Actualización en el manejo de la leucemia mieloide crónica

Summary
Chronic myelogenous leukemia (CML) is a clonal disorder of the hematopoietic stem-cells characterzed in tis chronic phase by the proliferation of myeloid elements and splenomegaly. Without therapy, in 3-4 years CML patients progress into a blast crisis, akin to acute myelogenous leukemia, and die. CML is caused by tha activation of BCR/ABL fusion gene joined together by a translocation that involves chromosome 9 and 22, t(9;22), also know as Philadelphia chromosome. Bcr/abl fusion protein is a tyrosine kinase that causes downstream amplification of proliferative signals, blocks apoptosis, causes genomic instability, all of which are important to the natural history of the disease. Up until the 1980’s the therapy was directed at decreasing the proliferative phenotype with busulfan or hydroxyurea. The median survival increased to 5-6 years with such agents. Interferon alpha was introduced in the 1980’s with a minority of patients achieving complete cytogenetic responses. The median survival increased to 7-8 years with interferon alpha. Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation (AHSCT) became a curative alternative to those patients who had a suitable donor, but with a high procedure related toxicity and mortality. With the advent of imatinib in the 2000, the outlook of CML patients had a dramatic change. Complete hematologic and cytogenetic responses are the rule. Both responses appear to be durable and progression-free survival at 5 years is close to 90%. The superiority of best-drug therapy over AHSCT has recently been proven, and AHSCT is no longer considered the preferred initial therapy by most experts. Newer agents such as dasatinib or nilotinib can be administered to most imatinib resistant patients. Complete hematologic responses are achieved in most patients, and major cytogenetic responses are reached in a significant fraction of them. Active research in this disease is likely to improve even more the outcomes of CML patients in the future.

INTRODUCCIÓN Y GENERALIDADES
La leucemia mieloide crónica (CML por sus siglas en inglés, Chronic Myelogenous Leukemia) es un desorden clonal de las células madres hematopoyéticas causada por la translocación t(9;22)(q34;q11) que da origen al cromosoma Philadelphia (Ph). Esta translocación hace que se cree una proteina híbrida, parte del cromosoma 9 y parte del cromosoma 22, denominada BCR/ABL. El BCR/ABL tiene una actividad tirosina kinasa constitutivamente activada (siempre está activa) y transfiere grupos fosfatos a residuos tirosina de otras proteinas intracelulares causando activación de diferentes cascadas que causan proliferación celular. Se desencadena un cuadro mieloproliferativo con leucocitosis y esplenomegalia, a menudo masiva. Otros elementos sanguíneos como las plaquetas y los glóbulos rojos permanecen relativamente normales. Con el paso del tiempo, nuevas anormalidades cromosomales se desarrollan en las células madres que han estado en ese estado de proliferación aumentada. Se cree que estas otras mutaciones hacen que cese el comportamiento relativamente benigno de la enfermedad durante la fase inicial (denominada fase crónica, CP, por sus siglas en inglés). En esta fase acelerada la proliferación continúa de los elementos mieloides ya con presencia de blastos circulantes y médula ósea, tienden a aumentar los síntomas constitucionales, y se desarrolla anemia y trombocitopenia. Sin tratamiento eficaz, los pacientes con CML sufren una crisis blástica que es indistinguible de una leucemia aguda (con fenotipo mieloide o, menos comunmente, linfoide). La crisis blástica es fatal. Sin tratamiento, la supervivencia mediana de los pacientes con leucemia mieloide crónica es de unos 3-4 años (con terapia paliativa).

En aproximadamente 5% de los pacientes que tienen un cuadro clínico sugestivo de CML no se les establece la presencia de cromosoma Philadelphia. Este grupo denominado CML Ph(-) constituye otra enfermedad con un pronóstico malo, más similar a los transtornos mielodisplásicos con proliferación, y no es el objeto de este documento.

La CML constituye aproximadamente el 7-15% de las leucemias; la edad mediana de ocurrencia es 55 años; la incidencia aumenta con la edad, aproximadamente 30% ocurre en mayores de 60 años. En Colombia, se estiman unos 500-600 casos nuevos por año (Incidencia:1.3 por 100.000 habitantes por año, en mayores de 80 años es 5/100.000 habitantes).

VALORACIÓN DEL PRONÓSTICO AL DIAGNÓSTICO
Cuando se establece el diagnóstico de CML se puede tratar de establecer en qué fase está: Fase crónica, acelerada o crisis blástica. Para ello se utilizan los siguientes criterios: Se define como crisis blástica la presencia de >30% de blastos o compromiso extramedular; se define como fase acelerada la presencia de cualquiera de los siguientes: blastos 15-30%, > 20% de basófilos, >30% de blastos más promielocitos en sangre periférica o médula ósea o recuento de plaquetas <100.000/mm3 (no relacionado con la terapia). Todos los otros pacientes, están en fase crónica.

Cuando los pacientes se diagnostican en fase crónica se trata también de establecer la probabilidad de que estos pacientes evolucionen a fase más avanzadas utilizando diferentes índices: Índice de Sokal (1984): 0.0116x(edad-43.4); 0.0345x(tamaño del bazo por debajo del reborde costal en centímetros-7.51); 0.188x((Recuento de plaquetas en #/uL /700)2 al cuadrado – 0.563); 0.0887x(recuento de mieloblastos en %-2.1). El riesgo se calcula con el exponencial de la suma de los factores. Se considera un puntaje de Sokal de bajo riesgo el < 0.8 y de alto riesgo el >= 0.8. Como el lector puede apreciar, gran parte de la supervivencia esperada del paciente con CML se gasta en calcular su Sokal, por ello – y porque el calculador oficial lo sacaron de la web – incorporé un calculador en mi servidor que hace el trabajo sucio en: http://mauriciolema.mysite4now.com/sokal.aspx - accesado en 10/2007. Índice de Hasford o Europeo: 0.666 cuando edad >= 50 años, 0.042 x tamaño del bazo por debajo del reborde costal en centímetros); 1.0956 cuando plaquetas >= 1500 / 10 a la 9/L: 0.0584 por % de mieloblastos; 0.0413 x % de eosinófilos; 0.2039 cuando basófilos >= 3%. Total por 1000. Se considera de bajo riesgo cuando el valor es menor o igual a 780. La sobrevida mediana de pacientes tratados con interferon alfa y Euro score > 780 fue de 42 meses comparado con 96 meses cuando el Euro score < 780 (un calculador del Euro score se encuentra en: http://www.pharmacoepi.de/cgi-bin/pharmacoepi/cmlscore.cgi - accesado en 10/2007). La premisa fundamental sobre la que se basan todas estas valoraciones pronósticas es que los pacientes que evolucionan a crisis blásticas tienen un pronóstico sombrío. Esto sigue siendo cierto, aún con los avances que se esbozan a continuación.


EVOLUCIÓN HISTÓRICA DEL TRATAMIENTO HASTA EL AÑO 2000
La leucemia mieloide crónica fue, posiblemente, descrita a principios de siglo XIX. Durante el siglo XIX se administraban agentes arsenicales que ofrecían algo de beneficio sintomático. En la primera mitad del siglo XX se utilizó radioterapia, también con modesta actividad antineoplásica, pero con mejoría sintomática. Durante los 50’s se trató con citostáticos convencionales. Específicamente, se utilizó el BUSULFÁN, un agente alquilante oral que disminuía la mieloproliferación, sin modificar la expresión del cromosoma Ph (El cromosoma Ph fue descrito en 1960). El busulfán no incrementó en forma apreciable la supervivencia, pero mejoraba el recuento de glóbulos blancos y disminuía la esplenomegalia en forma importante. Como agente paliativo fue muy apreciado por pacientes y médicos. Como todos los agentes alquilantes, el busulfán aumentaba la leucemogénesis causando una progresión más temprana a leucemia mieloide aguda en algunos pacientes con CML. Otras toxicidades como mielosupresiones prolongadas, y la toxicidad pulmonar, hacen del busulfán un agente de difícil manejo. Posteriormente, se remplazó el busulfán por la hidroxicarbamida (hidroxiúrea), un antimetabolito que inhibe de ribonucleótido reductasa disminuyendo el aporte de desoxiribonucleótidos para la síntes de DNA. La hidroxiúrea es más fácil de utilizar, menos tóxica para el paciente, y sin el potencial leucemogénico de los alquilantes. Al igual que todos los tratamientos previos, la hidroxiúrea no afectaba la expresión del Ph. Sólo modificaba el fenotipo proliferativo. La supervivencia, por lo tanto, no se veía afectada en forma sustancial pues los pacientes evolucionaban hacias las crisis blásticas en forma ineluctable.

El panorama cambió en forma importante en los 1980’s con la incorporación de dos tecnologías distintas para el manejo de las leucemias: trasplante de médula ósea e interferón alfa. El trasplante alogénico de médula ósea con médula de un donante intrafamiliar histocompatible se convirtió en la única posibilidad de curación para los pacientes con esta enfermedad. El alotrasplante era, y es, una modalidad que no está disponible para todo el mundo pues requiere de donantes histocompatibles: que compartan antígenos de HLA Clase I y II con el receptor. La probabilidad de tener un donante histocompatible varía ampliamente en los diferentes paises, pero está en el orden del 20-70%. La otra limitación del alotrasplante es su toxicidad: aproximadamente el 20% de los pacientes fallecen como resultado de toxicidades asociadas al trasplante. El trasplante convencional es mieloablativo, es decir, destruye la médula ósea del receptor y la reconstitución hematológica (injerto) es establecida con la médula del donante. La aplasia medular profunda durante el intervalo de varias semanas entre la ablación completa medular durante el acondicionamiento pretrasplante y el injerto de la médula infundida es un período altamente vulnerable a infecciones y otras complicaciones que pueden causar la muerte. La toxicidad principal del alotrasplante es la enfermedad injerto contra huésped (GVHD por sus siglas en inglés: Graft Versus Host Disease), en la que las células inmunológicas trasplantadas atacan al receptor causando, entre otras cosas, susceptibilidad a las infecciones y lesión de órganos que pueden terminar con la muerte. El riesgo y severidad del GVHD es mayor en pacientes adultos. La fase en la que se practique el trasplante también es importante, mientras más avanzada la enfermedad, menor la probabilidad de eficacia del alotrasplante. Se considera que el trasplante debe ser prácticado dentro del primer año del diagnóstico para obtener los resultados óptimos (esto parece aplicar sólo para la era anterior al uso de tirosina kinasas, ver abajo). Por todas estas razones, la supervivencia a largo plazo de pacientes con CML alotrasplantados es de tan sólo el 50%.

El interferón alfa se introdujo también en los 80’s modificando, por vez primera, la expresión del cromosoma Ph. Causando normalización del hemograma, con resolución de la esplenomegalia (Fenómeno denominado remisión hematológica) y disminuyendo la proporción de metafases en la médula ósea que exhibían el cromosoma Ph (fenómeno denominado respuesta citogenética). Las respuestas citogenéticas completas (no metafases con cromosoma Ph en la médula ósea) se observan en 20-30% de los pacientes con interferón. Se estableció que los pacientes que exhibían respuesta citogenética completa con el interferón tenían una supervivencia mayor que los que no. Con el interferón alfa (con o sin citarabina adicional), se incrementó la supervivencia mediana de pacientes con CML a unos 6-7 años. El interferón alfa causa fiebre, mialgias, astenia, depresión, etc; y requiere de una administración parenteral varias veces por semana. A pesar de esto, el interferón fue un avance real para los pacientes con CML.

Entre los 1980’s y el 2000 el tratamiento de los pacientes con CML era: alotrasplante de médula ósea para los pacientes con donante histocompatibles y relativamente jóvenes (menores de 50 años); o interferón para todos los demás. El CML se constituyó en la primera indicación para trasplante alogénico de médula ósea. Como estaban las cosas a finales del siglo XX, el progreso en la terapéutica de la leucemia mieloide crónica había sido dramático: curación de la mitad de los trasplantados e incremento en la supervivencia mediana de los tratados con interferón. Nada mal en comparación con otras enfermedades neoplásicas. Pero la adopción de tratamientos se basaba en la observación más o menos aleatoria de respuestas encontradas con diferentes medicamentos. Este método empírico ha sido el utilizado durante prácticamente toda la corta historia de la oncología.

INHIBIDORES DE TIROSINA KINASA EN LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
Desde el año 2000, el pronóstico de los pacientes con CML ha cambiado en forma DRAMÁTICA, convirtiéndose en una enfermedad indolente, con una supervivencia a 5 años del 90%, e incrementando (aproximadamente 5% fallecen de causas no relacionadas con la leucemia). La prevalencia de pacientes con CML está incrementando en forma dramática – simplemente no se están muriendo. Todo esto es el resultado de la incorporación de inhibidores de tirosina kinasa blanco dirigidas al bcr/abl y su impacto. Tal vez la enseñanza más importante de toda esta historia es que, nuevamente, la comprensión profunda de la naturaleza del problema y la búsqueda de solución basada en ese conocimiento, es la forma más eficaz de avanzar en la medicina.

Durante los 1990’s Brian Druker y los investigadores de Ciba-Geigy (posteriormente se unieron a Sandoz para conformar Novartis Pharma) estudiaron el imatinib (un compuesto 2-fenilaminopirimidina). ¿Por qué? Veamos.

BIOLOGÍA DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
Como hemos visto, la leucemia mieloide crónica es una enfermedad causada por un solo gen anormal (al menos en la fase crónica) producto de la translocación t(9;22) característica de la enfermedad. Este gen es el BCR/ABL y es la resultante de la fusión del gen ABL del cromosoma 9 y del gen BCR que proviene del cromosoma 22. Las vías de transducción activadas por el BCR/ABL incluyen: RAS, fosfatidilinositol 3-kinasa y AKT, y STAT-5. Las células progenitoras bcr/abl positivas son particularmente susceptibles a la adquisición espontánea de cambios genéticos y citogenéticos adicionales. Ese fenómeno se denomina inestabilidad genómica. Esta evolución citogenética se puede observar cuando se progresa a fases más avanzadas con cambios comunes como +8, iso-17q y un segundo Ph). La evolución a la crisis blástica ocurre, posiblemente, por la activación de oncogenes además del BCR/ABL; mutaciones y deleciones del p53, p16, RB, MYC, EV11, y otros han sido descritos, pero no hay un patrón consistente.

El imatinib es un medicamento oral que se une al bolsillo que liga el ATP de la proteina bcr/abl, impidiendo la fosforilación de sus sustratos, silenciándola. Los estudios preliminares mostraron algunas respuestas en pacientes con fases avanzadas de la enfermedad y se procedió al estudio fase III en pacientes que no habían sido previamente tratados. En este ensayo clínico iniciado en el año 2000 y denominado IRIS se incluyeron 1106 pacientes de 16 paises con CML en fase crónica. Un grupo fue aleatorizado a la terapia convencional (interferón + citarabina) y el otro grupo recibió mesilato de imatinib 400 mg vía oral cada día. Los reportes preliminares presentados en el 2003 con un seguimiento mediano de 19 meses mostraron que los pacientes con imatinib obtenían una mayor respuesta hematológica, citogenética mayor y citogenética completa (ver abajo en valoración de la respuesta en leucemia mieloide crónica) del orden del 96%, 87% y 76%, respectivamente. Con seguimiento mediano de 5 años se encontró que la respuesta hematológica completa y la citogenética completa fue de 98% y 96%, respectivamente (O'Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al, the IRIS Investigators, Imatinib Compared with Interferon and Low-Dose Cytarabine for Newly Diagnosed Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia N Engl J Med 2003 348: 994-1004). La supervivencia a 5 años del grupo que recibió imatinib desde el comienzo fue del 89.6% con progresión a fases aceleradas de sólo el 7% (Druker BJ, Guilhot F, O'Brien SG, et al, the IRIS Investigators, Five-Year Follow-up of Patients Receiving Imatinib for Chronic Myeloid Leukemia N Engl J Med 2006 355: 2408-2417 PMID: 17151364). Prácticamente todos los pacientes que se incluyeron en el grupo de interferón luego recibieron imatinib y por ello no se pudo, ni se podrá, establecer diferencias en la mortalidad entre los grupos iniciales del estudio (Fenómeno denominado como Cross-Over en la investigación científica y que dificulta la interpretación de la mortalidad como evento terminal en oncología).

El imatinib es un medicamento razonablemente bien tolerado con sólo un 5% de atrición por toxicidad.

TOXICIDAD DEL IMATINIB
Las toxicidades más comunes e importantes con la terapia con imatinib incluyen: neutropenia en 10 al 15%; trombocitopenia en 8%. En pacientes con leucemia mieloide crónica más avanzada los riesgos de estas toxicidades son mayores. Las náuseas y vómito ocurren en aproximadamente 40% y en 15%, respectivamente. Las náuseas y vómito asociados al imatinib son leves y se resuelven espontáneamente (autolimitados) en el 99%. Para las náuseas o vómito más severos, el médico puede recomendar el uso de medicamentos antieméticos. Se recomienda que el imatinib se tome con la comida más abundante del día para minimizar estos síntomas y la irritación gástrica. En pacientes con hernia hiatal o reflujo gastroesofágico se recomienda tomar el imatinib al menos 2 horas o más antes de acostarse. Para dosis mayores de 400 mg cada día, se recomienda tomar el imatinib en 2 dosis al día, con dos comidas diferentes. Aproximadamente el 30% experimentan diarrea, es severa en el 1%. El médico puede recomendar el uso de medicamentos antidiarreicos si la diarrea es molesta. Aproximadamente la mitad de los pacientes en imatinib experimentan edema, usualmente periorbitario o en los tobillos. En 1% de los pacientes tratados con imatinib se puede presentar anasarca. El médico puede recomendar maniobras como restringir la sal en la dieta o el uso de medicamentos para disminuir el edema en situaciones especiales. Aproximadamente 20% de los pacientes tratados con imatinib sienten calambres musculares, como otros síntomas, estos tienden a ser leves. El médico puede recomendar suplementos de calcio, magnesio u otros medicamentos que pueden ayudar a mejorar estos síntomas. Dolores óseos y en las articulaciones ocurren en 20-40%. El médico puede recomendar el uso de antiinflamatorios no esteroideos con o sin medicamentos para proteger el estómago en pacientes con historia de enfermedad ácido péptica. El uso de inhibidores cox-2 se puede considerar en pacientes con estos síntomas y recuentos plaquetarios menores de 100.000/mm3. Los exantemas (erupciones cutáneas) ocurren en 30% de los pacientes y son usualmente autolimitados. La toxicidad cutánea puede ser severa en menos del 1%. Se puede requerir de manejo agresivo por dermatología. La toxicidad hepática del imatinib es leve con elevaciones de las enzimas hepáticas en menos del 10%. La falla hepática asociada a imatinib es muy rara. Hay un reporte de una falla hepática en un paciente que tomó imatinib y que además estaba tomando acetaminofén en dosis altas. Debido a este caso aislado, se ha generado la recomendación de utilizar acetaminofén con moderación en pacientes que toman imatinib. Las dosis usuales de acetaminofén de 4 gramos / día parecen ser seguras. Aproximademente 30% de los pacientes que reciben imatinib sienten fatiga, es severa en el 1%. El aumento de peso ocurre en aproximadamente en 10%. El imatinib es metabolizado en el hígado y ello puede afectar los efectos de otros medicamentos que también se metabolizan en el hígado; o los medicamentos pueden afectar los niveles (y efectos) del imatinib. El médico debe ser conocedor de todos los medicamentos que el paciente consume (incluyendo los productos naturales o los medicamentos que no requieren de prescripción médica) para establecer si hay que hacer ajustes en las dosis del imatinib o alguna otra maniobra para maximizar la eficacia y la seguridad terapéutica. La incidencia de cardiomiopatía relacionada con imatinib es de aproximadamente 0.5-1%. Tiende a ocurrir en pacientes con otras comorbilidades que facilitan el desarrollo de esta complicación (Deininger, Michael W.N., O'Brien, Stephen G., Ford, John M., Druker, Brian J. Practical Management of Patients With Chronic Myeloid Leukemia Receiving Imatinib J Clin Oncol 2003 21: 1637-1647 PMID: 12668652)


USO CLÍNICO DEL IMATINIB
Los expertos recomiendan el siguiente protocolo de manejo para pacientes que reciben imatinib: Hemograma semanal por 1 mes, 2 veces por mes por 12 semanas, cada mes en adelante; Valoración de la respuesta citogenética en la médula ósea a los 3, 6 y 12 meses, y cada año en adelante; valoración de la respuesta molecular en sangre periférica cada 3 meses en pacientes que han obtenido respuesta citogenética completa. Algunos expertos (Moshe Talpaz, comunicación personal) recomiendan el seguimiento con ecocardiografía cada 2 años.

VALORACIÓN DE LA RESPUESTA EN LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
Respuesta hematológica completa: Leucocitos < 10.000/mm3; Plaquetas < 450.000/mm3, Mielocitos + Promielocitos < 5% de los leucocitos periféricos, no blastos circulantes, <5% basófilos, no esplenomegalia, no evidencia de fase acelerada o blástica por ningún test; Respuesta citogenética ausente: >95% de las metafases en médula ósea con cromosoma Filadelfia (Ph+); Respuesta citogenética mínima: Entre 66-95% de las metafases en médula ósea con cromosoma Filadelfia (Ph+); Respuesta citogenética menor: Entre 35% y 65% de las metafases en la médula ósea con cromosoma Filadelfia (Ph+); Respuesta citogenética parcial (RCP): <35% de las metafases en la médula ósea con cromosoma Filadelfia (Ph+); Respuesta citogenética completa: No Ph+ detectado en el cariotipo medular; Respuesta molecular completa: No se identificación de transcriptos; Respuesta molecular mayor: <=0.10; Recaida: Cualquiera de los siguientes: Progresión a crisis blástica o fase acelerada, pérdida de la respuesta hematológica, progresión de respuesta citogenética completa a menor, progresión de respuesta citogenética menor a >65 de metafases Ph+ (nota la pérdida de la respuesta molecular sin otra anormalidad no constituye criterio para recaida) (4).

DEFINICIÓN DE FALLA Y RESPUESTA SUBÓPTIMA
A los 3 meses: se denomina falla si no hay respuesta hematológica (enfermedad estable o progresión); se considera respuesta subóptima cuando no se obtiene respuesta hematológica completa. A los 6 meses: Se define falla si no hay una respuesta hematológica completa o sin respuesta citogenética (> 95% de las metafases son Ph+); se define como respuesta subóptima cuando hay una respuesta inferior a citogenética parcial (Ph+ en >35%). A los 12 meses: Se define como falla cuando hay una respuesta inferior a citogenética parcial (Ph+ en >35%); Se define como respuesta subóptima a cualquier respuesta inferior a respuesta citogenética completa. A los 18 meses: Se define falla como un respuesta inferior a respuesta citogenética completa; se define como respuesta subóptima cualquier respuesta inferior a Respuesta molecular mayor. En cualquier momento: Se considera falla cualquier pérdida de la respuesta hematológica completa, o pérdida de la respuesta citogenética completa, o mutación (de alto nivel de insensibilidad al imatinib). Se considera una respuesta subóptima cuando se detecta una anormalidad cromosómica adicional, pérdida de la respuesta molecular mayor, o mutación (de bajo nivel de insensibilidad para imatinib)

FALLA O INTOLERANCIA AL IMATINIB
En pacientes con intolerancia o falla al imatinib, se pueden utilizar otros inhibidores de la tirosina kinasa como el dasatinib o el nilotinib. También se puede considerar el trasplante alogénico en los pacientes que son candidatos potenciales. Una estrategia que se ha utilizado es duplicar la dosis de imatinib a 400 mg vía oral 2 veces por día. La probabilidad de respuesta citogenética completa en este grupo es del 16% que, como veremos, es inferior a las obtenidas con los inhibidores de tirosina kinasa de segunda generación y es claramente subóptima.

DASATINIB
El dasatinib es un inhibidor de mútiples tirosinas kinasas oral que es sustancialmente más potente al inhibir el bcr/abl que el imatinib. Los estudios iniciales con dasatinib en pacientes con falla o intolerancial al imatinib en CML en fase crónica mostraron una respuesta hematológica completa del 90%, con una respuesta citogenética completa del orden de casi 50% (40% en los pacientes con falla al imatinib) cuando recibían dasatinib 70 mg vía oral cada 12 horas. Con esta dosis se encontró mielosupresión importante (especialmente trombocitopenia) y derrame pleural severo en 6% de los pacientes. Estudios subsecuentes muestran que con atenuación de la dosis a 100 mg cada día se obtiene esencialmente la misma respuesta, con disminución de la toxicidad hematológica (Trombocitopenia importante en sólo 22%) y virtual desaparición del derrame pleural (1%, ninguno severo). El dasatinib fue desarrollado por Bristol Myers Squibb y está disponible en Colombia desde su lanzamiento, el 13 de Octubre de 2007.

NILOTINIB
El nilotinib es otro inhibidor oral del bcr/abl. A diferencia del dasatinib que inhibe múltiples tirosinas kinasas, el nilotinib sólo inhibe el bcr/abl y lo hace con mucha mayor potencia que el imatinib. Es como un “superimatinib”. Como no inhibe del PDGFR no causa sindrome de derrame capilar y no causa derrame pleural. La dosis inicial es de 400 mg vía oral cada 12 horas, que se puede escalar a 600 mg. La respuesta hematológica completa en pacientes que fallaron o no toleraron el imatinib es del 74%. La respuesta citogenética completa es del 34%. Numéricamente, ambos resultados son inferiores a los observados con dasatinib. Pero se deben evaluar los resultados más maduros y las comparaciones directas en ensayos clínicos futuros para sacar conclusiones sobre la relativa eficacia de ambos agentes. El nilotinib parece ser menos tóxico que el dasatinib con mielosupresión leve en 20%, incremento en las enzimas hepáticas en el 5%, elevación de la lipasa pancreática en menos del 5%. La atrición por toxicidad es de aproximadamente 5%. El nilotinib no está disponible en Colombia al momento de la elaboración de este documento (10/2007).

TERAPIA CONTRA EL BCR/ABL MUTADO T315I
Dentro de las mutaciones comunes del BCR/ABL que confieren resistencia al imatinib, sólo la T315I es refractaria a las tirosina kinasas de segunda línea como dasatinib y nilotinib. La mutación T315I es bloqueada por la MK-0457 que es un inhibidor parenteral de la aurora kinasa, entre otros. Los resultados preliminares de estudios fase I parecen mostrar algo de actividad en este raro subgrupo de pacientes. Hay otras drogas en investigación, habrá que esperar las presentaciones de los resultados en los congresos y publicaciones.

OTROS INHIBIDORES DE TIROSINA KINASA
Medicamentos como el Bosutinib (SKI-606) que es un inhibidor dual de las vías Src-abl parece ser tan eficaz como el dasatinib, es 200 veces más potente que el imatinib y no se asocia a retención de fluidos. Los estudios están en fase clínica inicial. No bloquea la mutación T315I del BCR/ABL.

PAPEL DEL TRASPLANTE EN CML EN LA ERA DE LAS TIROSINA KINASAS
Los espectaculares resultados con el imatinib, la existencia de dasatinib y nilotinib, la investigación activa de otra decena de compuestos potencialmente eficaces contra esta enfermedad han hecho que el alotrasplante de médula ósea no se utilice hoy en pacientes con CML en fase crónica en paises avanzados. Aún en el mejor de los escenarios, la mortalidad por trasplante es del 20-30%.

Un importante estudio realizado en Alemania nos permite vislumbrar el papel del alotrasplante en comparación con la terapia medicamentosa óptima. El estudio se inició en la era del interferón. Se incluyeron 621 pacientes. Los pacientes fueron aleatorizados para trasplante sólo si existían donantes relacionados (aproximadamente 120 pacientes). El resto de los pacientes recibieron la mejor terapia farmacológica. Las curvas de supervivencia de los primeros 8 años después del diagnóstico mostró mejor supervivencia en pacientes que recibieron terapia farmacológica al compararlos con trasplante (p=0.04), particularmente para pacientes de bajo riesgo. La mortalidad asociada a trasplante fue de aproximadamente 26%. El concepto de que el trasplante tiene una elevada mortalidad inicial, pero que luego se compensa con una mejor supervivencia global queda refutado por este estudio en CML, fase crónica. (Hehlmann R, Pfirrmann M, Hochhaus A, et al. Randomized comparison of primary allogeneic stem cell transplantation and best available drug treatment in chronic myeloid leukemia. Program and abstracts of the 48th Annual Meeting of the American Society of Hematology; December 9-12, 2006; Orlando, Florida. Abstract 427). En los paises avanzados, se recomienda trasplante para aquellos pacientes refractarios a tirosina kinasas, fases aceleradas y crisis blásticas.

Con el sistema de salud que tenemos en Colombia, y sabiendo que el beneficio del imatinib y otros inhibidores de las tirosina kinasas depende del cumplimiento disciplinado, sin la obstaculización a la que son objeto rutinariamente nuestros pacientes por diversas razones, yo considero que el alotrasplante continúa siendo una opción atractiva para los pacientes jóvenes, sin comorbilidades y con donante histocompatible. Es mejor un trasplante con 20-30% de mortalidad, que la casi segura realidad de que la enfermedad va a progresar porque un funcionario le niega el medicamento porque no está en el POS, o que se pierda el acceso al sistema de salud. Recuerden, se trata de un tratamiento por término indefinido.

LECTURA RECOMENDADA

• Goldman JM. How I treat chronic myeloid leukemia in the imatinib era Blood 110: 2828-2837, 2007
Este es un artículo que analiza los aspectos prácticos de manejo de pacientes con CML por uno de los expertos más importantes en el área. (Disponible en: http://bloodjournal.hematologylibrary.org/ accesado 14/10/2007)

Documento terminado en 14/10/2007.