En el Congreso de la American Society of Hematology de este año (New Orleans, Diciembre 4-8) se presentaron trabajos que cambian la práctica diaria mía. A mi juicio, el más importante tiene que ver con la incuestionable superioridad del Nilotinib sobre el Imatinib en primera línea de la fase crónica de la leucemia mieloide crónica que fue demostrada con los resultados del estudio ENESTnd presentado por G. Saglio.
El imatinib es la droga milagrosa que convirtió la Leucemia Mieloide Crónica (CML) en una enfermedad con posibilidad de supervivencia de décadas (Microrevisión en este blog). Desde sus estudios iniciales, hace aproximadamente 10 años, el pronóstico de los pacientes con esta enfermedad ha cambiado dramáticamente. En su fase crónica, la CML es una enfermedad que se explica por la actividad continuada de una tirosina kinasa anormal, bcr/abl, que resulta de la fusión de 2 genes durante la translocación característica entre los cromosomas 9 y 22 - creando lo que se llama Cromosoma Philadelphia. La activación continua de la bcr/abl causa proliferación celular e inestabilidad genética. Esta última favorece la adquisición de mutaciones adicionales que hacen que la enfermedad evolucione hacia la crisis blástica que culmina con la muerte del paciente. El imatinib es una pequeña molécula que se puede tomar por vía oral que inhibe la actividad tirosina kinasa del bcr/abl. El estudio IRIS demostró que aproximadamente 90% de los pacientes tratados con imatinib en fase crónica sobrevivían 7 años. Durante ese mismo estudio se encontró que la probabilidad de control a largo plazo de la CML dependía de la obliteración de la evidencia de actividad de bcr/abl como: respuesta citogenética completa (desaparición del cromosoma Philadelphia en estudios de cariotipo), y respuesta molecular mayor (MMR) que es la disminución de los transcriptos de bcr/abl a menos del 0.01% de la escala internacional (reducción de más de 3 logs, que es lo mismo). La MMR disminuye el riesgo de progresión de la enfermedad.
El Nilotinib es un inhibidor de la tirosina kinasa de la bcr/abl que es mucho más potente que el imatinib, así como mucho más selectivo. El Nilotinib está aprobado como segunda línea cuando hay intolerancia o progresión con el imatinib.
En el estudio ENESTnd se aleatorizaron 846 pacientes con leucemia mieloide crónica a uno de 3 brazos: A. Nilotinib 300 mg vía oral, dos veces por día (N300b), B. Nilotinib 400 mg vía oral, dos veces por día (N400b), C. El grupo control con Imatinib a la dosis estándar inicial de 400 mg vía oral cada día (I400q). Se le permitía al investigador en el brazo C, incrementar la dosis de imatinib a su criterio. A los brazos A y B no se les permitió el escalamiento de dosis.
El desenlace principal fue la MMR a los 12 meses de tratamiento definida como una reducción de los transcriptos de bcr/abl a menos o igual a 0.01% del patrón internacional, en ausencia de evidencia citogenética de cromosoma Philadelphia u otras anormalidades cromosómicas (para la valoración citogenética se necesitaba la presencia de al menos 20 metafases evaluables).
Se incluyeron pacientes con leucemia mieloide crónica, en fase crónica, no previamente tratados (se permitía hidroxiúrea, anagrelido, o un curso corto con imatinib), con menos de 6 meses de diagnóstico.
Resultados y Conclusión
Los grupos estuvieron bien balanceados en todas las variables relevantes. De importancia, el 28% de los pacientes ingresaron con índices de Sokal altos. El 16% de los pacientes en el brazo C recibieron imatinib en dosis escaladas. Los pacientes asignados a los grupos A, B y C descontinuaron el medicamento asignado en 16, 18 y 21%, respectivamente. La toxicidad hematológica y el edema fueron menores con nilotinib. El incremento asintomático de lipasa, glucosa, aminotransferasas fue mayor con nilotinib (todos menors de 10%). El incremento en el QTc se observó en algunos pacientes con nilotinib, pero menos del 1% tuvieron un incremento mayor de 60 ms, y ninguno tuvo eventos secundarios de importancia explicables por este incremento del QTc.
El desenlace principal fue obtenido. La MMR fue obtenida en 44% del grupo N300b, 43% del grupo N400b, y 22% en el grupo I400q (p<0.0001). El beneficio de los grupos con nilotinib se observó en todos los subgrupos de Sokal (estratificación generada en forma prospectiva). La respuesta Citogenética Completa (CCyR) se observó en 80%, 75% y 65%, respectivamente, también a favor de los grupos que contenían nilotinib (p<0.0001).
Hasta allí, no hay nada particularmente sorprendente. Lo que sigue es lo que hace a este estudio un avance sustancial en el manejo de la CML: La progresión a fases aceleradas / crisis blástica fue sustancialmente menor en los grupos tratados con nilotinib así: 0.7% para el N300b, y 0.4% para el N400b; comparado con 3.9% en el grupo de imatinib (p<0.05).
En forma tentativa, Giuseppe Saglio considera que el nilotinib se puede convertir en un nuevo estándar de tratamiento en fase crónica de la leucemia mieloide crónica, en primera línea. Yo estoy de acuerdo.
Referencia
Saglio G, Kim DW, Issanrangrisil S, et al. Nilotinib Demonstrates Superior Efficacy Compared with Imatinib in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase: Results From the International Randomized Phase III ENESTnd Trial. Blood (ASH Proceedings) 2009, LBA-1.
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