Generalidades del tratamiento del cáncer invasor no metastásico de mama en mujeres premenopáusicas

Los retos fundamentales para un tratamiento exitoso de toda paciente con carcinoma de mama son: 1. Control local y regional, y 2. Control sistémico. Ambos sin igualmente importantes, si se quiere obtener curación. TERAPIA LOCAL: No hay duda de que una terapia local es ESENCIAL para la supervivencia de las pacientes con carcinoma de mama. Esto es particularmente válido para estadíos tempranos (N Engl J Med 2007; 356: 2399-405). La detección temprana, se asocia a incrementos en la supervivencia (i.e. detección por tamizaje mamográfico). Todas aquellas maniobras que incrementan el control local, aumentan la supervivencia a largo plazo. Por lo anterior, la teoría de la diseminación sistémica temprana NO es sostenible para TODAS las pacientes con cáncer de mama. La mastectomía radical modificada (que incluye vaciamiento ganglionar axilar) ha sido el pilar del manejo local. El estudio NSABP B06 demostró que tumores menores de 4 cm pueden ser controlados con cirugía preservadora de la mama y radioterapia (N Engl J Med 2002; 347: 1233-41). El control local y la supervivencia también se incrementan con la adición de radioterapia después de mastectomía en pacientes con “alto” riesgo como tumores > 4 cm, localmente avanzados – Estadíos IIIB, IIIC, ganglios linfáticos positivos (Lancet 2005; 366:2087-106). La quimioterapia y la hormonoterapia que complementan la cirugía (adyuvantes o neoadyuvantes) disminuyen en 37% y 50% la recurrencia local en mujeres menores de 50 años, respectivamente (Meta-análisis de la EBCTCG: Lancet 2005; 365: 1687-717). Las interacciones entre la terapia sistémica y la local pueden ser complejas, por ejemplo, la radioterapia incrementa la supervivencia global sólo en mujeres con compromiso ganglionar axilar que, además, reciben terapia sistémica. Por cada 4 recurrencias locales que se eviten a 5 años se espera 1 muerte menos a los 15 años de seguimiento. El NSABP B18 demostró que la cirugía puede ser practicada antes o después de la quimioterapia. Cuando la cirugía se practica después de la quimioterapia se incrementa la proporción de pacientes que pueden preservar la mama (J Natl Cancer Inst Monogr. 2001;(30):96-102). CONTROL SISTÉMICO: Cada vez es más claro que el carcinoma invasor de mama aglutina un conjunto heterogéneo de enfermedades con diferencias en su historia natural, pronóstico y respuesta a los tratamientos como ha sido establecido con perfiles de expresión génica (Nature. 2000 Aug 17; 406 (6797):747-52, N Engl J Med. 2002 Dec 19; 347(25): 1999-2009). Se reconocen cuatro tipos de “perfiles”: luminal (con receptores de estrógeno positivos), basal, HER2 y normal. El EBCTCG ha establecido que la quimioterapia que complementa a la terapia loco-regional incrementa la supervivencia en mujeres premenopáusicas con “alto” riesgo de cáncer de mama, con un incremento en la supervivencia absoluta a largo plazo de aproximadamente 10%. En general, se recomienda quimioterapia a TODAS las mujeres que la puedan tolerar, con la posible excepción de las que cumplen todos los siguientes criterios: mayores de 35 años, sin compromiso neoplásico en los ganglios axilares, tamaño del tumor menor de 2 cm, grado histológico I, HER2 negativo, ausencia de invasión vascular o linfática, receptores de estrógeno positivos (Annals of Oncology Advance Access published on September 7, 2005). La estimación del beneficio de las terapias sistémicas se pueden basar en aplicativos como Adjuvant! Online (http://www.adjuvantonline.com/, accesado en 07/06/2007). El Meta-análisis de la EBCTCG ha establecido que las quimioterapias basada en antraciclinas incrementa la supervivencia, levemente al compararla con CMF (Ciclofosfamida + Metotrexate + Fluoruracilo). El autor favorece el uso de FAC (Fluoruracilo + Doxorrubicina + Ciclofosfamida). El estudio CALGB 9344 fue el primero en demostrar el beneficio de la adición de taxanos a un esquema con antraciclinas mejorando la supervivencia libre de recurrencia en pacientes con 3-9 ganglios linfáticos axilares comprometidos (J Clin Oncol 2003; 21:976). Otros estudios han confirmado estos hallazgos con paclitaxel y docetaxel. El beneficio de la quimioterapia adyuvante aplica tanto para tumores que exhiben receptores de estrógeno, como los que no. El EBCTCG ha demostrado también que la adición de tamoxifén (un modulador selectivo de los receptores de estrógeno con efecto antiestrogénico en el tejido mamario) por 5 años a pacientes con receptores hormonales (estrógeno o progesterona) incrementa en la supervivencia a largo plazo en 10% (absolutos). Existe evidencia de que otras manipulaciones hormonales son potencialmente eficaces en pacientes seleccionadas (ablación ovárica, análogos de la GnRH, etc). El autor no las utiliza. El 20% de las pacientes con cáncer de mama exhiben amplificación HER2 en la membrana celular. El HER2 pertenece a la familia del factor de crecimiento epidérmico y está involucrado en la proliferación celular. La sobre-expresión del HER2 confiere pronóstico grave. Varios estudios han demostrado que la adición de Trastuzumab (un anticuerpo humanizado contra el HER2) luego de la cirugía incrementa la supervivencia libre de recaida y supervivencia global de pacientes con carcinoma de mama temprano (HERA. N Engl J Med 2005 353: 1659-1672; NSABP B31/NCCTG 9831. N Engl J Med 2005 353: 1673-1684; FinHer. N Engl J Med 2006 354: 809-820). La adición de esta terapia dirigida cancela el pronóstico adverso conferido por la sobre-expresión del HER2 en estas pacientes. CÁNCER DE MAMA LOCALMENTE AVANZADO: Los conceptos anteriores aplican para las pacientes con carcinoma de mama temprano (Estadíos I-IIIA). Para las pacientes con enfermedad más avanzada – no obviamente metastásica como estadíos IIIB o IIIC – las recomendaciones de manejo se basan en EXTRAPOLACIONES razonables de lo que se ha aprendido con enfermedad temprana y no son basadas en la “evidencia”. En general, se practica quimioterapia preoperatoria basada en antraciclinas (AC o FAC) que permite proceder a cirugía – mastectomía o cirugía preservadora de la mama -, seguida por quimioterapia postoperatoria “dictada” por los hallazgos patológicos según la inclinación particular del oncólogo o el centro (Antraciclinas adicionales, Taxanos o CMF), seguido por radioterapia y hormonoterapia, en caso de que haya receptores hormonales positivos. El uso de trastuzumab adyuvante en este grupo de pacientes no se ha estudiado. El pronóstico de estas pacientes es sombrío. (El anterior es el sumario de una ponencia corta impartida en 08/06/2007 en el Hospital Pablo Tobón Uribe, invitado por el Dr. Fernando Herazo).