Staff de Oncología - 2008 - 15 - Linfoma de Hodgkin estadío IV B - en recaída 2 meses depués de terminado ABVD x8 y radioterapia

Varón de 32 años de edad, sin antecedentes médicos de importancia. Presentó en 30/08/2007 con tos seca de 2 meses de evolución, con desarrollo de linfadenopatías en el cuello, de gran tamaño. Se le practicó rayos X de tórax que es normal (10/08/2007), ecografía abdominal total que es normal con próstata de 40 x 34 x 27 mm, sin esplenomegalia, ni lesiones. En 17/08/2007 TAC de tórax contrastado: alteración en la morfología de la mitad superior del esternón con pérdida del patrón óseo medular cenral con áreads de menor atenuación e su interior, esclerosis e irregularidad de la cortical con edema importante de los tejidos blandos. En el espacio prevascular superior se observa masa de bordes mal definidos de 5.2 cm que compromete la arteria innominada, adenopatías paratraqueales derechas por encima de la azigos, adenopatías supraclaviculares y hacia el triángulo posterior y adenopatías axilar izquierda. Se le practicó biopsia del ganglio cervical que mostró una hiperplasia reactiva mixta (folicular y sinusoidal). Se le practicó coloración de ZN y de plata metenamina que fueron NEGATIVAS. Otros estudios: VIH negativo, anticuerpos antinucleares negativo, Toxoplasmosis IgG 0, AST (U/L): 35. ALT (U/L): 19. Leucocitos (k/mm3): 11.8. Hematocrito (%): 36.7. Plaquetas (k/mm3): 388. BK en esputo NEGATIVO. El paciente tiene síntomas B (Fiebre, sudoración nocturna, y pérdida de peso). Nuevo TAC de cuello, tórax contrastado del 20/09/2007: Masas en mediastino anterior y que se extiende hasta la región anterior del mediastino. Se observan múltiples ganglios linfáticos en el lado izquierdo, trombosis de la vena innominada derecha, extensión de las masas a la región supraclavicular. Se le practicó biopsia de hueso esternal y de ganglio linfático, y se establece un linfoma de Hodgkin - clásico - CD15 y CD30 positivos - Se clasifica como ESTADÍO IV B - IPI Score 2/7 (Ver figura 1).


Figura 1. IPI Score


Recibe 4 ciclos de quimioterapia con ABVD con marcada mejoría clínica y un TAC que muestra respuesta completa. Se completan otros 4 ciclos de quimioterapia con intensidad de dosis del 100%. En 19/08/2008 se termina radioterapia con dosis al tumor de 600 cGy, 3600 cGy al cuello y 3060 al tórax, con adecuada tolerancia. Nuevo TAC de tórax 29/08/2008: Con adenopatías en el cuello de menos de 1 cm. conglomerados ganglionares en la porción anterior del arco aórtico sin variación con respecto a 02/2008.En 20/10/2008 TAC de abdomen: Conglomerado de adenopatías en el eje portoesplénico que mide 6.9 cm; múltiples adenopatías confluentes en la región interaortocava, paraaórtica izquierda que se extienden en sentido inferior hasta la bifurcación aórtica. Estas miden aproximadamente 34 mm. No se visualizaban previamente. Se practica FDG-PET CT Scan que no muestra actividad en el tórax superior, pero muestra gran actividad en el retroperitoneo, vértebra y un foco positivo en el pulmón (Ver figura 2).


Figura 2. FDG PET CT Scan - imagen representativa


Se le practica una biopsia dirigida por TAC que no es diagnóstica, y se le practica una biopsia dirigida por laparoscopia. Se confirma la recaida en 14/11/2008 con la ayuda de estudios de inmunohistoquímica (CD15 y CD30 positivos): depleción linfocítica. Inicia quimioterapia con ICE en 15/11/2008. Se le inician también estudios de HLA a sus 2 hermanas. Un sumario de la evolución clínica se ilustra en la figura 3.


Figura 3. Cronología de los procesos.

Pregunta
Se presenta para consideración de trasplante autólogo de médula ósea, una vez documentada quimiosensibilidad con ICE.

Presenta
Mauricio Lema Medina

Consideraciones
La Doctora Alicia María Henao Uribe conceptúa: "Los pacientes con enfermedad de Hodgkin avanzada tiene unas tasas de remisión luego de primera línea de quimioterapia estándar, que van de 85-90% Sin embargo las tasas de recaída son hasta del 40%, dependiendo de los factores pronósticos iniciales del pacientes. Este grupo puede alcanzar una segunda remisión parcial o completa con quimioterapia estándar en un 75 a un 90%, pero raramente alcanzan la curación a largo plazo. Se ha reportado en estudios de fase II y en estudios de instituciones aisladas, que el uso de trasplante de médula ósea autólogo puede aumentar la posibilidad de supervivencia a largo plazo en estos pacientes entre un 30 a un 65% (1-7). Los resultados de estudios aleatorizados de fase III (8-9) comparando trasplante autólogo con quimioterapia de salvamento en pacientes con enfermedad de Hodgkin en recaída quimiosensible han mostrado un aumento en el periodo libre de progresión conparado con el uso de quimioterapia estándar (55% vs 34% P<0.19), pero no se han mostrado diferencias en la supervivencia global, ya que los pacientes en quimioterapia estándar que recayeron fueron luego llevados a trasplante autólogo de médula ósea. Esta ventaja en el período libre de progresión se mantuvo tanto en los pacientes con recaída temprana como tardía.


Figura 1: Periodo libre de progresión en pacientes con enfermedad de Hodgkin en recaída quimiosensible aleatorizados a quimioterapia convencional con Dexa-BEAM o a quimioterapia de alta dosis con trasplante autólogo de médula ósea (BEAM + TAMO). (Tomado de: Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al: Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haematopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin disease: A randomised trial. Lancet 359:2065-2071, 2002.)


De los pacientes en recaída se han identificado diferentes factores de riesgo que identifican grupos con diferentes periodos de sobrevida libre de progresión post trasplante autólogo de médula ósea, entre ellos figuran la presencia de enfermedad extranodal, la presencia de síntomas B y una duración de la respuesta a la primera línea de quimioterapia menor a 12 meses ( tabla1). Se ha intentado hacer por tanto un enfoque individualizado para la aplicación de TAMO en estos pacientes, que van desde la aplicación de dosis estándar de citoreducción con ICE seguida de BEAM mas TAMO en pacientes con solo 1 factor de riesgo, al uso de dosis intensificadas de ICE como citoreducción seguida de dos trasplantes autólogos de médula ósea ( Tamdem TAMO) en pacientes con 3 factores de riesgo. Sin embargo en el momento falta la presencia de estudios de fase III que corroboren este tipo de enfoque. (10)



El Trasplante alogénico de médula ósea en pacientes con enfermedad de Hodgkin en recaída ha sufrido del grave inconveniente de grantes tasas de muerte relacionatda con trasplante hasta de un 50%, sin mejoría de la sobrevida global. Sin embargo en la actualidad ha cobrado nuevo vigor con el uso de regímenes de acondicionamiento reducido basados en fludarabina y/o irradiación corporal total, lo que ha aumentado el número de trasplantes alogenicos para esta indicación. En términos generales este se reserva para pacientes que han recaído después de trasplante autólogo de médula ósea, en quienes se logre una buena citoreducción previo a llevarlos a trasplante. (10)

Referencias
1. Yuen AR, Rosenberg SA, Hoppe RT, et al: Comparison between conventional salvage therapy and high-dose therapy with autografting for recurrent or refractory Hodgkin disease. Blood 89:814-822, 1997.


2.Bierman PJ, Bagin RG, Jagannath S, et al: High dose chemotherapy followed by autologous hematopoietic rescue in Hodgkin disease: Long term follow-up in 128 patients. Ann Oncol 4:767-773, 1993.


3. Chopra R, McMillan AK, Linch DC, et al: The place of high-dose BEAM therapy and autologous bone marrow transplantation in poor-risk Hodgkin disease: A single-center 8-year study of 155 patients. Blood 81:1137-1145, 1993.


4. Phillips GL, Wolff SN, Lazarus HM, et al: Treatment of progressive Hodgkin disease with intensive chemoradiotherapy and autologous bone marrow transplantation. Blood 73:2086-2092, 1989.


5. Reece DE, Connors JM, Spinelli JJ, et al: Intensive therapy with cyclophosphamide , BCNU, etoposide + cisplatin , and autologous bone marrow transplantation for Hodgkin disease in first relapse after combination chemotherapy. Blood 83:1193-1199, 1994.


6. Nademanee A, O'Donnell MR, Snyder DS, et al: High-dose chemotherapy with or without total body irradiation followed by autologous bone marrow and/or peripheral blood stem cell transplantation for patients with relapsed and refractory Hodgkin disease: Results in 85 patients with analysis of prognostic factors. Blood 85:1381-1390, 1995.


7. Horning SJ, Chao NJ, Negrin RS, et al: High-dose therapy and autologous hematopoietic progenitor cell transplantation for recurrent or refractory Hodgkin disease: Analysis of the Stanford University results and prognostic indices. Blood 89:801-813, 1997.

8. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al: Aggressive conventional chemotherapy compared with high dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin disease: A randomised trial. Lancet 359:2065-2071, 2002.


9. Linch D, Winfield D, Goldstone A, et al: Dose intensification with autologous bone marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin disease: Results of a BLNI randomised trial. Lancet 341:1051-1054, 1993.

10. Moskowitz CH: Controversies in the management of relapsed and primary refractory Hodgkin´s lymphoma. In In American Society of Clinical Oncology Educational Book, 40th Annual Meeting, 2004, pp 360-367."

Recomendación
La Dra. Henao prosigue con sus conclusiones y recomendaciones: "En resumen este es un paciente con linfoma de Hodgki esclerosis nodular estadío IVBX con com promiso de hueso ( ? Extensión directa?), que recibió 8 ciclos de ABVD entrando en remisión completa luego del 4to ciclo,consolidado con radioterapia a campo involucrado, con recaida temprana (>12 meses)en retroperitoneo, hueso y posiblemente pulmón por PET. Inició manejo con quimitoerapia de segunda línea de citoreducción con ICE a dosis estandar. Considero que el paciente debe recibir ICE por 3 a 4 ciclos o hasta máxima citoreducción, seguido de Trasplante autólogo de médula ósea ( ver comentario con la sustentación académica en este mismo blog). Estoy deacuerdo en realizar estudios de HLA a los hermanos del paciente ya que tiene un riesgo de 30 a 40% de recaída post TAMO y en ese caso, si el paciente tiene un donante intrafamiliar se podría considerar llevar el paciente a trasplante alogénico con acondicionamiento de intensidad reducida, si se logra una nueva citoreducción previa."

Staff de Oncología - 2008 - 14 - Varón de 22 años, con melanoma maligno cutáneo, Breslow 0.5 mm, Clark 3 en piel de epigastrio

Varón de 22 años, sin antecedentes médicos previos, con lesión hiperpigmentada en piel de epigastrio, de 3 años de evolución, con coloración variegada, asintomático. A instancias de su familia fue evaluado por dermatología. Se le practica una biopsia (con 2 mm de margen), encontrando nevus melanocítico displásico compuesto, con cambios atípicos en el componente de unión dermoepidérmica consistente en atipias citológicas arquitectónicas moderadas. Los estudios de inmunohitoquímica establecen que se trata de un melanoma maligno invasor (Breslow 0.5 mm, Clark 3), no ulcerado. El HMB45 es positivo en las células epidérmicas. El Ki67 muestra marcación en algunas células dérmicas de tipo melanocítico en exceso del 5%. No se le han practicado estudios de extensión.

Pregunta
Además de la resección con criterio oncológico del tumor primario, se debe practicar ganglio centinela?

Presentado por
Mauricio Lema, Fernando Herazo, Juan David Figueroa

Staff de Oncología - 2008 - 13 - Mujer de 48 años, carcinoma ductal in-situ de 3 cm, con microinvasión

Mujer de 48 años de edad, en perfecto estado de salud, a quien se le establece el diagnóstico de carcinoma de mama - ductal in-situ, patrón comedo, con focos de microinvasión de 0.36 mm en 19/07/2008. Se le practica mastectomía con reconstrucción inmediata y ganglio centinela axilar encontrando un tumor de 3 cm correspondiente a carcinoma ductal in-situ con áreas de microinvasión documentadas por inmunohistoquímica (P63, miosina de cadena pesada) en 20/10/2008. Los receptores hormonales son positivos para estrógenos y progesterona, y el HER2 es indeterminado (2+, pendiente el FISH). El ganglio centinela fue negativo. No se han practicado estudios de extensión.


Preguntas específicas
Se presenta para establecer la conducta ulterior. Específicamente, si es candidata o no a hormonoterapia adyuvante, o candidata también a quimioterapia adyuvante.

Qué más nos puede aportar esta paciente?
Clarificar qué grado de microinvasión es tolerable para un enfoque como carcinoma ductal in-situ, y cuándo se debe enfocar como invasor - in search of the magic number

Presenta
Jairo Estrada, Mauricio Lema

Staff de Oncología - 2008 - 12 - Mujer de 52 años, con mieloma múltiple no secretor avanzado

Mujer de 52 años sin comorbilidades, no fumadora, que ingresa al servicio en 14/08/2008. Visita urgencias el 24/04/2008 por dolor lumbar interno de 2 meses de evolución el cual impide la deambulación , con parestesias y pérdida de fuerza muscular. Se le establece el diagnóstico de mieloma múltiple (Reporte de inmunohistoquímica: Lamda positiva y Kappa: negativa para células tumorales y positiva entre algunas células dispersas entre la población neoplásica. CD3, CD20 y mieloperoxidasa: negativa células tumorales). TAC de columna lumbar 29/04/2008 (HUSVP - Dr. Jorge Guzmán) La mineralización ósea se halla francamente alterada por múltiples imágenes radiolucidas, que remplazan el patrón trabeculas normal de todos lo cuerpos vertebrales incluidos en el estudio, del sacro y de los alerones iliacos. No hay clara lesión expansiva significativa. TAC simple de pelvis 03/05/2008 que muestra alteración de las estructuras óseas, observándose reemplazado el patrón trabecular normal, por imágenes de menor coeficiente de atenuación , de contornos no bien definidos, de distribución difusa localizados en los alerones iliácos en el hueso sacro en ambos acetábulos, en las ramas ilio e isquiopubicas bilateralmente, también se observan esto cambios en la cabeza femoral. TAC simple de cara 12/05/2008 hay presencia de lesiones líticas visualizadas tanto en los huesos de la calota como también en el ala esfenoidal bilateralmente e igualmente también en los huesos de la cara pared lateral de las orbitas. Es muy llamativo a nivel de la base del cráneo y compromete la glenoides del temporal e igualmente también los cóndilos mandibulares sin que se muestren masa adyacentes, hay compromiso de todas las estructuras vertebrales visualizadas sin que se demuestre ruptura de la cortical. Las neumatización de los senos frontales es normal e igualmente también el de las celdillas etmoidales y senos maxilares.. Ecogafría de abdomen 25/04/2008: Signos de nefropatía aguda. Colelitiasis. En 28/05/2008 se le inicia talidomida + dexametasona + acido zoledronico + warfarina con diagnóstico de MIELOMA MÚLTIPLE – NO SECRETOR – ESTADÍO 3 A. La paciente recibe 3 ciclos adicionales de terapia con TDZ, sin complicaciones, y con gran mejoría de su cuadro clínico – desempeño de ECOG de 0 (asintomática). Se presenta para posible trasplante de médula ósea autólogo luego de quimioterapia de altas dosis con melfalán.

Presenta: Mauricio Lema Medina

Staff de Oncología 2008 - 11 - 21 años, resección tumor de colon, no patología disponible

Hombre de 21 años ingresa a la clínica en 16/08/2008 por cuadro clínico de 18 horas de evolución consistente en dolor abdominal en un comienzo epigastrico aociado a diarrea líquida, vómito, fiebre subjetiva, posteriormente dolor el dolor se le localiza en fosailiaca derecha. Se realiza exámenes de laboratorio: leucocitos 13.9k/mm3, polimorfos 85.5%, PCR 3.6. Es remitido con diagnostico de Apendicitis aguda. Es valorado por cirugía general en 16/08/2008 quien programa para apendicetomía la cual se realiza en 17/08/2008 encontrando apendice retrocecal edematoso sin gangrena ni perforación. Reporte de patología: apendicitis aguda. Es dado de alta en 17/08/2008. Consulta en 21/08/2008 por malestar general, hiporexia, astenia, adinamia y dolor en hipogastrio y en hemiabdomen derecho acomnapañado de náuseas y fiebre subjetiva. Exámenes de laboratorio: PCR 21, leucocitos 8.8k/mm3, neutrofilos 75%, plaquetas 299k/mm3, hematocrito 37.2%. Es hospitalizado para descartar colección intrabdominal. Se realza TAC de abdomen en 21/08/2008 muestra presencia de proceso inflamatorio en ileon y ciego sin complicaciones derivadas de la cirugía. Se descarta colección intrabadominal; es dada de alta en 22/08/2008. En 16/10/2008 consulta nuevamente a urgencias por dolor abdominal difuso, acompañado de vómito fecaloide y deposiciones diarreicas, disminución de flatos. Exámenes de laboratorio: hematocrito 42.6%, leucocitos 6.7k/mm3, neutrofilos 5.0k/mm3, plaquetas 422k/mm3, PCR 1.4mg/dl, sodio 137, potasio 3.6, cloro 97.9, urea 29, creatinina 0.8mg/dl. Es valorado en 16/10/2008 por cirugía general. Se realizan rayos X de abdomen que muestran obstrucción intestinal total. Es llevado a cirugía en 17/10/2008, se realiza laparotomía exploradora + hemicolectomia derecha e ileotransversostomia T - T. Omentectomía, cierre de fascia; con hallazgos de obstrucción intestinal por masa de aspecto neoplásico en colon ascendente. Es dado de alta en 22/10/2008. Por error se perdió el especimen patológico.

Se presenta en staff para establecer cuál es la conducta más razonable ante esta situación clínica, y la no posibilidad de obtener el diagnóstico patológico definitivo en este momento.


Presenta: Mauricio Lema Medina

Consideraciones
El staff considera que se trata de un evento adverso. Los tumores de colon más comunes son adenocarcinoma, GIST (tumor estromal gastrointestinal) y linfomas. La preponderancia de los carcinomas es sustancial, aproximadamente 9:1. En este paciente joven puede que la proporción de tumores NO carcinoma sea un poco más alta, pero considero que el carcinoma de colon sigue siendo el diagnóstico más probable. Por lo tanto, en ausencia de otra información, se debe considerar este diagnóstico como el más probable. Además, es el diagnóstico en el que la conducta postquirúrgica puede tener impacto, veamos:

Si es un GIST, el tratamiento está terminado con la cirugía. En caso de que se trate de un linfoma, la cirugía no es curativa en general, y el tratamiento sería sistémico con quimioterapia. En esta última situación, el paciente quedó sin evidencia de enfermedad al momento de la resección, y no se presume que haya riesgos sustanciales en postergar el inicio de la quimioterapia hasta la reaparición de las masas, previa biopsia diagnóstica.

Si es un carcinoma de colon, se trataría de un carcinoma de colon de alto riesgo por su situación clínica (obstrucción intestinal), y la adición de quimioterapia adyuvante incrementaría su supervivencia en aproximadamente 20%. Como los riesgos inherentes a la quimioterapia son bajos, se considera que hay preponderancia del beneficio potencial.

En síntesis: si es un linfoma, nos daremos cuenta en el futuro, y el peligro potencial de no iniciar tratamiento en este momento para el paciente no es alto. Si es GIST el tratamiento quirúrgico es el recomendado, y ya se efectuó. Si es carcinoma, y no le ofrecemos tratamiento adyuvante, le negamos puntos de supervivencia y curabilidad a largo plazo.

Se recomienda la medición de antígeno carcinoembrionario en sangre, y nuevo TAC de tórax, abdomen y pelvis para la búsqueda de enfermedad neoplásica residual. Si esta se encuentra, practicar biopsia. Si no se encuentra, ofrecer 6 meses de trataminto adyuvante con el diagnóstico de trabajo de carcinoma de colon de alto riesgo (i.e. estadío III). Si el antígeno carcinoembrionario está alto, nos aporta evidencia circunstancial que nos apoyaría en la recomendación actual.

Uno de los miembros del staff informa que una situación similar con pérdida del material quirúrgico en un paciente joven - con cáncer gástrico - ocurrió en su sitio de trabajo. Se manejó con idéntico criterio y recibió terapia adyuvante como carcinoma. El paciente recidivó, y se estableció que era carcinoma gástrico.

Recomendación
Practicar TAC de tórax, abdomen y pelvis; antígeno carcinoembrionario. Biopsiar las lesiones que aparezcan en la imagen. Si no hay lesiones en la imagen, proceder con quimioterapia adyuvante como si fuera un carcinoma de colon de alto riesgo.

Participan en la junta
Rubén Darío Salazar Corcho (Oncólogo Clínico)
Víctor Augusto Ramos González (Oncólogo Clínico)
Mauricio Luján Piedrahita (Oncólogo Clínico)
Mauricio Lema Medina (Oncólogo Clínico)

Resumen elaborado por
Mauricio Lema Medina

Citokeratinas

Ck7Ck20

La medicina avanza a velocidades gigantescas. Ya vamos tan adelante, que los patólogos ya no se comprometen con los diagnósticos morfológicos. Casi siempre recomiendan estudios de inmunohistoquímica. La pesadilla sólo comienza cuando solicitan unos pocos marcadores que se demoran una semana (por razones sólo conocidas por ellos). La pesadilla continúa cuando los estudios iniciales inducen otros estudios adicionales, pues los solicitados no clarificaron nada. Mientras tanto, el paciente se deteriora rápidamente - situación que no los apresura en lo más mínimo. El nuevo set de marcadores también se demora una semana. Al final obtenemos una "chorrera" de marcadores positivos, negativos, positivos en las células tumorales, positivos en las células no tumorales, marcaciones intermedias, no específicas, y las irrelevantes. Sin mencionar el tan temido agotamiento de material. La pesadilla permanece en un estado de desasosiego severo cuando la lista de tumores potenciales incluye mesotelioma, tumor de Merckel, células transicionales que no cuadran PARA NADA con la clínica del paciente o el origen de la muestra. O la lista que dice: "no se excluyen neoplasias de origen gastrointestinal, pulmonar, mama u ovario".

Saben tanto, que no saben nada - y nos arrastran en su ignorancia. Al final, terminamos utilizando el primer informe para guiar el manejo, 15 días después, el paciente con 1 punto del ECOG más y 5 kilos menos ... pero quién se aguanta a la familia preguntando si no deberíamos hacerle los estudios adicionales que sugirió el patólogo?

FUCK THEM ALL!

Staff de Oncología 2008 - 11 - Profilaxis del sistema nervioso central para linfoma de Burkitt estadío IA

Paciente de 23 años con masa nasofaríngea en 02/2008: tumor de células pequeñas y azules más compatibles con linfoma. Pendiente marcadores de inmunohistoquimica. La patología muestra CD20, Ki67 POSITIVOS; Negativas para CD3, bcl-2, CD34 y TdT: Linfoma de Burkitt. En 13/03/2008 TAC de tórax, abdomen y pelvis CONTRASTADO: NEGATIVO para malignidad. Se inicia Hiper-CVAD en 25/03/2008, recibe 6 ciclos con respuesta completa inmediata, seguido por radioterapia a campo comprometido con dosis total 3060 cGy (Terminó en 08/10/2008). La paciente recibió 1 dosis de quimioterapia intratecal durante el segundo ciclo. Radioterapia propone irradiación craneal profiláctica. Se discute la opción de terminar la terapia intratecal con 3 administraciones adicionales. La paciente desea establecer los riesgos y beneficios de proceder con alguna de estas maniobras, o prescindir de las mismas y dar por terminado el tratamiento.

Presenta
Mauricio Lema Medina

Rejilla de decisión: EBC - adjuvant Rx

Rejilla de decisión: NSCLC - primera línea

Staff de Oncología - 2008 - 10 - Mujer de 29 años con PNH - aplásica - sin donante intrafamiliar histocompatible

Paciente de 29 años, mujer, sin enfermedades médicas previas. Consulta por abundante sangrado vaginal, con múltiples consultas por la misma situación, 21/04/2008 realizan PIE en Suero : Negativo; igual exámenes de laboratorio Hemoglobina 6.3g%, hematocrito 17.5%, leucocitos 1.840k/mm3,Recuento de plaquetas 16.00k/mm3,21/04/2008 ECOGRAFIA DE ABDOMEN TOTAL con hallazgos clínicos son sugestivos de hemorragia transhormonal, 22/04/2008 hemoglobina 9.1%;24/04/2008 fue hospitalizada por una trombicitopenia hemoglobina 10.8%, hematocrito 30.1%, leucocitos 3.310k/mm3, plaquetas 41.000k/mm3, con salida espontánea de equimosis por todo el cuerpo, 28/04/2008 con mielograma con hipo celular con escasez particulares no hay infiltración de leucemia. Biopsia de médula ósea con celularidad del 10% aproximadamente, representada por pequeños acumulos de la serie eritroide, granulositica y menor cantidad de eosinofilos y plasmocitos: Hipoplasia severa. En 02/05/2008 ESTUDO CROMOSOMICO: Constitución Cromosomica 46xx Normal, No de Metafases Analizadas 25. La paciente es dada de alta el 06/05/2008. El 14/05/2008 exámenes de laboratorio de control Hemoglobina de 7.0%, hematocrito 21.5%, plaquetas 30.0k/mm3, se transfunde con 3unudades de glóbulos rojos,23/05/2008 con ordenes de medicamentos: eritropoyetina, prednisolona y ciclosporina. No le autorzaron los medicamentos, y no los recibe al momento de mi primera evaluación, desde el 08/05/2008. Trae hemograma del 17/06/2008: Leucocitos (k/mm3): 3.5. Hematocrito (%): 31.9. Plaquetas (k/mm3): 28. La paciente lleva cuatro transfusiones de glóbulos rojos / plaquetas. En 29/05/2008 Citometría de flujo que muestra inmunofenotipo con 2 subpoblaciones en neutrófilos y monocitos para CD55 y para CD14 en monocitos, sugestivos de hemoglobinuria paroxística nocturna (Fundación Santa Fé de Bogotá, CF2008001098, Carlos Eugenio Saavedra Andrade). Trae estudios de histocompatibilidad de sus hermanos documentándose que no hay donantes intrafamiliares compatibles. Plaquetas de 19k/mm3. Leucocitos (k/mm3): 6.7. Hematocrito (%): 24. Con evidencia de S. de Cushing e intolerancia a la ciclosporina. Se presenta para establecer opciones de tratamiento. Específicamente, si se debe proceder con timoglobulina, o no?

Notas del ESMO de Estocolmo - 2008 - 05: "Highlights of 2008"

La última sesión del 33rd ESMO Congress de Estocolmo, el 16/09/2008, se dedicó a la presentación de estudios importantes en el ámbito de la oncología que NO son primicia (ie. Han sido presentado en otros congresos). Martine Piccart y José Baselga fueron los chairmen de la sesión.

A continuación, voy a dar mi versión de los hechos:

1. ABCSG-12: El Dr. R. Greil (Austria) presentó los resultados del ABCSG-12 (Austrian Breast & Colon Cancer Study Group - Trial 12) en el que se hicieron 2 preguntas sobre mujeres premenopáusicas con carcinoma de mama resecable, y con receptores hormonales positivos, tratadas con goserelina: 1. Son los inhibidores de aromatasa superiores al tamoxifén en este grupo de pacientes? y 2. Son útiles los bifosfonatos en este grupo de pacientes?. Los investigadores del ABCSG-12 trataron de llevar el beneficio observado con inhibidores de aromatasa en mujeres postmenopáusicas a las mujeres premenopáusicas (con el bloqueo gonadal apropiado), para la primera pregunta. Sobre el uso de bisfosfonatos, los investigadores se basan en la contundente evidencia de los efectos antiangiogénicos, anti-invasores de matriz ósea, así como los efectos antitumorales directos que ha sido establecida para este grupo de medicamentos.

Se practicó un estudio de 1803 pacientes premenopáusicas, con carcinoma de mama operable, con menos de 10 ganglios positivos, hormonosensibles (con receptores de estrógeno o de progesterona positivos en el especimen tumoral), que no recibieron quimioterapia (excepto quimioterapia neoadyuvante). Las pacientes fueron aleatorizadas en un ensayo 2 x 2 con diseño factorial en cuatro brazos: 1. Tamoxifén 20 mg vía oral cada día por 3 años, 2. Anastrozol 1 mg vía oral cada día por 3 años; tanto el grupo de tamoxifén como el de anastrozol fueron a su vez aleatorizadas en: 3. Ácido zoledrónico 4 mg intravenoso cada 6 meses, y 4. No ácido zoledrónico. Todas la pacientes recibieron goserelina 3.6 mg subcutáneo cada 28 días por 3 años.

La primera pregunta, Tamoxifén vs Anastrozol, mostró que no hay beneficio del inhibidor de aromatasa en este grupo de pacientes, con una DFS (Supervivencia libre de enfermedad) a 4 años del 92% en ambos grupos. La OS (Supervivencia global) fue de casi 98% en ambos grupos.

Las pacientes que recibieron ácido zoledrónico mostraron un DFS a 4 años superior con un HR (Hazard-Ratio) de 0.64, y una RFS (Supervivencia libre de recidiva tumoral) también superior con un HR de 0.65. Lo que se tradujo en una diferencia en la supervivencia que casi alcanzó la significancia estadística. La disminución en recurrencia local y en cáncer de mama contralateral fueron particularmente notorias. Las curvas de supervivencia se separan a partir de los 2 años de seguimiento, y el proceso de divergencia continúa aumentando a medida que pasa el tiempo.

El Dr. Colleoni (Italia) discute el estudio y establece que claramente no hay beneficio con el uso de anastrozol, pese a que considera el seguimiento demasiado corto. Con respecto a los bisfosfonatos, también considera que el tiempo de seguimiento es demasiado corto, y le sugiere una análisis de las interacciones entre los diferentes brazos para tratar de establecer si otras variables pudieron afectar los resultados (distintas al brazo seleccionado). En conclusión: Este estudio no debe cambiar el estándar de manejo actual, aún. Los resultados de los estudios TEXT, SOFT, AZURE, NSABP B34, GAIN y NATAN nos van a clarificar muchas de las preguntas que ABSCG-12 empezó a responder.

2. AVADO: El Dr. Schneeweiss (Alemania) presentó los resultados del estudio AVADO que aleatorizó 736 mujeres con carcinoma de mama metastásico, en primera línea, en tres grupos: 1. Docetaxel (100 mg/m2/día 1, cada 3 semanas)(D), 2. La misma dosis de docetaxel + Bevacizumab (7.5 mg/kg/día 1, cada 3 semanas) (ldBD), 3. La misma dosis de docetaxel + Bevacizumab (15 mg/kg/día 1, cada 3 semanas)(hdBD). Las pacientes que progresaron, se les permitió recibir el medicamento experimental (se premitió el cross-over). El desenlace principal fue la PFS.

La respuesta fue superior en las pacientes que recibieron Bevacizumab así: 44%, 55%, y 63%, para D, ldBD, y hdBD, respectivamente. El PFS también fue superior en el grupo que recibió bevacizumab, así: 8, 8.7, y 8.8 meses, para D, ldBD, y hdBD, respectivamente, con un HR de 0.79 a favor de los grupos tratados con bevacizumab (p=0.03 y 0.0095 para el ldBD y el hdBD, respectivamente). El hdBD parece más eficaz que el ldBD pero la diferencia no alcanzó significancia estadística (y el estudio no fue diseñado con la potencia suficiente para establecer esta diferencia). El beneficio del bevacizumab se observó en todos los subgrupos analizados: hormonosensible, todas las edades, volumen de enfermedad metastásica, etc.

Las paciente previamente tratadas con taxanos derivaron MÁS beneficio cuando recibieron el bevacizumab, por razones que no están claras.

La Doctora M. Piccart (Bélgica) hizo el análisis de AVADO poniéndolo en contexto junto con el estudio E2100. Inició estableciendo la fortaleza del AVADO sobre el E2100 por ser doble ciego. En especial, criticó los resultados sobre la mejoría de la calidad de vida observada en el E2100, ya que es difícil suprimir los sesgos inducidos en este tipo de análisis en estudios que no son doble ciego. También comentó que los mejores resultados observados en el E2100 pueden estar relacionados con el taxano elegido y su forma de administración. Postuló la posibilidad de que el paclitaxel semanal fuera, a su vez, un agente angiogénico que potencializa la acción del bevacizumab.

El NO beneficio en la supervivencia global observada tanto en el E2100 y el AVADO constituyen debilidades fundamentales, aunque admitió que el beneficio en la supervivencia es difícil de establecer en este tipo de estudios en los que hay disponibilidad de muchas terapias de rescate. Parte de la explicación para el NO incremento en la supervivencia en el AVADO puede deberse al cross-over; pero, de mayor importancia, la Dra. Piccart resalta nuestra actual ignorancia sobre la adecuada identificación de aquellas pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de la terapia antiangiogénica. "Es una ironía", dice, "que no se puedan identificar las pacientes que se benefician de la terapia dirigida".

Inmediatamente, pasa al tema del costo alto del Bevacizumab que es del orden de 74-123 mil Euros por QALY ganados, lo que equivale a unos 5000 Euros/mes.

En conclusión, la Dra. Piccart nos informa que va a utilizar el bevacizumab cuando se requiere de una respuesta rápida, pues no encuentra razones potentes (compelling fue la palabra que utilizó) para incorporarlo en otras pacientes. Vuelve a enfatizar la importancia de identificar las pacientes para poder adecuar el tratamiento a sus características, especialmente por el alto costo de adquisición de estos medicamentos.

La doctora Piccart considera que el Bevacizumab puede ser particularmente útil en cáncer de mama temprano, y urge el reclutamiento de pacientes en el E5103 y BEATRICE para establecer su eficacia. El VEGF está alterado muy temprano en la historia natural de las neoplasias, y mientras más temprano se utilicen terapias que lo silencien, menos competencia de otras anormalidades potenciales va a tener, cita como razón para las aseveraciones sobre antiangiogénicos en enfermedad temprana.

3. Mutación del K-RAS en el CRYSTAL: El Dr. E. Van Cutsem (Holanda) presentó el análisis del subgrupo de aproximadamente 540 pacientes que participaron en el estudio CRYSTAL a quienes se les estableció la presencia o ausencia de la mutación del gen K-RAS, y su impacto en la supervivencia. El estudio CRYSTAL enroló 1198 pacientes con carcinoma colorrectal metastásico, en primera línea, en dos brazos: Cetuximab + FOLFIRI y los comparó con FOLFIRI como brazo estándar.

De los pacientes analizados, aproximadamente 40% tenían K-RAS mutados (mKRAS), los otros no exhibieron esta mutación (wtKRAS). Lo que hace particularmente importante este estudio, es que se observó que en pacientes con wtKRAS la adición de cetuximab obtuvo un PFS a 1 año de 43% en el grupo que recibió cetuximab, comparado con 25% en el grupo control, con un HR 0.68. Lo que se tradujo en una supervivencia mediana de 9.9 meses (Cetuximab) comparado con 8.7 meses (Control). La tasa de respuestas también fue mayor en el grupo que recibió cetuximab (59%) al compararla con el control (43%), con p=0.0025, en este mismo subgrupo. La supervivencia global en el subgrupo wtKRAS que recibió cetuximab fue de 24.9 meses comparado con 21 meses en el grupo control (no alcanzó significancia estadística). La supervivencia a 2 años fue del 51% y 44%, respectivmaente en el grupo que recibió cetuximab y el control, respectivamente.

En contraste, los pacientes con mKRAS no derivaron ningún beneficio de la adición del cetuximab, con una supervivencia global de 17 meses, no diferencias en el PFS, etc.

El Dr. Van Cutsem concluye que no hay ningún beneficio en adicionar cetuximab a los pacientes con wtKRAS, y que se debe establecer la presencia o ausencia de este marcador en los pacientes potencialmente candidatos a este medicamento con cáncer de colon metastásico. Estos resultados constituyen el primer marcador molecular para la selección de una terapia dirigida.

El Dr. J. Tabernero (España) corroboró los hallazgos presentados por el Dr. Van Cutsem.

3. RAD 001: Everolimus en carcinoma de células renales avanzado, previamente tratados con sunitinib o sorafenib. No estuve en esta charla. No la puedo resumir.

4. FLEX: En el FLEX se aleatorizaron 1135 pacientes con carcinoma del pulmón de células no pequeñas avanzado (estadíos IIIB húmedos, estadío IV), con expresión del EGFR en el especimen tumoral en al menos 1% de las células tumorales, con desempeño de la ECOG 0, 1, y 2 para recibir uno de los 2 tratamientos siguientes: Cetuximab + Cisplatino + Vinorelbina (CCV), o Cisplatino + Vinorelbina. El estudio mostró un incremento en la supervivencia mediana de 1.2 meses de 10.1 a 11.3 meses a favor del grupo que recibió cetuximab (p=0.044); con un incremento absoluto en la supervivencia a un año del 5% (47 vs 42%), también a favor del cetuximab (HR 0.86). La tasa de respuestas fue superior en el grupo CCV (36 vs 29%). No hubo diferencias en el PFS entre ambos brazos. En el FLEX fue un estudio mundial, con participación de asiáticos (aproximadamente 11%). A diferencia de otros estudios, 17% de los pacientes enrolados incluyeron pacientes con un desempeño de la ECOG de 2 (este grupo de pacientes estarían excluidos de todos los otros estudios clínicos, hasta ahora). El expositor también nos informó que los pacientes aleatorizados en CCV tuvieron menor probabilidad de recibir inhibidores de tirosina kinasa (TKI) en segunda línea. Los beneficios se observaron en los subgrupos: caucásicos, adenocarcinoma y carcinoma escamocelular, etc.

Se concluye que la combinación cetuximab + quimioterapia es un nuevo estándar en carcinoma de células no pequeñas avanzado.

El FLEX fue discutido por J. Van Meerbeck (Holanda) quien conceptuó que la comparación apropiada debió haber sido con una combinación más eficaz como bevacizumab + paclitaxel + carboplatino, o con quimioterapia que incluya pemetrexed; que se debe establecer el impacto de las terapias de segunda línea en el análisis de los estudios en cáncer del pulmón; que la ausencia de mejor respuesta con PFS es muy preocupante. Cita un estudio de Silvestri de 1999 en el que, afirma quien discute, que sólo 25% aceptarían recibir tratamiento con toxicidad leve que les ofrezca un incremento en la supervivencia de 1.2 meses (en contraste, el 50% de los pacientes lo aceptarían por un incremento de la supervivencia mediana de 3 meses) (Silvestri G, Pritchard R, Welch HG. Preferences for chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer: descriptive study based on scripted interviews BMJ 1998;317:771-775). Concpetúa ademas que la decisión de incluir pacientes con expresiones de EGFR del orden de 1% no es la utilizada en otros estudios que normalmente reclutan pacientes con >10%. Qué evidencia hay de que la población seleccionada es la apropiada?

Concluye el Dr. Van Meerbeck que el incremento en la supervivencia observado en el FLEX no puede ser explicado sin lugar a dudas al cetuximab pues hubo diferencias en el tratamiento posterior que pudieron haber impactado este resultado. Considera que se deben practicar otros estudios.

5. CONKO-01: En el CONKO-01 se aleatorizaron 354 pacientes con carcinoma de páncreas resecado a uno de dos grupos: Gemcitabina 1000 mg/m2 días 1, 8, y 15, cada 28 días por 6 ciclos (G); versus observación (O). La supervivencia libre de enfermedad (DFS) mediana fue de 6.9 y 12.9 meses, a favor del grupo G (HR 0.3), y la OS mediana fue de 22.8 y 20.2 meses. La supervivencia a 3 y 5 años fueron de 36.5%, 19.5%, 21% y 9%, para los grupos G y O, respectivamente. Aproximadamente 20% de los pacientes tuvieron resecciones R1.

El estudio fue discutido por una norteamericana quien nos informa que no ha habido un gran avance en el área en los diferentes estudios como el GITSG, EORTC, ESPAC RTOG 9704, CONKO-01 con supervivencias medianas de 21, 17, 20.1,20.5 y 22.8 meses, respectivamente. Que podemos aceptar que la supervivencia libre de enfermedad es un buen marcador para la supervivencia global en carcinoma de páncreas, lo que puede permitir que el área avance más rápidamente.

Particularmente relevante para el área son los resultados del ESPAC-3 que comparará fluoropirimidinas con Gemcitabina.

La inclusión de pacientes con resección R1 ("a fact of life" en la oncología de cáncer páncreas) debe considerarse en los estudios, y felicitó a los investigadores por no haberlos excluido.

Este es un estudio positivo.

Mi opinión
No hay duda en mi mente que hay que establecer si hay mutación o no del K-RAS en pacientes con cáncer de colon que sean candidatos potenciales a cetuximab. Los pacientes con mutaciones del K-RAS no deben recibirlo.


La Gemcitabina es el nuevo estándar de tratamiento para pacientes con carcinoma de páncreas resecado. No sólo tuvo una supervivencia global superior a todos los otros estudios, sino que lo obtuvo con una proporción relativamente alta de pacientes que no hubieran sido candidatos para esos otros estudios (ie. pacientes con enfermedad microscópica residual presumida - R1).

Los resultados del FLEX son positivos, y la adición de Cetuximab a quimioterapia puede ser particularmente eficaz cuando se requiere de una respuesta rápida en pacientes que no son candidatos a terapia antiangiogénica - escamocelular, metástasis cerebrales, etc. Considero que quien lo discutió no fue justo en su valoración de los resultados pues no apreció la inclusión de pacientes con desempeño ECOG de 2 que hubieran sido excluidos de todos los otros estudios. Algún tinte de preocupación por los aspectos económicos del tratamiento seguramente preocupó - conciente o inconcientemente - al expositor. Me preocupa que la expresión de EGFR tenga que ser establecida antes de proceder con esta terapia. Este test no está disponible en Colombia, y su ausencia es una dificultad que tiene que ser resuelta si el agente se va a utilizar.

La adición de Bevacizumab a Docetaxel es una opción para pacientes con carcinoma de mama metastásico, y la evidencia lo demuestra con el AVADO. Si bien es cierto que el estudio tiene limitaciones, es un estudio POSITIVO. La discusión de la Dra. Piccart estuvo, en mi opinión, demasiado centrada en los aspectos económicos que se derivarían de su implementación generalizada. Sólo así se puede explicar el que considere la combinación como válida cuando la paciente requiere de respuesta inmediata (lo que demuestra claramente que la Dra. Piccart conceptúa que la combinación es eficaz), pero que no lo haría con otras. Qué es lo que hace distinto a las otras. O de otra forma, si el medicamento fuera gratis, cambiaría la proporción de pacientes que reciben el bevacizumab? Creo que la respuesta sería si. Si ello es así, creo que es profundamente infortunado que los estudios científicos sean discutidos a la luz de aspectos no científicos, pues se escudan en la autoridad científica que possen (muy alta en el caso de la Dra. Piccart) para promover su agenda no científica. Eso se llama política, no ciencia. Infortunadamente, la mayoría somos demasiado tontos para identificar la diferencia.

Notas del ESMO de Estocolmo - 2008 - 04: Simposio Presidencial

Cinco estudios grandes fueron presentados en el simposio presidencial de el ESMO Congress de Estocolmo.

1. AVAiL: C. Manegold, de Alemania, presentó los resultados de supervivencia del estudio AVAiL que enroló 1043 pacientes con carcinoma del pulmón de células no pequeñas, no escamocelular, estadíos IIIB y IV (aNSqNSCLC) en tres grupos: Cisplatino + Gemcitabina (80 mg/m2 día 1, 1250 mg/m2 día 1 y 8, cada 21 días, por 6 ciclos) (GC), o GC + Bevacizumab 7.5 mg/kg cada 21 días (ldBGC), o GC + Bevacizumab 15 mg/kg cada 21 días (hdBGC). El bevacizumab se continuó cada 3 semanas hasta evidencia de progresión de la enfermedad. Previamente, se reportó sobre el desenlace principal que fue la supervivencia libre de progresión (PFS) encontrando que los pacientes que recibieron bevacizumab tuvieron una PFS de 6.8 meses, comparado con 6.2 meses (HR 0.75, estadísticamente significativa). La supervivencia global (OS) fue de 13.1 para GC y 13.6 para BGC. Esta diferencia no fue estadísticamente significativa.

En su discusión, Manegold nos informó que la supervivencia en las 3 líneas fue excepcionalmente prolongada. De hecho, es la más larga reportada en aNSCLC. El uso de quimioterapias de segunda línea puede ayudar a explicar este fenómeno. Procedió a mostrar un análisis de subgrupo no planeado entre los pacientes que recibieron quimioterapia de segunda línea, versus los que no, y encontró que la supervivencia mediana de los que recibieron GC es 7.3 meses, comparada con 8.7 meses en los que recibieron BGC, con un HR de 0.84 (hubiera sido estadísticamente significativa si fuera válida).

Doctor Manegold concluye que el AVAiL es un estudio positivo por su incremento en la PFS como fue reportado previamente. No se encontró influencia en la supervivencia global posiblemente por el uso de quimioterapia de segunda línea. El diseño del estudio no anticipaba una supervivencia mediana tan prolongada en todos los brazos.

El Dr. Soria (Francia) discutió el AVAil así: Resaltó la historia del estudio, que inicialmente iba a ser un estudio de 3 brazos para elegir el más promisorio (el de baja dosis o altas dosis de Bevacizumab) y reclutar 1000 pacientes. Cuando salieron los resultados del E4599, se decidió continuar con los 3 brazos disminuyendo efectivamente la potencia del estudio para encontrar diferencia en la supervivencia a aproximadamente 65%.

También resaltó que el grupo de pacientes enrolado en el estudio AVAiL constituye un grupo de buen pronóstico: Los no fumadores constituyeron 24% de los pacientes, predominio de las histología adenocarcinoma.

También mostró como el 65% de los pacientes en el AVAiL Trial recibieron quimioterapia de segunda línea (más del doble que los encontrados en los estudios previos).

El Dr. Soria se embarcó en un análisis combinado de AVAiL y el E4599 encontrando un HR de 0.75, y 0.89 para PFS y OS, respectivamente.

Concluye el Dr. Soria que el Bevacizumab puede ser prescrito junto con carboplatino + paclitaxel o con cisplatino + gemcitabina. No es un estándar mandatorio pues los resultados de otros estudios están en el mismo rango que el presentado. En estudios futuros se debe hacer un seguimiento muy estrecho de las segundas líneas. Si se utiliza carboplatino + paclitaxel la dosis es 15 mg/kg; si se utiliza cisplatino + gemcitabina la dosis óptima es 7.5 mg/kg. No está claro si se debe mantener o no el bevacizumab, pero los 2 estudios positivos lo han continuado hasta evidencia de progresión.

Dr. Soria urge a la comunidad científica para que haga esfuerzos para IDENTIFICAR adecuadamente aquellos pacientes que se benefician de esta (y otras) terapias dirigidas como una forma de aumentar la efectividad, maximizando la relación costo : beneficio.

Uno de los asistentes preguntó por qué se había elegido Gemcitabina como el pilar de la investigación en el AVAiL haciendo referencia a los hallazgos recientes que demuestran que la Gemcitabina es posiblemente más eficaz para los pacientes con carcinoma escamocelular, en tanto que pemetrexed parece ser más eficaz para los pacientes con carcinoma no escamocelular. El Dr. Manegold le informa al paciente que el diseño y conducción del AVAiL ocurrió ANTES de saberse esta diferencia.

Manegold C, von Pawel J, Zatloukal P, et al. BO17704 (AVAIL): A PHASE III RANDOMISED STUDY OF FIRST-LINE BEVACIZUMAB COMBINED WITH CISPLATIN/GEMCITABINE (CG) IN PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED OR RECURRENT NON-SQUAMOUS, NON-SMALL CELL LUNG CANCER (NSCLC)

2. IPASS: T. Mok (China) presentó el resultado del IPASS: Gefitinib vs Carboplatino / Paclitaxel en más de 1000 pacientes con adenocarcinoma avanzado (Estadíos IIIB y IV), no fumadores o fumador no pesado (definido como aquellos exfumadores que cumplan las siguientes reglas: <10 ppy y >15 años de cese de tabaquismo). El estudio fue realizado en Asia. Las mujeres fueron 79% de los pacientes enrolados. El estudio mostró un EFS similar para ambos grupos: 6.7 meses. La supervivencia mediana fue de 17-18 meses. Las curvas de supervivencia son muy interesantes, pues muestran un beneficio inicial en los pacientes que recibieron quimioterapia, seguido por un beneficio incremental para los pacientes que recibieron gefitinib. Esencialmente, el estudio fue negativo.

El Dr. Mok logró obtener muestras de aproximadamente 250 pacientes para análisis de la mutación de EGFR, encontrando una frecuencia de mutación del gen del EGFR del 67% (incluyendo en 49% de los hombres). Para aquellos pacientes que tenían mutación del EGFR (mEGFR) el HR de respuesta fue de 0.48 a favor del grupo que recibió gefitinib (con respuesta del 79%). Los pacientes sin mutaciones del EGFR (wtEGFR) no respondieron a gefitinib (respuesta del 1.1%). Sin embargo, la presencia o ausencia de mutación del EGFR también afectaron la probabilidad de respuesta con quimioterapia. Los pacientes con mEGFR también exhibieron mayor quimiosensibilidad con respuestas del 43%, comparado con wtEGFR con respuestas del 23%.

El análisis hecho por F. Capuzzo (Italia) nos informa que el esquema de control no constituye un estándar aceptable actualmente (Pemetrexed + Cisplatino, Bevacizumab + Quimioterapia); mEGFR indicó tanto probabilidad de respuesta con el gefitinib como con quimioterapia. Qué hubiera pasado si la quimioterapia hubiera sido continuado?. Finalmente, se debería confirmar los resultados en la población no asiática con una mejor quimioterapia de control. Sugiere que los TKI pueden continuar después de quimioterapia. Dr. Capuzzo nos informa que el gefitinib no está listo para ser usado en primera línea fuera de un ensayo clínico controlado en este grupo de pacientes.

Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY OF GEFITINIB (G) VS CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER (NSCLC) (IPASS)

3. VICTOR: RSJ Midgley (Inglaterra) nos presentó un estudio con Rofecoxib adyuvante en carcinoma colorrectal estadíos II y III. El estudio fue negativo en parte, posiblemente, porque el rofecoxib fue sacado del mercado durante el reclutamiento para este estudio. Como en otros estudios, se hicieron análisis de los SNPs, y torturando la data lo suficiente, esta empezó a confesar, para la alegría de muchos, incluyendo E. Van Cutsem, quien lo discutió con mas pena que gloria. Sigue siendo un estudio negativo. En lo que a mí concierne, el tema está muerto.

Midgley R, McConkey CC, Langman MJ, et al. VICTOR: A PHASE III PLACEBO-CONTROLLED TRIAL OF ROFECOXIB IN COLORECTAL CANCER PATIENTS FOLLOWING SURGICAL RESECTION

4. OVA-301: BJ Monk (USA) presenta los resultados del OVA-301 que compara Doxorrubicina peguilada liposomal (PLD) 50 mg/m2 cada 4 semanas contra la combinación de PLD 30 mg/m2 + Trabectedina 1.1 mg/m2 cada 3 semanas, en pacientes con carcinoma de ovario (trompas de falopio y carcinomatosis peritoneal) recidivante, en un ensayo patrocinado por Johnson & Johnson. El estudio excluía pacientes con más de 1 línea, refractarios primarios a cisplatino, y pacientes que recibieron previamente antraciclinas. PFS fue el desenlace terminal principal. Todos las pacientes habían recibido previamente platino, y la mayoría habían recibido también paclitaxel. La PFS de las pacientes que recibieron PLD fue de 5.8 meses, comparada con 7.3 meses en la combinación (HR 0.79, p=0.01). La supervivencia mediana es 20 meses, pero todavía no ha madurado lo suficiente. No se encontró diferencias en respuesta con la combinación al comparar resistentes a platino con las parcialmente sensibles (Se denominan parcialmente sensibles aquellas pacientes que recaen de 6-12 meses después de la última dosis de platino, se denominan resistentes a platinos aquellas que recaen antes de los 6 meses, y se denominan sensibles a platino cuando recaen después de 12 meses). La toxicidad es similar a otras quimioterapias, con riesgo de neutropenia febril del 9%.

El Dr. C Sessa (Checoslovaquia) dice que el brazo control no fue el apropiado, pues del MITO 8 Trial ha demostrado que la combinación paclitaxel + platino es superior a PLD (no conozco este estudio). Por lo anterior, no considera que la trabectedina + PLD es una combinación superior al estándar.

Monk BJ, Herzog TJ, Kaye S, et al. A RANDOMIZED PHASE III STUDY OF TRABECTEDIN WITH PEGYLATED LIPOSOMAL DOXORUBICIN (PLD) VERSUS PLD IN RELAPSED, RECURRENT OVARIAN CANCER (OC)

5. MRC BR12: SM Lee presentó los resultados comparando PCV contra temozolamida en pacientes con gliomas de alto grado recidivante. A su vez, los pacientes que recibieron temozolamida fueron aleatorizados en 2 grupos: Temozolamida 200 mg/m2/día por 5 días cada mes (TMZ5) o Temozolamida 100 mg/m2/día por 21 días (continua) (TMZ21). Los resultados son que no hay diferencias en el PFS, ni en el OS. Los pacientes con TMZ21 tuvieron resultados inferiores a los TMZ5 en cuanto a calidad de vida, supervivencia global.

El análisis de R. Stubb (Checoslovaquia) no agregó ni quitó nada.

Lee SM, Brada M, Stenning S, et al. A RANDOMISED TRIAL OF PROCARBAZINE, CCNU AND VINCRISTINE (PCV) VS TEMOZOLOMIDE (5-DAY OR 21-DAY SCHEDULE) FOR RECURRENT HIGH GRADE GLIOMA (MRC BR12, ISRCTN83176944)

Mi opinión
En mi opinión el AVAiL es un estudio francamente positivo que le agrega un agente al armamentario terapéutico para los pacientes con carcinoma del pulmón de células no pequeñas - no escamocelular. Si el medicamento fuera gratis, todo el mundo lo estaría recibiendo (los candidatos oficiales, y muchos de los otros). Como no es gratis, tenemos que ver cómo se financia, y ello puede ser difícil pues es extraordinariamente costoso.

El IPAS parece demostrar que el gefitinib sólo funciona en pacientes con mutación del EGFR. Fuera de eso, no me ayuda mucho pues el medicamento no está disponible en Colombia, no muchos de los pacientes con cáncer del pulmón son no fumadores o "light smokers", no tengo acceso a establecer el estado mutacional del EGFR de mis pacientes y, finalmente, no está claro si funciona en no asiáticos.

Con respecto al OVA-301, considero que es un estudio positivo que claramente demuestra la superioridad de la combinación de trabectedina + PLD al compararla con PLD. Puede que la PLD no sea la droga de elección para este grupo de pacientes, pero eso parecemos ignorarlo casi todos los oncólogos de la comunidad que la usamos como tal. Considero que el análisis del Dr. Sessa fue injusto - el que el investigador sea norteamericano pudo haber inclinado al Dr. Sessa en su contra.

La inclusión de los estudios VICTOR y MRC BR12 no son justificables para este tipo de sesión. Pudieron ser presentados en una sesión oral normal o, mejor aún, en un poster. Sus métodos y resultados son cuestionables. Considero que hubo razones NO médicas para incluirlos.

Puntaje
33rd ESMO Congress Estocolmo: 2.0 (Trabectedin + PLD en carcinoma de ovario recurrente; Bevacizumab + quimioterapia en primera línea NSCLC; 8 horas de experiencia educativa superior).

MLM Cancer / Hematology Meeting Scoring System
- Resultado que modifica la práctica ("Practice changing result") = 1.0 punto
- Resultados que son los primeros en corroborar una estrategia modificadora de práctica: 0.5
- 4 horas de experiencia educativa superior (distinta a conferencias principales): 0.25
- Por cada conferencia principal excelente: 0.1

Notas del ESMO de Estocolmo - 2008 - 03

Controversia: Son potencialmente peligrosos los análisis no planeados en estudios moleculares?

La sesión se desarrolló con la participación de S. Michiels (Francia) en contra, y A. Gennari (Italia) a favor. Los argumentos de Michiels fueron de naturaleza estocástica y, como tales, bastante interesantes. Citó a Ioannidis como su fuente principal. Los argumentos en pro de los análisis no planeados fueron de naturaleza más pragmática: porque sirven; menos elegantes. Finalmente, F. André de Francia, el moderador, trató de llegar a un compromiso: los análisis no planeados en estudios moleculares son peligrosos, pero las replicaciones independientes de los hallazgos pueden robustecer los resultados iniciales, siempre y cuando se hagan con mucho cuidado (y con la misma metodología).

A continuación, voy a tratar de desarrollar la argumentación de Michiels:
Si se analizan 10.000 genes con un error alfa de 0.05 se espera que 500 genes se encuentren como significativos por azar (sin realmente serlo) (Figura 1).


Figura 1.

Si sólo 1% de los genes son significativos de verdad, y hay un error beta de 0.2, se espera que de los 100 genes que realmente sean candidatos, se encuentren sólo 80 (Figura 2).


Figura 2.

En este caso, los genes que son realmente significativos serían 80/575, o sea el 14%. En otras palabras, 86% de los genes encontrados serían FALSOS POSITIVOS. Si el 10% de los genes son realmaente significativos (Figura 3), entonces los falsos positivos se reducen a 36%, que es una cifra sustancial - considerando que los la proporción de genes significativos es tan alta.


Figura 3.

Por lo anterior, los análisis no planeados de genes tienen una altísima probabilidad de dar resultados que no son relevantes, invalidándo muchos de los estudios. Si a esto le sumamos los sesgo (sesgo es cualquier situación que haga que una diferencia aparezca cuando no la hay en realidad), la precisión se disminuye. Michiels si hizo una elaboración matemática que no considero pertiente adicionar aquí, pues el punto está lo suficientemente expuesto.

Voy a citar dos artículos provocativos que sirvieron como pilares para la discusión entre los expertos:
Ioannidis JPA. Why Most Published Research Findings Are False PLoS Medicine Vol. 2, No. 8, e124 doi:10.1371/journal.pmed.0020124

Djulbegovic B, Hozo I. When Should Potentially False Research Findings Be Considered Acceptable? PLoS Medicine Vol. 4, No. 2, e26 doi:10.1371/journal.pmed.0040026

ESMO RECOMMENDATIONS
Las recomendaciones de la ESMO se revisan con frecuencia. En este congreso se revisaron las indicaciones de anticoagulación profiláctica, manejo de cáncer en el embarazo, riesgo de embarazo luego de cáncer, y manejo de carcinoma gástrico.

Notas del ESMO de Estocolmo - 2008 - 02

Controversy session: Poliquimioterapia (combinada) en primera línea contra monoquimioterapia (secuencial) en carcinoma de colon y recto avanzado

A favor de la monoquimioterapia secuencial: C. Punt (Holanda)
1. El FOLFOX-4 se convirtió en el esquema de poliquimioterapia más popular en los Estados Unidos después del estudio que lo comparó contra el IFL en el estudio N9741 (Goldberg, 2004), pues se estableció una mejor supervivencia. Sin embargo, los pacientes del brazo que recibieron IFL no pudieron recibir oxaliplatino de rescate en la misma proporción que el grupo que inició con oxaliplatino recibió irinotecán porque - en ese entonces - el oxaliplatino no estaba licenciado en los Estados Unidos. Este imbalance en la terapia DESPUÉS del estudio puede distorsionar los resultados.
2. Sólo unos pocos estudios han comparado en forma SISTEMÁTICA la terapia secuencial versus combinada, y todos han sido negativos:
2.1. CAIRO 1 que comparó Capecitabina, seguida por irinotecán, seguido por capecitabina + oxaliplatino en el brazo secuencial, fue comparado con capecitabina + irinotecán, seguido por capecitabina + oxaliplatino en el brazo de combinación. La supervivencia mediana fue de unos 17 meses en ambos grupos (Koopman, 2007). La toxicidad fue menor en el grupo que recibió quimioterapia secuencial, como sería de esperar.
2.2. En el FOCUS (Seymour, 2007)también se estableció que la quimioterapia de combinación no ofrecía incremento en la supervivencia.
2.3. Los estudios con la combinación de 3 agentes como FOLFOXIRI han dado resultados contradictorios. Falcone demostró una supervivencia mediana con este esquema de 22 meses. Sin embargo, Souglakos no logró replicar los hallazgos de Falcone.

FOLFOX
N9741: Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF, et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2004 Jan 1;22(1):23-30.

SECUENCIAL VERSUS COMBINACIÓN
CAIRO: Koopman M, Antonini NF, Douma J, et al. Sequential versus combination chemotherapy with capecitabine, irinotecan, and oxaliplatin in advanced colorectal cancer (CAIRO): a phase III randomised controlled trial. Lancet. 2007 Jul 14;370(9582):135-42.

MRC FOCUS: Seymour MT, Maughan TS, Ledermann JA, et al; FOCUS Trial Investigators; National Cancer Research Institute Colorectal Clinical Studies Group. Different strategies of sequential and combination chemotherapy for patients with poor prognosis advanced colorectal cancer (MRC FOCUS): a randomised controlled trial. Lancet. 2007 Jul 14;370(9582):143-52.

FOLFOXIRI
Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al. Phase III Trial of Infusional Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin, and Irinotecan (FOLFOXIRI) Compared With Infusional Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan (FOLFIRI) As First-Line Treatment for Metastatic Colorectal Cancer: The Gruppo Oncologico Nord Ovest J Clin Oncol 2007 25: 1670-1676.

Souglakos J, Androulakis N, Syrigos K,et al. FOLFOXIRI (folinic acid, 5-fluorouracil, oxaliplatin and irinotecan) vs FOLFIRI (folinic acid, 5-fluorouracil and irinotecan) as first-line treatment in metastatic colorectal cancer (MCC): a multicentre randomised phase III trial from the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Br J Cancer. 2006 Mar 27;94(6):798-805.

A favor de la quimioterapia de combinación inicial: A. De Gramont, Francia
1. Los estudios citados por el panelista anterior son, efectivamente, equivalentes en su eficacia (el Dr. De Gramont encontór otro estudio que llega a la misma conclusión FFCD 2000-05). Sin embargo, CAIRO, MRC FOCUS y el FFCD 2000-05 tuvieron supervivencias medianas MUY bajas comparadas con las obtenidas en la literatura más reciente (típicamente 15-18 meses, versus 20-24 meses).
2. Como también lo expresó el conferencista anterior, recibir los 3 agentes es esencial para maximizar la supervivencia como lo estableció Grothey en 2004. Lo que pasa es que la estrategia secuencial DISMINUYE la probabilidad de que los pacientes, efectivamente, reciban los 3 medicamentos.
3. La resectabilidad potencial es muy baja cuando se utiliza terapia secuencial, en tanto que alcanza 7-12% cuando se utiliza quimioterapia de combinación.
4. Con quimioterapia secuencial se debe continuar por término indefinido, en tanto que los pacientes que tienen un CEA normal al inicio y la mantienen durante la quimioterapia; así como los pacientes con CEA elevado que lo normalizaron dentro de los 3 primeros meses de quimioterapia, pueden tener un intervalo libre de quimioterapia sin peligro para su vida luego de 6 meses de quimioterapia (OPTIMOX1).
5. La toxicidad INICIAL es mayor con la quimioterapia de combinación, pero nadie ha establecido que la toxicidad global sea inferior en el tiempo con la quimioterapia secuencial.
6. En síntesis: la quimioterapia secuencial no es recomendable para pacientes potencialmente resecables, con desempeño pobre como resultado de enfermedad tumoral activa, con mal pronóstico, potencialmente candidatos a intervalos libres de quimioterapia. Algunos pacientes con comorbilidades NO toleran la quimioterapia de combinación, y se pueden beneficiar de terapia subóptima como la quimioterapia secuencial, concluye el Dr. De Gramont.

El público modificó poco su posición de que prefería la utilización de la quimioterapia de combinación de entrada en la mayoría de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico, reconociendo que hay necesidad de estudios adicionales que ayude a esclarecer su función y las alternativas.

SUPERVIVENCIA COMO UNA FUNCIÓN DE LA EXPOSICIÓN A LOS 3 AGENTES EN EL TIEMPO
Grothey A, Sargent D, Goldberg RM, et al. Survival of Patients With Advanced Colorectal Cancer Improves With the Availability of Fluorouracil-Leucovorin, Irinotecan, and Oxaliplatin in the Course of Treatment. J Clin Oncol 2004 22: 1209-1214.

OPTIMOX1: Tournigand C, Cervantes A, Figer A, et al. OPTIMOX1: A Randomized Study of FOLFOX4 or FOLFOX7 With Oxaliplatin in a Stop-and-Go Fashion in Advanced Colorectal Cancer--A GERCOR Study. J Clin Oncol 2006 24: 394-400

Notas del ESMO de Estocolmo - 2008 - 01

Figura 1. Resumen de las recomendaciones sobre el manejo perioperatorio de carcinoma gastroesofágico - Creado por Mauricio Lema. Inspirado en la conferencia de D. Cunningham.

Entre el 12 y 16 de Septiembre de 2008 se desarrolla en Estocolmo el 33rd ESMO Congress, organizado por la European Society for Medical Oncology.

Manejo perioperatorio del cáncer gastroesofágico

Fuente: Progress in the multidisciplinary treatment of GI cancers, impact on clinical practice (Educational session)
Conferencista: David Cunningham (The Royal Marsden Hospital, Sutton, United Kingdom).
Referencia: Okines A., Cunningham D. Progress in the multidisciplinary treatment of gastrointestinal cancers, impact on clinical practice: peri-operative management of gastro-esophageal cancer. Annals of Oncology Advance Access published on September 1, 2008, DOI 10.1093/annonc/mdn440. Ann Oncol 19: vii259-vii265.

Disfruté mucho la conferencia del Dr. Cunninham, uno de los expertos más importantes en la gastroenterología oncológica. El artículo incluido en el Educational Book es bastante completo, y muy bien referenciado. Pero los mensajes principales fueron expuestos con maestría y contundencia por el expositor. Estos mensajes son:

1. Cáncer gástrico (y adenocarcinoma de la unión gastroesofágica)
1.1. Sin cirugía no se obtiene curación.
1.2. La cirugía como única modalidad de tratamiento sólo se considera apropiada para los tumores más tempranos. Los riesgos de recaida postoperatoria es sustancial - al menos en los grupos no nipones.
1.3. Para pacientes no operados
1.3.1. Quimioterapia antes de la cirugía, seguidos por quimioterapia después de la cirugía. Las opciones son ECF (MAGIC trial) por 3 ciclos antes y 3 ciclos después de la cirugía; CF por 3 ciclos antes y 3 ciclos después de la cirugía (ACCORD07-FFCD 9703 Trial); ECX que es el esquema elegido para el MAGIC B trial como estándar de manejo
1.3.1.1. El Dr. Cunningham decidió que la capecitabina no es inferior al fluoruracilo infusional, y que no es procedente hacer un ensayo clínico para demostrarlo pues está suficientmente claro en otras enfermedades y desperdiciar pacientes tratando de responder esta pregunta no está justificado cuando hay otras prioridades.
1.3.1.2. El Dr. Cunninham defiende la inclusión de Epirrubicina en los esquemas de enfermedad temprana basado en los beneficios observados con la adición de antraciclinas en enfermedad metastásica reportados en los meta-análisis.
1.3.1.3. El ECX es: Epirubicina 50 mg/m2 d1 cada 21 días; Cisplatin 60 mg/m2 d1 cada 21 días; Capecitabina 625 mg/m2 bid días 1-21. El ciclo se repite cada 21 días.
1.3.1.4. Con ECF (o ECX) se disminuye la mortalidad en 25% (HR 0.75), con una supervivencia a 5 años de 36% en el grupo que recibió quimioterapia contrastado con 23% en el grupo que no recibió quimioterapia (MAGIC Trial). Con CF se obtuvo una supervivencia a 5 años de 38% comparado con 24% con sólo cirugía (ACCORD07-FFCD 9703 Trial), con un HR para muerte de 0.69.
1.3.1.5. En el futuro inmediato se explorará el impacto de la adición de Bevacizumab 15 mg/kg cada 21 días a la quimioterapia.

1.4. Paciente ya operado
1.4.1. Cirugía subóptima (Resección D1 o menor)
1.4.1.1. El conferencista considera que los pacientes con cirugías subóptimas son los únicos que se benefician de la quimiorradiación con el esquema Folinato + Fluoruracilo (INT 0116). Las toxicidades durante el tratamiento, y a largo plazo son altas.
1.4.1.2. Con quimiorradiación adyuvante con cisplatino + fluoruracilo (INT 0116 Trial) se obtuvo una supervivencia a los 5 años del 50% comparado con 40% a favor de los que recibieron terapia postoperatoria (HR 1.35).
1.4.2. Cirugía óptima (Resección D1 o más extensa)
1.4.2.1. Inspirado en la evidencia el expositor recomienda 6 ciclos de quimioterapia con ECX (o ECF), o CF.
1.4.2.2. En general, no recomienda el esquema de quimiorradiación Folinato + Fluoruracilo (INT 0116) por su toxicidad.
1.4.2.3. Un año de S1 ha demostrado ser particularmente eficaz en un estudio en el Japón, pero este agente no está disponible en Europa.

2. Carcinoma de esófago
2.1. El adenocarcinoma de la unión gastroesofágica o esófago distal se debe tratar como el carcinoma gástrico.
2.2. Para el carcinoma escamocelular del tercio inferior del esófago, la opción favorita es quimioterapia preoperatoria con cisplatino + fluoruracilo 80 mg/m2 día 1 y fluoruracilo infusional 1000 mg/m2/día días 1-4, respectivamente, por 2 ciclos (OE02 Trial).
2.2.1. La supervivencia mediana con la adición de quimioterapia preoperatoria es de 16.8 meses comparado con 13.3 meses en quienes fueron tratados sólo con cirugía (HR 0.79).
2.2.2. Un estudio norteamericano con dosis más altas de quimioterapia fue negativo (por ello especifico las dosis).
2.3. Para el carcinoma escamocelular del tercio medio y superior de esófago, la opción de tratamiento usualmente se limita a quimiorradiación definitiva con cisplatino + fluoruracilo (FFCD 9102 Trial). La cirugía se reserva para aquellos pacientes con enfermedad residual después del tratamiento.

3. Pensamientos de quien escribe
3.1. La capecitabina puede remplazar al fluoruracilo infusional. La dosis junto con radioterapia, o con mútiples agentes adicionales parece ser 625 mg/m2 bid, sin interrupción durante el ciclo.

4. Referencias de los estudios principales
4.1. MAGIC Trial: Cunningham D, Allum WH, Stenning SP et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006; 355: 11-20.
4.2. ACCORD07-FFCD 9703 Trial: Boige V JP, Saint-Aubert B, Lasser P et al. Final results of a randomized trial comparing preoperative 5-fluorouracil (F)/cisplatin (P) to surgery alone in adenocarcinoma of stomach and lower esophagus (ASLE): FNLCC ACCORD07-FFCD 9703 Trial, ASCO 2007 Annual Meeting Proceedings Part I. J Clin Oncol 2007: 25 (Abstr 4510).
4.3. INT 0116: Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery aloney for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001; 345: 725-730.
4.4. OE02 Trial: Surgical resection with or without preoperative chemotherapy in oesophageal cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2002; 359: 1727-1733.
4.5. FFCD 9102 Trial: Bedenne L, Michel P, Bouche O, et al. Chemoradiation followed by surgery compared with chemoradiation alone in squamous cancer of the esophagus FFCD 9102. J Clin Oncol 2007; 25: 1160-1168.

Staff de Oncología - 2008 - 09 - Terapia adyuvante después de quimiorradiación por carcinoma de recto en paciente de 17 años de edad

Mujer de 17 años, sin antecedentes médicos personales o familiares de importancia. Con historia de varios años de diarrea. Se le encontró una masa en el recto a 2 cm del ano y se estableció que era un adenocarcinoma de recto bien diferenciado (En 28/09/2007). Con rayos X de tórax negativos, antígeno carcinoembrionario normal y TAC de abdomen que muestra engrosamiento circunferencial de las paredes del recto que se correlacionan con la lesión neoplásica conocida. Hay aumento en la densidad de la grasa perirretal especialmente en el lado derecho con posible compromiso por contigüidad. Además se demuestran algunos ganglios perirrectales y en fosa isquiorretal derecha menores 10 mm que sugiere un compromiso ganglional local. No hay evidencias de metástasis (09/2007). Se le practica quimiorradiación neoadyuvante con fluoruracilo en infusión "protractada" que terminó en 10/01/2008. Se obtuvo respuesta clínica completa. Se le practica biopsia que es negativa para compromiso tumoral en el recto distal (02/02/2008). Se le practica una resección anterior ultrabaja con colostomía de protección en 02/05/2008 encontrando tumor de 4 cm del ano, correspondiente a adenocarcinoma mucinoso, moderadamente diferenciado, con extensión hasta la serosa, con márgenes libres de neoplasia, con 4 ganglios regionales resecados sin compromiso tumoral.

Pregunta
1. Se beneficia esta paciente de terapia adyuvante?
2. En caso de que se beneficie, se debe tratar con fluoropirimidinas con oxaliplatino o sin oxaliplatino?

Presenta
Mauricio Lema Medina MD

Recomendación de la NCCN
Proceder con quimioterapia adyuvante con folinato de calcio + fluoruracilo (Nivel de evidencia 1), o FOLFOX (Nivel de evidencia 2B) o Capecitabina (Nivel de evidencia 2B).

Staff de Oncología - 2008 - 08 - Cancer de mama triple negativo (?), refractaria a antracíclicos, taxanos, capecitabina, platinos, bevacizumab...

Se trata de una mujer de 45 años con antecedente de cáncer de mama izquierdo estado IIIB (T4bN0M0G3L1V1), con receptores hormonales y erb2 negativos, diagnosticado en octubre de 2004. Inicialmente recibió tratamiento primario con AC completando 4 ciclos con respuesta marginal (inferior al 30%) por lo que se realizó control local con MRM más VA (febrero 2005), que documentó un carcinoma ductal infiltrante mal diferenciado con compromiso linfovascular y extensión a 4/25 ganglios. Recibió adyuvancia con 4 ciclos de paclitaxel seguidos de radioterapia locoregional (finalizó julio 2005) sin evidencia de recaída hasta abril de 2006 (TLE 14 meses) cuando se documentó progresión SPC bilateral y pulmonar multifocal (confirmada patológicamente). Inició tratamiento con capecitabine (15.08.06) completando 20 ciclos con regresión completa de la enfermedad ganglionar y RP máxima visceral (1 nódulo residual apical derecho infracentimétrico).

Asistió a control programado el 08.10.07 cuando se encontró mamografía derecha B1, gammagrafía ósea con lesión monóstotica de caracteristicas inflamatorias en la región paranasal derecha compatible con proceso infeccioso crónico, y TAC de tórax con desaparición de la lesión pulmonar. No obstante, se encontró edema y tumefacción en el CIE de la mama residual, por lo que se solicitó ecografía que documentó múltiples nódulos sólidos de contornos bien definidos distribuidos en la región retroareolar (diámetros que variaban entre 0.9x0.8 y 1.5x1.2 cm) con aumento de la ecogénicidad del tejido celular subcutáneo. Se llevo a cabo biopsia ecodirigida que evidenció un segundo primario metacrónico (TxNxM1 EIV) tipo carcinoma ductal infiltrante moderadamente diferenciado, GHII, con componente in situ de patrón cribiforme, RP (+), RE (-) y erb2 (-). Además, TAC de tórax y abdomen (16.11.07), con lesión en el espacio carotideo derecho ( 1.3 cm ) y masa sólida de 3.9 cm en la parte derecha del mediastino anterior. El resto de los estudios de extensión fueron negativos. Inició nueva línea de tratamiento citostático con CBP/Doc/Bev completando 6 series el 28.02.08 con tolerancia parcial por nauseas grado 2, parestesias leves, mialgías y diarrea ocasional. Se revisó serie imaginológica al final del tratamiento que encontró RP máxima con reducción de la enfermedad medible en 70%; por toxicidad acumulada se decidió continuar con Bev como mantenimiento en asociación con quimioterapia metronómica (Cy/Mtx) de la que completó 3 ciclos sin evidencia de progresión. En paralelo, recibió radioterapia sobre la mama derecha para optimizar el control local.

En el momento se encuentra con nuevas lesiones en piel (nódulos de permeación en tórax y dorso) y con crecimiento de la enfermedad nodal. Aún están pendientes la serie de estudios de extensión. Debido al buen estado funcional, se considera iniciar 5 línea con Gem/Vin, sin embargo, por la edad y el comportamiento de las dos neoplasias, pronto requerirá nuevas intervenciones. Lleva 4 meses de amenorrea. Se expone el caso para contemplar alternativas.

Preguntas de interés para el foro:

1. Cual es la consideración del panel sobre la continuidad del antiangiogénico?
2. Están de acuerdo con realizar nueva biopsia de las lesiones cutáneas para practicar rastreo de RH, erb2 y perfil de queratinas?
3. Considerarían en algún momento la reinducción de la fluoropirimidina oral dado el control logrado sobre la neoplasia A (si hay respuesta máxima del tumor B con regresión de la estirpe celular resistente a la capecitabine)?
4. Cual sería la mejor alternativa para continuar en sexta línea de tratamiento?
5. Considerarían en algún momento el uso de terapia hormonal?

Presenta
Andrés Felipe Cardona Zorrilla MD MSc. Medical Oncology / Clinical Epidemiology - Clinical and Translational Research Unit - Catalan Institute of Oncology - Hospital Germans Trias i Pujol - Barcelona, Spain

Sobre la práctica del día a día en oncología

MISIÓN
Realizar todos los esfuerzos personales, profesionales, científicos y tecnológicos para que la nueva generación de médicos comprenda esta sublime profesión como la dinamizadora de la vida. Que quienes sean objeto de la instrucción del maestro, conozcan no sólo la técnica quirúrgica, sino el comportamiento con valores para que impere la ética y la excelente conducta humana, todo con el fin de lograr el máximo beneficio para los pacientes, la realización en todos los órdenes del médico y, en suma, en la ganancia para todos los elementos que intervienen en el proceso.

VISIÓN
Que en el año 2015 los Oncólogos colombianos sean reconocidos como los mejores en Latinoamérica.

1. Estudia, estudia mucho, con constancia y con entrega, el estudio es la fuente de la ciencia y sin ésta es imposible ser un buen médico.

2. Para el médico clínico resulta esencial la impresión que cause en su paciente, no sólo la primera visita, sino siempre, de ahí la importancia de su imagen, la percepción del paciente es al menos tan importante como el contenido del cerebro del profesional.

3. De la buena imagen y del nivel de percepción positiva depende la confianza que el paciente deposita en su médico.

4. La excelente y adecuada presentación personal infunde seguridad y fortalece el respeto.

5. El ser humano se mueve y actúa en virtud de sus necesidades. Está dispuesto a conferir poder a quien le instrumente vías de solución. Es la vida la primera de las necesidades y el médico el apoderado trascendental.

6. Si el paciente cree, confía y da poder al médico, resulta imperativo utilizar esa energía de transferencia positiva para acercarse más al paciente; sin baboseos, resultan innecesarios. Tiene que hacerse con franca, sencilla y respetuosa comunicación.

7. Recuerda, el paciente no es médico como tú, así que debes hablarle en forma tal que él comprenda. Es fundamental el poder de lo simple, no agraves el cuadro clínico con tus complicadas palabras.

8. En la medida que más grave está el paciente, mayor consideración merece, es esa vida que se apaga, es menester hablarle suave, ser más flexible en las prohibiciones y menos preciso en las predicciones.

9. Los pacientes se apegan al médico, aunque se trata de un sentimiento real, el profesional auténtico no se obnubila y actúa con el dominio del científico y con el afecto de un amigo.

10. Los pacientes desarrollan su intuición y dan lectura a su realidad antes de lo que nosotros mismos podemos imaginar. Así que todo se puede decir, la forma de decirlo es el arte y sólo la práctica lo perfecciona.

11. El lenguaje del tacto envuelve una magia de curación, no dudes en acercarte a esa, tu causa de la vida como lo es tu paciente, cógele la mano, acaríciale la pierna y, entonces, háblale con ternura, no permitas que tu afán sea notorio para nadie, el paciente lo percibe.

12. Que siempre el ejercicio de nuestra sublime profesión este precedido por la ética, la moral, la ciencia, el buen trato y el sentido común, como valores no negociables de la vida. Si así se obra, nuestra frente siempre estará en alto. La sociedad nos admira, nuestra conciencia estará tranquila y, todos, todos, nos seguirán.

13. Aprende a escuchar. Siempre de todos habrá, todos los días, algo que aprender. Escuchar al paciente o a su ser querido es la conducta de los sabios y el proceder de la inteligencia. Cuando la ciencia encuentra su limitación segura, sus voces son la guía.

14. Es la voz del anciano e grito no escuchado de la sabiduría, repiten sus historias y sus dolencias y solicitan la bienaventuranza para quien los escuche así sea muchas veces. Si a alguien necesitan estos pasajeros de la muerte es a un medico consagrado.

15. No mezcles la ciencia medica con los factores económicos, son agua y aceite, si por razones de consideración humana te vieres obligado a hacerlo, no lo hagas explicito ni verbalmente ni en el papel, corres el riesgo de no ser comprendido.

16. Actúa en concordancia con la teoría de procesos, en la que todo es una particularización de un desarrollo general.

17. Jamás confíes en la memoria, suele ser traicionera, acude a la tecnología, está a la mano, es exacta, es amigable.

18. No te preocupes por los ingresos económicos, estos sencillamente, son la consecuencia del buen proceder, de la rectitud ética, de la gratitud y siempre serán como mínimo el sustento para vivir con decoro, en unión de los tuyos y de acuerdo con tus necesidades.

19. Para quienes además de lo anterior le agregan iniciativa a su desempeño profesional el promedio será muy superior ya que quienes así obran en cualquier actividad humana siempre conocerán la gloria, los honores y el dinero.

20. Ama, ama, ama mucho a esta, la profesión por excelencia, la profesión de dolor y de la esperanza, sacrifícate por ella y por tus pacientes, ponle todo el corazón a lo que haces. Cuando no te creas capaz de obrar así, abandónala, renuncia a ella y vete lejos, de lo contrario la primera borrasca que pase te arrasará.

21. Recuerda que cuando un paciente te visita espera encontrar en ti a quien lo escucha, a quien le cree, a quien le inspira confianza, a quien lo aliviará de su dolor, a quien le tocará su cuerpo. Es ese el impacto humano del consultorio y el principio del poder del médico.

22. El consultorio es la primera vista del médico, tiene que estar en perfecto orden, limpio, agradable, fresco, acogedor, es la antesala de la ciencia.

23. Delega lo delegable pero sin perder el control. Maneja con prudencia y sabiduría lo no delegable. Paga a los empleados ante todo con justicia y trátalos con respeto, así conquistarás eficacia y fidelidad.

24. No te ocupes de minucias. Establece políticas generales y exige su estricto cumplimiento. Debes ser siempre muy duro con el problema pero muy suave con las personas.

25. Escribe con impecable ortografía y redacción, tus notas y documentos son tu carta de presentación ante quienes no te conocen.

26. El secreto del éxito moderno se fundamenta en la siguiente máxima:“ganar – ganar”

27. Es del caso tener en cuenta que en el escenario de nuestro desempeño profesional existen tres actores, como lo son: Paciente médico, asegurador, los tres tienen que ganar, los tres son merecedores de respeto, los tres pueden exigir sus derechos, los tres pueden exigir información.

28. Las buenas relaciones con los colegas son de vital importancia.
a. A los de otras especialidades los hemos de contemplar como fuente de remisión de pacientes. Acerquémonos a ellos con adecuada comunicación, que conozcan nuestro progreso, nuestras actividades gremiales, nuestro continuo estudio y nuestros logros.

b. Los de la misma especialidad son el foco de nuestro respeto y fuente de consulta, Recuerda que siempre triunfará el sencillo y el humilde que sabe reconocer y preguntar a quien sabe. Los pacientes elegirán.

29. Es clave una actitud positiva que genere energía y seguridad. Son muy similares, por lo tanto se confunden la timidez y la debilidad. Los pacientes quieren encontrarse con un profesional de su tema, seguro de sí mismo, fuerte, que irradie energía, que infunda convicción y fortaleza, que inspire credibilidad.

30. Que tu letra sea legible o tus formulaciones e instrucciones impresas, no permitas que tu sabiduría se destruya en una droguería porque el farmaceuta confundió un medicamento.

31. En ocasiones lo medicamentos costosos traen consigo un rápido efecto pero el presupuesto de tu paciente quizás no tenga el alcance para lograr este beneficio. Considéralo, es un ser humano en toda su integridad.

32. Piensa en lo que no dudo en denominar “la terapia de la palabra” sé amable, cortés, obra con paciencia, comprensivo. Habla con el paciente, explícale su caso, no te olvides de familiar es él el multiplicador de tu medicina, el motivador hacia el progreso y el interprete de tu formulación.

33. Practica una estricta puntualidad en el cumplimiento de la citas, una agenda bien manejada y un teléfono son instrumentos que permiten obrar así. Los pacientes quienes si son puntuales no pueden ser las victimas de tu desorganización.

34. Practica la responsabilidad en todos los actos de tu vida. Consiste en responder con honestidad por todo aquello que te encomienden. Al cumplir una promesa se crea un vinculo estable entre el que promete y el destinatario de lo prometido, ese vínculo es la lealtad.

35. Que en tu mente siempre permanezca latente y firme el deseo de superación de tu primer día como médico.

36. Practica con empeño, creencia y determinación el respeto por las leyes y el reglamento.

37. Respeta los derechos de los demás.

38. Ama tu trabajo, recuerda que tus horas no son tus horas pertenecen al tiempo del dolor del paciente y a su urgencia.

39. No toleres una secretaria hostil, acabará con tu prestigio.

40. Piensa que tu propia economía será la única fuerza en tu vejez. Ahorra y déjate asesorar para invertir.

41. Piensa en el alto costo de un paciente insatisfecho:
a. El 96% de los insatisfechos nunca se quejan, pero comentan con sus allegados.
b. El 90% nunca vuelven, buscarán la forma de no regresar.
c. Cada descontento narrará su experiencia mínimo a nueve personas.
d. El 13% se la contará a veinte personas (Fuente: American Search Asociation)

42. En materia de servicios de salud, la calidad es total o no existe.

ASCO 2008 - 02 - David A. Karnofsky Award Lecture: The paradoxical actions of estrogen in breast cancer: survival or death - By VC Jordan

La “David A. Karnofsky Memorial Award Lecture” del 2008 correspondió a V. Craig Jordan y se tituló: Las acciones paradójicas del estrógeno en cáncer de mama: supervivencia o muerte.

Empieza VC Jordan (Farmacólogo, OBE, PhD, D Sc) con una mención a Sir Alexander Hardow, quien en la primera conferencia del Karnofsky award en 1970 titulada “Pensamientos sobre terapias químicas” expresaba su preocupación de que las terapias antineoplásicas no fueran dirigidas en el sentido de la “bala mágica” de Paul Ehrlich. La única excepción que encontraba era la eficacia de las dosis altas de estrógenos que eran particularmente efectivas en pacientes con cáncer de mama, especialmente en mujeres mayores. Los mecanismos no estaban elucidados. El que estrógenos tuvieran actividad citostática en cáncer de mama, es una paradoja (Hardow’s paradox). En 38 años ha habido progreso en este tema, y de eso trata la conferencia.

ANTICONCEPTIVO FALLIDO
La historia comenzó en 1967 con el compuesto ICI 46.474 (un derivado del trifeniletilene: un antiestrógeno no esteroideo) que funcionó muy bien como anticonceptivo post-coito en ratas. Se ensayó en humanos en un estudio que tuvo que ser rápidamente interrumpido por su ineficacia (AL Walpole y MJK Harper).
El ICI 46.474 (luego bautizado como tamoxifen) es un trifeniletilene sustituido con una cadena lateral.

Entre tanto, Jordan decidió elaborar una tesis sobre los efectos estrogénicos y antiestrogénicos de trifeniletilenes y trifeniletanos substituidos, con Arthur Walpole como su jurado (1973). Con este trabajo se inició una línea de investigación que dio como resultados el concepto de que la parte trifeniletilene es agonista estrogénica, y la cadena lateral tiene efectos antiestrogénicos (1980s). Como coninvestigadores en estos desarrollos tuvo a Gorsky y Jensen. Mientras más corta fuera la cadena lateral, mayor efecto estrogénico.

RESISTENCIA AL ICI 46.474
Con los trabajos de D. Wolf, se estableció que con exposición continua al ICI 46.474 eventualmente se desarrollaba resistencia al medicamento, con progresión tumoral. Específicamente, se estableció que el ICI 46.474 se convertía en estrogénico. Se estableció que la mutación D351Y – no involucrada en el sitio activo – estaba asociada a la conversión de antagonista a agonista estrogénico del ICI 46.474 y del raloxifeno. La caracterización cristalográfica del receptor de estrógeno alfa en sus dominios que ligan estrógeno por Brzozowski fue de poca ayuda para esclarecer los mecanismos del switch de actividad agonista a antagonista (Nature 379: 253-275, 1997). Con modelos generados por computador, Jordan, estableció que el D351 es expuesto a la superficie con el estradiol, y oculto con el antiestrógeno. La mutación D351Y no permite que se oculte de la superficie con el ICI 46.474 y el raloxifene.
Entre tanto, el ICI 46.474 demostró eficacia para cáncer de mama avanzado, con menos efectos (1971-1973). La compañía iba a archivar el medicamento, pero Walpole insistió sacarlo al mercado como una alternativa “más suave” a las DEB.
El tamoxifén ya estaba en el mercado como medicamento huérfano, sólo para casos de cáncer de mama metastásico.

SUMINISTRO ILIMITADO DE… RATONES
Fue en esta época que la compañía ICI, que luego se convertiría en Astra-Zeneca, le dio un suministro ilimitado de ratones a Jordan para continuar su investigación con los compuestos estrogénicos y antiestrogénicos.

En los modelos en ratones, Jordan logró demostrar que la exposición por corto tiempo al tamoxifén, confería una protección menor contra el cáncer de mama. Una exposición por 5 meses (equivalente a 5 años en humanos), disminuía en forma importante la progresión tumoral. Estos resultados son replicados en humanos, como es evidencia en el Oxford Overview en donde se demuestra la gran eficacia de 5 años de terapia con tamoxifén luego de cirugía para carcinoma de mama temprano.

METABOLISMO DEL TAMOXIFEN
Con los trabajos de Stearns (JNCI 95; 1752-1764, 2003) y Goetz (BRCT 101: 113-121, 2007), se estableció que el tamoxifén es metabolizado por Cyp3A4/5 y Cyp2D6 para covertirse en ENDOXIFÉN, que es el metabolito activo. Los SSRI como la paroxetina y la fluoxetina interfieren con la Cyp2D6 disminuyendo los efectos adversos, pero también disminuyendo el metabolito más activo, y por lo tanto no se recomienda. La venflaxacina no funciona con este mismo mecanismo.

QUIMIOPREVENCIÓN EN RATONES
Ya en 1974, Jordan logró demostrar que la administración concomitante de tamoxifén con un carcinógeno mamario en ratas causaba una disminución en la ocurrencia de cáncer de mama del 95% (J Steroid Biochem 5: 354, 1974). Estos resultados fueron corroborados en humanos con el P1 trial de Fisher, que demostró la habilidad del tamoxifén de prevenir cáncer de mama en mujeres de alto riesgo (JNCI 95: 1652-1662, 1997). Al igual que el P1 trial, la disminución sólo ocurrió para tumores con receptores de estrógeno positivos.

CARCINOMA DE ENDOMETRIO EN RATONES
En 1988, Gottardis infiltró ratones con cáncer de mama en un lado, y cáncer de endometrio en el otro lado, y les administró tamoxifén (Cancer Res 48: 812-15, 1988). En forma clara se demostró control del cáncer de mama y progresión del cáncer de endometrio. En humanos se observa lo mismo con un incremento en el riesgo de cáncer de endometrio en mujeres postmenopáusicas exclusivamente.

Las disparidades en los efectos en diferentes tejidos por el mismo compuesto dio origen al concepto de MODULADOR SELECTIVO DEL RECEPTOR ESTROGÉNICO (SERM, por su sigla en inglés SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR MODULATOR).

El tamoxifén tiene efecto antiestrogénico en la mama, y proestrogénico en el endometrio, hueso, LDL colesterol y causa flujo vaginal.

El raloxifen tiene efectos similares en los diferentes tejidos, pero menos eficacia antineoplásica que el tamoxifén (como fue demostrado por Hortobagyi), y no causa tumores en el endometrio.

SERMS Y LA SALUD ÓSEA Y PREVENCIÓN DE CÁNCER DE MAMA
Basado en los estudios preclínicos con raloxifen en modelos animales (Gottardis, Breast Cancer Research and treatment, 10: 31-5, 1987) se estableció que se disminuía la ocurrencia de cánceres de mama y se protegía el hueso. Estos resultados se corroboraron en humanos con el MORE trial (JAMA, 282: 637-45, 1999).

En modelos matemáticos se ha estimado que en 500.000 mujeres postmenopáusicas a riesgo de osteoporosis, ocurrirían unos 21.000 casos de cáncer de mama en aquellas tratadas con bisfosfonatos, 34.000 casos con terapia de remplazo estrogénico, y 7.000 casos con raloxifen, con una disminución estimada de 27.230 al compararla con terapia de remplazo hormonal estrogénica (Martino, JNCI 96: 1751-1761, 2004; Jordan, EJC 42:2909-2913, 2006).

TERAPIA HORMONAL: EVOLUCIÓN DE LA RESISTENCIA A LOS SERMS
Jordan postula que los SERMS pasan por varias fases, en cuanto a su eficacia terapéutica contra el cáncer de mama. En la fase de tratamiento, se obtiene efecto antitumoral. Cuando la exposición a los SERMS es muy larga, entra a la fase I, en la que los SERMS se convierten en estímulo para el crecimiento tumoral (al igual que los estrógenos). Luego se pasa a una fase II en la que los SERMS continúan estimulando el crecimiento tumoral, pero el estradiol lo inhibe. La fase III ocurre cuando hay crecimiento autónomo, con inhibición del crecimiento por estradiol (Cancer Cell, 5: 207-213, 2004). Jordan demostró cómo la exposición a estradiol luego de 5 años de tratamiento con tamoxifén causaba muerte celular (St. Gallen 1992, Wolf & Jordan, Clinical Cancer Res 6: 2028-2035, 2000).

En líneas celulares resistentes a la deprivación estrogénica, Lewis, demostró que la adición de fulvestrant tiene efectos citostáticos importantes, pero la adición de estradiol tenía efectos apoptóticos extraordinarios (Lewis, JNCI 97: 1746-1750, 2005).

El mecanismo postulado para explicar la Hardow’s paradox es que la exposición a estrógenos luego de un tiempo largo de deprivación de estrógeno, encuentra un receptor estrogénico con una configuración distinta que hace que las señales antiproliferativas dominen causando la muerte celular tanto por la vía mitocondrial como por la vía del fas.

Cómo se explota en la práctica clínica estos hallazgos. Al momento de la presentación, Astra Zeneca está desarrollando un estudio en mujeres postmenopáusicas que respondieron, y posteriormente fallaron, a 2 líneas hormonales para recibir dosis bajas de estrógeno por 12 semanas (para causar apoptosis de células resistentes, y aumentar la sensibilidad hormonal de las células remanentes), seguidos por anastrozol 1 mg cada día para aquellas pacientes que responden a los estrógenos. Se espera una tasa de respuesta del 30%.

El análisis de los cambios en el receptor de estrógeno que establecen el efecto (o su ausencia) serán objeto de intenso escrutinio.

PREVENCIÓN 2008
Tamoxifén en mujeres de alto riesgo premenopáusicas (no causa trombosis, ni tumores endometriales en mujeres premenopáusicas). Con el STAR trial se puede ofrecer raloxifene a mujeres postmenopáusicas para la prevención del cáncer de mama, con menos toxicidad que el tamoxifén. El raloxifene no causa cáncer endometrial, y previene osteoporosis y cáncer de mama. (EJC 42: 2909-2913, 2006; Nature Review Cancer 7: 46-53, 2007; JNCI 99: 351-357, 2007; Cancer Epi Biomark & Prev 16: 2207-9, 2007; JCO 25: 5815-24, 2007).

PALABRAS FINALES
Termina con palabras sobre el futuro, el impacto de los SERMS en el tratamiento y prevención de entidades como cáncer de mama y osteoporosis, así como el impacto generado en otras formas de terapia hormonal. Además enfatiza, que ha habido un cambio en el paradigma de 1972 en el que la terapia antineoplásica era exclusivamente quimioterapia, y no se veía la manipulación hormonal como potencialmente eficaz. Mucho ha cambiado desde entonces.