Avances en el tratamiento sistémico de cáncer del pulmón de células no pequeñas

Summary
Systemic therapy for Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC) has evolved over the past decade after the seminal publication of the NSCLC Collaborative Group meta-analysis in 1995. Individual patient data was collected on 9387 patients enrolled in 52 randomized controlled trials with chemotherapy and no-chemotherapy arms. Trials that enrolled early- and advanced-stage NSCLC were studied. The results show a 10% increase in the 1-year survival rate in patients with advanced NSCLC with platinum-based chemotherapy compared to best supportive care (BSC). A 13% increase in the 5-year survival rate was also observed with adjuvant chemotherapy (chemotherapy administered after “curative” surgery); this differece did not reach statistical significance (p=0.08).

During the past 10 years, several phase III trials have studied the impact of cisplatin-based chemotherapy after surgery. More than 4500 patients have been randomized and the overall results clearly show a 5-year survival increase from 43 to 48% in favor of chemotherapy. Node positive disease appears to benefit the most from adjuvant chemotherapy, whereas no clear-cut benefit has been observed in stage I disease. Cisplatin + Vinorelbine for 4 months has become one of the standards-of-care in this setting.

Advanced NSCLC has also been the focus of research with several clinical trials exploring the role of platinum-based doublets in first-line. A response rate of about 15-20%, a median survival of 7-8 month, and a 1-year survival rate of 33% are to be expected in chemo-naive advanced NSCLC patients with good performance status. No particular combination offers survival advantage over the others. In the US, Paclitaxel + Carboplatin (PC) has become the most widely used combination; whereas in Europe, Cisplatin + Gemcitabine (CG) are the preferred agents. Further progress has been achieved with the addition of bevacizumab to both PC and CG chemotherapy in suitable patients with advanced NSCLC, mostly those with non-squamous histology and no brain metastasis. Bevacizumab, a monoclonal antibody against the Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), exerts its effect by blocking tumor-induced angiogenesis. A median survival of more than 1 year was reached with bevacizumab in combination with PC chemotherapy in one large phase III trial. Bleeding, hypertension and increased neutropenia are side-effects associated with bevacizumab. Treatment related deaths are seen more often when bevacizumab is added to the regimen. The increase in survival overcomes all these drawbacks, and bevacizumab is likely to become a routine agent in lung cancer care for a significant fraction of patients.

Second-line chemotherapy (administered as a result of disease progression after first-line chemotherapy) has been proven to be superior to control (fairly inactive) chemotherapy and placebo in two clinical trials involving docetaxel and erlotinib, respectively. The response rates are about 8%, the median survival rate is about 6 months, and the median 1-year survival rate is around 30%. Pemetrexed is as effective as, and less toxic than, docetaxel. Erlotinib, an oral tyrosine kinase inhibitor that blocks the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), appears to be the least toxic of the available agents with no myelosuppression. Rash and diarrhea are the most frequent erlotinib-related toxicities. Erlotinib has become a widely used alternative to more toxic agents in both sencond- and third-line therapy in advanced NSCLC.

Recent advances in lung cancer care stem from the use of novel agents that exploit the biology of tumor growth and blood vessel formation.Further progress will likely follow the identification and manipulation of critical pathways involved in cancer growth and survival.


CARCINOMA DEL PULMÓN DE CÉLULAS NO PEQUEÑAS
QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE
La terapia adyuvante es aquella que es administrada luego de practicada una terapia locorregional con intención curativa, usualmente cirugía. En este documento se explora la evidencia actual que sustenta el uso de quimioterapia adyuvante en pacientes con carcinoma broncogénico de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés Non- Small-Cell Lung Cancer).

El NSCLC es la causa de muerte de más de 1.2 millones de personas en el mundo cada año. En Colombia la mortalidad en de aproximadamente 20 y 10 por 100.000 habitantes por año en hombres y mujeres, respectivamente. Pese a la elevada mortalidad por cáncer del pulmón, la investigación sobre su manejo ha sido una de las más lentas en la Oncología de sólidos. Ejemplo de ello es que no había evidencia sólida del beneficio de quimioterapia adyuvante en pacientes con NSCLC en tiempos tan recientes como en 1995, varias décadas después de que se había demostrado beneficio de quimioterapia en otras enfermedades neoplásicas. En ese año se publicó el meta-análisis de quimioterapia en NSCLC (1). El grueso de los estudios incluidos fueron para enfermedad avanzada, pero casi 1400 pacientes de numerosos estudios con NSCLC resecado y aleatorizados a quimioterapia versus observación también fueron incluidos. El estudio demostró un incremento en la supervivencia del 13% (traducido a un incremento en la supervivencia a 5 años del 5%). Este resultado, sin embargo, no alcanzó el nivel de significancia estadística, con un p de 0.08. Estos resultados fueron lo suficientemente alentadores como para estimular a los diferentes grupos de investigación para ejecutar nuevos estudios en este grupo de pacientes. Ese entusiasmo se ha traducido en 15 ensayos clínicos controlados con un número de pacientes que oscilan de 70 a 1857 por estudio (2). Seis de ellos fueron positivos mostrando incrementos estadísticamente significativos en la supervivencia: dos de ellos en el Japón con UFT; los demás, con dupletas basados en cisplatino.

ALPI
El primer gran estudio de la “nueva generación” fue un estudio negativo. Se trata del ALPI en el que se incluyeron 1209 pacientes con estadíos Ib a IIIa resecados aleatorizados a quimioterapia con Cisplatino + Mitomicina + Vindesina u observación (3). En este estudio no se logró establecer ninguna diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia entre los diferentes grupos. Se considera que una razón para ello es que el esquema de quimioterapia elegido no es condiderado óptimo pues incluye mitomicina y vindesina que son agentes que no se utilizan, hoy en día, en esta enfermedad. En cierta manera relacionado con lo anterior, existe evidencia en NSCLC avanzado que 3 citostáticos no aumentan la supervivencia al compararlo con 2 (4). La tercera droga parece aumentar la toxicidad impactando en la supervivencia.

IALT
Posteriormente, se publicaron los resultados del IALT en el que se incluyeron 1867 pacientes con carcinoma de celulas no pequeñas estadíos I-III con resección completa a recibir quimioterapia con dupletas basadas en cisplatino u observación (5). Este estudio mostró un incremento estadísticamente significativo en la supervivencia a 5 años de 40.4% a 44.5% (p=0.03). La dupleta más utilizada por los investigadores fue Cisplatino + Etopósido. Esta disminución del riesgo de muerte del 14% esencialmente replicó los hallazgos del meta-análisis de 1995 previamente mencionado. El beneficio, sin embargo, no era uniforme como lo demuestra el análisis retrospectivos de subgrupos: El beneficio mayor se observó en pacientes con estadíos III y prácticamente no hubo beneficios para pacientes con estadío I. La naturaleza retrospectiva del análisis hizo que estos resultados se tomaran con cautela.


JBR.10
En Canadá se enrolaron 482 pacientes con NSCLC estadío Ib-II resecados en el estudio JBR.10 (6). Un grupo de pacientes recibió unos 4 meses de quimioterapia con Cisplatino + Vinorelbina y el otro grupo no recibió quimioterpaia después de la cirugía. Los resultados mostraron un incremento en la supervivencia del 31% a favor del grupo que recibió quimioterapia con una supervivencia mediana de 94 meses, comparada con 73 meses en el grupo control. La supervivencia a 5 años fue de 69% y 54% en los grupos que recibieron quimioterapia y control, respectivamente. Estos resultados altamente significativos, convirtieron la dupleta cisplatino + vinorelbina en el estándar de tratamiento en este grupo de pacientes. El análisis de subgrupos mostró que los 219 pacientes con estadío Ib (tamaño del tumor > 3 cm, no compromiso ganglionar) no obtenían beneficio adicional con la quimioterapia. Los 263 pacientes con estadío II si se beneficiaron de la quimioterapia con unas curvas de supervivencia divergentes desde el inicio del estudio y una p de 0.004.

ANITA
Un estudio denominado ANITA con un diseño similar al JBR.10 se practicó en Europa (7). En el ANITA se incluyeron 840 pacientes con NSCLC estadíos Ib-IIIa resecados en dos grupos: el primero recibió quimioterapia con cisplatino + vinorelbina y el seguno no recibió terapia complementaria. La supervivencia a 5 años fue de 51.2% comparado con 42.6% en el grupo control. El beneficio de la supervivencia se extendió a 7 años, esencialmente corroborando los resultados del estudio canadiense. Al igual que en los estudios anteriores, los pacientes incluidos en el ANITA que no tenían compromiso ganglionar no tuvieron beneficios en la supervivencia. A diferencia de otros estudios, este análisis de subgrupo fue planeado en forma prospectiva por los investigadores del ANITA Los pacientes N1 si se beneficiaron de la quimioterapia con un incremento significativo en la supervivencia al compararlos con los que no recibieron la quimioterapia. Lo mismo se observó en los pacientes N2 Al superponer las curvas de supervivencia de los tres subgrupos podemos observar que los pacientes con enfermedad N2 que recibieron quimioterapia exhibieron una supervivencia similar a los pacientes N1 que no la recibieron y que los pacientes N1 que recibieron quimioterapia se comportaron, en cuarto a probabilidad de supervivencia, en forma similar a los pacientes N0.

Resumiendo los hallazgos presentados hasta este momento, podemos decir que los estudios muestra beneficio en pacientes con enfermedad resecada estadío III y II. Ningún estudio, de los presentados, ha mostrado beneficio de quimioterapia adyuvante en estadío Ib.

META-ANÁLISIS LACE – CISPLATINO ADYUVANTE EN NSCLC
Los resultados del ALPI, ANITA, JBR.10, IALT y el BLT fueron incluidos en el LACE: un meta-análisis de los estudios con dupletas adyuvantes basadas en cisplatino (8). El BLT es un estudio negativo no discutido en esta conferencia. En total, se recopiló información de pacientes individuales de 4584 pacientes con un seguimiento mediano de 5.1 años y se encontró que la quimioterapia basada en cisplatino disminuye la probabilidad de muerte en 11% con incremento en la supervivencia a 5 años del 43% al 48%. Los beneficios de la supervivencia se encontró en pacientes con estadíos II y III y es de un 17% al compararlos con los pacientes control. En pacientes con estadío I no se encontró beneficio significativo.

CALGB 9633
En los Estados Unidos se utiliza predominantemente la dupleta Paclitaxel + Carboplatino para enfermedad avanzada. El estudios CALGB 9633 incluyó a 344 pacientes con NSCLC estadío Ib resecados y los aleatorizó a quimioterapia con esta dupleta u observación. Los resultados preliminares presentados en 2004 fueron positivos con un incremento en la supervivencia a 4 años de 59% a 71% (9). Los resultados maduros del 2006 no mostraron que la diferencia observada en la supervivencia mantuviera la significancia estadística y, por lo tanto se consideró un estudio negativo (10). Sin embargo, la supervivencia mediana de los pacientes que recibieron quimioterapia fue de 95 meses y los que no fue de 78 meses, lo que se traduce en una reducción del 20% del riesgo de muerte. A juicio mío – y violando los conceptos estadísticos rigurosos – el estudio hubiera sido POSITIVO si hubiera tenido suficiente número de pacientes. El estudio fue negativo, en mi opinión, por su bajísimo poder y altísima probabilidad de error tipo II.

UFT ADYUVANTE EN ADENOCARCINOMA PULMONAR
Varios estudios han demostrado eficacia de la quimioterapia basada en fluoropirimidinas orales (UFT) en Asia. Uno de ellos fue publicado en 2004 con 263 pacientes con adenocarcinoma estadío I resecados y tratado con UFT oral por 2 años comparado con control. La supervivencia del subgrupo con tumores mayores de 3 cm fue superior cuando recibieron quimioterapia (11). Este estudio no ha sido replicado en occidente. En lo que a mi respecta, es letra muerta.

TOXICIDAD DE LA QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE
Ya se ha establecido que la quimioterapia adyuvante es eficaz en por lo menos el subgrupo de pacientes con NSCLC resecado que tiene ganglios linfáticos positivos. Las toxicidades a las que se enfrentan estos pacientes son el objeto de esta parte de la conferencia. En el IALT hubo 18% de neutropenia grado IV, vómito grado IV del 3.3% y muertes tóxicas en 0.8% de los pacientes que recibieron quimioterapia.

En el JBR.10 se observaron toxicidades importantes con más de un 70% con neutropenia grado 3-4; neutropenia febril, vómito severo, anorexia severa, fatiga severa, anemia severa que oscilaron entre 5 y 15%. El 32% de los paciente que recibieron quimioterapia requirieron de hospitalización por complicaciones asociadas a la misma y hubo 1 muerte tóxica.

En el ANITA hubo neutropenia en 92% de los pacientes, neutropenia febril en 9%, con 2 muertes por toxicidad de la quimioterapia.

Se puede concluir que en los más o menos 10 años después del meta-análisis del Lung-Cancer Collaborative Group se ha establecido el beneficio de la quimioterapia adyuvante con dupletas basadas en cisplatino en pacientes con cáncer del pulmón de células no pequeñas resecados cuando tienen compromiso ganglionar (estadíos II y III). Esto se traduce en un incremento en la supervivencia de, al menos el 11% (posiblemente el valor es más cercano al 17-20% si incluimos sólo pacientes con estadío II-III excluyendo a pacientes con estadíos I). La mortalidad por el tratamiento está en el orden de 1-2%. La selección de pacientes es esencial pues en todos estos estudios se incluyeron pacientes sin comorbilidades sustanciales, que eran ambulatorios al mes de la cirugía. La administración de este tratamiento a otros grupos de pacientes con mayores comorbilidades o debilitados puede dar origen a un incremento inaceptable de la toxicidad que puede negar los beneficios clínicos de la terapia misma.
Si asumimos que sólo el 25% de los 8800 pacientes con cáncer broncogénico en Colombia se benefician de quimioterapia adyuvante (2200), ello significa que en 5 años van a haber 110 personas adicionales vivas porque recibieron quimioterapia adyuvante con un NNT de 20-25 (Hay que tratar 20 a 25 personas para que salvar una vida).

¿Cómo se integra esta evidencia en mi práctica diaria? Para pacientes con NSCLC resecado estadíos II y III se les ofrece quimioterapia basadas en dupletas con cisplatino: cisplatino + vinorelbina o cisplatino + etopósido. Para pacientes con estadío Ia no se les recomienda quimioterapia, pues hay evidencia de que esta puede tener un efecto deletéreo sobre la supervivencia en estos pacientes. Los pacientes con tumores más grandes, con ganglios negativos, constituyen un subgrupo donde los beneficios han sido más difíciles de demostrar. Como se mencionó, la dupleta Paclitaxel + Carboplatino mostró un incremento numérico en la supervivencia que no alcanzó la significancia estadística por la razón previamente expuesta. En mi práctica utilizo esta dupleta en pacientes con tumores > 4 cm y también la utilizo en pacientes con estadíos más avanzados con comorbilidades que los hacen malos candidatos a cisplatino. Esta decisión, no apoyada por la evidencia, se sustenta en la mortalidad esencialmente NULA de este esquema y su virtual equivalencia a otros esquemas más tóxicos en NSCLC avanzados.

ENFERMEDAD AVANZADA: QUIMIOTERAPIA DE PRIMERA LÍNEA

META-ANÁLISIS DEL NSCLC COLLABORATIVE GROUP - 1995
La evolución histórica de la quimioterapia en pacientes con NSCLC avanzado ha sido extraordinariamente lenta. De hecho, se requirió de un meta-análisis publicado en 1995 – ya previamente mencionado en enfermedad no metastásica – para establecer un beneficio modesto pero real del tratamiento sistémico en este grupo de pacientes. En este meta-análisis se incluyeron 9387 pacientes de 52 ensayos clínicos con 1190 pacientes con enfermedad avanzada en las que se comparaba quimioterapia con la mejor terapia de apoyo. Setecientos setenta y ocho de ellos recibieron quimioterapia basada en cisplatino. La supervivencia mediana con quimioterapia fue de aproximadamente unos 6 meses. Se estableció que los pacientes que recibieron quimioterapia tuvieron incremento absoluto del 10% en la supervivencia a 1 año. Este beneficio se circunscribía a los pacientes que fueron tratados con cisplatino en quienes se observó una disminución del riesgo de muerte del 27% (1). Con este estudio se dio origen a la quimioterapia en NSCLC avanzado. La inmensa mayoría de los pacientes optan por quimioterapia con la expectativa de ese beneficio modesto, como ya se dijo, pero real. La investigación siguiente se centró para tratar de establecer cuáles y cuántes agentes debían acompañar al platino para establecer la terapia óptima. Varios estudios, que no entraremos a analizar, mostraron que no había beneficio con el uso de 3 citostáticos (conocidos como tripletas) al compararlo con 2 (dupletas).

ECOG 1594
El grupo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, de los Estados Unidos) realizó su estudio 1594 y que fue publicado en el 2002. Con este estudio que buscaba encontrar la mejor dupleta basada en platino para el tratamiento NSCLC avanzado. Se incluyeron 1155 pacientes con enfermedad metastásica o localmente avanzada con derrame pleural. Se aleatorizaron a uno de los siguientes esquemas: paclitaxel + cisplatino, cisplatino + gemcitabina, cisplatino + docetaxel y paclitaxel + carboplatino. Se obtuvo una respuesta objetiva en 19% de los pacientes, con una supervivencia mediana de 7.9 meses en los diferentes grupos. La supervivencia a 1 año fue de 33%, a 2 años fue del 11%. Ningún regimen incrementó la supervivencia, la combinación con gemcitabina incrementó el tiempo a la progresión, pero con mayor toxicidad. En este estudio se incluyeron algunos pacientes con desempeño limítrofe, ECOG de 2 (Con enfermedad que interfiere con las actividades ordinarias, o requiere de asistencia médica urgente, o extemporánea ocasional) y se observó que este grupo de pacientes tenía una supervivencia sustancialmente más corta que los otros. (12). La esencial equivalencia de los diferentes esquemas de quimioterapia hizo que se adoptaran estándares distintos en los Estados Unidos y en Europa: Paclitaxel + Carboplatino y Cisplatino + Gemcitabina, respectivamente.

ECOG 4599
El siguiente avance en la terapia sistémica de cáncer del pulmón de células no pequeñas incorpora la terapia dirigida. En este caso, terapia antiangiogénica. El medicamento utilizado es BEVACIZUMAB, un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido con el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF, Vascular Endotelial Growth Factor). El ECOG se basó en un estudio fase 2 aleatorizado se encontró que la adición de este agente a dosis de 15 mg/kg cada 3 semanas a la quimioterapia convencional con Paclitaxel + Carboplatino era eficaz, con una tolerancia aceptable – exceptuando por el riesgo de hemoptisis masiva, hasta fatal en pacientes con histología escamocelular que recibían bevacizumab (13). En el ECOG 4599 se incluyeron 878 pacientes con NSCLC metastásico, o no metastásico con derrame pleural, con buen desempeño (asintomáticos, y sintomáticos pero ambulatorios), sin histología escamocelular, ni metástasis cerebrales. Un grupo recibió Paclitaxel + Carboplatino cada 3 semanas por 6 ciclos (PC), otro recibió la quimioterapia con los mismos agentes y por la misma duración y, además, recibió Bevacizumab cada 3 semanas que se continuó hasta evidencia de progresión de la enfermedad (PCB). La respuesta fue superior en los pacientes que recibieron bevacizumab: 35% comparado con 15%. La supervivencia mediana fue superior también en el grupo que recibió bevacizumab con 12.2 meses comparado con 10.3 meses en el grupo que no lo recibió. La toxicidad fue mayor en el grupo que recibió bevacizumab con incremento en el sangrado y en las muertes relacionadas con el tratamiento El 4.4% de los que recibieron Bevacizumab tuvieron sangrado significativo, comparado con 0.7% en el grupo control. La mortalidad por el tratamiento con bevacizumab más quimioterapia es de 3.45%. Las toxicidades de PCB (con bevacizumab) son: Neutropenia severa en 25%; Trombocitopenia severa en 1.6%; Neutropenia febril en 1.2%; Hiponatremia severa en 3.5%; Hipertensión moderada en 6.8%, severa en 0.2%; Proteinuria moderada a severa en 3.1%; Cefalea moderada en 3%; Exantema o descamación moderada 3 en 2.3%; Sangrado moderado en 4.4%, fatal en 1.7%. Las toxicidades con PC (sin bevacizumab) son: Neutropenia severa en 17%; Trombocitopenia severa en 0.2%; Anemia moderada en 0.9%; Neutropenia febril en 1.8% y fatal en 0.2%; Hiponatremia moderada a severa en 1.1%; Hipertensión en 0.2%; Cefalea moderada en 0.5%; Exantema o descamación moderada en 0.5%; Sangrado moderado 3 en 0.7%, fatal en 0.2%. (14). El ECOG 4599 constituye el primer estudio fase III que mostró una supervivencia mediana mayor de 1 año en NSCLC avanzado; también es el primer estudio que muestra beneficio de la adición de una tercera droga a una dupleta basada en platino en este grupo de pacientes. La aplicabilidad de este estudio se ve limitada por los severos criterios de inclusión y el costo del medicamento. Aún en las prácticas más avanzadas del mundo, sólo el 40% de los pacientes serían candidatos para esta tripleta (Román Pérez Soler, comunicación personal).

AVAiL
Los europeos practicaron el AVAiL en el que reclutaron 1043 pacientes con NSCLC avanzado con criterios de inclusión similares a los del ECOG 4599. Se aleatorizaron a quimioterapia con cisplatino + gemcitabina; y otros 2 brazos con los mismos agentes más bevacizumab 7.5 mg/kg o 15 mg/kg cada 3 semanas. Los resultados preliminares fueron presentados en 06/2007 en los que se corroboraron los hallazgos del ECOG 4599: Los pacientes tratados con bevacizumab tuvieron un incremento de la supervivencia libre de progresión mediana de 6.7 meses comparados con 6.1 meses en el grupo sin este. La dosis más eficaz fue 7.5 mg/kg, y es la que se adoptó como recomendación para la combinación con esta dupleta. El perfil de toxicidad fue similar al observado en el ECOG 4599 (15).

Para pacientes con NSCLC avanzado en buenas condiciones generales se benefician de quimioterapia con intención paliativa. La adición de bevacizumab ha demostrado un incremento en la supervivencia global y libre de progresión cuando se adiciona a dupletas basadas en platino y, por vez primera, se puede anticipar una supervivencia mediana por encima de 1 año en grupo de pacientes que son candidatos para esta estrategia. Tan sólo en 1995, la supervivencia mediana de los pacientes que no recibían quimioterapia era de aproximadamente 5 meses.

ENFERMEDAD AVANZADA: QUIMIOTERAPIA DE SEGUNDA LÍNEA

Uno de los avances a partir de 2000 en el tratamiento de NSCLC es la incorporación de quimioterapia de segunda línea, es decir, tratamiento sistémico después de haber progresión a quimioterapia.

TAX 320
La quimioterapia de segunda línea metastásica para carcinoma del pulmón de células no pequeñas es superior a la terapia de soporte con un incremento en la probabilidad de supervivencia a 1 año de 10% a 32% cuando se usa docetaxel. Esos fueron los resultados principales del TAX 320 un estudio que incluyó a 373 pacientes con NSCLC avanzados que recibieron quimioterapia previa basada en platino y que estaban en condiciones de recibir tratamiento (ambulatorios). El brazo que recibió Docetaxel de 100 mg/m2 cada 4 semanas tuvo que ser suspendido por su alta toxicidad. La quimioterapia fue administrada hasta establecer evidencia de progresión. Como control se usó ifosfamida o vinorelbina, esquemas con baja respuesta en este grupo de pacientes. La supervivencia mediana fue similar en los diferentes grupos: 5.4 meses y 5.8 meses para los brazos control y docetaxel 75 mg/m2, respectivamente. La diferencia más notoria fue en la triplicación de la probabilidad de supervivencia al año. La toxicidad hematológica fue sustancial, con neutropenia grado 3-4 en el 54% de los pacientes que recibieron Docetaxel 75 mg/m2; neutropenia febril ocurrió en el 7% (ambas complicaciones fueron más comunes en el grupo que recibió docetaxel 100 mg/m2) (16).

PEMETREXED
El pemetrexed es un antimetabolito con actividad en NSCLC y mesotelioma pleural. Con el uso de suplementos de vitamina B12 y ácido fólico, el pemetrexed se convierte en el agente citostático más bien tolerado que existe en la oncología, sin perder su eficacia antineoplásica. En un estudio fase III se incluyeron 571 pacientes con NSCLC previamente tratados con quimioterapia y se aleatorizaron a dos grupos: docetaxel o pemetrexed 500 mg/m2. La respuesta en ambos grupos fue de 9%. La supervivencia mediana fue similar en ambos grupos 7.9 y 8.9 meses, respectivamente. De igual forma, la supervivencia a un año fue de 29% en ambos grupos. El hallazgo más importante de este estudio fue que el pemetrexed se asociaba a menor toxicidad que el docetaxel. La neutropenia grado 3 y 4 ocurrió en 5% y 40%, respectivamente. Ello se tradujo en una menor incidencia de neutropenia febril: 1.5% y 13.4%, respectivamente. Los autores concluyen que el pemetrexed es una alternativa superior al docetaxel por su menor toxicidad, sin compromiso de su eficacia. El pemetrexed obtuvo aprobación por la FDA y otras entidades regulatorias para carcinoma broncogénico en segunda línea (17).

BR.21
El estudio canadiense JBR.21 es quizás el avance más importante en terapia de segunda o tercera línea para NSCLC. Varios aspectos a resaltar en este estudio es que se incluyeron pacientes con NSCLC previamente tratados y que habían progresado a quimioterapia de segunda línea, o que el médico tratante consideraba que no estaban en condiciones de tolerar quimioterapia de segunda línea y se aleatorizaron a Erlotinib, un inhibidor de tirosina kinasa oral dirigido al receptor del factor de crecimiento epidérmico, o placebo. Se incluyeron 731 pacientes. La dosis de erlotinib fue de 150 mg vía oral cada día. Se observó respuesta en 8.9% con el erlotinib. La supervivencia global se incrementó en 2 meses de 4.7 a 6.7 meses, a favor del erlotinib. La supervivencia a un año en los pacientes tratados con erlotinib fue de 31%, comparado con 21% observado en el grupo placebo. Ambas diferencias fueron estadísticamente significativas. Lo más llamativo de este estudio fue la baja toxicidad del erlotinib: sólo 1% de los pacientes abandonaron el tratamiento por su toxicidad y no hubo toxicidad hematológica apreciable. La toxicidad fundamental del erlotinib es dermatológica con un exantema acneiforme en cara y tronco y diarrea. Curiosamente, aquellos pacientes que manifiestan toxicidad cutánea son los que mejor respuesta antineoplásica obtienen. El erlotinib es revolucionario porque se trata de una terapia blanco dirigida con eficacia demostrada en una situación clínica que era territorio exclusivo de los agentes citostáticos, con eficacia comparable a los mismos y con toxicidad menor (aunque no ha habido una comparación formal entre el erlotinib y el pemetrexed a la fecha). Con estos resultados se puede considerar el tratamiento con este agente aún en pacientes debilitados que no son candidatos a otros agentes más tóxicos (18).

Como se mencionó, el perfil de seguridad del erlotinib es bueno y se asocia a: El erlotinib causa cambios en la piel como exantema, dermatitis y prurito que ocurren en el 83% de los pacientes. En 13% son severos (grado 3 o 4). Anorexia ocurre en 69% (9% grado 3 o 4). Diarrea que ocurre en 38% de los pacientes; en 6% es grado 3. Náuseas ocurren en 33%; fatiga en el 18%. La pneumonitis intersticial es una complicación rara potencialmente fatal. No se debe utilizar erlotinib en mujeres en embarazo o lactando. Se recomienda un método de anticoncepción eficaz en mujeres en edad fértil que consuman erlotinib (Clase D). El erlotinib se metaboliza en el hígado por el sistema de citocromo CYP3A4 y debe ser utilizado con precaución con bloqueadores de este sistema (como el Ketoconazol, entre otros) por posible incremento en la toxicidad; igualmente, el uso concomitante de anticonvulsivantes inductores de la CYP3A4 y erlotinib puede comprometer su eficacia. La dosis usual de erlotinib en NSCLC es 150 mg vía oral cada día.

La quimioterapia de segunda línea para los pacientes con NSCLC que han progresado luego de quimioterapia basada en platinos es una alternativa que ha mejorado la supervivencia en un número apreciable de pacientes: 30% están vivos al año. Con la terapia blanco dirigida con erlotinib se ha logrado que este avance pueda ser logrado en pacientes más debilitados y en una forma más conveniente por su baja toxicidad. Es de clarificar que esta toxicidad es baja bajo los estándares de oncología clínica, no lo es bajo los estándares de las medicinas normales y no se recomienda el uso de este (ni ningún otro inhibidor de tirosina kinasa) sin un entrenamiento formal oncológico. Siguen siendo quimioterapia.

Referencias
1. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group, BMJ 1995;311:899-909.
2. Hotta K, Matsu K, Kiura K, et al. Advances in our understanding of postoperative adjuvant chemotherapy in resectable non-small-cell lung cáncer. Current Opinion in Oncology 2006, 18: 144-150
3. Scagliotti GV, Fossati R, Torri V, et al. Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage I, II, or IIIA non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95:1453–61
4. Delbaldo et al JAMA 292: 470-484, 2004
5. The Internacional Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2004; 350: 351-360
6. Winton T, Livingston R, Jonson D, et al. Vinorelbine plus cisplatin vs observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 352: 2589-2597
7. Douillard J, Rosell R, De Lena M, et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB–IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. The Lancet Oncology, Volume 7, Issue 9, Pages 719-727
8. Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE): A pooled analysis of five randomized clinical trials including 4.584 patients. Proc Am Soc Clin Oncol 2006; 24: 366s (abstr. 7008)
9. Strauss GM, Herndon J, Maddaus MA, et al. Randomized clinical trial of adjuvant chemotherapy with paclitaxel and carboplatin following resection in stage IB non-small cell lung cancer: Report of Cancer and Leukemia Group B. Protocol 9633. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004; (suppl 14): S621
10. Strauss GM; Herndon JE, Maddaus MA, et al. Adjuvant chemotherapy in stage IB non-small cell lung cancer: Update of Cancer and Laukemia Group B (CALGB) protocol 9633. Proc Am Soc clin Oncol 2006; 24: 365s (abstr. 7007)
11. Kato H, Ichinose Y, Ohta M, et al. Japan Lung Cancer Resarch Group on Postsurgical Adjuvante Chemotherapy. A Randomized Trial of Adjuvant Chemotherapy with Uracil-Tefafur for Adenocarcinoma of the Lung. N Engl J Med 2004; 350:1713-21
12. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al., the Eastern Cooperative Oncology Group, Comparison of Four Chemotherapy Regimens for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer N Engl J Med 2002 346: 92-98
13. Johnson DH, Fehrenbacher L, Novotny WF, et al. Randomized phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2004;22:2184-2191
14. Sandler AG, Robert PMC, Brahmer J, et al. Paclitaxel-Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non-Small-Cell Lung Cancer N Engl J Med 2006 355: 2542-2550
15. Manegold C, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Randomized, double-blind multicentre phase III study of bevacizumab combination with cisplatin and gemcitabine in chemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). Program and abstracts of the43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract LBA7514
16. Fossella FV, DeVore R, Kerr RN, et al. Randomized phase III trial of docetaxel versus vinorelbine or ifosfamide in patients with advanced non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-containing chemotherapy regimens. The TAX 320 Non-Small Cell Lung Cancer Study Group. J Clin Oncol. 2000 Jun;18(12):2354-62
17. Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al..Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol. 2004 May 1;22(9):1589-97.
18. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group.Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2005 Jul 14;353(2):123-32

Terminado: 16/10/2007