ASCO 2008 - 02 - David A. Karnofsky Award Lecture: The paradoxical actions of estrogen in breast cancer: survival or death - By VC Jordan

La “David A. Karnofsky Memorial Award Lecture” del 2008 correspondió a V. Craig Jordan y se tituló: Las acciones paradójicas del estrógeno en cáncer de mama: supervivencia o muerte.

Empieza VC Jordan (Farmacólogo, OBE, PhD, D Sc) con una mención a Sir Alexander Hardow, quien en la primera conferencia del Karnofsky award en 1970 titulada “Pensamientos sobre terapias químicas” expresaba su preocupación de que las terapias antineoplásicas no fueran dirigidas en el sentido de la “bala mágica” de Paul Ehrlich. La única excepción que encontraba era la eficacia de las dosis altas de estrógenos que eran particularmente efectivas en pacientes con cáncer de mama, especialmente en mujeres mayores. Los mecanismos no estaban elucidados. El que estrógenos tuvieran actividad citostática en cáncer de mama, es una paradoja (Hardow’s paradox). En 38 años ha habido progreso en este tema, y de eso trata la conferencia.

ANTICONCEPTIVO FALLIDO
La historia comenzó en 1967 con el compuesto ICI 46.474 (un derivado del trifeniletilene: un antiestrógeno no esteroideo) que funcionó muy bien como anticonceptivo post-coito en ratas. Se ensayó en humanos en un estudio que tuvo que ser rápidamente interrumpido por su ineficacia (AL Walpole y MJK Harper).
El ICI 46.474 (luego bautizado como tamoxifen) es un trifeniletilene sustituido con una cadena lateral.

Entre tanto, Jordan decidió elaborar una tesis sobre los efectos estrogénicos y antiestrogénicos de trifeniletilenes y trifeniletanos substituidos, con Arthur Walpole como su jurado (1973). Con este trabajo se inició una línea de investigación que dio como resultados el concepto de que la parte trifeniletilene es agonista estrogénica, y la cadena lateral tiene efectos antiestrogénicos (1980s). Como coninvestigadores en estos desarrollos tuvo a Gorsky y Jensen. Mientras más corta fuera la cadena lateral, mayor efecto estrogénico.

RESISTENCIA AL ICI 46.474
Con los trabajos de D. Wolf, se estableció que con exposición continua al ICI 46.474 eventualmente se desarrollaba resistencia al medicamento, con progresión tumoral. Específicamente, se estableció que el ICI 46.474 se convertía en estrogénico. Se estableció que la mutación D351Y – no involucrada en el sitio activo – estaba asociada a la conversión de antagonista a agonista estrogénico del ICI 46.474 y del raloxifeno. La caracterización cristalográfica del receptor de estrógeno alfa en sus dominios que ligan estrógeno por Brzozowski fue de poca ayuda para esclarecer los mecanismos del switch de actividad agonista a antagonista (Nature 379: 253-275, 1997). Con modelos generados por computador, Jordan, estableció que el D351 es expuesto a la superficie con el estradiol, y oculto con el antiestrógeno. La mutación D351Y no permite que se oculte de la superficie con el ICI 46.474 y el raloxifene.
Entre tanto, el ICI 46.474 demostró eficacia para cáncer de mama avanzado, con menos efectos (1971-1973). La compañía iba a archivar el medicamento, pero Walpole insistió sacarlo al mercado como una alternativa “más suave” a las DEB.
El tamoxifén ya estaba en el mercado como medicamento huérfano, sólo para casos de cáncer de mama metastásico.

SUMINISTRO ILIMITADO DE… RATONES
Fue en esta época que la compañía ICI, que luego se convertiría en Astra-Zeneca, le dio un suministro ilimitado de ratones a Jordan para continuar su investigación con los compuestos estrogénicos y antiestrogénicos.

En los modelos en ratones, Jordan logró demostrar que la exposición por corto tiempo al tamoxifén, confería una protección menor contra el cáncer de mama. Una exposición por 5 meses (equivalente a 5 años en humanos), disminuía en forma importante la progresión tumoral. Estos resultados son replicados en humanos, como es evidencia en el Oxford Overview en donde se demuestra la gran eficacia de 5 años de terapia con tamoxifén luego de cirugía para carcinoma de mama temprano.

METABOLISMO DEL TAMOXIFEN
Con los trabajos de Stearns (JNCI 95; 1752-1764, 2003) y Goetz (BRCT 101: 113-121, 2007), se estableció que el tamoxifén es metabolizado por Cyp3A4/5 y Cyp2D6 para covertirse en ENDOXIFÉN, que es el metabolito activo. Los SSRI como la paroxetina y la fluoxetina interfieren con la Cyp2D6 disminuyendo los efectos adversos, pero también disminuyendo el metabolito más activo, y por lo tanto no se recomienda. La venflaxacina no funciona con este mismo mecanismo.

QUIMIOPREVENCIÓN EN RATONES
Ya en 1974, Jordan logró demostrar que la administración concomitante de tamoxifén con un carcinógeno mamario en ratas causaba una disminución en la ocurrencia de cáncer de mama del 95% (J Steroid Biochem 5: 354, 1974). Estos resultados fueron corroborados en humanos con el P1 trial de Fisher, que demostró la habilidad del tamoxifén de prevenir cáncer de mama en mujeres de alto riesgo (JNCI 95: 1652-1662, 1997). Al igual que el P1 trial, la disminución sólo ocurrió para tumores con receptores de estrógeno positivos.

CARCINOMA DE ENDOMETRIO EN RATONES
En 1988, Gottardis infiltró ratones con cáncer de mama en un lado, y cáncer de endometrio en el otro lado, y les administró tamoxifén (Cancer Res 48: 812-15, 1988). En forma clara se demostró control del cáncer de mama y progresión del cáncer de endometrio. En humanos se observa lo mismo con un incremento en el riesgo de cáncer de endometrio en mujeres postmenopáusicas exclusivamente.

Las disparidades en los efectos en diferentes tejidos por el mismo compuesto dio origen al concepto de MODULADOR SELECTIVO DEL RECEPTOR ESTROGÉNICO (SERM, por su sigla en inglés SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR MODULATOR).

El tamoxifén tiene efecto antiestrogénico en la mama, y proestrogénico en el endometrio, hueso, LDL colesterol y causa flujo vaginal.

El raloxifen tiene efectos similares en los diferentes tejidos, pero menos eficacia antineoplásica que el tamoxifén (como fue demostrado por Hortobagyi), y no causa tumores en el endometrio.

SERMS Y LA SALUD ÓSEA Y PREVENCIÓN DE CÁNCER DE MAMA
Basado en los estudios preclínicos con raloxifen en modelos animales (Gottardis, Breast Cancer Research and treatment, 10: 31-5, 1987) se estableció que se disminuía la ocurrencia de cánceres de mama y se protegía el hueso. Estos resultados se corroboraron en humanos con el MORE trial (JAMA, 282: 637-45, 1999).

En modelos matemáticos se ha estimado que en 500.000 mujeres postmenopáusicas a riesgo de osteoporosis, ocurrirían unos 21.000 casos de cáncer de mama en aquellas tratadas con bisfosfonatos, 34.000 casos con terapia de remplazo estrogénico, y 7.000 casos con raloxifen, con una disminución estimada de 27.230 al compararla con terapia de remplazo hormonal estrogénica (Martino, JNCI 96: 1751-1761, 2004; Jordan, EJC 42:2909-2913, 2006).

TERAPIA HORMONAL: EVOLUCIÓN DE LA RESISTENCIA A LOS SERMS
Jordan postula que los SERMS pasan por varias fases, en cuanto a su eficacia terapéutica contra el cáncer de mama. En la fase de tratamiento, se obtiene efecto antitumoral. Cuando la exposición a los SERMS es muy larga, entra a la fase I, en la que los SERMS se convierten en estímulo para el crecimiento tumoral (al igual que los estrógenos). Luego se pasa a una fase II en la que los SERMS continúan estimulando el crecimiento tumoral, pero el estradiol lo inhibe. La fase III ocurre cuando hay crecimiento autónomo, con inhibición del crecimiento por estradiol (Cancer Cell, 5: 207-213, 2004). Jordan demostró cómo la exposición a estradiol luego de 5 años de tratamiento con tamoxifén causaba muerte celular (St. Gallen 1992, Wolf & Jordan, Clinical Cancer Res 6: 2028-2035, 2000).

En líneas celulares resistentes a la deprivación estrogénica, Lewis, demostró que la adición de fulvestrant tiene efectos citostáticos importantes, pero la adición de estradiol tenía efectos apoptóticos extraordinarios (Lewis, JNCI 97: 1746-1750, 2005).

El mecanismo postulado para explicar la Hardow’s paradox es que la exposición a estrógenos luego de un tiempo largo de deprivación de estrógeno, encuentra un receptor estrogénico con una configuración distinta que hace que las señales antiproliferativas dominen causando la muerte celular tanto por la vía mitocondrial como por la vía del fas.

Cómo se explota en la práctica clínica estos hallazgos. Al momento de la presentación, Astra Zeneca está desarrollando un estudio en mujeres postmenopáusicas que respondieron, y posteriormente fallaron, a 2 líneas hormonales para recibir dosis bajas de estrógeno por 12 semanas (para causar apoptosis de células resistentes, y aumentar la sensibilidad hormonal de las células remanentes), seguidos por anastrozol 1 mg cada día para aquellas pacientes que responden a los estrógenos. Se espera una tasa de respuesta del 30%.

El análisis de los cambios en el receptor de estrógeno que establecen el efecto (o su ausencia) serán objeto de intenso escrutinio.

PREVENCIÓN 2008
Tamoxifén en mujeres de alto riesgo premenopáusicas (no causa trombosis, ni tumores endometriales en mujeres premenopáusicas). Con el STAR trial se puede ofrecer raloxifene a mujeres postmenopáusicas para la prevención del cáncer de mama, con menos toxicidad que el tamoxifén. El raloxifene no causa cáncer endometrial, y previene osteoporosis y cáncer de mama. (EJC 42: 2909-2913, 2006; Nature Review Cancer 7: 46-53, 2007; JNCI 99: 351-357, 2007; Cancer Epi Biomark & Prev 16: 2207-9, 2007; JCO 25: 5815-24, 2007).

PALABRAS FINALES
Termina con palabras sobre el futuro, el impacto de los SERMS en el tratamiento y prevención de entidades como cáncer de mama y osteoporosis, así como el impacto generado en otras formas de terapia hormonal. Además enfatiza, que ha habido un cambio en el paradigma de 1972 en el que la terapia antineoplásica era exclusivamente quimioterapia, y no se veía la manipulación hormonal como potencialmente eficaz. Mucho ha cambiado desde entonces.