Quimioterapia adyuvante para cáncer del pulmón de células no pequeñas (NSCLC)

Presentación en PowerPoint de Quimioterapia Adyuvante en NSCLC - 10/2007 (1.3 MB)

1. La terapia adyuvante es aquella que es administrada luego de practicada una terapia locorregional con intención curativa, usualmente cirugía. La conferencia que nos ocupa busca mostrar la evidencia actual que sustenta el uso de quimioterapia adyuvante en pacientes con carcinoma broncogénico de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés Non Small-Cell Lung Cancer). Este es el texto de dicha conferencia del 12 de Octubre de 2007 en el Congreso colombiano de neumología de Medellín 2007 por Mauricio Lema Medina.

2. El NSCLC es la causa de muerte de más de 1.2 millones de personas en el mundo cada año.

3. En Colombia la mortalidad es de aproximadamente 20 y 10 por 100.000 habitantes por año en hombres y mujeres, respectivamente. Se sabe que el tabaquismo es el factor de riesgo determinante, así como la más impactable de las variables que pueden afectar esta mortalidad. Pero este no es el objeto de esta conferencia.

4. Pese a la elevada mortalidad por cáncer del pulmón, la investigación sobre su manejo ha sido una de las más lentas en la Oncología de sólidos. Ejemplo de ello es que no había evidencia sólida del beneficio de quimioterapia adyuvante en pacientes con NSCLC en tiempos tan recientes como en 1995, varias décadas después de que se había demostrado beneficio de quimioterapia en otras enfermedades neoplásicas. En ese año se publicó el meta-análisis de quimioterapia en NSCLC (Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group, BMJ 1995;311:899-909). El grueso de los estudios incluidos fueron para enfermedad avanzada, pero casi 1400 pacientes de numerosos estudios con NSCLC resecado y aleatorizados a quimioterapia versus observación también fueron incluidos. El estudio demostró un incremento en la supervivencia del 13% (traducido a un incremento en la supervivencia a 5 años del 5%). Este resultado, sin embargo, no alcanzó el nivel de significancia estadística, con un p de 0.08. Estos resultados fueron lo suficientemente alentadores como para estimular a los diferentes grupos de investigación para ejecutar nuevos estudios en este grupo de pacientes.

5. Ese entusiasmo se ha traducido en 15 ensayos clínicos controlados con un número de pacientes que oscilan de 70 a 1857 por estudio (Hotta K, Matsu K, Kiura K, et al. Advances in our understanding of postoperative adjuvant chemotherapy in resectable non-small-cell lung cáncer. Current Opinion in Oncology 2006, 18: 144-150). Seis de ellos fueron positivos mostrando incrementos estadísticamente significativos en la supervivencia: dos de ellos en el Japón con UFT; los demás, con dupletas basados en cisplatino.

6. El primer gran estudio de la “nueva generación” fue un estudio negativo. Se trata del ALPI en el que se incluyeron 1209 pacientes con estadíos Ib a IIIa resecados aleatorizados a quimioterapia con Cisplatino + Mitomicina + Vindesina u observación (Scagliotti GV, Fossati R, Torri V, et al. Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage I, II, or IIIA non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95:1453–61). En este estudio no se logró establecer ninguna diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia entre los diferentes grupos. Se considera que una razón para ello es que el esquema de quimioterapia elegido no es condiderado óptimo pues incluye mitomicina y vindesina que son agentes que no se utilizan, hoy en día, en esta enfermedad.

7.

8. En cierta manera relacionado con lo anterior, existe evidencia en NSCLC avanzado que 3 citostáticos no aumentan la supervivencia al compararlo con 2 (Delbaldo et al JAMA 292: 470-484, 2004). La tercera droga parece aumentar la toxicidad impactando en la supervivencia.

9. Posteriormente, se publicaron los resultados del IALT en el que se incluyeron 1867 pacientes con carcinoma de celulas no pequeñas estadíos I-III con resección completa a recibir quimioterapia con dupletas basadas en cisplatino u observación (The Internacional Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2004; 350: 351-360). Este estudio mostró un incremento estadísticamente significativo en la supervivencia a 5 años de 40.4% a 44.5% (p=0.03). La dupleta más utilizada por los investigadores fue Cisplatino + Etopósido.

10. Esta disminución del riesgo de muerte del 14% esencialmente replicó los hallazgos del meta-análisis de 1995 previamente mencionado. El beneficio, sin embargo, no era uniforme como lo demuestra el análisis retrospectivos de subgrupos: El beneficio mayor se observó en pacientes con estadíos III y prácticamente no hubo beneficios para pacientes con estadío I.

11. La naturaleza retrospectiva del análisis hizo que estos resultados se tomaran con cautela.

12. En Canadá se enrolaron 482 pacientes con NSCLC estadío Ib-II resecados en el estudio JBR.10 (Winton T, Livingston R, Jonson D, et al. Vinorelbine plus cisplatin vs observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 352: 2589-2597). Un grupo de pacientes recibió unos 4 meses de quimioterapia con Cisplatino + Vinorelbina y el otro grupo no recibió quimioterpaia después de la cirugía. Los resultados mostraron un incremento en la supervivencia del 31% a favor del grupo que recibió quimioterapia con una supervivencia mediana de 94 meses, comparada con 73 meses en el grupo control. La supervivencia a 5 años fue de 69% y 54% en los grupos que recibieron quimioterapia y control, respectivamente. Estos resultados altamente significativos, convirtieron la dupleta cisplatino + vinorelbina en el estándar de tratamiento en este grupo de pacientes.

13. El análisis de subgrupos mostró que los 219 pacientes con estadío Ib (tamaño del tumor > 3 cm, no compromiso ganglionar) no obtenían beneficio adicional con la quimioterapia.

14. Los 263 pacientes con estadío II si se beneficiaron de la quimioterapia con unas curvas de supervivencia divergentes desde el inicio del estudio y una p de 0.004.

15. Un estudio denominado ANITA con un diseño similar al JBR.10 se practicó en Europa (Douillard J, Rosell R, De Lena M, et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB–IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. The Lancet Oncology, Volume 7, Issue 9, Pages 719-727). En el ANITA se incluyeron 840 pacientes con NSCLC estadíos Ib-IIIa resecados en dos grupos: el primero recibió quimioterapia con cisplatino + vinorelbina y el seguno no recibió terapia complementaria. La supervivencia a 5 años fue de 51.2% comparado con 42.6% en el grupo control. El beneficio de la supervivencia se extendió a 7 años, esencialmente corroborando los resultados del estudio canadiense.

16. Al igual que en los estudios anteriores, los pacientes incluidos en el ANITA que no tenían compromiso ganglionar no tuvieron beneficios en la supervivencia. A diferencia de otros estudios, este análisis de subgrupo fue planeado en forma prospectiva por los investigadores del ANITA

17. Los pacientes N1 si se beneficiaron de la quimioterapia con un incremento significativo en la supervivencia al compararlos con los que no recibieron la quimioterapia.

18. Lo mismo se observó en los pacientes N2

19. Al superponer las curvas de supervivencia de los tres subgrupos podemos observar que los pacientes con enfermedad N2 que recibieron quimioterapia exhibieron una supervivencia similar a los pacientes N1 que no la recibieron y los pacientes N1 que recibieron quimioterapia se comportaron, en cuarto a probabilidad de supervivencia, en forma similar a los pacientes N0.

20. Resumiendo los hallazgos presentados hasta este momento, podemos decir que los estudios muestran beneficio en pacientes con enfermedad resecada estadío III y II. Ningún estudio, de los presentados, ha mostrado beneficio de quimioterapia adyuvante en estadío Ib.

21.

22. Los resultados del ALPI, ANITA, JBR.10, IALT y el BLT fueron incluidos en el LACE: un meta-análisis de los estudios con dupletas adyuvantes basadas en cisplatino (Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE): A pooled analysis of five randomized clinical trials including 4.584 patients. Proc Am Soc Clin Oncol 2006; 24: 366s (abstr. 7008)). El BLT es un estudio negativo no discutido en esta conferencia. En total, se recopiló información de pacientes individuales de 4584 pacientes con un seguimiento mediano de 5.1 años y se encontró que la quimioterapia basada en cisplatino disminuye la probabilidad de muerte en 11%, con incremento en la supervivencia a 5 años del 43% al 48%. Los beneficios de la supervivencia se encontró en pacientes con estadíos II y III y es de un 17% al compararlos con los pacientes control. En pacientes con estadío I no se encontró beneficio significativo.

23. En los Estados Unidos se utiliza predominantemente la dupleta Paclitaxel + Carboplatino para enfermedad avanzada. El estudios CALGB 9633 incluyó a 344 pacientes con NSCLC estadío Ib resecados y los aleatorizó a quimioterapia con esta dupleta u observación. Los resultados preliminares presentados en 2004 fueron positivos con un incremento en la supervivencia a 4 años de 59% a 71% (Strauss GM, Herndon J, Maddaus MA, et al. Randomized clinical trial of adjuvant chemotherapy with paclitaxel and carboplatin following resection in stage IB non-small cell lung cancer: Report of Cancer and Leukemia Group B. Protocol 9633. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004; (suppl 14): S621)

24. Los resultados maduros del 2006 no mostraron que la diferencia observada en la supervivencia mantuviera la significancia estadística y, por lo tanto se consideró un estudio negativo (Strauss GM; Herndon JE, Maddaus MA, et al. Adjuvant chemotherapy in stage IB non-small cell lung cancer: Update of Cancer and Laukemia Group B (CALGB) protocol 9633. Proc Am Soc clin Oncol 2006; 24: 365s (abstr. 7007)). Sin embargo, la supervivencia mediana de los pacientes que recibieron quimioterapia fue de 95 meses y los que no fue de 78 meses, lo que se traduce en una reducción del 20% del riesgo de muerte. A juicio mío – y violando los conceptos estadísticos rigurosos – el estudio hubiera sido POSITIVO si hubiera tenido suficiente número de pacientes. El estudio fue negativo, en mi opinión, por su bajísimo poder y altísima probabilidad de error tipo II.

25. Varios estudios han demostrado eficacia de la quimioterapia basada en fluoropirimidinas orales (UFT) en Asia. Uno de ellos fue publicado en 2004 con 263 pacientes con adenocarcinoma estadío I resecados y tratado con UFT oral por 2 años comparado con control. La supervivencia del subgrupo con tumores mayores de 3 cm fue superior cuando recibieron quimioterapia (Kato H, Ichinose Y, Ohta M, et al. Japan Lung Cancer Resarch Group on Postsurgical Adjuvante Chemotherapy. A Randomized Trial of Adjuvant Chemotherapy with Uracil-Tefafur for Adenocarcinoma of the Lung. N Engl J Med 2004; 350:1713-21). Este estudio no ha sido replicado en occidente. En lo que a mi respecta, es letra muerta.

26. TOXICIDAD
Ya se ha establecido que la quimioterapia adyuvante es eficaz en por lo menos el subgrupo de pacientes con NSCLC resecado que tiene ganglios linfáticos positivos. Las toxicidades a las que se enfrentan estos pacientes son el objeto de esta parte de la conferencia. En el IALT hubo 18% de neutropenia grado IV, vómito grado IV del 3.3% y muertes tóxicas en 0.8% de los pacientes que recibieron quimioterapia.

27. En el JBR.10 se observaron toxicidades importantes con más de un 70% con neutropenia grado 3-4; neutropenia febril, vómito severo, anorexia severa, fatiga severa, anemia severa que oscilaron entre 5 y 15%. El 32% de los paciente que recibieron quimioterapia requirieron de hospitalización por complicaciones asociadas a la misma y hubo 1 muerte tóxica.

28. En el ANITA hubo neutropenia en 92% de los pacientes, neutropenia febril en 9%, con 2 muertes por toxicidad de la quimioterapia.

29. CONCLUSIONES
Se puede concluir que en los más o menos 10 años después del meta-análisis del Lung-Cancer Collaborative Group se ha establecido el beneficio de la quimioterapia adyuvante con dupletas basadas en cisplatino en pacientes con cáncer del pulmón de células no pequeñas resecados cuando tienen compromiso ganglionar (estadíos II y III).

30. Esto se traduce en un incremento en la supervivencia de, al menos el 11% (posiblemente el valor es más cercano al 17-20% si incluimos sólo pacientes con estadío II-III excluyendo a pacientes con estadíos I). La mortalidad por el tratamiento está en el orden de 1-2%. La selección de pacientes es esencial pues en todos estos estudios se incluyeron pacientes sin comorbilidades sustanciales, que eran ambulatorios al mes de la cirugía. La administración de este tratamiento a otros grupos de pacientes con mayores comorbilidades o debilitados puede dar origen a un incremento inaceptable de la toxicidad que puede negar los beneficios clínicos de la terapia misma.
Si asumimos que sólo el 25% de los 8800 pacientes con cáncer broncogénico en Colombia se benefician de quimioterapia adyuvante (2200), ello significa que en 5 años van a haber 110 personas adicionales vivas porque recibieron quimioterapia adyuvante… NNT = 1/20…

31. Cómo se integra esta evidencia en mi práctica diaria? Para pacientes con NSCLC resecado estadíos II y III se les ofrece quimioterapia basadas en dupletas con cisplatino: cisplatino + vinorelbina o cisplatino + etopósido. Para pacientes con estadío Ia no se les recomienda quimioterapia, pues hay evidencia de que esta puede tener un efecto deletéreo sobre la supervivencia en estos pacientes. Los pacientes con tumores más grandes, con ganglios negativos, constituyen un subgrupo donde los beneficios han sido más difíciles de demostrar. Como se mencionó, la dupleta Paclitaxel + Carboplatino mostró un incremento numérico en la supervivencia que no alcanzó la significancia estadística por la razón previamente expuesta. En mi práctica utilizo esta dupleta en pacientes con tumores > 4 cm y también la utilizo en pacientes con estadíos más avanzados con comorbilidades que los hacen malos candidatos a cisplatino. Esta decisión, no apoyada por la evidencia, se sustenta en la mortalidad esencialmente NULA de este esquema y su virtual equivalencia a otros esquemas más tóxicos en NSCLC avanzados.