Hasta hace poco, melfalán + prednisona (MP) era el estándar de manejo en pacientes con mieloma múltiple no candidatos a trasplante. La adición de Bortezomib a MP (VMP) demostró su superioridad en el estudio VISTA, constituyéndose en estándar de tratamiento en este grupo de pacientes.
La lenalidomida es el otro gran avance en el tratamiento de mieloma, con respuestas en enfermedad refractaria, y con resultados alentadores en estudios preliminares cuando se utiliza en combinación con esteroides, y melfalán. La combinación Melfalán + Prednisolona + Lenalidomida (MPR) fue seleccionada para este estudio fase III, que incluyó pacientes ancianos con mieloma múltiple recién diagnósticados.
Se incluyeron 459 pacientes con mieloma múltiple mayores de 65 años de edad, estratificados por edad (mayores de 75 años de edad, menores de 75 años de edad) y estadío (ISS 1, 2 vs 3). Los pacientes fueron aleatorizados a uno de 3 brazos: 1. MPR-R (recibían Melfalán 0.18 mg/kg/día, días 1-4 + Prednisolona 2 mg/kg vía oral/día, días 1-4 + Lenalidomida 10 mg cada día, por 21 días. Se repiten los ciclos cada 28 días, por 9. Posteriormente, se continúa con lenalidomida 10 mg cada día por 21 días de cada 28, hasta progresión de la enfermedad (n=152). 2. MPR: Exactamente igual que el brazo MPR-R, sin la lenalidomida de mantenimiento (después de los 9 ciclos iniciales) (n=153). 3. MP: Igual al brazo MPR, pero se usó placebo en vez de la lenalidomida (n=154). Todos los pacientes recibieron lenalidomida 25 mg QD + Dexametasona - en las dosis estándar.
El estudio fue diseñado para demostrar un incremento del 50% en la supervivencia libre de progresión (PFS) entre los grupos MPR-R y MP (22.5 meses vs 15 meses, respectivamente).
Resultados
Luego de un seguimiento mediano de 9.4 meses, se logra establecer que MPR-R obtiene una tasa de respuestas global (ORR) de 77%, comparado con 67% con MPR, y 49% con MP (p<0.001); con tasa de respuesta completa del 18%, 13% y 5%, respectivamente (p<0.001); con tasa de muy buena respuesta parcial de 32%, 33%, y 11%, respectivamente (<0.001). Los pacientes que recibieron Lenalidomida obtuvieron respuesta más precoz que los pacientes en el grupo MP. De hecho, se obtuvo respuesta parcial (PR) a los 3 meses en el 60% de los pacientes en el grupo MPR-R.
La PFS mediana no ha sido obtenida en el grupo MPR-R y fue de 13.2 meses en el grupo MPR (HR: 0.530 - con intervalo de confianza de 0.350-0.802).
La probabilidad de requerir terapia de rescate fue 63% menor en el grupo MPR-R (HR: 0.369 - intervalo de confianza 0.243-0.559).
El esquema MPR fue bien tolerado, con neutropenia en 36% de los pacientes. Neutropenia febril ocurrió en <7%, no hubo casos de neuropatía periférica severa (grado 3 o 4), y sólo el 16% de los pacientes descontinuaron el tratamiento por toxicidad.
Continúan en el estudio 180 pacientes así: 73 en el grupo MPR-R, 54 en el grupo MPR, y 43 en el grupo MP.
El Dr. Palumbo concluye que MPR-R se constituye en un posible estándar para el tratamiento de pacientes ancianos con mieloma múltiple.
Comentario
Considero que este estudio claramente muestra eficacia y seguridad del esquema MPR-R. Demuestra que esta combinación es mucho más activa que MP. Sin embargo, los resultados son preliminares y sólo admitirían adopción universal una vez que se haya completado un seguimiento mediano lo suficientemente largo para ser definitivo. Mientras tanto, MPR-R es una opción atractiva para pacientes ancianos con diagnóstico de mieloma múltiple y con contraindicación para el uso de bortezomib (ie, neuropatía periférica, diabetes mellitus).
Los beneficios de MPR-R comparados con VMP o la combinación de 4 agentes son interrogantes que van a requerir otros estudios.
Referencia
Palumbo A, Dimopoulos MA, Delforge M, et al. A phase III study to determine the efficacy and safety of lenalidomide in combination with melphalan and prednisone (MPR) in elderly patients with newly diagnosed multiple myeloma . Program and abstracts of the 51st American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 5-8, 2009; New Orleans, Louisiana. Abstract 613
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