3 son candidatos inmediatos listos para el trasplante, y para 5 anticipamos que lo estarán en el transcurso de los siguientes 2-3 meses. Esa es la práctica de un sólo oncólogo. Algunos pacientes fallecen antes de practicársele el trasplante por diversas razones, incluyendo pobre oportunidad.
Desde los inicios de su gestión como Presidente de la Clínica SOMA, el doctor Juan Francisco González me manifestó su deseo de impulsar el servicio de oncología de la Clínica. Concluimos en ese momento que una Unidad de Trasplante de Médula Ósea era un servicio que la Clínica podía ofrecer a la ciudad. El Doctor González y su equipo convencieron a la Junta Directiva y los socios de SOMA de su importancia y viabilidad. El entusiasmo de los diferentes estamentos de SOMA ha sido una constante durante este proyecto hoy hecho realidad. Como explicó el Dr. Ávila, una unidad de trasplante de médula ósea es un “animal” totalmente distinto a un servicio de oncología convencional. Se requiere, además de la experticia médica especializada, la capacitación de todos los involucrados en procesos del día a día que son muy distintos a los usuales en otras áreas de medicina, y se requiere de disponibilidad del especialista 365/24. Por lo tanto, no puede ser el trabajo de un solo individuo. Se requiere de un GRUPO de trabajo.
En forma paralela y desde hace varios años, unos amigos con interés en el tratamiento del cáncer nos unimos y constituimos el Grupo Oncológico Internacional (GOI) y se creó la Clínica de Oncología Astorga, una casita en donde se hace evaluación y tratamiento ambulatorio desde septiembre de 2004. El grupo está constituido por 5 oncólogos y hematólogos de adultos, 1 administradora de empresas (que además es médica con especialidad en cirugía general) y2 oncólogos pediatras. Durante estos casi 3 años ASTORGA se ha ido posicionando como una buena alternativa para el tratamiento oncológico en la ciudad. En Astorga también se ha visto la necesidad de ofrecer trasplante a los pacientes allí tratados. Una de las características fundamentales del GOI es que la mayoría de sus socios hemos tenido interés y experiencia en trasplante de médula ósea. Tenemos el privilegio de contar con el Doctor Andrés Ávila quien cuenta con un entrenamiento en trasplante en Paris, el Doctor Manuel González quien tuvo entrenamiento adicional en trasplante en Barcelona, el Doctor Rubén Darío Salazar con entrenamiento durante su especialización en Bogotá, la Doctora Alicia Henao Uribe y yo con casi un año en la Unidad de trasplante de la Universidad de Miami. Con el apoyo de la Dra. Claudia Calle, gerente de Astorga, y sus socios, se inició el acercamiento SOMA – ASTORGA que culmina con esta inauguración. Este es el recurso humano oncológico.
Con la necesidad, las personas y la voluntad institucional de crear un servicio de trasplantes, nos unimos SOMA y el GOI para articularlo, combinando nuestras fortalezas. Se constituyó una sociedad, se adecuó la unidad hospitalaria con toda la tecnología requerida para poder garantizar un procedimiento óptimo, se capacitó al personal de la salud involucrado para poder satisfacer las demandas especiales de los pacientes trasplantados, se escribieron cosas en borrador, Power Point, Word… Luego de varios años de gestación, comités, juntas, construcción, constitución, entre otros, podemos proponer a la comunidad nuestra Unidad Medular. Esta no hubiera sido posible sin el compromiso de muchas personas. Quiero resaltar a unos pocos que recuerdo: El doctor Andrés Ávila Garavito quien ha estado al frente de los procesos desde su incepción. El doctor Ávila con su dedicación, tiempo y curia, hizo posible la Unidad Medular desde el punto de vista técnico y científico. Él y la Doctora Alicia Henao Uribe hicieron la capacitación requerida al personal de la Clínica SOMA. El Doctor Juan Francisco González, la junta directiva de la Clínica SOMA y sus socios quienes, creyendo en esto, apoyaron la iniciativa y han hecho REALIDAD la Unidad Medular. La Doctora Claudia Calle, gerente de la Clínica de Oncología de Astorga, quien ha impulsado el proyecto utilizando sus múltiples cualidades. El Doctor Juan Carlos Aguirre, el Doctor Jesús María Espinosa, el Doctor Julio Roberto Pérez, el Doctor Óscar Ospina, y muchos otros, que con su tiempo, cerebro y gestión ayudaron a convertir este sueño en realidad. Deseo agradecer finalmente a ustedes por tolerarme tantas palabras y acompañarnos en este momento tan especial para nosotros.
Confiamos que logremos salvar muchas vidas con la Unidad Medular. Así se lo pedimos a Dios.
Gracias,
2007-06-09
Generalidades del tratamiento del cáncer invasor no metastásico de mama en mujeres premenopáusicas
Los retos fundamentales para un tratamiento exitoso de toda paciente con carcinoma de mama son: 1. Control local y regional, y 2. Control sistémico. Ambos sin igualmente importantes, si se quiere obtener curación. TERAPIA LOCAL: No hay duda de que una terapia local es ESENCIAL para la supervivencia de las pacientes con carcinoma de mama. Esto es particularmente válido para estadíos tempranos (N Engl J Med 2007; 356: 2399-405). La detección temprana, se asocia a incrementos en la supervivencia (i.e. detección por tamizaje mamográfico). Todas aquellas maniobras que incrementan el control local, aumentan la supervivencia a largo plazo. Por lo anterior, la teoría de la diseminación sistémica temprana NO es sostenible para TODAS las pacientes con cáncer de mama. La mastectomía radical modificada (que incluye vaciamiento ganglionar axilar) ha sido el pilar del manejo local. El estudio NSABP B06 demostró que tumores menores de 4 cm pueden ser controlados con cirugía preservadora de la mama y radioterapia (N Engl J Med 2002; 347: 1233-41). El control local y la supervivencia también se incrementan con la adición de radioterapia después de mastectomía en pacientes con “alto” riesgo como tumores > 4 cm, localmente avanzados – Estadíos IIIB, IIIC, ganglios linfáticos positivos (Lancet 2005; 366:2087-106). La quimioterapia y la hormonoterapia que complementan la cirugía (adyuvantes o neoadyuvantes) disminuyen en 37% y 50% la recurrencia local en mujeres menores de 50 años, respectivamente (Meta-análisis de la EBCTCG: Lancet 2005; 365: 1687-717). Las interacciones entre la terapia sistémica y la local pueden ser complejas, por ejemplo, la radioterapia incrementa la supervivencia global sólo en mujeres con compromiso ganglionar axilar que, además, reciben terapia sistémica. Por cada 4 recurrencias locales que se eviten a 5 años se espera 1 muerte menos a los 15 años de seguimiento. El NSABP B18 demostró que la cirugía puede ser practicada antes o después de la quimioterapia. Cuando la cirugía se practica después de la quimioterapia se incrementa la proporción de pacientes que pueden preservar la mama (J Natl Cancer Inst Monogr. 2001;(30):96-102). CONTROL SISTÉMICO: Cada vez es más claro que el carcinoma invasor de mama aglutina un conjunto heterogéneo de enfermedades con diferencias en su historia natural, pronóstico y respuesta a los tratamientos como ha sido establecido con perfiles de expresión génica (Nature. 2000 Aug 17; 406 (6797):747-52, N Engl J Med. 2002 Dec 19; 347(25): 1999-2009). Se reconocen cuatro tipos de “perfiles”: luminal (con receptores de estrógeno positivos), basal, HER2 y normal. El EBCTCG ha establecido que la quimioterapia que complementa a la terapia loco-regional incrementa la supervivencia en mujeres premenopáusicas con “alto” riesgo de cáncer de mama, con un incremento en la supervivencia absoluta a largo plazo de aproximadamente 10%. En general, se recomienda quimioterapia a TODAS las mujeres que la puedan tolerar, con la posible excepción de las que cumplen todos los siguientes criterios: mayores de 35 años, sin compromiso neoplásico en los ganglios axilares, tamaño del tumor menor de 2 cm, grado histológico I, HER2 negativo, ausencia de invasión vascular o linfática, receptores de estrógeno positivos (Annals of Oncology Advance Access published on September 7, 2005). La estimación del beneficio de las terapias sistémicas se pueden basar en aplicativos como Adjuvant! Online (http://www.adjuvantonline.com/, accesado en 07/06/2007). El Meta-análisis de la EBCTCG ha establecido que las quimioterapias basada en antraciclinas incrementa la supervivencia, levemente al compararla con CMF (Ciclofosfamida + Metotrexate + Fluoruracilo). El autor favorece el uso de FAC (Fluoruracilo + Doxorrubicina + Ciclofosfamida). El estudio CALGB 9344 fue el primero en demostrar el beneficio de la adición de taxanos a un esquema con antraciclinas mejorando la supervivencia libre de recurrencia en pacientes con 3-9 ganglios linfáticos axilares comprometidos (J Clin Oncol 2003; 21:976). Otros estudios han confirmado estos hallazgos con paclitaxel y docetaxel. El beneficio de la quimioterapia adyuvante aplica tanto para tumores que exhiben receptores de estrógeno, como los que no. El EBCTCG ha demostrado también que la adición de tamoxifén (un modulador selectivo de los receptores de estrógeno con efecto antiestrogénico en el tejido mamario) por 5 años a pacientes con receptores hormonales (estrógeno o progesterona) incrementa en la supervivencia a largo plazo en 10% (absolutos). Existe evidencia de que otras manipulaciones hormonales son potencialmente eficaces en pacientes seleccionadas (ablación ovárica, análogos de la GnRH, etc). El autor no las utiliza. El 20% de las pacientes con cáncer de mama exhiben amplificación HER2 en la membrana celular. El HER2 pertenece a la familia del factor de crecimiento epidérmico y está involucrado en la proliferación celular. La sobre-expresión del HER2 confiere pronóstico grave. Varios estudios han demostrado que la adición de Trastuzumab (un anticuerpo humanizado contra el HER2) luego de la cirugía incrementa la supervivencia libre de recaida y supervivencia global de pacientes con carcinoma de mama temprano (HERA. N Engl J Med 2005 353: 1659-1672; NSABP B31/NCCTG 9831. N Engl J Med 2005 353: 1673-1684; FinHer. N Engl J Med 2006 354: 809-820). La adición de esta terapia dirigida cancela el pronóstico adverso conferido por la sobre-expresión del HER2 en estas pacientes. CÁNCER DE MAMA LOCALMENTE AVANZADO: Los conceptos anteriores aplican para las pacientes con carcinoma de mama temprano (Estadíos I-IIIA). Para las pacientes con enfermedad más avanzada – no obviamente metastásica como estadíos IIIB o IIIC – las recomendaciones de manejo se basan en EXTRAPOLACIONES razonables de lo que se ha aprendido con enfermedad temprana y no son basadas en la “evidencia”. En general, se practica quimioterapia preoperatoria basada en antraciclinas (AC o FAC) que permite proceder a cirugía – mastectomía o cirugía preservadora de la mama -, seguida por quimioterapia postoperatoria “dictada” por los hallazgos patológicos según la inclinación particular del oncólogo o el centro (Antraciclinas adicionales, Taxanos o CMF), seguido por radioterapia y hormonoterapia, en caso de que haya receptores hormonales positivos. El uso de trastuzumab adyuvante en este grupo de pacientes no se ha estudiado. El pronóstico de estas pacientes es sombrío. (El anterior es el sumario de una ponencia corta impartida en 08/06/2007 en el Hospital Pablo Tobón Uribe, invitado por el Dr. Fernando Herazo).
Subscribe to:
Posts (Atom)