Este documento fue publicado en El Colombiano en 02/12/2006 en un Publireportaje auspiciado por la Clínica de Oncología Astorga.
Varias drogas nuevas están disponibles en Colombia en la lucha contra el cáncer en el año 2006. Estos medicamentos, fruto de la investigación y desarrollo de compañías internacionales, fueron “lanzados” en Colombia para el beneficio de los pacientes que sufren este grupo de enfermedades. Los pacientes con cáncer de riñón, colon y recto, mama, pulmón y linfomas son los más beneficiados por estos medicamentos.
Los pacientes con cáncer en el riñón diseminado, metastásico como se llama, son los más beneficiados por los avances de la tecnología médica en este año. Un nuevo medicamento llamado Sunitinib (Sutent ®) fue lanzado en Colombia después de haber mostrado resultados espectaculares en los estudios clínicos. El Sutent ® ataca varios de los mecanismos íntimos que hacen que las células tumorales proliferen. Esta proliferación descontrolada de las células malignas es la característica fundamental del cáncer. El Sutent ® es más eficaz y menos tóxico que el medicamento más utilizado en esta enfermedad cuando está diseminada.
Para los pacientes con cáncer de colon y recto, disponemos de Bevacizumab (Avastin®) y Cetuximab (Erbitux ®) que son drogas que detienen el crecimiento tumoral atacando puntos críticos para el crecimiento anormal de las células malignas. El Avastin® hace su efecto sobre los vasos sanguíneos y el Erbitux® vuelve “sordas” a las células a un tipo de señales de crecimiento que es importante en cáncer de colon, entre otros.
Para las pacientes con cáncer de mama, está disponible el Fulvestrant (Faslodex®) que es una droga que contrarresta las acciones de los estrógenos, las hormonas femeninas. Los estrógenos son “factores de crecimiento” para muchos de los cánceres de mama y se puede detener la progresión de estos con esta droga.
Para los pacientes con cáncer que se ha diseminado al hueso están disponibles dos bisfosfonatos: el Ibandronato (Bondronat®) y el Clodronato (Bonefos®). Estas drogas protegen el hueso contra la destrucción que causa fracturas, dolor y gran sufrimiento a pacientes con cáncer de mama, próstata, pulmón y otros.
El Erlotinib (Tarceva®) es una droga que detiene el crecimiento celular haciendo insensibles a las células malignas a un estímulo para reproducirse sin control. Esta medicamento ha demostrado ser de utilidad en pacientes con ciertos tipos de cáncer del pulmón muy avanzados a los que otras drogas ya han fallado. También para los pacientes con un tipo de cáncer del pulmón, está disponible en el país el Pemetrexed (Alimta®) que es una quimioterapia que mata las células al atacar simultáneamente varias vías necesarias para producir uno los elementos esenciales para la división celular. Al detener la división celular, se disminuye el tamaño o se vuelve más lento el crecimiento del tumor beneficiando al paciente.
El Ibritumomab tiuxetán (Zevamab®) es una droga que reconoce a las células características de ciertos cánceres linfáticos. Ese medicamento está ligado a un material radiactivo que las mata selectivamente. Es también un avance recientemente incorporado al tratamiento.
Como se puede apreciar en esta breve relación, la mayoría de las nuevas drogas funcionan explotando las maquinarias celulares que hacen que las células crezcan o identifican selectivamente las células tumorales blanco de su acción. Estas estrategias se basan en las investigaciones científicas sobre los mecanismos que causan los cánceres. Con estas terapias DIRIGIDAS se pueden obtener mejores resultados con menor toxicidad para los pacientes. Para el año 2007 se esperan también nuevos medicamentos que ya están demostrando actividad en los estudios clínicos, para el beneficio de los pacientes.
2006-12-04
Para la prensa 2006-01: Lo más importante del ASCO 2006
A continuación está el texto completo del documento que elaboré para la publicación en El Colombiano de Medellín para un informe sectorial. El documento publicado en el diario fue muy distinto al escrito
Entre el 2 y el 6 de junio de 2006 se llevó a cabo en la ciudad de Atlanta en los Estados Unidos el Congreso anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO por sus siglas en inglés). Este es, sin duda, el evento más importante en el mundo de las personas que investigan y tratan los cánceres (oncólogos). Cada año se reunen más de 25.000 médicos y otros científicos y se presentan los resultados de más de 20.000 estudios con los que se continúa la lucha contra el cáncer. Durante el congreso se hace entrega del prestigioso premio David A. Karnofsky para honrar a aquellos científicos que han contribuido en forma importante al progreso de la oncología. En este año se le adjudicó al Dr. Dennis J. Slamon. El Dr. Slamon describió el HER2/neu que es una sustancia en las células que estimula el crecimiento celular y está implicada en el crecimiento tumoral de hasta ¼ de las pacientes con cáncer de mama haciendo que su tumor sea mucho más agresivo y letal. Como resultado de la investigación en HER2/neu se desarrolló el Herceptin (nombre genérico: Tastuzumab) que es una droga que antagoniza el HER2/neu interfiriendo con su función y que ha mostrado resultados excepcionales en cáncer de mama que son HER2 positivos tanto en enfermedad metastásica como en enfermedad menos avanzada. Este es un ejemplo de la terapia dirigida en la que se explotan las diferencias que pueden existir entre las células del cáncer y las normales. Durante su conferencia, el Dr. Slamon resaltó la importancia de continuar con el enfoque de terapia dirigida pues este es el camino para conquistar este grupo de enfermedades.
A continuación voy a resaltar algunos de los avances en la prevención y manejo de cáncer que fueron compartidos en el congreso de la ASCO: El Dr. D.L. Wickerham presentó los resultados del estudio de prevención de cáncer de mama en pacientes de alto riesgo denominado STAR (Estudio de tamoxifen y raloxifene por sus siglas en ingles) que fue practicado por el grupo norteamericano que estudia cáncer de mama denominado NSABP. En este estudio participaron casi 20.000 mujeres sin cáncer de mama pero con alto riesgo de sufrirlo. A aproximadamente la mitad de las mujeres se les dió Nolvadex (Nombre genérico: tamoxifén) y la otra mitad de las mujeres que participaron tomaron Evista (Nombre genérico: Raloxifene). El STAR o P-2 como también se le llama se construyó sobre los resultados del estudio de prevención previo del mismo grupo de investigadores (denominado P-1) que demostró que el tamoxifén disminuía el riesgo de cáncer de mama en mujeres con alto riesgo. En el STAR se demostró que el Raloxifene es tan eficaz como el tamoxifen en la prevención de cáncer de mama y lo hace con menor toxicidad. Los resultados de este estudio fueron publicados en forma simultánea en la página web de la revista JAMA que es un importante órgano de difusión para toda la comunidad médica.
También en cáncer de mama, R.C. Combes presentó el análisis del estudio IES en el que a pacientes que fueron tratadas con cirugía y recibieron tamoxifen por 2-3 años seguido por Aromasín (Nombre genérico: Exemestano) por otros 2-3 años hasta ajustar 5 años de tratamiento. En este estudio se demostró que las pacientes a las que se les hizo el cambio a exemestano tuvieron menores recaidas y, por vez primera, menor riesgo de muerte.
Para pacientes con cáncer de mama HER2 positivas a quienes el Herceptin ya no es eficaz hay una nueva medicación denominada lapatinib que ofrece esperanzas con unas respuestas muy alentadoras. En el congreso se presentaron varios estudios de este medicamento.
Tal vez lo más novedoso del programa de este año fue el vuelco que se le dio a las opciones de manejo para el cáncer renal (del riñón). Hasta la fecha para este tumor ha habido pocas opciones de manejo eficaces cuando ya está diseminado. En este año, el Dr. R.J. Motzer presenta los resultados de una nueva droga llamada Sutent (Nombre genérico: Sunitinib) que al compararla con un estándar anterior de tratamiento muestra que se triplica el chance de que el tumor diseminado disminuya su tamaño así como el tiempo de control de enfermedad, con una prolongación sustancial en la vida de los pacientes que reciben el medicamento. Estos resultados, nunca antes vistos, muy probablemente convertirán al sunitinib en un nuevo estándar de manejo inicial en pacientes con la variedad más común de cáncer renal. Por otro lado, el Dr. G. Hudes, presentó los resultados de otra droga llamada Temsirolimus que también demostró ser más eficaz que un estándar anterior en pacientes con cáncer renal con mal pronóstico. Tanto el sunitinib como el temsirolimus son terapias dirigidas que antagonizan la maquinaria que ayuda al crecimiento celular de los tumores lo que hace que sean menos tóxicos que otras quimioterapias que frecuentemente dañan muchas células normales durante el proceso de “matar” las células cancerosas.
No siempre más es mejor como lo demostró T. Facon al presentar los resultados del estudio que compara una quimioterapia de baja toxicidad con la ejecución de 2 trasplantes de médula ósea en secuencia para pacientes mayores de 65 años con mieloma múltiple (Un tipo de cáncer de la sangre que destruye los huesos). Les fue mejor a los pacientes que recibieron quimioterapia de baja toxicidad con la adición Talidomida que a los que fueron trasplantados. La talidomida no es para todo el mundo por el riesgo de malformaciones en los bebés cuando se usa durante el embarazo.
Muchos de los medicamentos mencionados en esta nota no están disponibles en Colombia. Algunos ni siquiera están licenciados aún en los Estados Unidos para su uso porque los resultados aquí mencionados son primicia (y sobre estos se basarán las entidades regulatorias para su aprobación).
Por último, el Dr. Gabriel N. Hortobagyi asume el cargo de presidente de la ASCO. El Dr. Hortobagyi nació y recibió su educación médica inicial en Colombia. Su carrera profesional la realizó en el prestigioso M.D. Anderson de Houston. Por vez primera, el liderazgo de la sociedad más importante en el área del cáncer está en manos de un colombiano. El programa del presidente busca ampliar la influencia de la ASCO al resto del mundo acercando a las comunidades para unir esfuerzos contra el cáncer.
Entre el 2 y el 6 de junio de 2006 se llevó a cabo en la ciudad de Atlanta en los Estados Unidos el Congreso anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO por sus siglas en inglés). Este es, sin duda, el evento más importante en el mundo de las personas que investigan y tratan los cánceres (oncólogos). Cada año se reunen más de 25.000 médicos y otros científicos y se presentan los resultados de más de 20.000 estudios con los que se continúa la lucha contra el cáncer. Durante el congreso se hace entrega del prestigioso premio David A. Karnofsky para honrar a aquellos científicos que han contribuido en forma importante al progreso de la oncología. En este año se le adjudicó al Dr. Dennis J. Slamon. El Dr. Slamon describió el HER2/neu que es una sustancia en las células que estimula el crecimiento celular y está implicada en el crecimiento tumoral de hasta ¼ de las pacientes con cáncer de mama haciendo que su tumor sea mucho más agresivo y letal. Como resultado de la investigación en HER2/neu se desarrolló el Herceptin (nombre genérico: Tastuzumab) que es una droga que antagoniza el HER2/neu interfiriendo con su función y que ha mostrado resultados excepcionales en cáncer de mama que son HER2 positivos tanto en enfermedad metastásica como en enfermedad menos avanzada. Este es un ejemplo de la terapia dirigida en la que se explotan las diferencias que pueden existir entre las células del cáncer y las normales. Durante su conferencia, el Dr. Slamon resaltó la importancia de continuar con el enfoque de terapia dirigida pues este es el camino para conquistar este grupo de enfermedades.
A continuación voy a resaltar algunos de los avances en la prevención y manejo de cáncer que fueron compartidos en el congreso de la ASCO: El Dr. D.L. Wickerham presentó los resultados del estudio de prevención de cáncer de mama en pacientes de alto riesgo denominado STAR (Estudio de tamoxifen y raloxifene por sus siglas en ingles) que fue practicado por el grupo norteamericano que estudia cáncer de mama denominado NSABP. En este estudio participaron casi 20.000 mujeres sin cáncer de mama pero con alto riesgo de sufrirlo. A aproximadamente la mitad de las mujeres se les dió Nolvadex (Nombre genérico: tamoxifén) y la otra mitad de las mujeres que participaron tomaron Evista (Nombre genérico: Raloxifene). El STAR o P-2 como también se le llama se construyó sobre los resultados del estudio de prevención previo del mismo grupo de investigadores (denominado P-1) que demostró que el tamoxifén disminuía el riesgo de cáncer de mama en mujeres con alto riesgo. En el STAR se demostró que el Raloxifene es tan eficaz como el tamoxifen en la prevención de cáncer de mama y lo hace con menor toxicidad. Los resultados de este estudio fueron publicados en forma simultánea en la página web de la revista JAMA que es un importante órgano de difusión para toda la comunidad médica.
También en cáncer de mama, R.C. Combes presentó el análisis del estudio IES en el que a pacientes que fueron tratadas con cirugía y recibieron tamoxifen por 2-3 años seguido por Aromasín (Nombre genérico: Exemestano) por otros 2-3 años hasta ajustar 5 años de tratamiento. En este estudio se demostró que las pacientes a las que se les hizo el cambio a exemestano tuvieron menores recaidas y, por vez primera, menor riesgo de muerte.
Para pacientes con cáncer de mama HER2 positivas a quienes el Herceptin ya no es eficaz hay una nueva medicación denominada lapatinib que ofrece esperanzas con unas respuestas muy alentadoras. En el congreso se presentaron varios estudios de este medicamento.
Tal vez lo más novedoso del programa de este año fue el vuelco que se le dio a las opciones de manejo para el cáncer renal (del riñón). Hasta la fecha para este tumor ha habido pocas opciones de manejo eficaces cuando ya está diseminado. En este año, el Dr. R.J. Motzer presenta los resultados de una nueva droga llamada Sutent (Nombre genérico: Sunitinib) que al compararla con un estándar anterior de tratamiento muestra que se triplica el chance de que el tumor diseminado disminuya su tamaño así como el tiempo de control de enfermedad, con una prolongación sustancial en la vida de los pacientes que reciben el medicamento. Estos resultados, nunca antes vistos, muy probablemente convertirán al sunitinib en un nuevo estándar de manejo inicial en pacientes con la variedad más común de cáncer renal. Por otro lado, el Dr. G. Hudes, presentó los resultados de otra droga llamada Temsirolimus que también demostró ser más eficaz que un estándar anterior en pacientes con cáncer renal con mal pronóstico. Tanto el sunitinib como el temsirolimus son terapias dirigidas que antagonizan la maquinaria que ayuda al crecimiento celular de los tumores lo que hace que sean menos tóxicos que otras quimioterapias que frecuentemente dañan muchas células normales durante el proceso de “matar” las células cancerosas.
No siempre más es mejor como lo demostró T. Facon al presentar los resultados del estudio que compara una quimioterapia de baja toxicidad con la ejecución de 2 trasplantes de médula ósea en secuencia para pacientes mayores de 65 años con mieloma múltiple (Un tipo de cáncer de la sangre que destruye los huesos). Les fue mejor a los pacientes que recibieron quimioterapia de baja toxicidad con la adición Talidomida que a los que fueron trasplantados. La talidomida no es para todo el mundo por el riesgo de malformaciones en los bebés cuando se usa durante el embarazo.
Muchos de los medicamentos mencionados en esta nota no están disponibles en Colombia. Algunos ni siquiera están licenciados aún en los Estados Unidos para su uso porque los resultados aquí mencionados son primicia (y sobre estos se basarán las entidades regulatorias para su aprobación).
Por último, el Dr. Gabriel N. Hortobagyi asume el cargo de presidente de la ASCO. El Dr. Hortobagyi nació y recibió su educación médica inicial en Colombia. Su carrera profesional la realizó en el prestigioso M.D. Anderson de Houston. Por vez primera, el liderazgo de la sociedad más importante en el área del cáncer está en manos de un colombiano. El programa del presidente busca ampliar la influencia de la ASCO al resto del mundo acercando a las comunidades para unir esfuerzos contra el cáncer.
2006-11-29
Quimioterapia inicial en pacientes con tumores germinales del testículo
Summary
Germ-cell of the testis is a highly treatable and curable condition. Several post-orchidectomy treatment strategies can be applied. From the medical oncologist perspective, most patients can be successfully treated with chemotherapy with survival rates similar to other treatment options. Acute and long-term consequences such as nausea, vomiting, nephro and ototoxicity due to cisplatin; secondary malignancies due to etoposide and Raynaud’s phenomenon and pulmonary toxicity caused by bleomycin; as well as a significant increase y cardiovascular mortality several years after both chemo and radiation therapy have to be considered when designing a treatment plan. For most patients, though, treatment is safe and effective and countless lives have been saved by it. A brief review of the stage by stage treatment recommendations is the focus of this article.
Introducción
El cáncer de testículo es el ejemplo más dramático de la eficacia de la quimioterapia antineoplásica en enfermedad avanzada. Antes del advenimiento de la quimioterapia basada en cisplatino, la inmensa mayoría de los pacientes con enfermedad metastásica sucumbían. En este documento pretendo resumir los conceptos globales de manejo inicial con quimioterapia en pacientes con tumores germinales del testículo. Para poder ubicar al lector, se requiere de una breve descripción del sistema de estadificación, el concepto de riesgo para enfermedad avanzada y aspectos cuantitativos relacionados con la historia natural de la enfermedad cuando se usa sólo orquidectomía para el manejo.
Tipos de tumores germinales de testículo
Para efectos prácticos, los tumores germinales de testículo se dividen en dos grupos: seminomas y no seminomas. Esta distinción es crítica para la toma de decisiones terapéutica, seguimiento y pronóstico. El patólogo nos indica si es un seminoma o no. En caso de que haya componente no seminomatoso en el espécimen tumoral, se debe considerar como no seminoma para todos los efectos de manejo. Una minoría de seminomas exhiben elevación de beta-hCG, pero la elevación de alfa fetoproteina (AFP) es característica de no seminomas y su elevación significa que no se trata de un seminoma. Aproximadamente la mitad de los tumores germinales de testículo son seminomas. Los seminomas tienden a ser más radiosensibles que los no seminoas.
Estudios de extensión de la enfermedad
Los pacientes con tumores germinales de testículo deben ser estudiados con TAC de tórax, abdomen y pelvis contrastado, LDH, beta-hCG y AFP para establecer la extensión de la enfermedad.
Sistema TNMS y Estadio
Para poder diseñar el tratamiento más apropiado de los pacientes con tumores germinales de testículo se deben estatificar apropiadamente y para eso utilizamos el TNMS, así (1)
Definiciones TNM Tumor Primario (T)
pTX: No puede evaluarse el tumor primario*
pT0: No hay constancia de tumor primario (por ejemplo, cicatriz histológica en el testículo)
pTis: Neoplasia celular Intratubular (carcinoma in situ)
pT1: Tumor limitado al testículo y epidídimo sin invasión linfático/vascular;
el tumor podría invadir la túnica albuginea pero no la túnica vaginalis
pT2: Tumor limitado al testículo y epidídimo con invasión linfático/vascular o tumor extendiéndose a través de la túnica albugínea involucrando la túnica vaginalis
pT3: Tumor invade el cordón espermático con invasión linfático/vascular o sin esta
pT4: Tumor invade el escroto con invasión linfático/vascular o sin esta
*[Nota: La extensión del tumor primario se clasifica por medio de la orquiectomía radical excepto para pTis y pT4. El TX se podría emplear para otras categorías en la ausencia de una orquiectomía radical.]
Ganglios linfáticos regionales (N)
NX: No pueden evaluarse los ganglios linfáticos regionales
N0: No hay metástasis regional de ganglios linfáticos
N1: Metástasis con un solo ganglio linfático, ≤2 cm en su dimensión mayor; o ganglios linfáticos múltiples de ≤2 en su mayor dimensión.
N2: Metástasis en un solo ganglio linfático, protuberancia >2 cm pero ≤5 cm en su dimensión mayor; o ganglios linfáticos múltiples, ≤5 cm en su dimensión mayor
N3: Metástasis con una protuberancia de un ganglio linfático >5 cm en la dimensión mayor.
Metástasis a distancia (M)
MX: No puede evaluarse la presencia de metástasis a distancia
M0: No hay metástasis a distancia
M1: Metástasis a distancia
M1a: Metástasis pulmonar nodal o no regional
M1b: Metástasis distante además de los ganglios linfáticos no regionales y los pulmones
Marcadores tumorales séricos (S)
SX: Estudios sobre marcadores no realizados o disponibles
S0: Los grados de estudio de los marcadores, dentro de los límites de normalidad
S1: Lactatodeshidrogenasa (LDH) <1,5 X N* y Gonadotropina coriónica humana (hCG) (mIU/mL) <5000 y Alfa fetoproteína (AFP) (ng/mL) <1,000
S2: LDH 1,5-10 X N* o hCG (mIU/mL) 5000-50,000 o AFP (ng/mL) 1,000-10,000
S3: LDH > 10 X N* o hCG (mIU/mL) >50,000 o AFP (ng/mL) >10,000
* [Nota: N indica el límite óptimo de lo normal para la prueba del LDH.]
Agrupación por estadíos
Estadio 0: pTis, N0, M0, S0
Estadio I: pT1-4, N0, M0, SX
Estadio IA: pT1, N0, M0, S0
Estadio IB: pT2, N0, M0, S0; pT3, N0, M0, S0; pT4, N0, M0, S0
Estadio IS: Cualquiera pT/Tx, N0, M0, S1-3
Estadio II: Cualquiera pT/Tx, N1-3, M0, SX
Estadio IIA: Cualquiera pT/Tx, N1, M0, S0; Cualquiera pT/Tx, N1, M0, S1
Estadio IIB: Cualquiera pT/Tx, N2, M0, S0; Cualquiera pT/Tx, N2, M0, S1
Estadio IIC: Cualquiera pT/Tx, N3, M0, S0; Cualquiera pT/Tx, N3, M0, S1
Estadio III: Cualquiera pT/Tx, cualquiera N, M1, SX
Estadio IIIA: Cualquiera pT/Tx, cualquiera N, M1a, S0-1
Estadio IIIB: Cualquiera pT/Tx, N1-3, M0, S2; Cualquiera pT/Tx, cualquiera N, M1a, S2
Estadio IIIC: Cualquiera pT/Tx, N1-3, M0, S3; Cualquiera pT/Tx, cualquiera N, M1a, S3; Cualquiera pT/Tx, cualquiera N, M1b, cualquiera S.
Agrupación pronóstica en enfermedad metastásica
En vista de que los resultados con quimioterapia para tumores germinales metastáticos es altamente eficaz, se ha buscado la manera de identificar subgrupos de mejor pronóstico para poder diseñar la terapia óptima con la menor toxicidad posible. Se recomienda utilizar la IGCCC de 1977 asi (2):
SEMINOMA
Pronóstico favorable
Cualquier lugar primario y sin metástasis no pulmonares viscerales y AFP normal, cualquier hCG, cualquier LDH
Pronóstico intermedio
Cualquier lugar primario, y con metástasis no pulmonares viscerales, y un AFP normal, cualquier hCG, cualquier LDH
NO SEMINOMA
Pronóstico favorable
Testículo/primario retro peritoneal, y sin metástasis no pulmonares viscerales, y buenos marcadores - de todos: Alfa fetoproteína (AFP) <1,000 ng/mL y gonadotropina coriónica humana (hCG) <5,000 IU/L (1,000 ng/mL) y Lactato deshidrogenasa (LDH) <1,5 X el límite superior de lo normal
Pronóstico intermedio
Testículo/primario retro peritoneal, y sin metástasis no pulmonares viscerales, y marcadores intermediarios - cualquiera de: AFP 1,000 - 10,000ug/mL o hCG ≥5,000 - 50,000 IU/L o LDH ≥1,5 X N* y ≥10 X N*
Pronóstico malo
Primario mediastínico o metástasis no pulmonares viscerales o marcadores precarios - cualquiera de: AFP >10,000 ng/mL o hCG >50,000 IU/mL (10,000 ng/mL) o LDH >10 X el limite superior de lo normal
Historia natural (3)
SEMINOMA
Los pacientes con seminoma estadío I tratados con orquidectomía tienen un riesgo de recurrencia de aproximadamente el 20%. La inmensa mayoría ocurren en el retroperitoneo abdominal. El tiempo de recurrencia mediano es de 12-18 meses, con 30% de las recurrencias después de 2 años y 5% de ellas después de 5 años. Los seminomas son muy radiosensibles y la radioterapia post-orquidectomía es una modalidad muy utilizada en otras partes del mundo para el manejo de seminomas estadíos I y II. La recurrencia post-radioterapia es del 4%, 6% y 51% en pacientes con estadíos I, IIA/B y IIC, respectivamente. Aproximadamente el 90% de los seminomas metastáticos pertenecen al grupo de bajo riesgo con supervivencia libre de progresión a los 5 años de 82% y supervivencia a 5 años de 86%. El 10% restante de los seminomas metastáticos pertenecen al grupo de riesgo intermedio con supervivencia libre de progresión a los 5 años de 67% y supervivencia a 5 años de 72%.
NO SEMINOMAS
Los no seminomas estadío I tratados con orquidectomía tienen un riesgo de recurrencia del 15% si son estadío IA y 50% si son estadío IB. El tiempo mediano para la recurrencia es de aproximadamente 12 meses. Es rara la recaida después de 2 años, y las recaidas después de 5 años son exóticas. A diferencia de los seminomas, los no seminomas han sido caracterizados como relativamente radioresistentes y la estrategia de manejo para estadíos I, IIA/B incluyen cirugía: la disección ganglionar retroperitoneal o RPLND por sus siglas en inglés que consiste en la disección de los ganglios paraaórticos, preaórticos, retroaórticos, interaortocavas, paracavas, retrocava y precavas desde los hilios renales hasta los ganglios de las cadenas ilíacas comunes bilaterales. La mortalidad de RPLND es de aproximadamente 1%. La complicación a largo plazo más temida es la eyaculación retrógrada que ocurre en 50% con las técnicas antiguas y se disminuyen al 5% en pacientes bajo el cargo de cirujanos con amplia experiencia en el procedimiento que utilizan las nuevas técnicas de preservación de nervio. La recurrencia retroperitoneal después del RPLND es esencialmente nula y no se requiere de imágenes de seguimiento rutinarias de este sitio en el seguimiento postoperatorio. Aproximadamente el 56% de los no seminomas metastáticos pertenecen al grupo de bajo riesgo con supervivencia libre de progresión a los 5 años de 89% y supervivencia a 5 años de 92%. El 26% de los no seminomas metastáticos pertenecen al grupo de riesgo intermedio con supervivencia libre de progresión a los 5 años de 75% y supervivencia a 5 años de 80%. El 16% restante de los no seminomas metastáticos pertenecen al grupo de riesgo alto con supervivencia libre de progresión a los 5 años de 41% y supervivencia a 5 años de 48%.
Recomendaciones de manejo inicial en pacientes con tumores germinales de testículo
A continuación se estipulan las recomendaciones de manejo inicial post orquidectomía de pacientes con tumores germinales de testículo.
SEMINOMA
Estadío I
En seminoma estadío I, a diferencia de en los no seminomas, la presencia de marcadores tumorales elevados no cambia el manejo (con la notable excepción de la AFP pues su elevación indica que se trata de un no seminoma). Por lo tanto, las recomendaciones de manejo para estadíos IA, IB y IS son esencialmente iguales. El estándar de tratamiento en los Estados Unidos es radioterapia con dosis de 2000-3000 cGy en fracciones de 180 cGy por día a los ganglios paraaórticos con inclusión de los ganglios ilíacos en situaciones especiales (T4). No se recomienda radioterapia en pacientes con riñón en herradura o pélvico, enfermedad inflamatoria intestinal o historia de radioterapia previa. Una vez terminada la radioterapia, se recomienda seguimiento así (4): Historia clínica y examen físico, LDH, AFP, Beta hCG cada 3-4 meses por 1 año, cada 6 meses en el año 2, luego cada año; TAC abdómino / pélvico cada año x3; Rayos X de tórax cada otra visita. La probabilidad de recurrencia luego de radioterapia es de aproximadamente 4%.
La otra opción de manejo es el seguimiento estricto o surveillance. Esta estrategia debe ser practicada en pacientes altamente motivados que estén dispuestos a cumplir con un esquema consistente en: Historia clínica y examen físico, LDH, AFP, Beta hCG cada 3-4 meses por 3 años, cada 6 meses del año 4 al 7, luego cada año; TAC abdomino / pélvico con cada visita; Rayos X de tórax cada otra visita. Se recomienda seguimiento hasta los 10 años.
Otra forma de tratar estos pacientes es con quimioterapia con un ciclo de carboplatino AUC de 7. En un estudio de 1477 pacientes aleatorizados entre radioterapia o carboplatino se encontró una supervivencia libre de progresión a 3 años de 95.9% comparado con 94.8%. Los pacientes tratados con carboplatino tuvieron menos incapacidad, menos letargia y menor frecuencia de segundos primarios testiculares que los tratados con radioterapia (5). Se ha criticado que los resultados fueron publicados con un seguimiento relativamente corto para seminoma.
La recomendación de manejo post orquidectomía en pacientes con seminoma estadío I debe ser individualizada, sin embargo, el manejo con un ciclo de quimioterapia con carboplatino parece una alternativa eficaz y segura para este grupo de pacientes.
Estadío II
Todos los pacientes con seminoma estadío II requieren de terapia post orquidectomía o su mortalidad es del 100%. Las opciones de tratamiento incluyen radioterapia radioterapia con dosis de 3500-4000 cGy en fracciones de 180 cGy por día a los ganglios paraaórticos con inclusión de los ganglios ilíacos. En pacientes con contraindicaciónes para radioterapia o con enfermedad muy voluminosa se puede utilizar quimioterapia basada en cisplatino (el carboplatino es claramente inferior al cisplatino en enfermedad mayor que el estadío I, y no se recomienda su uso en forma rutinaria). La radioterapia es claramente insuficiente en pacientes con estadío IIC por la alta probabilidad de recaida en este grupo de pacientes luego de esta modalidad.
Estadío III
El seminoma metastático se trata con quimioterapia basada en cisplatino.
Esquema y duración de quimioterapia en seminoma estadíos II y III
Considerable controversia ha surgido con la elección del esquema que ha de utilizarse en pacientes con tumores germinales de testículo. Está claro que el cisplatino es fundamental y la dosis es de 100 mg/m2 por ciclo cada 3 semanas. También sabemos que el etopósido es superior a la vinblastina por menor toxicidad neuromuscular y mejor eficacia en enfermedad avanzada (6). La dosis de etopósido debe ser 500 mg/m2 por ciclo pues esta es superior a los 360 mg/m2 que se utilizaba en Europa en el pasado (3). El esquema puede ser administrado en 3 o 5 días, siempre y cuando se administre la dosis total (7).
Cuatro ciclos de etopósido + cisplatino o EP como es conocido son eficaces en pacientes con estadío II y en pacientes estadío III de bajo riesgo. Otra alternativa es el uso de BEP x3 ciclos, en la que se adiciona bleomicina al EP convencional a los pacientes con seminoma estadío III de bajo riesgo. En pacientes con seminoma estadío III de riesgo intemedio se recomienda BEP x4 ciclos (en este grupo se considera insuficiente el tratamiento con 2 medicamentos y se recomienda la adición de la bleomicina). La bleomicina tiene toxicidad pulmonar importante, especialmente si se pasa de 300 U (10 semanas de tratamiento). Se considera que la toxicidad por bleomicina es trivial cuando se usan 3 ciclos de BEP con una mortalidad por toxicidad pulmonar por bleomicina menor del 1% (8).
Toxicidades con el tratamiento
La radioterapia causa astenia, toxicidad gastrointestinal, limita la dosis de quimioterapia que se puede utilizar en el futuro si hay recaída e incrementa la probabilidad de muerte por neoplasias malignas secundarias y por enfermedad cardiovascular (9). El incremento en la mortalidad cardiovascular y por neoplasias secundarias se observa después de 15 años y no es trivial (38 exceso de muertes en una cohorte de 453 pacientes). Claro está que sin tratamiento post orquidectomía, aproximadamente 160 pacientes de esos 453 habrían fallecido por seminoma.
La quimioterapia también causa incremento en la mortalidad cardiovascular y en el riesgo de neoplasias secundarias. Otras toxicidades asociadas a la quimioterapia incluyen: náuseas, vómito, alopecia reversible, daño transitorio o permanente al riñón, neuropatía periférica, ototoxicidad, hipokalemia, hipomagnesemia, mielosupresión con riesgo de neutropenia febril de 7-15%, fenómeno de Raynaud y toxicidad pulmonar. El fenómeno de Raynaud ocurre en el 8% de los pacientes que reciben terapia con bleomicina y la toxicidad pulmonar también ocurre por la bleomicina y constituye la causa de la mitad de las muertes post tratamiento en pacientes con tumores germinales de testículo. Los riesgos de toxicidad por bleomicina son mayores en personas mayores, en pacientes con enfermedad pulmonar preexistente y en pacientes con disfunción renal.
En la práctica del autor se favorece el uso de BEP por cierta tendencia a los estudios a demostrar que hay un mejor control antineoplásico con la adición de la Bleomicina. En situaciones de bajo riesgo se utiliza BEP x3 y en riesgo intermedio se utiliza BEP x4. Para pacientes mayores de 50 años, fumadores, con enfermedad pulmonar preexistente o con creatinina mayor de 2 mg/dL, se utiliza EP (8).
Seguimiento post quimioterapia
El seguimiento post quimioterapia en seminoma es idéntico al no seminoma. Se recomienda: Evaluación clínica, beta hCG, AFP, LDH, rayos X de tórax cada 2-3 meses en años 1-2; cada 4 meses en años 3-4; cada 6 meses en año 5; cada 12 meses en año 6+. Se recomienda TAC abdómino pélvico cada 6 meses año 1
Cada 6-12 meses año 2; cada 12 meses año 3-5; cada 12-24 meses año 6+ (4)
NO SEMINOMA
Como ya mencionamos, el tratamiento del no seminoma temprano es distinto al del seminoma. El no seminoma es considerado menos radiosensible y la cirugía juega un papel más importante en el manejo.
Estadío IA
Las opciones de tratamiento para no seminoma estadío IA es RPLND o surveillance. El surveillance se hace así: Evaluación clínica, LDH, beta hCG, AFP y rayos X de tórax cada 1-2 meses en año 1; cada 2 meses en año 2; cada 3 meses en año 3; cada 4 meses en año 4; cada 6 meses en año 5; cada año, luego de 6 años. Además se recomienda TAC abdómino pélvico cada 2-3 meses en año 1; cada 3-4 meses en año 2; cada 4 meses en año 3; cada 6 meses en año 4; cada año en años 5+. En caso de que se elija surveillance, se recomienda una adherencia estricta. El riesgo de recurrencia es del 15% y 2/3 de estas ocurren en el retroperitoneo. La quimioterapia no está indicada en este estadío.
Estadío IB
La probabilidad de recaida es de aproximadamente el 50% en pacientes con no seminomas estadío IB. El surveillance sólo se recomienda en pacientes muy seleccionados altamente motivados. Otras opciones de tratamiento son la RPLND o 2 ciclos de quimioterapia con BEP.
Si durante la RPLND se encuentra enfermedad neoplásica N1 o N2, se debe practicar 2 ciclos de quimioterapia con BEP o EP. En caso de encontrarse enfermedad N3 (tumores de más de 5 cm), se recomienda consolidar con 4 ciclos de EP o 3 ciclos de BEP.
El seguimiento post PRLND es idéntico al seguimiento post quimioterapia, excepto por la no necesidad de imágenes abdominales por el bajo riesgo de recurrencia en este grupo de pacientes a ese nivel luego de la cirugía (ver arriba).
Estadío IS
En los no seminomas, la persistencia de marcadores tumorales elevados indica persistencia de enfermdad. En esto difieren de los seminomas. La recomendación de manejo para pacientes con estadío I con persistencia de marcadores elevados es quimioterapia con EP x4 o BEP x3. Hay que tener en cuenta cuenta que la beta hCG tiene una vida media de 18-36 horas y la de la AFP es de 5-7 días, pues si los valores son elevados al momento de la orquidectomía, su disminución puede tomar varias semanas sin ser indicativo de enfermedad persistente (especialmente para la AFP).
Estadío IIA o IIB Con marcadores elevados (S1)
Se tratan igual que el estadío IS con EP x4 o BEP x3.
Estadíos IIA o IIB Sin marcadores elevados (S0)
Estos pacientes pueden tratarse con RPLND o con quimioterapia con BEP x3. En general se favorece la quimioterapia si la enfermedad es multifocal o metástasis fuera del drenaje linfático esperado. En los Estados Unidos la RPLND es el estándar más utilizado. Entre nosotros se utiliza más la quimioterapia.
Estadíos IIC y III
Los pacientes con estadío IIC y III se tratan con quimioterapia. Para pacientes con estadío IIC se considera suficiente BEP x3 o EP x4. En pacientes con estadíos IIIA y IIIB y IIIC se recomienda BEP x4 como terapia estándar. Los pacientes con estadío IIIC de alto riesgo tienen una probabilidad de curación comparativamente baja de menos del 50% y serían candidatos a estudios clínicos, incluyendo aquellos que utilizan terapia de altas dosis con rescate con células madres hematopoyéticas (autotrasplante de médula ósea).
Una vez terminado el curso de quimioterapia propuesto, se debe valorar la respuesta. Si hay respuesta completa, se recomienda observación. Si hay respuesta parcial, se recomienda resección de la lesión(es) residual(es). Si no hay respuesta, se recomienda quimioterapia de segunda línea con ifosfamida. El pronóstico es particularmente pobre en este último grupo de pacientes.
Referencias
1. Testes. In: American Joint Committee on Cancer.: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York, NY: Springer, 2002, pp 317-322
2. International Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. J Clin Oncol 15 (2): 594-603, 1997
3. DeVita VJ, Hellman S, Rosenberg SA (eds): Chapter 31, in Cancer: Principles and Practice (ed 7). Philadelphia, PA, Lippincott Williams & Wilkins, 2005, pp 1269–1293
4. National Comprehensive Cancer Network (NCCN): http://www.nccn.org/ accesado en 05/11/2006
5. Oliver RT, Mason M, Mead GM, et al; MRC TE19 collaborators and EORTC 30982 collaborators. Radiotherapy versus single-dose carboplatin in adjuvant treatment of stage I seminoma: a randomized trial. Lancet. 2005;366(9482):293-300 PMID: 16039331
6. Williams, SD, Birch, R, Einhorn, LH, et al. Treatment of disseminated germ-cell tumors with cisplatin, bleomycin, and either vinblastine or etoposide. N Engl J Med 1987 316: 1435-1440. PMID: 2437455
7. de Wit R, Roberts JT, Wilkinson. PM et al. Equivalence of Three or Four Cycles of Bleomycin, Etoposide, and Cisplatin Chemotherapy and of a 3- or 5-Day Schedule in Good-Prognosis Germ Cell Cancer: A Randomized Study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council J Clin Oncol 2001 19: 1629-1640 PMID: 11250991
8. Einhorn LH, Foster RS. Bleomycin, Etoposide, and Cisplatin for Three Cycles Compared With Etoposide and Cisplatin for Four Cycles in Good-Risk Germ Cell Tumors: Is There a Preferred Regimen? J Clin Oncol 2006 24: 2597-2598 PMID: 16735718
9. Zagars GK, Ballo MT, Lee AK, Strom SS. Mortality after cure of testicular seminoma. J Clin Oncol 2004; 22: 640-647. PMID: 14726503
2006-11-27
Staff: Quimioterapia adyuvante luego de carcinoma neuroendocrino de mama con compromiso ganglionar axilar
Resumen ejecutivo
Mujer de 52 años con tumor neuroendocrino de mama resecado con mastectomía radical modifcada: Tumor de 9 cm con compromiso axilar en 6 de 20 ganglios, sinaptofisina fuertemente positiva. Sin evidencia de enfermedad metastásica. Se solicita concepto sobre necesidad o no de practicar quimioterapia "adyuvante".
Caso clínico
Mujer de 52 años con historia de masa en mama derecha en CIE desde enero de 2006, por mamografía y ecografía anormales menor de 2 ctm, biopsia del 12 de enero de 2006 conformado por células neoplásicas de nucleos redondos y azules, luego inmunohistoquímica en laboratorio Dinámica del 16 de febrerro del 2006 carcinoma indiferenciado posible linfoma. NUEVOS ESTUDIOS DE MAYO DE 2006 CON SINAPOTOFISINA POSITIVA EN EL 100% DE LAS CÉLULAS CONFIRMANDO TUMOR NEOROENDOCRINO. Fue vista por la Dra. Adriana Castaño desde marzo de 2006 en la Clínica Vida. Le realizaron cirugía MRM el 22 de junio de 2006 encontrándose masa 9 cm con axila positiva 6 de 20 resecados, reporte de patología carcinoma neuroendocrino, sinaptofisina fuertemente positiva, sin estudios de Ki67, ni receptores hormnonales. Remitida a Radioterapia. Oncología clínica propuso inicio de poliquimioterapia. Regresó a consulta con la oncóloga tratante quien ordenó medición de niveles de ácido 5-hidroxi-indol-acético (5-HIAA) en orina de 24 horas en 8,8 mg (Normal). TAC toracoabdominal contrastado cuyo reporte no reveló masas de origen primario y colonoscopia negativa. Solicitó Octreoscan que no le han autorizado. Acude con orden de asegurador para un staff junta decisiones.
Consideraciones
Se trata de un caso infrecuente de presentación de tumor neuroendocrino. Se desconoce su potencialidad de nueva progresión , si es de bajo grado o alta tasa de mitosis. Se analizan el tiempo que ha transcurrido.
Aunque no hay evidencia de su tratamiento y seguimiento ideal estandarizado, como si existe cuando es digestivo o pulmonar, se consultó con el INC para ser incluído en su reunión de expertos y en un club de revistas para revisión en grupos de alto rendimiento. Se considera que el estudio de extensión modifique la decisión esencial de inicio o no de adyuvancia.
Se revisaron diversas publicaciones y el carcinoma neuroendocrino primario de mama es raro y su incidencia es menor del 3%, el promedio de edad al diagnóstico es 56 años. Se recomienda que el diagnóstico solo debe ser realizado si se excluye compromiso extramamario o si se demuestra componente in situ por lo tanto es recomendable tener dentro de los exámenes Rx de tórax y/o TC de tórax, TC de abdomen y Octreoscan. Es poco común que sean secretores pero se consideran como tumores muy agresivos y con pobre pronóstico y se acepta que son variantes del carcinoma metaplásico. La gran mayoría son receptores estrogénicos negativos.
Se deben diferenciar los carcinomas neuroendocrinos de células pequeñas primarios de mama de los carcinomas usuales con diferenciación neuroendocrina, estos últimos expresan marcadores neuroendocrinos en más del 50% de las células con expresión de receptores de estrógeno, progesterona y coexistencia de diferenciación mucinosa y apocrina.
Desde la descripción realizada por Papotti en 1.989 donde propuso la clasificación para este tipo de tumores en siete subgrupos: Cohesiva, mucoide, mixta, trabecular, atípica similar al carcinoide, confluente y células pequeñas, se le debe agregar la clasificación de dos subgrupos más descrita por Maluf y Paties con las variantes papilar y células en huso argirófilas y no argirófilas.
No se recomienda el BACAF sino biopsia por trucut y realizar tinciones con Enolasa neuronal específica, sinaptofisina y cromogranina. Se puede agregar al reporte el estado de receptores de estrógeno, progesterona, erbB2 y Ki-67.
En los reportes de casos encontrados la gran mayoría fueron tratados igual que el adenocarcinoma de mama, pero la gran mayoría de autores recomiendan que el carcinoma neuroendocrino primario de mama de célula pequeña debería ser manejado como su contraparte de pulmón con esquemas basados en Platino y Etopósido.
Bibliografía:
1. Jochems L. Primary small cell neuroendocrine tumour of the breast. Eur J Obst Gynecol Reproduct Biol 2004;115:231
2. Francois A. Neuroendocrine primary small cell carcinoma of the breast. Report of a case and review of the literature. Am J Clin Oncol 1995;18:133–8.
3. Yamasaki T. Primary small cell (oat cell) carcinoma of the breast: Report of a case and review of the literature. Pathol Int 2000;50: 914–8.
4. Zekioglu O. Neuroendocrine differentiated carcinomas of the breast: a distinct entity. The Breast 2003;12:251
5. Berruti A. Management of neuroendocrine differentiated breast carcinoma. The Breast 2004;13:527
6. Miremadi A, Pinder SE, Lee AH, et al. Neuroendocrine differentiation and prognosis in breast adenocarcinoma. Histopathology 2002;40:215–22.
7. Sapino A, Papotti M, Righi L, Cassoni P, Chiusa L, Bussolati G. Clinical significance of neuroendocrine carcinoma of the breast. Ann Oncol 2001;12(Suppl. 2):115–7.
Recomendaciones del staff
La recomendación de la junta es ofrecer a la paciente quimioterapia con esquema de etoposido y cisplatino. No requiere de estudio de octreoscan previo.
Los médicos tratantes deben explicar a los familiares, las opciones terapéuticas con mayores beneficios y menores riesgos. Se deben despejar varias dudas a la familia de la paciente, especialmente acerca de su calidad de vida y de la capacidad de tener acceso a los manejos especializados recomendados en forma oportuna y pertinentemente.
Caso presentado por: Andrés Ávila Garavito. Junta compuesta por: Alicia María Henao Uribe MD, Rubén Darío Salazar Corcho MD, Mauricio Lema Medina MD
Mujer de 52 años con tumor neuroendocrino de mama resecado con mastectomía radical modifcada: Tumor de 9 cm con compromiso axilar en 6 de 20 ganglios, sinaptofisina fuertemente positiva. Sin evidencia de enfermedad metastásica. Se solicita concepto sobre necesidad o no de practicar quimioterapia "adyuvante".
Caso clínico
Mujer de 52 años con historia de masa en mama derecha en CIE desde enero de 2006, por mamografía y ecografía anormales menor de 2 ctm, biopsia del 12 de enero de 2006 conformado por células neoplásicas de nucleos redondos y azules, luego inmunohistoquímica en laboratorio Dinámica del 16 de febrerro del 2006 carcinoma indiferenciado posible linfoma. NUEVOS ESTUDIOS DE MAYO DE 2006 CON SINAPOTOFISINA POSITIVA EN EL 100% DE LAS CÉLULAS CONFIRMANDO TUMOR NEOROENDOCRINO. Fue vista por la Dra. Adriana Castaño desde marzo de 2006 en la Clínica Vida. Le realizaron cirugía MRM el 22 de junio de 2006 encontrándose masa 9 cm con axila positiva 6 de 20 resecados, reporte de patología carcinoma neuroendocrino, sinaptofisina fuertemente positiva, sin estudios de Ki67, ni receptores hormnonales. Remitida a Radioterapia. Oncología clínica propuso inicio de poliquimioterapia. Regresó a consulta con la oncóloga tratante quien ordenó medición de niveles de ácido 5-hidroxi-indol-acético (5-HIAA) en orina de 24 horas en 8,8 mg (Normal). TAC toracoabdominal contrastado cuyo reporte no reveló masas de origen primario y colonoscopia negativa. Solicitó Octreoscan que no le han autorizado. Acude con orden de asegurador para un staff junta decisiones.
Consideraciones
Se trata de un caso infrecuente de presentación de tumor neuroendocrino. Se desconoce su potencialidad de nueva progresión , si es de bajo grado o alta tasa de mitosis. Se analizan el tiempo que ha transcurrido.
Aunque no hay evidencia de su tratamiento y seguimiento ideal estandarizado, como si existe cuando es digestivo o pulmonar, se consultó con el INC para ser incluído en su reunión de expertos y en un club de revistas para revisión en grupos de alto rendimiento. Se considera que el estudio de extensión modifique la decisión esencial de inicio o no de adyuvancia.
Se revisaron diversas publicaciones y el carcinoma neuroendocrino primario de mama es raro y su incidencia es menor del 3%, el promedio de edad al diagnóstico es 56 años. Se recomienda que el diagnóstico solo debe ser realizado si se excluye compromiso extramamario o si se demuestra componente in situ por lo tanto es recomendable tener dentro de los exámenes Rx de tórax y/o TC de tórax, TC de abdomen y Octreoscan. Es poco común que sean secretores pero se consideran como tumores muy agresivos y con pobre pronóstico y se acepta que son variantes del carcinoma metaplásico. La gran mayoría son receptores estrogénicos negativos.
Se deben diferenciar los carcinomas neuroendocrinos de células pequeñas primarios de mama de los carcinomas usuales con diferenciación neuroendocrina, estos últimos expresan marcadores neuroendocrinos en más del 50% de las células con expresión de receptores de estrógeno, progesterona y coexistencia de diferenciación mucinosa y apocrina.
Desde la descripción realizada por Papotti en 1.989 donde propuso la clasificación para este tipo de tumores en siete subgrupos: Cohesiva, mucoide, mixta, trabecular, atípica similar al carcinoide, confluente y células pequeñas, se le debe agregar la clasificación de dos subgrupos más descrita por Maluf y Paties con las variantes papilar y células en huso argirófilas y no argirófilas.
No se recomienda el BACAF sino biopsia por trucut y realizar tinciones con Enolasa neuronal específica, sinaptofisina y cromogranina. Se puede agregar al reporte el estado de receptores de estrógeno, progesterona, erbB2 y Ki-67.
En los reportes de casos encontrados la gran mayoría fueron tratados igual que el adenocarcinoma de mama, pero la gran mayoría de autores recomiendan que el carcinoma neuroendocrino primario de mama de célula pequeña debería ser manejado como su contraparte de pulmón con esquemas basados en Platino y Etopósido.
Bibliografía:
1. Jochems L. Primary small cell neuroendocrine tumour of the breast. Eur J Obst Gynecol Reproduct Biol 2004;115:231
2. Francois A. Neuroendocrine primary small cell carcinoma of the breast. Report of a case and review of the literature. Am J Clin Oncol 1995;18:133–8.
3. Yamasaki T. Primary small cell (oat cell) carcinoma of the breast: Report of a case and review of the literature. Pathol Int 2000;50: 914–8.
4. Zekioglu O. Neuroendocrine differentiated carcinomas of the breast: a distinct entity. The Breast 2003;12:251
5. Berruti A. Management of neuroendocrine differentiated breast carcinoma. The Breast 2004;13:527
6. Miremadi A, Pinder SE, Lee AH, et al. Neuroendocrine differentiation and prognosis in breast adenocarcinoma. Histopathology 2002;40:215–22.
7. Sapino A, Papotti M, Righi L, Cassoni P, Chiusa L, Bussolati G. Clinical significance of neuroendocrine carcinoma of the breast. Ann Oncol 2001;12(Suppl. 2):115–7.
Recomendaciones del staff
La recomendación de la junta es ofrecer a la paciente quimioterapia con esquema de etoposido y cisplatino. No requiere de estudio de octreoscan previo.
Los médicos tratantes deben explicar a los familiares, las opciones terapéuticas con mayores beneficios y menores riesgos. Se deben despejar varias dudas a la familia de la paciente, especialmente acerca de su calidad de vida y de la capacidad de tener acceso a los manejos especializados recomendados en forma oportuna y pertinentemente.
Caso presentado por: Andrés Ávila Garavito. Junta compuesta por: Alicia María Henao Uribe MD, Rubén Darío Salazar Corcho MD, Mauricio Lema Medina MD
Staff: Fulvestrant en cáncer de mama luego de anastrozol.
Resumen ejecutivo: Mujer de 54 años postmenopáusica, con cáncer de mama metastásico hormonosensible que ha progresado a quimioterapia con antraciclinas, tamoxifén y anastrozol. Con metástasis óseas nuevas y buen desempeño. Se le recomienda fulvestrant.
Pregunta
La aseguradora solicita staff para establecer si el fulvestrant es la recomendación apropiada.
Caso clínico
Paciente de sexo femenino, que tiene 54 años al momento de mi primera evaluación, sin antecedentes médicos de importancia. Niega tabaquismo. Sin alergias medicamentosas conocidas. Remitida con diagnóstico de Carcinoma de mama, evaluada por vez primera por mí en 28/12/2005. Paciente que inició tratamiento con otro oncólogo en 08/10/2004 con lesiones líticas gammagráficamente documentadas. Se le encuentra una masa en la mama izquierda de 7 cm y se le practicó el diagnóstico de carcinoma de mama derecho. Receptores hormonales POSITIVOS para estrógenos y progestágenos. Se le inicia quimioterapia con FAC x6 ciclos con respuesta parcial. Se le practica mastectomía radical modificada encontrando carcinoma ductal infiltrante con 8 de 18 ganglios linfáticos afectados: T3N2M1. Posteriormente se le practica radioterapia a parrilla costal izquierda y drenaje supraclavicular entre 30/08/2005 y 12/09/2005 con Dosis total: 5000 cGy. También se le practicó radioterapia al hombro derecho entre 30/08/2005 - 12/09/2005 (Dosis total 3000 cGy). Aparentemente también recibió radioterapia en 12/2004 a la pelvis pero la paciente no la recuerda. La paciente recibe varios ciclos de quimioterapia con zoledronato más tamoxifen con progresión documentada de su enfermedad. En 20/12/2005 RM de columna cervical, dorsal y lumbar: evidencia de compromiso múltiple cervical, dorsal, lumbar, lesiones de aspecto infiltrativo tumoral corporal con extenso compromiso tumoral en columna lumbar baja. Se inicia tratamiento con anastrozol. Se recomienda radioterapia para manejo del área lumbosacra. Se le practica terapia con zoledronato el 07/01/2006 y se continúa con el anastrozol. Terminó la radioterapia a región lumbar el 19/04/2006. En 09/2006 con dolor severo en la cadera izquierda. En 19/10/2006 Rayos X de cadera izquierda: Imágenes de lesiones permeativas de aspecto lítico mayor en la cadera izquierda, nuevas. La paciente es sintomática pero ambulatoria. El examen físico sólo muestra los estigmas del tratamiento recibido.
Sustentación por el médico tratante
Para mujeres que son candidatas a anastrozol y este medicamento les ha fallado con progresión sintomática se debe utilizar otra estrategia. El fulvestrant es un medicamento cuya indicación es precisamente la de esta paciente (FDA, Invima) pues se han documentado respuestas objetivas luego de anastrazol en 19% y un beneficio clínico (definido como más de 24 semanas de al menos enfermedad estable) en aproximadamente el 40% de las pacientes (1, 2)
Referencias
1. Steger GG, Bartsch R, Wenzel C, et al. Fulvestrant ('Faslodex') in pre-treated patients with advanced breast cancer: a single-centre experience. Eur J Cancer. 2005 Nov;41(17):2655-61 PMID: 16230005.
En este estudio de 126 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico refractarias a inhibidor de aromatasa se administró Fulvestrant y se encontró una respuesta parcial en 12 pacientes y enfermedad estable por más de 6 meses en 43 pacientes, lo que constituye un beneficio clínico del 43%. El tratamiento fue bien tolerado. Los autores concluyen que el fulvestrant es un tratamiento bien tolerado y eficaz contra el cáncer de mama que ha progresado después de terapia con otros agentes.
2. Ingle JN, Suman VJ, Rowland KM, et al. Fulvestrant in Women With Advanced Breast Cancer After Progression on Prior Aromatase Inhibitor Therapy: North Central Cancer Treatment Group Trial N0032. J Clin Oncol 2006 24: 1052-1056 PMID: 16505423.
En este estudio de 80 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico refractarias a inhibidor de aromatasa se administró Fulvestrant y se encontró una respuesta parcial en 11 pacientes y enfermedad estable por más de 6 meses en 16 pacientes adicionales, lo que constituye un beneficio clínico del 35% con una supervivencia mediana de 20 meses. El tratamiento fue bien tolerado. Los autores concluyen que el fulvestrant es un tratamiento bien tolerado y eficaz contra el cáncer de mama que ha progresado después de terapia con inhibidores de aromatasa de tercera generación.
Pregunta
La aseguradora solicita staff para establecer si el fulvestrant es la recomendación apropiada.
Caso clínico
Paciente de sexo femenino, que tiene 54 años al momento de mi primera evaluación, sin antecedentes médicos de importancia. Niega tabaquismo. Sin alergias medicamentosas conocidas. Remitida con diagnóstico de Carcinoma de mama, evaluada por vez primera por mí en 28/12/2005. Paciente que inició tratamiento con otro oncólogo en 08/10/2004 con lesiones líticas gammagráficamente documentadas. Se le encuentra una masa en la mama izquierda de 7 cm y se le practicó el diagnóstico de carcinoma de mama derecho. Receptores hormonales POSITIVOS para estrógenos y progestágenos. Se le inicia quimioterapia con FAC x6 ciclos con respuesta parcial. Se le practica mastectomía radical modificada encontrando carcinoma ductal infiltrante con 8 de 18 ganglios linfáticos afectados: T3N2M1. Posteriormente se le practica radioterapia a parrilla costal izquierda y drenaje supraclavicular entre 30/08/2005 y 12/09/2005 con Dosis total: 5000 cGy. También se le practicó radioterapia al hombro derecho entre 30/08/2005 - 12/09/2005 (Dosis total 3000 cGy). Aparentemente también recibió radioterapia en 12/2004 a la pelvis pero la paciente no la recuerda. La paciente recibe varios ciclos de quimioterapia con zoledronato más tamoxifen con progresión documentada de su enfermedad. En 20/12/2005 RM de columna cervical, dorsal y lumbar: evidencia de compromiso múltiple cervical, dorsal, lumbar, lesiones de aspecto infiltrativo tumoral corporal con extenso compromiso tumoral en columna lumbar baja. Se inicia tratamiento con anastrozol. Se recomienda radioterapia para manejo del área lumbosacra. Se le practica terapia con zoledronato el 07/01/2006 y se continúa con el anastrozol. Terminó la radioterapia a región lumbar el 19/04/2006. En 09/2006 con dolor severo en la cadera izquierda. En 19/10/2006 Rayos X de cadera izquierda: Imágenes de lesiones permeativas de aspecto lítico mayor en la cadera izquierda, nuevas. La paciente es sintomática pero ambulatoria. El examen físico sólo muestra los estigmas del tratamiento recibido.
Sustentación por el médico tratante
Para mujeres que son candidatas a anastrozol y este medicamento les ha fallado con progresión sintomática se debe utilizar otra estrategia. El fulvestrant es un medicamento cuya indicación es precisamente la de esta paciente (FDA, Invima) pues se han documentado respuestas objetivas luego de anastrazol en 19% y un beneficio clínico (definido como más de 24 semanas de al menos enfermedad estable) en aproximadamente el 40% de las pacientes (1, 2)
Referencias
1. Steger GG, Bartsch R, Wenzel C, et al. Fulvestrant ('Faslodex') in pre-treated patients with advanced breast cancer: a single-centre experience. Eur J Cancer. 2005 Nov;41(17):2655-61 PMID: 16230005.
En este estudio de 126 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico refractarias a inhibidor de aromatasa se administró Fulvestrant y se encontró una respuesta parcial en 12 pacientes y enfermedad estable por más de 6 meses en 43 pacientes, lo que constituye un beneficio clínico del 43%. El tratamiento fue bien tolerado. Los autores concluyen que el fulvestrant es un tratamiento bien tolerado y eficaz contra el cáncer de mama que ha progresado después de terapia con otros agentes.
2. Ingle JN, Suman VJ, Rowland KM, et al. Fulvestrant in Women With Advanced Breast Cancer After Progression on Prior Aromatase Inhibitor Therapy: North Central Cancer Treatment Group Trial N0032. J Clin Oncol 2006 24: 1052-1056 PMID: 16505423.
En este estudio de 80 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico refractarias a inhibidor de aromatasa se administró Fulvestrant y se encontró una respuesta parcial en 11 pacientes y enfermedad estable por más de 6 meses en 16 pacientes adicionales, lo que constituye un beneficio clínico del 35% con una supervivencia mediana de 20 meses. El tratamiento fue bien tolerado. Los autores concluyen que el fulvestrant es un tratamiento bien tolerado y eficaz contra el cáncer de mama que ha progresado después de terapia con inhibidores de aromatasa de tercera generación.
2006-11-26
Papel de fulvestrant en el manejo del cáncer de mama metastático
Existen varios enfoques de tratamiento para las pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico, hormonosensible. En general, se practica quimioterapia citotóxica a aquellas pacientes que tienen metástasis en órganos vitales (viscerales) en las que se requiere respuesta “rápida”. Este tópico no se cubre en este documento. La quimioterapia no citotóxica se prefiere en pacientes con metástasis de “bajo riesgo” pues causa menos toxicidad con buenas respuestas.
Uno de los enfoques, inicia terapia con alguno de los inhibidores de la aromatasa de tercera generación como anastrozol, letrozol o exemestane.
La incorporación de los inhibidores de la aromatasa en primera línea se sustentan en varios estudios que los comparan con el tamoxifén, el estándar previo, y demuestran respuestas superiores, menor toxicidad o mayor tiempo libre de progresión (1-5). La respuesta objetiva en primera línea con los inhibidores de la aromatasa es de aproximadamente 30%. El autor prefiere el uso de inhibidores de aromatasa no esteroideos como el anastrozole y el letrozol en primera línea por una razón que será clara en el transcurso de este documento.
El fulvestrant puede utilizarse después del anastrozol (uno de los inhibidores de la aromatasa) con respuestas objetivas en segunda línea del 19% y un beneficio clínico (definido como más de 24 semanas de al menos enfermedad estable) en aproximadamente el 40% de las pacientes (6,7)
El exemestane, inactivador de la aromatasa, es un medicamento esteroideo que retiene algo de actividad antineoplásica después del uso de los inhibidores de aromatasa no esteroideos exhibiendo un beneficio clínico para el 24% de pacientes previamente tratadas con otros inhibidores de la aromatasa. La pacientes así tratadas no fueron tratadas con fulvestrant (8).
En caso de progresión luego de exemestano, se recomienda proceder con los estándares de hace varias décadas como acetato de megestrol o considerar el uso de quimioterapia citotóxica (9).
El enfoque 2 es esencialmente el mismo que el anterior, sólo que se utiliza fulvestrant en primera línea, seguido por los inhibidores de la aromatasa no esteroideos.
El fulvestrant ha demostrado ser tan eficaz como el tamoxifén y el anastrozol en primera línea metastásica con respuestas objetivas del 31% (10). En el estudio que comparó con anastrozol, se observó como el fulvestrant exhibió un incremento en la supervivencia libre de progresión que alcanzó significancia estadística (11). El autor prefiere el uso de fulvestrant en primera línea basado en la mayor duración de la respuesta.
Los inhibidores de aromatasa retienen actividad antineoplásica cuando son administrados después del fulvestrant exhibiendo un beneficio clínico del 41% y una respuesta objetiva de aproximadamente 10% (12-14)
Como ya se explicó, luego de los inhibidores de aromatasa no esteroideos, se puede continuar con exemestano.
En Colombia, la ley nos fuerza a utilizar una estrategia que documente progresión con el, o intolerancia al tamoxifen para que las aseguradoras de los regímenes contributivos y subsidiado de nuestro sistema puedan cubrir los medicamentos más eficaces que se acaban de describir. En la mayoría de los casos, el tamoxifén es administrado como parte de la terapia adyuvante y cuando hay progresión a enfermedad metastásica, ya se cumplen los requisitos de ley para no forzar el uso de este medicamento y buscar alternativas como las mencionadas.
La situación es más compleja cuando se trata de un carcinoma de mama metastásico previamente no tratado. En esta situación, nos vemos obligados a iniciar terapia hormonal con tamoxifén y desplazar las “líneas de tratamiento” mencionadas 1 peldaño para atrás. Desde el punto de vista médico es difícil de entender que la evidencia científica sea ignorada por razones legislativas; pero las aseguradoras no cubren el tratamiento antineoplásico con fulvestrant o inhibidores de la aromatasa (o con acetato de megestrol) a menos que se cumpla este requisito. El tamoxifén exhibe respuestas objetivas del orden del 33%.
El autor inicia terapia con tamoxifén y rápidamente evoluciona hacia otras terapias ante la primera evidencia de progresión o intolerancia y con ello se cumple la ley, con poco detrimento (espero) de la calidad del tratamiento para las pacientes.
Referencias
1. Bonneterre J, Thürlimann B, Robertson JF et al. Anastrozole versus tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in 668 postmenopausal women: results of the Tamoxifen or Arimidex Randomized Group Efficacy and Tolerability study. J Clin Oncol 2000;18:3748–3757.
2. Nabholtz JM, Buzdar A, Pollak M et al. Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: results of a North American multicenter randomized trial. Arimidex Study Group. J Clin Oncol 2000,18:3758–3767.
3. Bonneterre J, Buzdar A, Nabholtz JM et al. Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy in hormone receptor positive advanced breast carcinoma. Cancer 2001;92:2247–2258.
4. Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y et al. Superior efficacy of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy for postmenopausal women with advanced breast cancer: results of a phase III study of the International Letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol 2001;19:2596–2606.
5. Paridaens R, Therasse P, Dirix L et al. First line hormonal treatment for metastatic breast cancer with exemestane or tamoxifen in postmenopausal patients—a randomized phase III trial of the EORTC group. Proc Am Soc Clin Oncol 2004
6. Steger GG, Bartsch R, Wenzel C, et al. Fulvestrant ('Faslodex') in pre-treated patients with advanced breast cancer: a single-centre experience. Eur J Cancer. 2005 Nov;41(17):2655-61 PMID: 16230005. En un estudio de 126 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico refractarias a inhibidor de aromatasa se administró Fulvestrant y se encontró una respuesta parcial en 12 pacientes y enfermedad estable por más de 6 meses en 43 pacientes, lo que constituye un beneficio clínico del 43%. El tratamiento fue bien tolerado. Los autores concluyen que el fulvestran es un tratamiento bien tolerado y eficaz contra el cáncer de mama que ha progresado después de terapia con otros agentes.
7. Ingle JN, Suman VJ, Rowland KM, et al. Fulvestrant in Women With Advanced Breast Cancer After Progression on Prior Aromatase Inhibitor Therapy: North Central Cancer Treatment Group Trial N0032. J Clin Oncol 2006 24: 1052-1056 PMID: 16505423. En un estudio de 80 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico refractarias a inhibidor de aromatasa se administró Fulvestrant y se encontró una respuesta parcial en 11 pacientes y enfermedad estable por más de 6 meses en 16 pacientes adicionales, lo que constituye un beneficio clínico del 35% con una supervivencia mediana de 20 meses. El tratamiento fue bien tolerado. Los autores concluyen que el fulvestran es un tratamiento bie tolerado y esficaz contra el cáncer de mama que ha progresado después de terapia con inhibidores de aromatasa de tercera generación.
8. Lønning PE, Bajetta E, Murray R et al. Activity of exemestane in metastatic breast cancer after failure of nonsteroidal aromatase inhibitors: a phase II trial. J Clin Oncol 2000;18:2234–2244
9. Gradishar, WJ. Tamoxifen--What Next? Oncologist 2004 9: 378-384. Una revisión relativamente reciente sobre el manejo del cáncer de mama metastásico después de la era del tamoxifen.
10. Howell A, Robertson JF, Abram P, et al. Comparison of fulvestrant versus tamoxifen for the treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women previously untreated with endocrine therapy: a multinational, double-blind, randomized trial. J Clin Oncol. 2004 May 1;22(9):1605-13 PMID: 15117982. Se aleatorizaron 587 pacientes postmenopáusicas con carcinoma de mama avanzado no tratado, hormonosensibles (o con receptores hormonales desconocidos) en dos grupos: unas recibieron tamoxifen y las otras recibieron fulvestrant. La respuesta global fue esencialmente igual en ambos grupos, aproximadamente 33%. El tiempo libre de progresión fue también esencialmente igual en ambos grupos de 8 meses. Se concluye que el fulvestrant exhibe una eficacia similar al tamoxifén en este grupo de pacientes.
11. Robertson JFR, Osborne CK, Howell A, et al. Fulvestrant versus anastrozole for the treatment of advanced breast carcinoma in postmenopausal women. Cancer 2003; 98(2): 229-238.2003 PMID: 12872340. En 851 pacientes con cáncer de mama metastásico que progresaron a terapia endocrina previa se demostró que el fulvestrant es al menos tan eficaz como el anastrozol con una respuesta global de 19.2% comparado con 16.5%, respectivamente. La duración de la respuesta fue también mayor en el grupo que recibió fulvestrant (16.7 meses para el fulvestrant y 13.7 meses para el anastrozol).
12. Cheung KL, Robertson JF, Scott N et al. Endocrine response after prior treatment with fulvestrant (‘Faslodex’) in postmenopausal women with advanced breast cancer. Eur J Cancer 2002;38(suppl):S98.
13. Vergote I, Robertson JF, Kleeberg U et al. Postmenopausal women who progress on fulvestrant (‘Faslodex’) remain sensitive to further endocrine therapy. Breast Cancer Res Treat 2003;79:207–211.
14. Howell A, Robertson JF. Sensitivity to endocrine therapy is maintained in both fulvestrant- and tamoxifen-treated postmenopausal women with advanced breast cancer. Poster presented at the European Society for Clinical Oncology Congress (ESMO), Nice, France, 18–22 October, 2002. Se puede considerar el uso de fulvestrant en primera línea metastásica porque los AIs retienen eficacia luego de este medicamento independientemente si hay respuesta o no
Estrategia de búsqueda PubMed
Estrategia de búsqueda de estudios clínicos con Fulvestrant en PubMed: "fulvestrant"[Substance Name] OR fulvestrant[Text Word]) AND (("breast neoplasms"[TIAB] NOT Medline[SB]) OR "breast neoplasms"[MeSH Terms] OR Breast Cancer[Text Word]) AND Clinical Trial[ptyp] AND English[lang] AND (jsubsetaim[text] OR cancer[sb])
URL del documento
La version definitive de este documento se encuentra en: http://mauriciolema.mysite4now.com/CP/fulvestrant.doc
Uno de los enfoques, inicia terapia con alguno de los inhibidores de la aromatasa de tercera generación como anastrozol, letrozol o exemestane.
La incorporación de los inhibidores de la aromatasa en primera línea se sustentan en varios estudios que los comparan con el tamoxifén, el estándar previo, y demuestran respuestas superiores, menor toxicidad o mayor tiempo libre de progresión (1-5). La respuesta objetiva en primera línea con los inhibidores de la aromatasa es de aproximadamente 30%. El autor prefiere el uso de inhibidores de aromatasa no esteroideos como el anastrozole y el letrozol en primera línea por una razón que será clara en el transcurso de este documento.
El fulvestrant puede utilizarse después del anastrozol (uno de los inhibidores de la aromatasa) con respuestas objetivas en segunda línea del 19% y un beneficio clínico (definido como más de 24 semanas de al menos enfermedad estable) en aproximadamente el 40% de las pacientes (6,7)
El exemestane, inactivador de la aromatasa, es un medicamento esteroideo que retiene algo de actividad antineoplásica después del uso de los inhibidores de aromatasa no esteroideos exhibiendo un beneficio clínico para el 24% de pacientes previamente tratadas con otros inhibidores de la aromatasa. La pacientes así tratadas no fueron tratadas con fulvestrant (8).
En caso de progresión luego de exemestano, se recomienda proceder con los estándares de hace varias décadas como acetato de megestrol o considerar el uso de quimioterapia citotóxica (9).
El enfoque 2 es esencialmente el mismo que el anterior, sólo que se utiliza fulvestrant en primera línea, seguido por los inhibidores de la aromatasa no esteroideos.
El fulvestrant ha demostrado ser tan eficaz como el tamoxifén y el anastrozol en primera línea metastásica con respuestas objetivas del 31% (10). En el estudio que comparó con anastrozol, se observó como el fulvestrant exhibió un incremento en la supervivencia libre de progresión que alcanzó significancia estadística (11). El autor prefiere el uso de fulvestrant en primera línea basado en la mayor duración de la respuesta.
Los inhibidores de aromatasa retienen actividad antineoplásica cuando son administrados después del fulvestrant exhibiendo un beneficio clínico del 41% y una respuesta objetiva de aproximadamente 10% (12-14)
Como ya se explicó, luego de los inhibidores de aromatasa no esteroideos, se puede continuar con exemestano.
En Colombia, la ley nos fuerza a utilizar una estrategia que documente progresión con el, o intolerancia al tamoxifen para que las aseguradoras de los regímenes contributivos y subsidiado de nuestro sistema puedan cubrir los medicamentos más eficaces que se acaban de describir. En la mayoría de los casos, el tamoxifén es administrado como parte de la terapia adyuvante y cuando hay progresión a enfermedad metastásica, ya se cumplen los requisitos de ley para no forzar el uso de este medicamento y buscar alternativas como las mencionadas.
La situación es más compleja cuando se trata de un carcinoma de mama metastásico previamente no tratado. En esta situación, nos vemos obligados a iniciar terapia hormonal con tamoxifén y desplazar las “líneas de tratamiento” mencionadas 1 peldaño para atrás. Desde el punto de vista médico es difícil de entender que la evidencia científica sea ignorada por razones legislativas; pero las aseguradoras no cubren el tratamiento antineoplásico con fulvestrant o inhibidores de la aromatasa (o con acetato de megestrol) a menos que se cumpla este requisito. El tamoxifén exhibe respuestas objetivas del orden del 33%.
El autor inicia terapia con tamoxifén y rápidamente evoluciona hacia otras terapias ante la primera evidencia de progresión o intolerancia y con ello se cumple la ley, con poco detrimento (espero) de la calidad del tratamiento para las pacientes.
Referencias
1. Bonneterre J, Thürlimann B, Robertson JF et al. Anastrozole versus tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in 668 postmenopausal women: results of the Tamoxifen or Arimidex Randomized Group Efficacy and Tolerability study. J Clin Oncol 2000;18:3748–3757.
2. Nabholtz JM, Buzdar A, Pollak M et al. Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: results of a North American multicenter randomized trial. Arimidex Study Group. J Clin Oncol 2000,18:3758–3767.
3. Bonneterre J, Buzdar A, Nabholtz JM et al. Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy in hormone receptor positive advanced breast carcinoma. Cancer 2001;92:2247–2258.
4. Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y et al. Superior efficacy of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy for postmenopausal women with advanced breast cancer: results of a phase III study of the International Letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol 2001;19:2596–2606.
5. Paridaens R, Therasse P, Dirix L et al. First line hormonal treatment for metastatic breast cancer with exemestane or tamoxifen in postmenopausal patients—a randomized phase III trial of the EORTC group. Proc Am Soc Clin Oncol 2004
6. Steger GG, Bartsch R, Wenzel C, et al. Fulvestrant ('Faslodex') in pre-treated patients with advanced breast cancer: a single-centre experience. Eur J Cancer. 2005 Nov;41(17):2655-61 PMID: 16230005. En un estudio de 126 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico refractarias a inhibidor de aromatasa se administró Fulvestrant y se encontró una respuesta parcial en 12 pacientes y enfermedad estable por más de 6 meses en 43 pacientes, lo que constituye un beneficio clínico del 43%. El tratamiento fue bien tolerado. Los autores concluyen que el fulvestran es un tratamiento bien tolerado y eficaz contra el cáncer de mama que ha progresado después de terapia con otros agentes.
7. Ingle JN, Suman VJ, Rowland KM, et al. Fulvestrant in Women With Advanced Breast Cancer After Progression on Prior Aromatase Inhibitor Therapy: North Central Cancer Treatment Group Trial N0032. J Clin Oncol 2006 24: 1052-1056 PMID: 16505423. En un estudio de 80 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico refractarias a inhibidor de aromatasa se administró Fulvestrant y se encontró una respuesta parcial en 11 pacientes y enfermedad estable por más de 6 meses en 16 pacientes adicionales, lo que constituye un beneficio clínico del 35% con una supervivencia mediana de 20 meses. El tratamiento fue bien tolerado. Los autores concluyen que el fulvestran es un tratamiento bie tolerado y esficaz contra el cáncer de mama que ha progresado después de terapia con inhibidores de aromatasa de tercera generación.
8. Lønning PE, Bajetta E, Murray R et al. Activity of exemestane in metastatic breast cancer after failure of nonsteroidal aromatase inhibitors: a phase II trial. J Clin Oncol 2000;18:2234–2244
9. Gradishar, WJ. Tamoxifen--What Next? Oncologist 2004 9: 378-384. Una revisión relativamente reciente sobre el manejo del cáncer de mama metastásico después de la era del tamoxifen.
10. Howell A, Robertson JF, Abram P, et al. Comparison of fulvestrant versus tamoxifen for the treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women previously untreated with endocrine therapy: a multinational, double-blind, randomized trial. J Clin Oncol. 2004 May 1;22(9):1605-13 PMID: 15117982. Se aleatorizaron 587 pacientes postmenopáusicas con carcinoma de mama avanzado no tratado, hormonosensibles (o con receptores hormonales desconocidos) en dos grupos: unas recibieron tamoxifen y las otras recibieron fulvestrant. La respuesta global fue esencialmente igual en ambos grupos, aproximadamente 33%. El tiempo libre de progresión fue también esencialmente igual en ambos grupos de 8 meses. Se concluye que el fulvestrant exhibe una eficacia similar al tamoxifén en este grupo de pacientes.
11. Robertson JFR, Osborne CK, Howell A, et al. Fulvestrant versus anastrozole for the treatment of advanced breast carcinoma in postmenopausal women. Cancer 2003; 98(2): 229-238.2003 PMID: 12872340. En 851 pacientes con cáncer de mama metastásico que progresaron a terapia endocrina previa se demostró que el fulvestrant es al menos tan eficaz como el anastrozol con una respuesta global de 19.2% comparado con 16.5%, respectivamente. La duración de la respuesta fue también mayor en el grupo que recibió fulvestrant (16.7 meses para el fulvestrant y 13.7 meses para el anastrozol).
12. Cheung KL, Robertson JF, Scott N et al. Endocrine response after prior treatment with fulvestrant (‘Faslodex’) in postmenopausal women with advanced breast cancer. Eur J Cancer 2002;38(suppl):S98.
13. Vergote I, Robertson JF, Kleeberg U et al. Postmenopausal women who progress on fulvestrant (‘Faslodex’) remain sensitive to further endocrine therapy. Breast Cancer Res Treat 2003;79:207–211.
14. Howell A, Robertson JF. Sensitivity to endocrine therapy is maintained in both fulvestrant- and tamoxifen-treated postmenopausal women with advanced breast cancer. Poster presented at the European Society for Clinical Oncology Congress (ESMO), Nice, France, 18–22 October, 2002. Se puede considerar el uso de fulvestrant en primera línea metastásica porque los AIs retienen eficacia luego de este medicamento independientemente si hay respuesta o no
Estrategia de búsqueda PubMed
Estrategia de búsqueda de estudios clínicos con Fulvestrant en PubMed: "fulvestrant"[Substance Name] OR fulvestrant[Text Word]) AND (("breast neoplasms"[TIAB] NOT Medline[SB]) OR "breast neoplasms"[MeSH Terms] OR Breast Cancer[Text Word]) AND Clinical Trial[ptyp] AND English[lang] AND (jsubsetaim[text] OR cancer[sb])
URL del documento
La version definitive de este documento se encuentra en: http://mauriciolema.mysite4now.com/CP/fulvestrant.doc
2006-10-26
Gaucher 1 - Imiglucerasa (Cerezyme®)
Recientemente se hizo el diagnóstico en mi ciudad de una paciente con enfermedad de Gaucher tipo 1. Se me solicitó un concepto sobre su manejo. A continuación hago una breve revisión de los aspectos más importantes sobre el medicamento disponible en Colombia para esta condición: la imiglucerasa (Cerezyme).
La imiglucerasa es un análogo de la enzima humana Beta-glucocerebrosidasa, producida por tecnología DNA recombinante. La Beta-glucocerebrosidosa es una enzima glicoproteica lisosomal que cataliza la hidrólisis del glucolípido glucocerebrósido a glucosa y ceramida.
La imiglucerasa se suministra como un polvo liofilizado, blanco, no pirogénico y estéril y viene en presentación de 200 U y 400 U. Los viales se deben almacenar a 2-8 grados Celsius. Después reconstituida se alcanza una concentración de imiglucerasa de 40 U/mL con un pH de 6.1.
Otros componentes no activos en el vial de Cerezyme® incluyen: manitol, citratos sódicos, polisorbatos, hdróxidos citricos o sódicos y haemacel.
Farmacología clínica
La enfermedad de Gaucher se caracteriza por una actividad deficiente de la Beta-glucocerebrosidasa que causa acumulación de glucocerebrósido en los macrófagos tisulares produciendo una apariencia característica que se observa en el hígado, bazo y médula ósea. También se pueden observar las células Gaucher en el pulmón, intestino y riñón.
Las secuelas hematológicas secundarias incluyen: anemia severa con trombocitopenia, hepatoesplenomegalia, complicaciones esqueléticas que incluyen osteonecrosis y osteopenia con fracturas patológicas secundarias. La imiglucerasa inyectada cataliza la conversión de glucoerebrósido a cerebrósido y glucosa. En ensayos clínicos, la imiglucerasa mejoró la anemia y trombocitopenia, mejoró la esplenomegalia y la hepatomegalia, mejoró la caquexia en forma eficaz.
Indicaciones y uso
La imiglucerasa está indicado para la terapia de reemplazo a largo plazo de pacientes pediátricos y adultos con enfermedad de Gaucher tipo 1 que cause al menos alguno de los siguientes:
Anemia
Trombocitopenia
Enfermedad ósea
Hepatomegalia o esplenomegalia.
Contraindicaciones
Ninguna conocida. En caso de hipersensibilidad a la imiglucerasa se debe reiniciarla con cautela. Aproximadamente 15% de los pacientes tratados con imiglucerasa desarrollan anticuerpos tipo IgG contra la enzima. De estos, aproximadamente la mitad desarrollan formas de hipersensibilidad. Las reacciones anafilactoides han sido descritas en menos del 1% de los pacientes. En la mayoría de los pacientes se puede reiniciar el tratamiento con premedicación con antihistamínicos con o sin corticosteroides.
Precauciones
En menos del 1% de la población tratada con imiglucerasa se desarrolla hipertensión pulmonar o pneumonía. Ambas complicaciones también se observan en pacientes con enfermedad de Gaucher y no hay una relación causal definida entre la medicación y estos eventos. Los pacientes con síntomas pulmonares sin fiebre deben ser evaluados para descartar hipertensión pulmonar.
El tratamiento con imiglucerasa debe ser dirigido por médicos con conocimiento sobre la enfermedad de Gaucher.
Se debe tener precaución en pacientes que van a ser tratados con imiglucerasa que recibieron alglucerasa y exhibieron reacciones de hipersensibilidad o anticuerpos.
Los efectos carcinogénicos, teratogénicos, en la fertilidad y mutagénicos de la imiglucerasa son desconocidos. Se clasifica como Categoría C durante el embarazo: se debe sopesar cuidadosamente el riesgo y el beneficio antes de utilizarlo durante el embarazo. Tampoco es conocido si la imiglucerasa es excretado por la leche materna y se recomienda precaución en la administración durante la lactancia.
La imiglucerasa se puede utilizar con seguridad en pacientes pediátricos mayores de 2 años de edad.
Reacciones adversas
El 13.8% de los pacientes experimentan una reacción adversa. Dolor, prurito, urencia, edema o absceso estéril en el sitio de la venopunción. Cada uno de estos síntomas ocurre en menos del 1% de los pacientes. Se observan reacciones de hipersensibilidad en 6.6% de los pacientes tratados que incluyen: prurito, “flushing”, urticaria, angioedema, dolor precordial, síntomas respiratorios, cianosis e hipotensión. Reacciones anafilactoides ocurren en menos del 1.5%. Como ya se mencionó, la premedicación con antihistamínicos con o sin esteroides permite reiniciar el tratamiento en la inmensa mayoría de los pacientes. Otras reacciones se observan en el 6.5% de los pacientes e incluyen: náuseas, dolor abdominal, diarrea, exantema, fatiga, dolor de cabeza, fiebre, mareo, escalofríos, dolor de espalda y taquicardia. Cada uno de estos ocurre en menos del 1.5% de los pacientes.
Los eventos adversos más comunes en menores de 12 años incluyen: disnea, fiebre, náuseas, “flushing”, vómito y tos. En personas mayores los efectos más comunes son: cefalea, prurito y exantema.
No se ha reportado toxicidad por sobredosis de hasta 240 U/kg cada 2 semanas.
Dosificación y administración
La imiglucerasa se administra por vía intravenosa de 1-2 horas. La dosis debe ser individualizada para cada pacientes en rangos que van desde 2.5 U/kg de peso 3 veces por semana a 60 U/kg cada 2 semanas. La dosis puede ser incrementada o disminuida según los resultados de la evaluación completa rutinaria y las manifestaciones clínicas del paciente.
La imiglucerasa debe ser almacenada a 2-8 grados Celsius. Después de la reconstitución, la imiglucerasa debe ser inspeccionada visualmente antes de ser utilizado. Se puede tolerar una floculación leve como en toda solución proteica. La solución puede ser filtrada an través de un filtro en-línea que liga proteinas con poro de 0.2 um. No administrar si hay partículas oscuras o decoloraciones de otras naturalezas. No se debe utilizar medicamento después de la fecha de expiración.
La concentración de imiglucerasa luego de la reconstitución es 40 U/mL con un volumen de 5 mL (ampolla de 200 U) o 10 mL (ampollas 400 U). La dosis apropiada de imiglucerasa para cada paciente es diluida en SSN 0.9% 100 – 200 mL y administrado en infusión de 1-2 horas.
Como la imiglucerasa no contiene preservativos, se debe descartar todo material sobrante de la ampolla. La imiglucerasa es estable por 12 horas después de la reconstitución a temperatura ambiente y hasta 24 horas cuando se almacena a 2-8 grados Celsius.
Presentación
Cerezyme ® - Imiglucerasa polvo para inyección de 200 U (US $ 925.oo) o 400 U (US $ 1.850.oo).
Genzyme corporation.
La imiglucerasa es un análogo de la enzima humana Beta-glucocerebrosidasa, producida por tecnología DNA recombinante. La Beta-glucocerebrosidosa es una enzima glicoproteica lisosomal que cataliza la hidrólisis del glucolípido glucocerebrósido a glucosa y ceramida.
La imiglucerasa se suministra como un polvo liofilizado, blanco, no pirogénico y estéril y viene en presentación de 200 U y 400 U. Los viales se deben almacenar a 2-8 grados Celsius. Después reconstituida se alcanza una concentración de imiglucerasa de 40 U/mL con un pH de 6.1.
Otros componentes no activos en el vial de Cerezyme® incluyen: manitol, citratos sódicos, polisorbatos, hdróxidos citricos o sódicos y haemacel.
Farmacología clínica
La enfermedad de Gaucher se caracteriza por una actividad deficiente de la Beta-glucocerebrosidasa que causa acumulación de glucocerebrósido en los macrófagos tisulares produciendo una apariencia característica que se observa en el hígado, bazo y médula ósea. También se pueden observar las células Gaucher en el pulmón, intestino y riñón.
Las secuelas hematológicas secundarias incluyen: anemia severa con trombocitopenia, hepatoesplenomegalia, complicaciones esqueléticas que incluyen osteonecrosis y osteopenia con fracturas patológicas secundarias. La imiglucerasa inyectada cataliza la conversión de glucoerebrósido a cerebrósido y glucosa. En ensayos clínicos, la imiglucerasa mejoró la anemia y trombocitopenia, mejoró la esplenomegalia y la hepatomegalia, mejoró la caquexia en forma eficaz.
Indicaciones y uso
La imiglucerasa está indicado para la terapia de reemplazo a largo plazo de pacientes pediátricos y adultos con enfermedad de Gaucher tipo 1 que cause al menos alguno de los siguientes:
Anemia
Trombocitopenia
Enfermedad ósea
Hepatomegalia o esplenomegalia.
Contraindicaciones
Ninguna conocida. En caso de hipersensibilidad a la imiglucerasa se debe reiniciarla con cautela. Aproximadamente 15% de los pacientes tratados con imiglucerasa desarrollan anticuerpos tipo IgG contra la enzima. De estos, aproximadamente la mitad desarrollan formas de hipersensibilidad. Las reacciones anafilactoides han sido descritas en menos del 1% de los pacientes. En la mayoría de los pacientes se puede reiniciar el tratamiento con premedicación con antihistamínicos con o sin corticosteroides.
Precauciones
En menos del 1% de la población tratada con imiglucerasa se desarrolla hipertensión pulmonar o pneumonía. Ambas complicaciones también se observan en pacientes con enfermedad de Gaucher y no hay una relación causal definida entre la medicación y estos eventos. Los pacientes con síntomas pulmonares sin fiebre deben ser evaluados para descartar hipertensión pulmonar.
El tratamiento con imiglucerasa debe ser dirigido por médicos con conocimiento sobre la enfermedad de Gaucher.
Se debe tener precaución en pacientes que van a ser tratados con imiglucerasa que recibieron alglucerasa y exhibieron reacciones de hipersensibilidad o anticuerpos.
Los efectos carcinogénicos, teratogénicos, en la fertilidad y mutagénicos de la imiglucerasa son desconocidos. Se clasifica como Categoría C durante el embarazo: se debe sopesar cuidadosamente el riesgo y el beneficio antes de utilizarlo durante el embarazo. Tampoco es conocido si la imiglucerasa es excretado por la leche materna y se recomienda precaución en la administración durante la lactancia.
La imiglucerasa se puede utilizar con seguridad en pacientes pediátricos mayores de 2 años de edad.
Reacciones adversas
El 13.8% de los pacientes experimentan una reacción adversa. Dolor, prurito, urencia, edema o absceso estéril en el sitio de la venopunción. Cada uno de estos síntomas ocurre en menos del 1% de los pacientes. Se observan reacciones de hipersensibilidad en 6.6% de los pacientes tratados que incluyen: prurito, “flushing”, urticaria, angioedema, dolor precordial, síntomas respiratorios, cianosis e hipotensión. Reacciones anafilactoides ocurren en menos del 1.5%. Como ya se mencionó, la premedicación con antihistamínicos con o sin esteroides permite reiniciar el tratamiento en la inmensa mayoría de los pacientes. Otras reacciones se observan en el 6.5% de los pacientes e incluyen: náuseas, dolor abdominal, diarrea, exantema, fatiga, dolor de cabeza, fiebre, mareo, escalofríos, dolor de espalda y taquicardia. Cada uno de estos ocurre en menos del 1.5% de los pacientes.
Los eventos adversos más comunes en menores de 12 años incluyen: disnea, fiebre, náuseas, “flushing”, vómito y tos. En personas mayores los efectos más comunes son: cefalea, prurito y exantema.
No se ha reportado toxicidad por sobredosis de hasta 240 U/kg cada 2 semanas.
Dosificación y administración
La imiglucerasa se administra por vía intravenosa de 1-2 horas. La dosis debe ser individualizada para cada pacientes en rangos que van desde 2.5 U/kg de peso 3 veces por semana a 60 U/kg cada 2 semanas. La dosis puede ser incrementada o disminuida según los resultados de la evaluación completa rutinaria y las manifestaciones clínicas del paciente.
La imiglucerasa debe ser almacenada a 2-8 grados Celsius. Después de la reconstitución, la imiglucerasa debe ser inspeccionada visualmente antes de ser utilizado. Se puede tolerar una floculación leve como en toda solución proteica. La solución puede ser filtrada an través de un filtro en-línea que liga proteinas con poro de 0.2 um. No administrar si hay partículas oscuras o decoloraciones de otras naturalezas. No se debe utilizar medicamento después de la fecha de expiración.
La concentración de imiglucerasa luego de la reconstitución es 40 U/mL con un volumen de 5 mL (ampolla de 200 U) o 10 mL (ampollas 400 U). La dosis apropiada de imiglucerasa para cada paciente es diluida en SSN 0.9% 100 – 200 mL y administrado en infusión de 1-2 horas.
Como la imiglucerasa no contiene preservativos, se debe descartar todo material sobrante de la ampolla. La imiglucerasa es estable por 12 horas después de la reconstitución a temperatura ambiente y hasta 24 horas cuando se almacena a 2-8 grados Celsius.
Presentación
Cerezyme ® - Imiglucerasa polvo para inyección de 200 U (US $ 925.oo) o 400 U (US $ 1.850.oo).
Genzyme corporation.
2006-10-25
Depresión Medular Y Pancitopenia: Enfoque Diagnóstico Y Terapéutico
GENERALIDADES
DEFINICIÓN
Mielodepresión o mielosupresión es la falla de la médula ósea para producir los elementos sanguíneos requeridos por el organismo. La mielosupresión se caracteriza por pancitopenia y puede ser congénita o adquirida; transitoria o permanente; maligna o no maligna.
SEVERIDAD
La pancitopenia se puede categorizar en leve, moderada o severa. La pancitopenia leve es aquella que cumple todos los siguientes: Leucocitos > 2500/uL, Hematocrito > 26%, Plaquetas > 75000/uL. La pancitopenia severa es aquella que tenga cualquiera de los siguientes parámetros: Leucocitos < 1500/uL, Hematocrito < 20%, Plaquetas < 45000/uL. La moderada se infiere de las definiciones previas.
PRESENTACIÓN CLÍNICA
La presentación clínica de la pancitopenia es la relacionada con una o más de los siguientes: anemia, leucopenia o trombocitopenia. La anemia se caracteriza por debilidad y disnea de pequeños esfuerzos, la leucopenia se manifiesta como susceptibilidad a infecciones de mucosas y otros sitios. Cuando el recuento de granulocitos es < 1000/uL se considera una neutropenia febril que es una complicación potencialmente letal en la que se necesita un manejo agresivo como se detalla en el documento. La trombocitopenia cursa con sangrado en piel (petequias y equimosis) y mucosas. La trombocitopenia severa también es una complicación delicada pues se asocia a sangrado gastrointestinal, genitourinario o intracerebral potencialmente fatal. Los pacientes con pancitopenia leve rara vez tienen síntomas relacionados con la pancitopenia y son usualmente captados durante exámenes rutinarios (hemograma).
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Los pacientes con pancitopenia se pueden dividir en dos grandes grupos: aquellos que están recibiendo quimioterapia citotóxica y los otros. En los pacientes que reciben quimioterapia citotóxica no se requieren de muchos estudios adicionales de naturaleza diagnóstica sino que todas las investigaciones van encaminadas a guiar el manejo de soporte mientras se recuperan de la mielosupresión. Los pacientes que presentan con pancitopenia sin causa aparente requieren de una investigación diagnóstica ordenada pues el ámbito diagnóstico va desde enfermedades relativamente triviales como deficiencia de ácido fólico hasta enfermedades devastadoras como la leucemia mieloide aguda o la anemia aplásica.
Pancitopenia como manifestación de mielosupresión inducida por quimioterapia antineoplásica
Tumores sólidos
En el ámbito de los pacientes tratados con quimioterapia por tumores sólidos la pancitopenia es casi siempre la resultante de mielosupresión inducida por los medicamentos citotóxicos. La toxicidad hematológica limita los incrementos en las dosis en la mayoría de los esquemas de quimioterapia antineoplásica. Para la mayoría de los agentes antineoplásicos esta toxicidad se observa entre 7 y 15 días después del inicio de su administración. Para algunos medicamentos como el busulfán o la carmustina, el nadir ocurre 4-6 semanas después de su inicio. Como regla general, se debe esperar una mejoría en la función medular antes de proceder con el nuevo ciclo de quimioterapia. En general se procede con tranquilidad cuando se alcanza un recuento de granulocitos > 1500/uL (o de leucocitos > 3000/uL) y de plaquetas > 75000/uL. El manejo durante la mielosupresión es delineado en este documento. Ocasionalmente se encuentra mieloptisis (infiltración medular por células tumorales) como causa de pancitopenia, pero es muy rara.
Neoplasias hematológicas
Además de la toxicidad por los agentes citotóxicos usados para el tratamiento en los pacientes con cánceres hematológicos existen otras causas de inefectividad medular: el reemplazo de la medula por células tumorales, evitando la hematopoyesis efectiva. Las implicaciones de este fenómeno son aparentes: mientras que en las neoplasias sólidas usualmente hay que esperar a que se recupere la médula para proceder con el siguiente ciclo de quimioterapia, en las neoplasias hematológicas ocasionalmente hay que proceder con la quimioterapia precisamente para que su efecto antitumoral “libere” espacio en la médula para que se restituya la hematopoyesis. El juicio de cuándo proceder en un sentido u otro en un paciente en particular no siempre es fácil y constituye una de los retos a los que se ve enfrentado el oncólogo hematólogo en su ejercicio profesional.
Pancitopenia sin causa conocida
El diganóstico diferencial de la pancitopenia sin causa conocida se incluye:
1. Transtornos primarios de los elementos medulares
a. Hereditarios
i. Anemia de Fanconi
ii. Síndrome de Schwachmann-Diamond
b. Aquiridos
i. Mielodisplasia
ii. Mielofibrosis
iii. Leucemia mieloide o linfoide aguda
iv. Tricoleucemia
v. Linfoma No Hodgkin
vi. Hemoglobinuria paroxística nocturna
vii. Irradiación de la médula ósea
2. Hiperesplenismo
a. Tricoleucemia
b. Hipertensión portal
c. Linfoma No Hodgkin que compromete el bazo
d. Sarcoidosis
e. Infección crónica del bazo como la brucelosis
f. Enfermedades del “tejido conectivo”: Lupus eritematoso sistémico
g. Artritis reumatoidea: síndrome de Felty
h. Enfermedades de depósito de glucógeno: Síndrome de Gaucher
i. Malaria
3. Mieloptisis, compromiso de la médula ósea por un proceso inflitrativo
a. Carcinoma metastático a la médula ósea
b. Compromiso de la médula ósea por linfoma
c. Enfermedad de depósito de Glucógeno: Síndrome de Gaucher
4. Ataque inmunológico contra los precursores hematopoyéticos
a. Anemia aplásica
b. Enfermedad de injerto contra huésped luego de transfusión en pacientes inmunocomprometidos
c. Enfermedad colágeno vascular: vasculitis
d. Artritis reumatoidea: Síndrome de Felty
5. Otras causas
a. Estado panhipopituitario
b. Hipotiroidismo
c. Enfermedad de los Legionarios
d. Fiebre Q
e. Anorexia nervosa
ENFOQUE DIAGNÓSTICO
PANCITOPENIA SIN CAUSA CONOCIDA
El diagnóstico de depresión medular se debe sospechar en todo paciente con pancitopenia que es la disminución en los recuentos periféricos de las tres líneas hematológicas: leucocitos, eritrocitos y plaquetas. La pancitopenia es el resultado de una producción defectuosa (i.e. anemia aplásica), de una destrucción acelerada (i.e citopenias autoinmunes) o por secuestro de productos sanguíneos (hiperesplenismo). Los pacientes usualmente presentan con fatiga con disnea de pequeños esfuerzos por anemia, propensión al sangrado por la trombocitopenia y, menos frecuentemente, susceptibilidad a infecciones – especialmente de garganta – en pacientes con leucopenia. El hemograma muestra la disminución en las 3 líneas sanguíneas (para efectos prácticos se manejan en forma similar aquellos que tienen bicitopenia con leucocitosis sugestiva de leucemia aguda, así como aquellos con bicitopenia donde la tercera línea en el límite inferior de lo normal).
Historia clínica y examen físico
Se debe tratar de establecer si el paciente está agudamente enfermo o crónicamente enfermo. En caso de paciente agudamente enfermo (febril, hemodinámicamente inestable, síndrome constitucional acelerado) se debe manejar como una emergencia médica (Ver más adelante). Se debe hacer un esfuerzo para establecer cuando se inició el proceso. Para ello son de utilidad los hemogramas previos, historia de extracciones dentales recientes sin sangrado importante, exámenes físicos que se hayan practicado recientemente y sus resultados. Además es importante establecer desde cuándo se siente el paciente mal, inicio del sangrado, infecciones, distensión abdominal, etc. Es importante preguntar bien sobre los medicamentos que toma el paciente incluyendo las yerbas, medicamentos recreacionales y otros medicamentos no tradicionales que está consumiendo. Es particularmente importante establecer si está tomando sales de oro, anticonvulsivantes, metotrexate, azatioprina por procesos no oncológicos que frecuentemente causan pancitopenia. También es importante establecer si el paciente tiene alguna aberración dietaria: anorexia nervosa, vegetariano u otra condición afín. El alcoholismo crónico es importante pues causa hiperesplenismo, se asocia frecuentemente a deficiencia de ácido fólico y el alcohol mismo es una sustancia mielotóxica. La existencia de gastritis crónica también es importante pues puede orientar a deficiencia de vitamina B12 que también puede causar pancitopenia. Aunque el SIDA en sí mismo no es causa de pancitopenia sino hasta las fases finales de la enfermedad, algunos de los medicamentos utilizados en su tratamiento si la pueden inducir.
La historia familiar de problemas hematológicos casi nunca es de particular importancia en el enfoque diagnóstico de la pancitopenia con la excepción de la anemia de células falciformes, esferocitosis hereditaria que se asocian a crisis aplásicas con infecciones por Parvovirus B19. La anemia de Fanconi es una consideración fundamentalmente en pediatría, pero ocasionalmente se encuentran adultos no diagnosticados con una variedad leve de esta enfermedad hereditaria.
La historia de neoplasias malignas previas puede ser importante por el riesgo de mieloptisis como causa de la pancitopenia: carcinoma de mama, próstata, células pequeñas del pulmón y melanoma son los más comunes que causan esta complicación. La historia de quimioterapia o radioterapia previas pueden asociarse a mielodisplasia o leucemias agudas secundarias que se pueden presentar como pancitopenia. La irradiación pélvica previa también puede causar depresión medula crónica por destrucción de la capacidad hematopoyética en los sitios irradiados. La presencia de exantema puede ser una clave para la identificación de vasculitis que se asocia a pancitopenias autoinmunes. La presencia de disnea con derrame pleural debe hacernos sospechar de tuberculosis con mieloptisis o lupus eritematoso sistémico con pancitopenia autoinmune. La saciedad temprana con molestias en el abdomen superior pueden ser indicativos de esplenomegalia que puede causar hiperesplenismo. La esplenomegalia de la cirrosis hepática, trombosis de la vena esplénica, tricoleucemia, malaria, esplenomegalia tropical, talasemia mayor o la enfermedad de Gaucher pueden causar hiperesplenismo. La metaplasma mieloide agnogénica se asocia a esplenomegalias masivas pero rara vez cursan con pancitopenias. La hepatitis viral reciente (usualmente no-A, no-B, no-C) puede ser un indicador de una complicación grave poco común de esta entidad que es anemia aplásica. La historia de artritis reumatoidea en un paciente con esplenomegalia es sugestiva de un síndrome de Felty.
Estudios de laboratorio
Antes de alarmar al paciente, repita el hemograma si se sospecha pancitopenia. El paso siguiente en el enfoque diagnóstico es la evaluación del extendido de sangre periférica con especial énfasis en los leucocitos. El recuento absoluto de neutrófilos es importante para la caracterización del riesgo de infección del paciente. La presencia de células anormales como blastos, mielocitos y metamielocitos es indicativa de procesos infiltrativos como leucemia o mieloptisis. La presencia de linfocitos vellosos es característica de la tricoleucemia. Las anormalidades morfológicos de los leucocitos también es importante: la presencia de núcleos hipersegmentados es sugestiva de anemia perniciosa; la presencia de leucocitos hipogranulares o hiposegmentados puede indicar un cuadro de mielodisplasia especialmente en ancianos.
La evaluación de los índices eritrocitarios puede darnos información: la presencia de macrocitosis (incremento del volumen corpuscular medio eritrocitario) es sugestivo de deficiencia de vitamina B12 o ácido fólico. Un incremento del volumen corpuscular medio con presencia de células en diana eritrocitarias puede orientarnos a hiperesplenismo por enfermedad hepática. Los pacientes con mielodisplasia pueden presentar con macrocitosis o microcitosis. La presencia de eritrocitos nucleados son indicativos de hematopoyesis extramedular y pueden ser indicativos de mielofibrosis o mieloptisis.
El recuento de reticulocitos es usualmente bajo en pacientes con pancitopenia. Un incremento en los reticulocitos es indicativo de un proceso hemolítico, sugestivo de un proceso autoinmune. La presencia de pancitopenia e incremento de los reticulocitos puede sugerir también la presencia de hemoglobinuria paroxística nocturna.
La presencia de plaquetas grandes y bizarras son sugestivas de proceso mielodisplásico.
En pacientes con pancitopenia severa sin diagnóstico se debe proceder a aspirado y biopsia de médula ósea con miras a establecer el diagnóstico.
El aspirado de medula ósea permite evaluar la celularidad, maduración, y morfología de las tres líneas hematológicas; la relación mieloide : eritroide; la presencia de células extrínsecas; evaluación de los depósitos de hierro y la presencia de los sideroblastos en anillo.
La biopsia de medula ósea permite ver la celularidad y la arquitectura; presencia de células extrínsecas; presencia de fibrosis utilizando tinciones de reticulina. La biopsia de médula ósea es esencial para el diagnóstico de anemia aplásica.
Otros estudios pueden ser importantes: Cultivos para bacterias, micobacteria y hongos; citometría de flujo para la caracterización de leucemias y linfomas; histoquímica con peroxidasa para establecer el diagnóstico de leucemia mieloide aguda o fosfatasa ácida resistente al tartrato para el diagnóstico de tricoleucemia; citogenética (cariotipo) para la detección de anormalidades cromosómicas en leucemias y síndromes mielodisplásicos (especialmente el síndrome 5q-); inmunofenotipo para la caracterización de los linfomas o leucemias; inmunogenotipo para la caracterización de rearreglos de receptores B o T en linfomas (i.e. síndrome de linfocito grande granular).
Muchos de los estudios anteriormente mencionados no están disponibles en Colombia y el Sistema de Salud nuestro está diseñado para obstaculizar la implementación de este y todos los demás avances en medicina.
Desde el punto de vista práctico el autor evalúa el aspirado medular con tinciones rutinarias y trata de ubicarla en alguna de las siguientes categorías mientras se practican los otros estudios: Normal (me orienta a incremento en la destrucción o hiperesplenismo); con más de 20% de blastos (leucemia aguda); con blastos de 5%-20% (mielodisplasia de mal pronóstico); hipercelular con anormalidades morfológicas en los precursores hematoloyéticos con menos de 5% de blastos (mielodisplasia de buen pronóstico); hipocelular (anemia aplásica o mielosupresión por tóxicos) (1).
MANEJO DE LA PANCITOPENIA
MANEJO DE EMERGENCIA DE PACIENTE CON PANCITOPENIA SEVERA SECUNDARIA A CITOTÓXICOS
En pacientes con mielosupresión como resultado de quimioterapia citotóxica se debe proceder a transfusión de glóbulos rojos en caso de anemia severa (hematocrito <21%) o con menor anemia en pacientes sintomáticos (disnea o cor anémico); se recomienda transfusión de plaquetas si el recuento de plaquetas < 10000/uL recuento de plaquetas menor de 20000/uL y fiebre o con recuento de plaquetas que muestre trombocitopenia en paciente con sangrado. Se debe considerar hospitalización en la mayoría de los pacientes con recuentos de granulocitos < 1000/uL con fiebre (ver más abajo).
MANEJO DE EMERGENCIA DE PACIENTE CON PANCITOPENIA SEVERA DE CAUSA NO ESTABLECIDA
En pacientes con pancitopenia severa se procede a un manejo de emergencia que incluye los siguientes puntos:
1. Suspender todos los medicamentos no esenciales
2. Obtener niveles de vitamina B12 y ácido fólico. Posteriormente administrar en 1 mg de vitamina B12 intramuscular y ácido fólico 1 mg vía oral cada día
3. Tratar con antibióticos de amplio espectro si hay fiebre o infección (ver neutropenia febril abajo). El uso de factores estimulantes de colonias granulocíticas (filgrastim, molgramostin o pegfilgrastim) se considera en situaciones especiales (ver abajo).
4. Transfundir glóbulos rojos si el hematocrito menor de 21% o si hay cor anémico
5. Transfundir plaquetas si el paciente está sangrando o tiene un recuento de plaquetas menor de 10000/uL
6. Practicar aspirado y biopsia de medula ósea con los estudios adicionales que sean apropiados.
7. Si se confirma anemia aplásica, se debe iniciar búsqueda de donante para traplante de médula ósea intrafamiliar y solicitar evaluación por servicio de trasplante de medula ósea.
8. En la medida de lo posible, utilizar productos sanguíneos irradiados o, al menos, con filtro desleucocitador.
USO DE PRODUCTOS SANGUÍNEOS EN LA MIELODEPRESIÓN
TRANSFUSIÓN DE PLAQUETAS
Las plaquetas se pueden obtener por centrifugación lenta de la sangre obtenida por flebotomía separando los glóbulos rojos del plasma rico en plaquetas. El plasma rico en plaquetas es sometido a centrifugación rápida obteniendo una unidad de plaquetas de 50-70 mL con aproximadamente 5.5 x 1010 plaquetas. Una unidad de plaquetas normalmente incrementa el recuento plaquetario en 5.000 – 10.000 /mm3. La otra forma de obtener plaquetas es por aféresis de un donante único con la que se obtiene > 3 x 1011 plaquetas / Unidad de 200-400 mL. Una unidad de plaquetas por aféresis incrementa el recuento plaquetario en 40.000 -80.000 /mm3.
Las plaquetas se almacenan en bolsas especiales que permiten el intercambio gaseoso y en agitación continua horizontal suave a 20-24 grados Celsius de temperatura. El tiempo de viabilidad de una unidad de plaquetas almacenadas en forma apropiada puede ser de hasta 7 días.
Para tratar de establecer si el incremento de plaquetas fue apropiado se ha creado el CCI (Corrected count increment)
CCI = Recuento (post-transfusión – pretransfusión) x Superficie corporal / número de plaquetas transfundidas x 1011
Se considera una buena respuesta cuando el CCI > 10 1 hora post transfusión o > 7.5 a las 24 horas post transfusión.
Transfusión de plaquetas en pacientes con cáncer
Transfusión profiláctica de plaquetas en pacientes con leucemia aguda y en trasplante de médula ósea
Las Guías de Práctica de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) recomiendan la transfusión profiláctica de plaquetas en pacientes con leucemia aguda o en trasplante de médula ósea y recuentos plaquetarios < 10.000 / uL. La transfusión profiláctica de plaquetas también se recomienda en pacientes > 10.000 / uL en: neonatos, sangrado activo, fiebre, hiperleucocitosis, disminución rápida del recuente de plaquetas, anormalidades de la coagulación (por ejemplo en la leucemia promielocítica aguda se recomienda mantener el recuento de plaquetas por encima de 50.000 / uL). También se recomienda transfusión de plaquetas para aquellos pacientes trombocitopénicos que van a ser sometidos a procedimientos invasivos. También se recomienda transfusión profiláctica de plaquetas más liberal cuando se anticipan dificultades en su obtención.
Transfusión profiláctica de plaquetas en pacientes con trombocitopenia severa, estable crónica
No existe evidencia del beneficio de la transfusión profiláctica de plaquetas a pacientes con mielodisplasia o anemia aplásica con trombocitopenia severa estable crónica en ausencia de sangrado, independientemente del recuento de plaquetas. Se recomienda transfundir sólo a aquellos pacientes que tengan hemorragia o estén en tratamiento activo con citostáticos.
Transfusión profiláctica de plaquetas en pacientes con tumores sólidos
Se recomienda transfusión profiláctica de plaquetas para los pacientes con tumores sólidos que reciben quimioterapia y alcanzan un nádir plaquetario < 10.000 / uL. En caso de tumores necróticos o en carcinoma de vejiga se recomienda transfusión de plaquetas cuando su recuento es < 20.000 / uL por los riesgos mayores de sangrado.
Transfusión profiláctica de plaquetas en pacientes que van a ser sometidos a procedimientos invasivos
Se recomienda transfusión profiláctica de plaquetas para pacientes con cáncer trombocitopénicos que requieren de procedimientos invasivos. Se considera que un recuento de plaquetas > 40.000 / uL a 50.000 / uL es suficiente para la mayoría de los pacientes (en ausencia de coagulopatía). Para aspirado y biopsia de medula ósea se puede aceptar un umbral > 20.000 / uL como seguro. Se recomienda practicar un recuento de plaquetas post transfusión para asegurar que se alcanzó el valor requerido antes de efectuar el procedimiento (2).
TRANSFUSIÓN DE GLÓBULOS ROJOS
Con los preservativos basados en citrato, buffers de fosfato, dextrosa y adenina, se puede almacenar una unidad de glóbulos rojos por 42 días a 1-6 grados Celsius.
Las indicaciones de transfusión de glóbulos rojos son: anemia severa (hematocrito <21%), anemia menos severa (hematocrito 21% a 30%) en pacientes con síntomas (disnea, cor anémico, angina de pecho, infarto agudo al miocardio reciente o problemas pulmonares) y sangrado agudo o shock hipovolémico. En general se considera que una unidad de glóbulos rojos incrementa en 3% el hematocrito (1gr/dL la hemoglobina). El hematocrito “óptimo” está por los lados del 30%. No hay beneficios en transfusión de glóbulos rojos en pacientes con hematocritos superiores al 30% ni en obtener valores más altos.
Complicaciones de terapia transfusional
Aunque está por fuera del ámbito de este documento, considero importante recalcar que la terapia transfusional conlleva riesgos y que, como todo en medicina, se deben sopesar los beneficios potenciales y los riesgos potenciales para definir si se procede con estas maniobras terapéuticas.
Las complicaciones de la terapia transfusional incluyen: reacción hemolítica transfusional aguda, reacción hemolítica extravascular transfusional retardada; reacción febril transfusional; reacción transfusional alérgica; aloinmunización; enfermedad injerto contra huésped post transfusión; daño pulmonar agudo relacionado a transfusión (TRALI); sepsis post transfusional; sobrecarga circulatoria; falla cardíaca; infección viral; sobrecarga de hierro; hipocalcemia; hipotermia; coagulopatía dilucional; trombocitopenia dilucional; entre otras.
Consideraciones especiales en transfusión en pacientes oncológicos
Filtros desleucocitadores
Todas las complicaciones anteriores son importantes, pero quiero hacer un énfasis en la reacción febril transfusional y en la aloinmunización que son particularmente importantes en pacientes que reciben MÚLTIPLES transfusiones durante su enfermedad como ocurre en hematología y oncología. Ambas reacciones (así como la transmisión del CMV) son mediadas por los leucocitos transfundidos. A mayor número de transfusiones, mayor probabilidad de desarrollar estas complicaciones. La reacción febril transfusional es incómoda pero rara vez es delicada y obliga a la utilización de premedicación con acetaminofén (1000 mg vía oral x1), difenhidramina (50 mg vía oral o intravenosa) y esteroides (Dexametasona 4-8 mg IV) en quienes la sufren (no se debe premedicar a pacientes que no la han sufrido pues no hay evidencia de que sea de utilidad). La aloinmunización puede ser delicada para aquellos pacientes que requieran transfusiones frecuentes de plaquetas pues hacen que su vida media sea muy corta, lo que incremente dramáticamente el número de transfusiones de este producto en los pacientes (a menudo hasta 1-2 veces por día). La premedicación indicada no mitiga el efecto de aloinmunización. Una estrategia para prevenir estas complicaciones es la utilización de filtros desleucocitadores en los productos sanguíneos. Estos filtros típicamente remueven 3-4 log10 retardando en forma significativa el desarrollo de la aloinmunización. Se recomienda el uso de filtros desleucocitadores en todos aquellos pacientes que se espera que van a requerir múltiples transfusiones durante su tratamiento: neoplasias hematológicas como leucemias y linfoma, mielodisplasia, anemia aplásica, etc. El uso de filtros desleucocitadores en pacientes con neoplasias sólidas o en pacientes que ya desarrollaron aloinmunización es controvertido.
Irradiación de productos sanguíneos
El riesgo de enfermedad injerto contra huésped luego de transfusión está mediado por linfocitos T transfundidos y puede ser potencialmente fatal especialmente en los pacientes severamente inmunosuprimidos. La irradiación de productos sanguíneos (usualmente con 2500 cGy) destruye estos linfocitos y se debe practicar a todos los productos sanguíneos que se van a transfundir en pacientes trasplantados de médula ósea, trasplante de células madres hematopoyéticas y en pacientes con inmunodeficiencias congénitas. En pacientes con SIDA, no se ha documentado un incremento de enfermedad injerto contra huésped postransfusional y por lo tanto no se requiere de transfusión de productos irradiados en forma rutinaria. El uso de filtros desleucocitadores no protege contra la enfermedad injerto contra huésped en estos grupos especiales. No existe beneficio de la irradiación de productos sanguíneos en otros grupos de pacientes en oncología y hematología (3).
FACTORES DE CRECIMIENTO HEMATOPOYÉTICO
FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS GRANULOCÍTICAS Y AFINES
Pocas áreas en la oncología han sido objeto de mayor controversia que el uso de factores estimulantes de colonias (CSF) granulocíticas en pacientes tratados con quimioterapia mielosupresora. Con el paso del tiempo se ha ido clarificando cuáles son los alcances y beneficios de estos medicamentos como terapia de soporte en pacientes hematológicos y oncológicos. En Colombia están disponibles varios de estos factores, pero me referiré sólo al Filgrastim (Neupogen®) y al Pegfilgrastim (Neulastin®) que son los que yo utilizo. Ambos son versiones recombinantes humanas del G-CSF, factor estimulante de colonias granulocítico que es importante en la hematopoyesis normal (Para una revisión reciente de los mecanismos de acción de G-CSF y otras citoquinas hematopoyéticas se recomienda Kaushansky (4). El Pegfilgrastim tiene una cola de Polietilen-glicol que incrementa su vida media permitiendo una dosificación completa con una sóla inyección, mientras que la variedad no peguilada requiere de administración parenteral diaria. Estos medicamentos son bien tolerados con pocos efectos adversos que incluyen: fiebre, mialgias, artralgias, edema que son rápidamente controlados con acetaminofén (1000 mg vía oral cada 6 horas) y tiempo. El filgrastim viene en ampollas de 300 ug y la dosis usual es 5 ug/kg/día SC que se debe iniciar un día después de terminada la quimioterapia. La dosis de Pegfilgrastim es de 6 mg SC x1 al día siguiente de terminada la quimioterapia.
A continuación resumo las indicaciones actualmente recomendadas por la American Society of Clinical Oncology – ASCO para su uso (5):
Profilaxis primaria de neutropenia febril
Varios estudios han demostrado que el uso de CSF granulocíticos disminuyen la incidencia de neutropenia febril en pacientes que reciben quimioterapia citotóxica. Esos mismos estudios no han demostrado incrementar la supervivencia ni la utilización de recursos en salud en los pacientes que los recibieron cuando se utilizan quimioterapias convencionales de “baja toxicidad”. Se considera una quimioterapia de “baja toxicidad” aquella que tiene un riesgo de neutropenia febril menor del 20%. En este grupo de pacientes no se recomienda el uso rutinario de CSF-granulocíticos profiláctico. En pacientes que tienen un riesgo más alto de neutropenia febril, se considera que están indicados basados en evidencia científica de muy pobre calidad pero amparados por el consenso y las recomendaciones de uso de los organismos con mayor autoridad en el mundo. Para efectos prácticos, los pacientes con tumores sólidos no requieren del uso rutinario de CSF-granulocíticos profilácticos con la excepción de pacientes con cáncer de mama tratados con dosis densas de quimioterapia, con TAC (Docetaxel, doxorrubicina, ciclofosfamida) o FEC100 (Con epirrubicina 100 mg/m2); algunos sarcomas tratados con poliquimioterapia de altísima toxicidad y pacientes mayores de 65 años tratados con R-CHOP con intención curativa y pacientes tratados con topotecán de salvamente en cáncer del pulmón u ovario. Los pacientes tratados con quimioterapia de inducción de leucemia, linfomas agresivos con esquemas complejos, linfomas en recaida tienen una incidencia tan alta de neutropenia febril que el uso de CSF-granulocítico hace parte del esquema de manejo desde su incepción.
Profilaxis secundaria de neutropenia febril
Se recomienda el uso de CSF-granulocíticos en pacientes que tuvieron un episodio de neutropenia febril previo (en ausencia de profilaxis con CSF-granulocítico) y en quienes se considere que la disminución de la dosis de medicamentos antineoplásicos pueda afectar la eficacia del tratamiento (para efectos prácticos, en todos).
Pacientes con neutropenia afebril
No se recomienda el uso de CSF-granulocíticos en este grupo de pacientes.
Pacientes con neutropenia febril
Ningún estudio ha demostrado a la fecha que la utilización de CSF-granulocíticos aumenten la supervivencia en pacientes con neutropenia febril y por lo tanto no se recomiendan en forma rutinaria. En modelos multivariados basados en estudios clínicos previamente practicados se han establecidos “situaciones de alto riesgo” de mortalidad por neutropenia febril y en estos subgrupos se presume beneficio de los CSF-granulocíticos. Desde el punto de vista metodológico estas conclusiones son muy cuestionables, pero el consenso de los organismos con mayor autoridad en la subespecialidad es que se deben utilizar los CSF-granulocíticos en el siguiente grupo de pacientes con neutropenia febril: Neutropenia anticipada de más de 10 días, neutropenia anticipada profunda (< 100 granulocitos / uL), mayores de 65 años de edad, neoplasia no controlada, pneumonía, hipotensión, falla multisistémica, síndrome séptico, micosis invasora y neutropenia febril que se desarrolló en forma intrahospitalaria. Se recomienda la administración de filgrastim (5 ug/kg/día subcutáneo) hasta que se obtenga un recuento de granulocitos > 3000 / uL. El autor utiliza Pegfilgrastim 6 mg SC x1 basado en otros estudios que demuestran equivalencia en la eficacia al compararlo con filgrastim con una mayor comodidad en la administración, sin incremento en el costo de un curso completo.
Quimioterapia de dosis densas o intensas
La oncología contemporánea se ha ido desarrollando en varias líneas. Una de estas demuestra la eficacia de dosis altas de citotóxicos para algunas enfermedades como cáncer de mama y algunos linfomas. Para poder administrar estas dosis se requiere del uso de CSF-granulocíticos como parte del esquema. Si se van a utilizar estos esquemas, se debe hacer con el uso de los CSF-granulocíticos como están estipulados en el protocolo original.
Factores estimulantes de colonias en trasplante de médula ósea
El uso de CSF-granulocíticos es estándar de manejo para la movilización de células madres en pacientes que van a recibir trasplante antólogo de médula ósea. En pacientes que van a recibir alotrasplante los CSF-granulocíticos incrementan la incidencia de enfermedad injerto contra huésped severa con incremento en la mortalidad y por lo tanto no se recomiendan en este procedimiento (6).
Leucemia mieloide aguda
El uso de CSF-granulocíticas en la inducción de pacientes con leucemia mieloide aguda acorta modestamente el tiempo de neutropenia y por ello se recomienda aunque no hay evidencia de que su uso incremente la supervivencia. En pacientes en quimioterapia de consolidación el efecto de la terapia con CSF-granulocítico está más claramente documentado con una disminución dramática en el tiempo de neutropenia y disminución en la incidencia de neutropenia severa en una fracción de pacientes. Claramente se recomiendan, especialmente en pacientes mayores de 55 años de edad.
Mielodisplasia
No hay evidencia de que el uso rutinario de CSF-granulocíticas sea eficaz en pacientes con mielodisplasia. Se puede considerar su uso en pacientes con neutropenia severa (< 1000 / uL) e infecciones severas recurrentes.
Leucemia linfoide aguda
El uso de CSF-granulociticas en pacientes con leucemia linfoide aguda en inducción y en las terapias iniciales postremisión está indicado pues acorta en aproximadamente 1 semana la duración de la neutropenia.
Quimiorradioterapia
Se debe evitar el uso concomitante de CSF-granulocíticas con quimiorradioterapia, especialmente si la radioterapia es mediastinal.
Pacientes mayores de 65 años de edad
Se recomienda el uso de CSF-granulocíticas en todo paciente mayor de 65 años que va a recibir quimioterapia con intención curativa para linfoma no Hodgkin.
ERITROPOYETINA EN ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA
La evidencia demuestra que la eritropoyetina es beneficiosa en pacientes con anemia inducida por quimioterapia antineoplásica. La eritropoyetina ha demostrado incrementar el hematocrito y disminuir la fatiga en este grupo de pacientes.
Se puede considerar el uso de eritropoyetina (150 U/kg SC tres veces por semana o 40.000 UI SC cada semana) en pacientes con anemia inducida por quimioterapia y hemoglobina < 10 gr/dL. La respuesta usualmente ocurre en 2-6 semanas con incremento de 1-2 gr/dL en la hemoglobina. Si después de 8 semanas no hay respuesta, se debe suspender. Para el uso óptimo de la eritropoyetina se requiere de adecuadas reservas de hierro y corrección agresiva del estado ferroprivo, si lo hay, con sulfato ferroso. En pacientes con neoplasias hematológicas se recomienda evaluar primero la evolución de la anemia con quimioterapia citotóxica antes de iniciar la eritropoyetina.
Algunos pacientes con mielodisplasia responden a terapia con eritropoyetina pero esta respuesta es esporádica y pobremente entendida. El autor utiliza eritropoyetina en pacientes con mielodisplasia que son dependientes de transfusión (o están cerca de requerirla) en las fases iniciales del tratamiento (7).
NEUTROPENIA FEBRIL
Para establecer el diagnóstico de neutropenia febril se requiere de fiebre mayor de 38 grados centígrados en 3 o más oportunidades durante un período de 24 horas o fiebre mayor de 38.3 grados centígrados en 1 ocasión y un recuento absoluto de granulocitos menor de 1000/mm3. La neutropenia febril es la principal causa de ingreso urgente como complicación del tratamiento antineoplásico. La neutropenia febril también puede estar relacionada con otras enfermedades no neoplásicas que causan disminución de los granulocitos como la aplasia medular, el síndrome de Felty (hiperesplenismo, artritis reumatoides, leucopenia), neutropenia autoinmune y otras.
En oncología, la neutropenia febril se observa con mayor frecuencia en pacientes con leucemias agudas. En estos pacientes no importa el “recuento” de glóbulos blancos, para efectos prácticos no tienen médula ósea efectiva al momento de su presentación clínica inicial y son funcionalmente neutropénicos. Si además tienen fiebre, se deben manejar como neutropénicos febriles. Otros pacientes a riesgo de neutropenia febril son aquellos que reciben quimioterapia citotóxica: Es la causa más común de neutropenia febril. Los medicamentos antineoplásicos son mielosupresores y causan, entre otros, neutropenia. La inmensa mayoría de ellos causan neutropenia durante la segunda semana luego de la administración. En las unidades de trasplante de médula ósea, la aplasia medular es un factor predisponerte para neutropenia febril.
El riesgo de mortalidad por neutropenia febril se modifica con la duración de la neutropenia, presencia de foco definido de infección, pobre estado general del paciente (incluendo su estado nutricional), neoplasia diseminada y presencia de comorbilidades. En general, se considera que la mortalidad promedio es del 5-15%.
Para estimar el riesgo de morbimortalidad asociado a neutropenia febril se recomienda el uso del siguiente sistema de puntaje:
1. Ausencia de síntomas asociado a la enfermedad o síntomas leves: 5 puntos.
2. Síntomas SEVEROS asociados a la enfermedad (i.e. ECOG 2 o más): 3 puntos
3. No hipotensión: 5 puntos
4. No enfermedad pulmonar obstructiva crónica: 4 puntos
5. Tumor sólido o ausencia de infección micótica: 4 puntos
6. No deshidratación (tilt negativo: disminución < 10 mmHg entre la presión arterial sistólica acostado vs de piés, aumento < 20 latidos por minuto entre acostado y de piés): 3 puntos
7. Inicio de la fiebre FUERA del hospital (ambulatorio): 3 puntos
8. Edad entre 16 y 60 años: 2 puntos.
Con un puntaje igual o mayor a 21 se considera que es de bajo riesgo con un valor predictivo positivo de 91%, especificidad de 68% y sensibilidad de 71%.
Se debe sospechar neutropenia febril en todo paciente con neoplasia en tratamiento con citostáticos o leucémicos con fiebre.
ENFOQUE DE DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICO INICIAL DEL PACIENTE CON NEUTROPENIA FEBRIL
Historia clínica completa especificando en la forma más clara posible la fecha del inicio del último ciclo de quimioterapia y, si es posible, el regimen (o drogas) administradas; la historia también debe buscar focos obvios de infección como pneumonía, meningitis, infección urinaria, infección por catéteres (si los hay). El examen físico debe prestar particular atención al estado hemodinámico, hidratación, presencia o no de signos sugestivos de meningitis, infecciones por hongos (i.e. muguet en la boca), endocarditis bacteriana (soplos cardíacos), pneumonías o derrames pleurales, pielonefritis, infecciones de catéteres o de tejidos blandos.
A continuación describo los estudios que se practican en el servicio del autor en pacientes con neutropenia febril: Hemograma con diferencial y plaquetas, BUN, creatinina, Glicemia, Na, K, Cloro, PT, PTT, fibrinógeno, AST, ALT y fosfatasas alcalinas, citoquímico de orina, urocultivo (costo efectividad cuestionada) y hemocultivos para aerobios x2. Si el paciente está caquéctico o con un índice de masa corporal por debajo de 20 se recomienda medir albúmina sérica. Si el paciente tiene tos con expectoración, se recomienda gram y directo de esputo. Otros exámenes de laboratorio se ordenan en caso de que la historia clínica así lo sustente.
En caso de disnea, se debe practicar una oximetría de pulso, si está muestra una saturación por debajo de 90% o no es técnicamente factible, se deben practicar gases arteriales siempre y cuando se haya descartado coagulopatía (PT > 20 segundos o PTT > 1.5 veces lo normal) y se debe iniciar suplementación con oxígeno con cánula nasal 3 litros por minutos si la saturación es mayor de 90% o con FI 02 del 35-50% (Venturi) en caso de que la saturación sea menor del 90%. Los Rayos X de tórax deben ser practicados y evaluados en urgencias ANTES de ser transferidos al piso.
Una vez obtenidos los cultivos se debe iniciar el tratamiento antibiótico en forma INMEDIATA y la dosis inicial debe ser ADMINISTRADA en la sala de URGENCIAS – antes de transferir al piso (a menos que el paciente haya sido hospitalizado directamente desde el consultorio del oncólogo). Los medicamentos que se utilizan deben tener al menos uno de ellos que sea BACTERICIDA. El cubrimiento debe ser de amplio espectro y que incluya gram positivos (invcluyendo Staphylococcus aureus meticilino sensible) y gram negativos aerobios (incluyendo Pseudomona spp. en muchos lugares donde tal germen es de ocurrencia común). En caso de que haya un catéter o cualquier otro cuerpo extraño insertado en el paciente que se considere foco posible de su infección, se debe cubrir contra Staphylococcus aureus meticilino resistente. Cualquiera de los esquemas antibióticos siguientes se consideran apropiados: Cefepime monoagente 3 gramos en infusión intravenosa continua de 24 horas cada día; Ceftazidima monoagente (3 gramos en infusión intravenosa continua de 24 horas cada día); Piperacilina / Tazobactam (4.5 gramos cada 4 horas intravenosas) + Amikacina (15 mg/kg/dìa intravenoso); Ticarcilina / Tazobactam (3.1 gramos cada 4 horas intravenosas) + Amikacina (15 mg/kg/día intravenoso); Imipenem (250-500 mg IV cada 6 horas); Meropenem (1000 mg IV cdad 6 horas)
En caso de requerirse cubrimiento contra Stapylococcus aureus meticilino resistente, se recomienda adicionar a cualquiera de los regímenes anteriores: Vancomicina (1000 mg IV cada 12 horas).
El uso de factores estimulantes de colonias como el filgrastim (5 ug/kg/día subcutáneo) o pegfilgrastim (6 mg SC x1) en pacientes con neutropenia febril no ha demostrado incrementar la supervivencia. El efecto parece circunscribirse a una disminución en la duración de la neutropenia de 1 día. Sólo se recomienda en situaciones de gravedad extrema como en pacientes hipotensos; pacientes con falla ventilatoria o multisistémica o pacientes con micosis invasivas (ver arriba) (8).
ENFOQUE A MEDIANO Y LARGO PLAZO DE SITUACIONES CLÍNICAS ESPECIALES DE PACIENTES CON PANCITOPENIA
LEUCEMIAS AGUDAS
Las leucemias agudas frecuentemente se presentan con pancitopenia o con bicitopenias con leucocitosis con formas inmaduras en la sangre periférica. El diagnóstico se corrobora con la presencia de >20% de blastos en médula ósea. La tipificación es esencial y se basa en la combinación de morfología, inmunohistoquímica, citometría de flujo y anormalidades citogenéticas. El manejo está por fuera del ámbito de este escrito pero se basa en quimioterapia de inducción seguida por estrategias de consolidación que pueden incluir maniobras de sofisticación variable, incluso trasplante de medula ósea. Un porcentaje cada vez mayor de supervivientes a largo plazo son testimonio de los avances de la oncología. Como agregado, entre 20-30% de los pacientes sobreviven a largo plazo. Sin tratamiento, las leucemias agudas son fatales en todos los pacientes, usualmente en unas pocas semanas o meses.
ANEMIA APLÁSICA (9)
Grupo de enfermedades caracterizada por la disminución severa en la celularidad en la médula ósea acompañada por disminución en 2 o más líneas sanguíneas sin otra causa alternativa. Los pacientes que han recibido quimioterapia en forma reciente se excluyen. El diagnóstico diferencial más importante en adultos es el síndrome mieloproliferativo hipocelular. En general los estudios de citogenética medular son normales en la anemia aplásica y son anormales en el síndrome mielodisplásico. Existen formas congénitas de anemia aplásica que son de importancia para los pediatras.
El diagnóstico requiere de una biopsia de médula ósea en la que se observa celularidad <25% y un hemograma que muestre bicitopenia o pancitopenia. La presencia de abundantes blastos o megacariocitos no es compatible con anemia aplásica. Se recomienda practicar citometría de flujo para descartar neoplasias hematológicas raras que pueden simular una anemia aplásica como la LGL-Leukemia, tricoleucemia y hemoglobinuria paroxística nocturna.
Se considera anemia aplásica severa se caracteriza por 2 de los 3 criterios siguientes: 1. Recuento absoluto de granulocitos < 500/uL, 2. Recuento de reticulocitos < 40.000 / uL en paciente anémico, que requiere transfusiones de glóbulos rojos con frecuencia, 3. Recuento de plaquetas < 20.000 / uL.
Se postula un origen inmunológico para la mayoría de las anemias aplásicas en adultos y un origen congénito en la mayoría de los niños.
El tratamiento de la anemia aplásica en adultos se basa en la inmunosupresión combinada: Globulina antitimocítica equina (ATGam: 20 mg/kg por día x4 días) o de conejo (Thymoglobulin 3.5 mg/kg por día x5 días) con 6 meses de tratamiento con Ciclosporina (12-15 mg/kg por día bid). Se obtiene respuesta en 70% a 80% con una supervivencia a 5 años del 80% al 90% (10). Hay un 35% de recidivas que pueden ser tratadas con la globulina antitimocítica alternativa con una probabilidad de respuesta de un 50%. No hay evidencia de que la adición de filgrastim (G-CSF), andrógenos o ciclofosfamida confieran beneficios significativos en el manejo de la anemia aplásica. En la actualidad se están investigando nuevas estrategias inmunosupresoras que incluyen: micofenolato, anticuerpos contra el receptor de Interleucina-2 (basiliximab, daclizumab) y anticuerpos anti CD 52 (Alemtuzumab). La eficacia de estas estrategias es desconocida.
La anemia aplásica en niños y adultos jóvenes se trata preferiblemente con alotrasplante de medula ósea con supervivencias a 6 años de aproximadamente 79% (11).
HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA
La hemoglobinuria paroxística nocturna es un transtorno clonal causado por la mutación del gen ligado al cromosoma X PIG-A. El gen mutado causa un bloqueo en la síntesis del anclaje a la membrana celular del Glucosilfosfatidilinositol que es importante para la localización de ciertas proteinas cerca de la membrana celular. Una de las proteinas que dejan de localizarse en la membrana celular es el CD59 que es un inhibidor del complejo terminal del complemento (también conocido como complejo de ataque de membrana). La hemólisis intravascular como resultado del ataque por el complemento es una consecuencia directa de la ausencia del CD59. El diagnóstico se sustenta con citometría de flujo con la ausencia de CD55 y CD59 en leucocitos. Estudios recientes han demostrado que el Eculizumab, un anticuerpo monoclonal humaizado contra C5 del complemento, disminuye de una manera dramática los requerimientos transfusionales de estos pacientes (12).
SINDROME MIELODISPLÁSICO POR DELECIÓN DE 5Q31
Entre un 18% y un 28% de los pacientes con mielodisplasia exhiben anormalidades cromosómicas que compromenten el brazo largo del cromosoma 5. Este subgrupo de pacientes se caracteriza por anemia severa con displasia megacariocítica y tiene una evolución crónica. La mayoría de los pacientes con la variedad 5q31- se vuelven dependientes de transfusión de glóbulos rojos. El análogo de la talidomida, Lenalidomide (10 mg vía oral cada día x21 días de cada 28) ha demostrado una reducción dramática en los requerimientos transfusionales en este grupo de pacientes con desaparición del clon 5q31- en aproximadamente el 45%. (13).
La versión definitiva de este artículo se encuentra en la web en: http://mauriciolema.mysite4now.com/depresionmedular.doc
REFERENCIAS
1. Moore A. Pancytopenia. In Furie B, Cassileth PA, Atkins MB, Mayer RJ (eds): Clinical Hematology and Oncology, Presentation, Diagnosis, and Treatment, Philadelphia: Churchill Livingstone, 2003, pp 251 – 255.
2. Schiffer CA, Anderson KC, Bennett CL et al. Platelet Transfusion for Patients With Cancer: Clinical Practice Guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2001 19: 1519-1538.
3. Wu Y, Perrotta PL, Snyder EL. Transfusion Therapy. In DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA (eds): Cancer – Principles & Practice of Oncology, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, pp 2399 – 2413.
4. Kaushansky K. Lineage-Specific Hematopoietic Growth Factors. N Engl J Med 2006 354: 2034-2045).
5. Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH, et al. 2006 Update of Recommendations for the Use of White Blood Cell Growth Factors: An Evidence-Based Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol 2006 24: 3187-3205.
6. Ringden O, Labopin M, Gorin NC, et al: Treatment with granulocyte colony-stimulating factor after allogeneic bone marrow transplantation for acute leukemia increases the risk of graft-versushost disease and death: A study from the Acute Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol 22:416-423, 2004.
7. Rizzo JD, Lichtin AE, Woolf SH, et al. Use of Epoetin in Patients With Cancer: Evidence-Based Clinical Practice Guidelines of the American Society of Clinical Oncology and the American Society of Hematology. J Clin Oncol 2002 20: 4083-4107.
8. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 2002 Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clinical Infectious Diseases 2002: 34: 730-51.
9. Maciejewski JP, Risitano AM. Aplastic Anemia: Management of Adult Patients. Hematology 2005 2005: 110-117.
10. Rosenfeld S, Follmann D, Nunez O, Young NS. Antithymocyte globulin and cyclosporine for severe aplastic anemia: association between hematologic response and long-term outcome. JAMA. 2003;289:1130–1135.
11. Ahn MJ, Choi JH, Lee YY, et al. Outcome of adult severe or very severe aplastic anemia treated with immunosuppressive therapy compared with bone marrow transplantation: multicenter trial. Int Hematol. 2003;78:133–138.
12. Hillmen P, Young NS, Schubert J, et al. The Complement Inhibitor Eculizumab in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. N Engl J Med 2006 355: 1233-1243.
13. List A, Dewald G, Bennett J, et al. the Myelodysplastic Syndrome-003 Study Investigators, Lenalidomide in the Myelodysplastic Syndrome with Chromosome 5q Deletion. N Engl J Med 2006 355: 1456-1465.
DEFINICIÓN
Mielodepresión o mielosupresión es la falla de la médula ósea para producir los elementos sanguíneos requeridos por el organismo. La mielosupresión se caracteriza por pancitopenia y puede ser congénita o adquirida; transitoria o permanente; maligna o no maligna.
SEVERIDAD
La pancitopenia se puede categorizar en leve, moderada o severa. La pancitopenia leve es aquella que cumple todos los siguientes: Leucocitos > 2500/uL, Hematocrito > 26%, Plaquetas > 75000/uL. La pancitopenia severa es aquella que tenga cualquiera de los siguientes parámetros: Leucocitos < 1500/uL, Hematocrito < 20%, Plaquetas < 45000/uL. La moderada se infiere de las definiciones previas.
PRESENTACIÓN CLÍNICA
La presentación clínica de la pancitopenia es la relacionada con una o más de los siguientes: anemia, leucopenia o trombocitopenia. La anemia se caracteriza por debilidad y disnea de pequeños esfuerzos, la leucopenia se manifiesta como susceptibilidad a infecciones de mucosas y otros sitios. Cuando el recuento de granulocitos es < 1000/uL se considera una neutropenia febril que es una complicación potencialmente letal en la que se necesita un manejo agresivo como se detalla en el documento. La trombocitopenia cursa con sangrado en piel (petequias y equimosis) y mucosas. La trombocitopenia severa también es una complicación delicada pues se asocia a sangrado gastrointestinal, genitourinario o intracerebral potencialmente fatal. Los pacientes con pancitopenia leve rara vez tienen síntomas relacionados con la pancitopenia y son usualmente captados durante exámenes rutinarios (hemograma).
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Los pacientes con pancitopenia se pueden dividir en dos grandes grupos: aquellos que están recibiendo quimioterapia citotóxica y los otros. En los pacientes que reciben quimioterapia citotóxica no se requieren de muchos estudios adicionales de naturaleza diagnóstica sino que todas las investigaciones van encaminadas a guiar el manejo de soporte mientras se recuperan de la mielosupresión. Los pacientes que presentan con pancitopenia sin causa aparente requieren de una investigación diagnóstica ordenada pues el ámbito diagnóstico va desde enfermedades relativamente triviales como deficiencia de ácido fólico hasta enfermedades devastadoras como la leucemia mieloide aguda o la anemia aplásica.
Pancitopenia como manifestación de mielosupresión inducida por quimioterapia antineoplásica
Tumores sólidos
En el ámbito de los pacientes tratados con quimioterapia por tumores sólidos la pancitopenia es casi siempre la resultante de mielosupresión inducida por los medicamentos citotóxicos. La toxicidad hematológica limita los incrementos en las dosis en la mayoría de los esquemas de quimioterapia antineoplásica. Para la mayoría de los agentes antineoplásicos esta toxicidad se observa entre 7 y 15 días después del inicio de su administración. Para algunos medicamentos como el busulfán o la carmustina, el nadir ocurre 4-6 semanas después de su inicio. Como regla general, se debe esperar una mejoría en la función medular antes de proceder con el nuevo ciclo de quimioterapia. En general se procede con tranquilidad cuando se alcanza un recuento de granulocitos > 1500/uL (o de leucocitos > 3000/uL) y de plaquetas > 75000/uL. El manejo durante la mielosupresión es delineado en este documento. Ocasionalmente se encuentra mieloptisis (infiltración medular por células tumorales) como causa de pancitopenia, pero es muy rara.
Neoplasias hematológicas
Además de la toxicidad por los agentes citotóxicos usados para el tratamiento en los pacientes con cánceres hematológicos existen otras causas de inefectividad medular: el reemplazo de la medula por células tumorales, evitando la hematopoyesis efectiva. Las implicaciones de este fenómeno son aparentes: mientras que en las neoplasias sólidas usualmente hay que esperar a que se recupere la médula para proceder con el siguiente ciclo de quimioterapia, en las neoplasias hematológicas ocasionalmente hay que proceder con la quimioterapia precisamente para que su efecto antitumoral “libere” espacio en la médula para que se restituya la hematopoyesis. El juicio de cuándo proceder en un sentido u otro en un paciente en particular no siempre es fácil y constituye una de los retos a los que se ve enfrentado el oncólogo hematólogo en su ejercicio profesional.
Pancitopenia sin causa conocida
El diganóstico diferencial de la pancitopenia sin causa conocida se incluye:
1. Transtornos primarios de los elementos medulares
a. Hereditarios
i. Anemia de Fanconi
ii. Síndrome de Schwachmann-Diamond
b. Aquiridos
i. Mielodisplasia
ii. Mielofibrosis
iii. Leucemia mieloide o linfoide aguda
iv. Tricoleucemia
v. Linfoma No Hodgkin
vi. Hemoglobinuria paroxística nocturna
vii. Irradiación de la médula ósea
2. Hiperesplenismo
a. Tricoleucemia
b. Hipertensión portal
c. Linfoma No Hodgkin que compromete el bazo
d. Sarcoidosis
e. Infección crónica del bazo como la brucelosis
f. Enfermedades del “tejido conectivo”: Lupus eritematoso sistémico
g. Artritis reumatoidea: síndrome de Felty
h. Enfermedades de depósito de glucógeno: Síndrome de Gaucher
i. Malaria
3. Mieloptisis, compromiso de la médula ósea por un proceso inflitrativo
a. Carcinoma metastático a la médula ósea
b. Compromiso de la médula ósea por linfoma
c. Enfermedad de depósito de Glucógeno: Síndrome de Gaucher
4. Ataque inmunológico contra los precursores hematopoyéticos
a. Anemia aplásica
b. Enfermedad de injerto contra huésped luego de transfusión en pacientes inmunocomprometidos
c. Enfermedad colágeno vascular: vasculitis
d. Artritis reumatoidea: Síndrome de Felty
5. Otras causas
a. Estado panhipopituitario
b. Hipotiroidismo
c. Enfermedad de los Legionarios
d. Fiebre Q
e. Anorexia nervosa
ENFOQUE DIAGNÓSTICO
PANCITOPENIA SIN CAUSA CONOCIDA
El diagnóstico de depresión medular se debe sospechar en todo paciente con pancitopenia que es la disminución en los recuentos periféricos de las tres líneas hematológicas: leucocitos, eritrocitos y plaquetas. La pancitopenia es el resultado de una producción defectuosa (i.e. anemia aplásica), de una destrucción acelerada (i.e citopenias autoinmunes) o por secuestro de productos sanguíneos (hiperesplenismo). Los pacientes usualmente presentan con fatiga con disnea de pequeños esfuerzos por anemia, propensión al sangrado por la trombocitopenia y, menos frecuentemente, susceptibilidad a infecciones – especialmente de garganta – en pacientes con leucopenia. El hemograma muestra la disminución en las 3 líneas sanguíneas (para efectos prácticos se manejan en forma similar aquellos que tienen bicitopenia con leucocitosis sugestiva de leucemia aguda, así como aquellos con bicitopenia donde la tercera línea en el límite inferior de lo normal).
Historia clínica y examen físico
Se debe tratar de establecer si el paciente está agudamente enfermo o crónicamente enfermo. En caso de paciente agudamente enfermo (febril, hemodinámicamente inestable, síndrome constitucional acelerado) se debe manejar como una emergencia médica (Ver más adelante). Se debe hacer un esfuerzo para establecer cuando se inició el proceso. Para ello son de utilidad los hemogramas previos, historia de extracciones dentales recientes sin sangrado importante, exámenes físicos que se hayan practicado recientemente y sus resultados. Además es importante establecer desde cuándo se siente el paciente mal, inicio del sangrado, infecciones, distensión abdominal, etc. Es importante preguntar bien sobre los medicamentos que toma el paciente incluyendo las yerbas, medicamentos recreacionales y otros medicamentos no tradicionales que está consumiendo. Es particularmente importante establecer si está tomando sales de oro, anticonvulsivantes, metotrexate, azatioprina por procesos no oncológicos que frecuentemente causan pancitopenia. También es importante establecer si el paciente tiene alguna aberración dietaria: anorexia nervosa, vegetariano u otra condición afín. El alcoholismo crónico es importante pues causa hiperesplenismo, se asocia frecuentemente a deficiencia de ácido fólico y el alcohol mismo es una sustancia mielotóxica. La existencia de gastritis crónica también es importante pues puede orientar a deficiencia de vitamina B12 que también puede causar pancitopenia. Aunque el SIDA en sí mismo no es causa de pancitopenia sino hasta las fases finales de la enfermedad, algunos de los medicamentos utilizados en su tratamiento si la pueden inducir.
La historia familiar de problemas hematológicos casi nunca es de particular importancia en el enfoque diagnóstico de la pancitopenia con la excepción de la anemia de células falciformes, esferocitosis hereditaria que se asocian a crisis aplásicas con infecciones por Parvovirus B19. La anemia de Fanconi es una consideración fundamentalmente en pediatría, pero ocasionalmente se encuentran adultos no diagnosticados con una variedad leve de esta enfermedad hereditaria.
La historia de neoplasias malignas previas puede ser importante por el riesgo de mieloptisis como causa de la pancitopenia: carcinoma de mama, próstata, células pequeñas del pulmón y melanoma son los más comunes que causan esta complicación. La historia de quimioterapia o radioterapia previas pueden asociarse a mielodisplasia o leucemias agudas secundarias que se pueden presentar como pancitopenia. La irradiación pélvica previa también puede causar depresión medula crónica por destrucción de la capacidad hematopoyética en los sitios irradiados. La presencia de exantema puede ser una clave para la identificación de vasculitis que se asocia a pancitopenias autoinmunes. La presencia de disnea con derrame pleural debe hacernos sospechar de tuberculosis con mieloptisis o lupus eritematoso sistémico con pancitopenia autoinmune. La saciedad temprana con molestias en el abdomen superior pueden ser indicativos de esplenomegalia que puede causar hiperesplenismo. La esplenomegalia de la cirrosis hepática, trombosis de la vena esplénica, tricoleucemia, malaria, esplenomegalia tropical, talasemia mayor o la enfermedad de Gaucher pueden causar hiperesplenismo. La metaplasma mieloide agnogénica se asocia a esplenomegalias masivas pero rara vez cursan con pancitopenias. La hepatitis viral reciente (usualmente no-A, no-B, no-C) puede ser un indicador de una complicación grave poco común de esta entidad que es anemia aplásica. La historia de artritis reumatoidea en un paciente con esplenomegalia es sugestiva de un síndrome de Felty.
Estudios de laboratorio
Antes de alarmar al paciente, repita el hemograma si se sospecha pancitopenia. El paso siguiente en el enfoque diagnóstico es la evaluación del extendido de sangre periférica con especial énfasis en los leucocitos. El recuento absoluto de neutrófilos es importante para la caracterización del riesgo de infección del paciente. La presencia de células anormales como blastos, mielocitos y metamielocitos es indicativa de procesos infiltrativos como leucemia o mieloptisis. La presencia de linfocitos vellosos es característica de la tricoleucemia. Las anormalidades morfológicos de los leucocitos también es importante: la presencia de núcleos hipersegmentados es sugestiva de anemia perniciosa; la presencia de leucocitos hipogranulares o hiposegmentados puede indicar un cuadro de mielodisplasia especialmente en ancianos.
La evaluación de los índices eritrocitarios puede darnos información: la presencia de macrocitosis (incremento del volumen corpuscular medio eritrocitario) es sugestivo de deficiencia de vitamina B12 o ácido fólico. Un incremento del volumen corpuscular medio con presencia de células en diana eritrocitarias puede orientarnos a hiperesplenismo por enfermedad hepática. Los pacientes con mielodisplasia pueden presentar con macrocitosis o microcitosis. La presencia de eritrocitos nucleados son indicativos de hematopoyesis extramedular y pueden ser indicativos de mielofibrosis o mieloptisis.
El recuento de reticulocitos es usualmente bajo en pacientes con pancitopenia. Un incremento en los reticulocitos es indicativo de un proceso hemolítico, sugestivo de un proceso autoinmune. La presencia de pancitopenia e incremento de los reticulocitos puede sugerir también la presencia de hemoglobinuria paroxística nocturna.
La presencia de plaquetas grandes y bizarras son sugestivas de proceso mielodisplásico.
En pacientes con pancitopenia severa sin diagnóstico se debe proceder a aspirado y biopsia de médula ósea con miras a establecer el diagnóstico.
El aspirado de medula ósea permite evaluar la celularidad, maduración, y morfología de las tres líneas hematológicas; la relación mieloide : eritroide; la presencia de células extrínsecas; evaluación de los depósitos de hierro y la presencia de los sideroblastos en anillo.
La biopsia de medula ósea permite ver la celularidad y la arquitectura; presencia de células extrínsecas; presencia de fibrosis utilizando tinciones de reticulina. La biopsia de médula ósea es esencial para el diagnóstico de anemia aplásica.
Otros estudios pueden ser importantes: Cultivos para bacterias, micobacteria y hongos; citometría de flujo para la caracterización de leucemias y linfomas; histoquímica con peroxidasa para establecer el diagnóstico de leucemia mieloide aguda o fosfatasa ácida resistente al tartrato para el diagnóstico de tricoleucemia; citogenética (cariotipo) para la detección de anormalidades cromosómicas en leucemias y síndromes mielodisplásicos (especialmente el síndrome 5q-); inmunofenotipo para la caracterización de los linfomas o leucemias; inmunogenotipo para la caracterización de rearreglos de receptores B o T en linfomas (i.e. síndrome de linfocito grande granular).
Muchos de los estudios anteriormente mencionados no están disponibles en Colombia y el Sistema de Salud nuestro está diseñado para obstaculizar la implementación de este y todos los demás avances en medicina.
Desde el punto de vista práctico el autor evalúa el aspirado medular con tinciones rutinarias y trata de ubicarla en alguna de las siguientes categorías mientras se practican los otros estudios: Normal (me orienta a incremento en la destrucción o hiperesplenismo); con más de 20% de blastos (leucemia aguda); con blastos de 5%-20% (mielodisplasia de mal pronóstico); hipercelular con anormalidades morfológicas en los precursores hematoloyéticos con menos de 5% de blastos (mielodisplasia de buen pronóstico); hipocelular (anemia aplásica o mielosupresión por tóxicos) (1).
MANEJO DE LA PANCITOPENIA
MANEJO DE EMERGENCIA DE PACIENTE CON PANCITOPENIA SEVERA SECUNDARIA A CITOTÓXICOS
En pacientes con mielosupresión como resultado de quimioterapia citotóxica se debe proceder a transfusión de glóbulos rojos en caso de anemia severa (hematocrito <21%) o con menor anemia en pacientes sintomáticos (disnea o cor anémico); se recomienda transfusión de plaquetas si el recuento de plaquetas < 10000/uL recuento de plaquetas menor de 20000/uL y fiebre o con recuento de plaquetas que muestre trombocitopenia en paciente con sangrado. Se debe considerar hospitalización en la mayoría de los pacientes con recuentos de granulocitos < 1000/uL con fiebre (ver más abajo).
MANEJO DE EMERGENCIA DE PACIENTE CON PANCITOPENIA SEVERA DE CAUSA NO ESTABLECIDA
En pacientes con pancitopenia severa se procede a un manejo de emergencia que incluye los siguientes puntos:
1. Suspender todos los medicamentos no esenciales
2. Obtener niveles de vitamina B12 y ácido fólico. Posteriormente administrar en 1 mg de vitamina B12 intramuscular y ácido fólico 1 mg vía oral cada día
3. Tratar con antibióticos de amplio espectro si hay fiebre o infección (ver neutropenia febril abajo). El uso de factores estimulantes de colonias granulocíticas (filgrastim, molgramostin o pegfilgrastim) se considera en situaciones especiales (ver abajo).
4. Transfundir glóbulos rojos si el hematocrito menor de 21% o si hay cor anémico
5. Transfundir plaquetas si el paciente está sangrando o tiene un recuento de plaquetas menor de 10000/uL
6. Practicar aspirado y biopsia de medula ósea con los estudios adicionales que sean apropiados.
7. Si se confirma anemia aplásica, se debe iniciar búsqueda de donante para traplante de médula ósea intrafamiliar y solicitar evaluación por servicio de trasplante de medula ósea.
8. En la medida de lo posible, utilizar productos sanguíneos irradiados o, al menos, con filtro desleucocitador.
USO DE PRODUCTOS SANGUÍNEOS EN LA MIELODEPRESIÓN
TRANSFUSIÓN DE PLAQUETAS
Las plaquetas se pueden obtener por centrifugación lenta de la sangre obtenida por flebotomía separando los glóbulos rojos del plasma rico en plaquetas. El plasma rico en plaquetas es sometido a centrifugación rápida obteniendo una unidad de plaquetas de 50-70 mL con aproximadamente 5.5 x 1010 plaquetas. Una unidad de plaquetas normalmente incrementa el recuento plaquetario en 5.000 – 10.000 /mm3. La otra forma de obtener plaquetas es por aféresis de un donante único con la que se obtiene > 3 x 1011 plaquetas / Unidad de 200-400 mL. Una unidad de plaquetas por aféresis incrementa el recuento plaquetario en 40.000 -80.000 /mm3.
Las plaquetas se almacenan en bolsas especiales que permiten el intercambio gaseoso y en agitación continua horizontal suave a 20-24 grados Celsius de temperatura. El tiempo de viabilidad de una unidad de plaquetas almacenadas en forma apropiada puede ser de hasta 7 días.
Para tratar de establecer si el incremento de plaquetas fue apropiado se ha creado el CCI (Corrected count increment)
CCI = Recuento (post-transfusión – pretransfusión) x Superficie corporal / número de plaquetas transfundidas x 1011
Se considera una buena respuesta cuando el CCI > 10 1 hora post transfusión o > 7.5 a las 24 horas post transfusión.
Transfusión de plaquetas en pacientes con cáncer
Transfusión profiláctica de plaquetas en pacientes con leucemia aguda y en trasplante de médula ósea
Las Guías de Práctica de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) recomiendan la transfusión profiláctica de plaquetas en pacientes con leucemia aguda o en trasplante de médula ósea y recuentos plaquetarios < 10.000 / uL. La transfusión profiláctica de plaquetas también se recomienda en pacientes > 10.000 / uL en: neonatos, sangrado activo, fiebre, hiperleucocitosis, disminución rápida del recuente de plaquetas, anormalidades de la coagulación (por ejemplo en la leucemia promielocítica aguda se recomienda mantener el recuento de plaquetas por encima de 50.000 / uL). También se recomienda transfusión de plaquetas para aquellos pacientes trombocitopénicos que van a ser sometidos a procedimientos invasivos. También se recomienda transfusión profiláctica de plaquetas más liberal cuando se anticipan dificultades en su obtención.
Transfusión profiláctica de plaquetas en pacientes con trombocitopenia severa, estable crónica
No existe evidencia del beneficio de la transfusión profiláctica de plaquetas a pacientes con mielodisplasia o anemia aplásica con trombocitopenia severa estable crónica en ausencia de sangrado, independientemente del recuento de plaquetas. Se recomienda transfundir sólo a aquellos pacientes que tengan hemorragia o estén en tratamiento activo con citostáticos.
Transfusión profiláctica de plaquetas en pacientes con tumores sólidos
Se recomienda transfusión profiláctica de plaquetas para los pacientes con tumores sólidos que reciben quimioterapia y alcanzan un nádir plaquetario < 10.000 / uL. En caso de tumores necróticos o en carcinoma de vejiga se recomienda transfusión de plaquetas cuando su recuento es < 20.000 / uL por los riesgos mayores de sangrado.
Transfusión profiláctica de plaquetas en pacientes que van a ser sometidos a procedimientos invasivos
Se recomienda transfusión profiláctica de plaquetas para pacientes con cáncer trombocitopénicos que requieren de procedimientos invasivos. Se considera que un recuento de plaquetas > 40.000 / uL a 50.000 / uL es suficiente para la mayoría de los pacientes (en ausencia de coagulopatía). Para aspirado y biopsia de medula ósea se puede aceptar un umbral > 20.000 / uL como seguro. Se recomienda practicar un recuento de plaquetas post transfusión para asegurar que se alcanzó el valor requerido antes de efectuar el procedimiento (2).
TRANSFUSIÓN DE GLÓBULOS ROJOS
Con los preservativos basados en citrato, buffers de fosfato, dextrosa y adenina, se puede almacenar una unidad de glóbulos rojos por 42 días a 1-6 grados Celsius.
Las indicaciones de transfusión de glóbulos rojos son: anemia severa (hematocrito <21%), anemia menos severa (hematocrito 21% a 30%) en pacientes con síntomas (disnea, cor anémico, angina de pecho, infarto agudo al miocardio reciente o problemas pulmonares) y sangrado agudo o shock hipovolémico. En general se considera que una unidad de glóbulos rojos incrementa en 3% el hematocrito (1gr/dL la hemoglobina). El hematocrito “óptimo” está por los lados del 30%. No hay beneficios en transfusión de glóbulos rojos en pacientes con hematocritos superiores al 30% ni en obtener valores más altos.
Complicaciones de terapia transfusional
Aunque está por fuera del ámbito de este documento, considero importante recalcar que la terapia transfusional conlleva riesgos y que, como todo en medicina, se deben sopesar los beneficios potenciales y los riesgos potenciales para definir si se procede con estas maniobras terapéuticas.
Las complicaciones de la terapia transfusional incluyen: reacción hemolítica transfusional aguda, reacción hemolítica extravascular transfusional retardada; reacción febril transfusional; reacción transfusional alérgica; aloinmunización; enfermedad injerto contra huésped post transfusión; daño pulmonar agudo relacionado a transfusión (TRALI); sepsis post transfusional; sobrecarga circulatoria; falla cardíaca; infección viral; sobrecarga de hierro; hipocalcemia; hipotermia; coagulopatía dilucional; trombocitopenia dilucional; entre otras.
Consideraciones especiales en transfusión en pacientes oncológicos
Filtros desleucocitadores
Todas las complicaciones anteriores son importantes, pero quiero hacer un énfasis en la reacción febril transfusional y en la aloinmunización que son particularmente importantes en pacientes que reciben MÚLTIPLES transfusiones durante su enfermedad como ocurre en hematología y oncología. Ambas reacciones (así como la transmisión del CMV) son mediadas por los leucocitos transfundidos. A mayor número de transfusiones, mayor probabilidad de desarrollar estas complicaciones. La reacción febril transfusional es incómoda pero rara vez es delicada y obliga a la utilización de premedicación con acetaminofén (1000 mg vía oral x1), difenhidramina (50 mg vía oral o intravenosa) y esteroides (Dexametasona 4-8 mg IV) en quienes la sufren (no se debe premedicar a pacientes que no la han sufrido pues no hay evidencia de que sea de utilidad). La aloinmunización puede ser delicada para aquellos pacientes que requieran transfusiones frecuentes de plaquetas pues hacen que su vida media sea muy corta, lo que incremente dramáticamente el número de transfusiones de este producto en los pacientes (a menudo hasta 1-2 veces por día). La premedicación indicada no mitiga el efecto de aloinmunización. Una estrategia para prevenir estas complicaciones es la utilización de filtros desleucocitadores en los productos sanguíneos. Estos filtros típicamente remueven 3-4 log10 retardando en forma significativa el desarrollo de la aloinmunización. Se recomienda el uso de filtros desleucocitadores en todos aquellos pacientes que se espera que van a requerir múltiples transfusiones durante su tratamiento: neoplasias hematológicas como leucemias y linfoma, mielodisplasia, anemia aplásica, etc. El uso de filtros desleucocitadores en pacientes con neoplasias sólidas o en pacientes que ya desarrollaron aloinmunización es controvertido.
Irradiación de productos sanguíneos
El riesgo de enfermedad injerto contra huésped luego de transfusión está mediado por linfocitos T transfundidos y puede ser potencialmente fatal especialmente en los pacientes severamente inmunosuprimidos. La irradiación de productos sanguíneos (usualmente con 2500 cGy) destruye estos linfocitos y se debe practicar a todos los productos sanguíneos que se van a transfundir en pacientes trasplantados de médula ósea, trasplante de células madres hematopoyéticas y en pacientes con inmunodeficiencias congénitas. En pacientes con SIDA, no se ha documentado un incremento de enfermedad injerto contra huésped postransfusional y por lo tanto no se requiere de transfusión de productos irradiados en forma rutinaria. El uso de filtros desleucocitadores no protege contra la enfermedad injerto contra huésped en estos grupos especiales. No existe beneficio de la irradiación de productos sanguíneos en otros grupos de pacientes en oncología y hematología (3).
FACTORES DE CRECIMIENTO HEMATOPOYÉTICO
FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS GRANULOCÍTICAS Y AFINES
Pocas áreas en la oncología han sido objeto de mayor controversia que el uso de factores estimulantes de colonias (CSF) granulocíticas en pacientes tratados con quimioterapia mielosupresora. Con el paso del tiempo se ha ido clarificando cuáles son los alcances y beneficios de estos medicamentos como terapia de soporte en pacientes hematológicos y oncológicos. En Colombia están disponibles varios de estos factores, pero me referiré sólo al Filgrastim (Neupogen®) y al Pegfilgrastim (Neulastin®) que son los que yo utilizo. Ambos son versiones recombinantes humanas del G-CSF, factor estimulante de colonias granulocítico que es importante en la hematopoyesis normal (Para una revisión reciente de los mecanismos de acción de G-CSF y otras citoquinas hematopoyéticas se recomienda Kaushansky (4). El Pegfilgrastim tiene una cola de Polietilen-glicol que incrementa su vida media permitiendo una dosificación completa con una sóla inyección, mientras que la variedad no peguilada requiere de administración parenteral diaria. Estos medicamentos son bien tolerados con pocos efectos adversos que incluyen: fiebre, mialgias, artralgias, edema que son rápidamente controlados con acetaminofén (1000 mg vía oral cada 6 horas) y tiempo. El filgrastim viene en ampollas de 300 ug y la dosis usual es 5 ug/kg/día SC que se debe iniciar un día después de terminada la quimioterapia. La dosis de Pegfilgrastim es de 6 mg SC x1 al día siguiente de terminada la quimioterapia.
A continuación resumo las indicaciones actualmente recomendadas por la American Society of Clinical Oncology – ASCO para su uso (5):
Profilaxis primaria de neutropenia febril
Varios estudios han demostrado que el uso de CSF granulocíticos disminuyen la incidencia de neutropenia febril en pacientes que reciben quimioterapia citotóxica. Esos mismos estudios no han demostrado incrementar la supervivencia ni la utilización de recursos en salud en los pacientes que los recibieron cuando se utilizan quimioterapias convencionales de “baja toxicidad”. Se considera una quimioterapia de “baja toxicidad” aquella que tiene un riesgo de neutropenia febril menor del 20%. En este grupo de pacientes no se recomienda el uso rutinario de CSF-granulocíticos profiláctico. En pacientes que tienen un riesgo más alto de neutropenia febril, se considera que están indicados basados en evidencia científica de muy pobre calidad pero amparados por el consenso y las recomendaciones de uso de los organismos con mayor autoridad en el mundo. Para efectos prácticos, los pacientes con tumores sólidos no requieren del uso rutinario de CSF-granulocíticos profilácticos con la excepción de pacientes con cáncer de mama tratados con dosis densas de quimioterapia, con TAC (Docetaxel, doxorrubicina, ciclofosfamida) o FEC100 (Con epirrubicina 100 mg/m2); algunos sarcomas tratados con poliquimioterapia de altísima toxicidad y pacientes mayores de 65 años tratados con R-CHOP con intención curativa y pacientes tratados con topotecán de salvamente en cáncer del pulmón u ovario. Los pacientes tratados con quimioterapia de inducción de leucemia, linfomas agresivos con esquemas complejos, linfomas en recaida tienen una incidencia tan alta de neutropenia febril que el uso de CSF-granulocítico hace parte del esquema de manejo desde su incepción.
Profilaxis secundaria de neutropenia febril
Se recomienda el uso de CSF-granulocíticos en pacientes que tuvieron un episodio de neutropenia febril previo (en ausencia de profilaxis con CSF-granulocítico) y en quienes se considere que la disminución de la dosis de medicamentos antineoplásicos pueda afectar la eficacia del tratamiento (para efectos prácticos, en todos).
Pacientes con neutropenia afebril
No se recomienda el uso de CSF-granulocíticos en este grupo de pacientes.
Pacientes con neutropenia febril
Ningún estudio ha demostrado a la fecha que la utilización de CSF-granulocíticos aumenten la supervivencia en pacientes con neutropenia febril y por lo tanto no se recomiendan en forma rutinaria. En modelos multivariados basados en estudios clínicos previamente practicados se han establecidos “situaciones de alto riesgo” de mortalidad por neutropenia febril y en estos subgrupos se presume beneficio de los CSF-granulocíticos. Desde el punto de vista metodológico estas conclusiones son muy cuestionables, pero el consenso de los organismos con mayor autoridad en la subespecialidad es que se deben utilizar los CSF-granulocíticos en el siguiente grupo de pacientes con neutropenia febril: Neutropenia anticipada de más de 10 días, neutropenia anticipada profunda (< 100 granulocitos / uL), mayores de 65 años de edad, neoplasia no controlada, pneumonía, hipotensión, falla multisistémica, síndrome séptico, micosis invasora y neutropenia febril que se desarrolló en forma intrahospitalaria. Se recomienda la administración de filgrastim (5 ug/kg/día subcutáneo) hasta que se obtenga un recuento de granulocitos > 3000 / uL. El autor utiliza Pegfilgrastim 6 mg SC x1 basado en otros estudios que demuestran equivalencia en la eficacia al compararlo con filgrastim con una mayor comodidad en la administración, sin incremento en el costo de un curso completo.
Quimioterapia de dosis densas o intensas
La oncología contemporánea se ha ido desarrollando en varias líneas. Una de estas demuestra la eficacia de dosis altas de citotóxicos para algunas enfermedades como cáncer de mama y algunos linfomas. Para poder administrar estas dosis se requiere del uso de CSF-granulocíticos como parte del esquema. Si se van a utilizar estos esquemas, se debe hacer con el uso de los CSF-granulocíticos como están estipulados en el protocolo original.
Factores estimulantes de colonias en trasplante de médula ósea
El uso de CSF-granulocíticos es estándar de manejo para la movilización de células madres en pacientes que van a recibir trasplante antólogo de médula ósea. En pacientes que van a recibir alotrasplante los CSF-granulocíticos incrementan la incidencia de enfermedad injerto contra huésped severa con incremento en la mortalidad y por lo tanto no se recomiendan en este procedimiento (6).
Leucemia mieloide aguda
El uso de CSF-granulocíticas en la inducción de pacientes con leucemia mieloide aguda acorta modestamente el tiempo de neutropenia y por ello se recomienda aunque no hay evidencia de que su uso incremente la supervivencia. En pacientes en quimioterapia de consolidación el efecto de la terapia con CSF-granulocítico está más claramente documentado con una disminución dramática en el tiempo de neutropenia y disminución en la incidencia de neutropenia severa en una fracción de pacientes. Claramente se recomiendan, especialmente en pacientes mayores de 55 años de edad.
Mielodisplasia
No hay evidencia de que el uso rutinario de CSF-granulocíticas sea eficaz en pacientes con mielodisplasia. Se puede considerar su uso en pacientes con neutropenia severa (< 1000 / uL) e infecciones severas recurrentes.
Leucemia linfoide aguda
El uso de CSF-granulociticas en pacientes con leucemia linfoide aguda en inducción y en las terapias iniciales postremisión está indicado pues acorta en aproximadamente 1 semana la duración de la neutropenia.
Quimiorradioterapia
Se debe evitar el uso concomitante de CSF-granulocíticas con quimiorradioterapia, especialmente si la radioterapia es mediastinal.
Pacientes mayores de 65 años de edad
Se recomienda el uso de CSF-granulocíticas en todo paciente mayor de 65 años que va a recibir quimioterapia con intención curativa para linfoma no Hodgkin.
ERITROPOYETINA EN ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA
La evidencia demuestra que la eritropoyetina es beneficiosa en pacientes con anemia inducida por quimioterapia antineoplásica. La eritropoyetina ha demostrado incrementar el hematocrito y disminuir la fatiga en este grupo de pacientes.
Se puede considerar el uso de eritropoyetina (150 U/kg SC tres veces por semana o 40.000 UI SC cada semana) en pacientes con anemia inducida por quimioterapia y hemoglobina < 10 gr/dL. La respuesta usualmente ocurre en 2-6 semanas con incremento de 1-2 gr/dL en la hemoglobina. Si después de 8 semanas no hay respuesta, se debe suspender. Para el uso óptimo de la eritropoyetina se requiere de adecuadas reservas de hierro y corrección agresiva del estado ferroprivo, si lo hay, con sulfato ferroso. En pacientes con neoplasias hematológicas se recomienda evaluar primero la evolución de la anemia con quimioterapia citotóxica antes de iniciar la eritropoyetina.
Algunos pacientes con mielodisplasia responden a terapia con eritropoyetina pero esta respuesta es esporádica y pobremente entendida. El autor utiliza eritropoyetina en pacientes con mielodisplasia que son dependientes de transfusión (o están cerca de requerirla) en las fases iniciales del tratamiento (7).
NEUTROPENIA FEBRIL
Para establecer el diagnóstico de neutropenia febril se requiere de fiebre mayor de 38 grados centígrados en 3 o más oportunidades durante un período de 24 horas o fiebre mayor de 38.3 grados centígrados en 1 ocasión y un recuento absoluto de granulocitos menor de 1000/mm3. La neutropenia febril es la principal causa de ingreso urgente como complicación del tratamiento antineoplásico. La neutropenia febril también puede estar relacionada con otras enfermedades no neoplásicas que causan disminución de los granulocitos como la aplasia medular, el síndrome de Felty (hiperesplenismo, artritis reumatoides, leucopenia), neutropenia autoinmune y otras.
En oncología, la neutropenia febril se observa con mayor frecuencia en pacientes con leucemias agudas. En estos pacientes no importa el “recuento” de glóbulos blancos, para efectos prácticos no tienen médula ósea efectiva al momento de su presentación clínica inicial y son funcionalmente neutropénicos. Si además tienen fiebre, se deben manejar como neutropénicos febriles. Otros pacientes a riesgo de neutropenia febril son aquellos que reciben quimioterapia citotóxica: Es la causa más común de neutropenia febril. Los medicamentos antineoplásicos son mielosupresores y causan, entre otros, neutropenia. La inmensa mayoría de ellos causan neutropenia durante la segunda semana luego de la administración. En las unidades de trasplante de médula ósea, la aplasia medular es un factor predisponerte para neutropenia febril.
El riesgo de mortalidad por neutropenia febril se modifica con la duración de la neutropenia, presencia de foco definido de infección, pobre estado general del paciente (incluendo su estado nutricional), neoplasia diseminada y presencia de comorbilidades. En general, se considera que la mortalidad promedio es del 5-15%.
Para estimar el riesgo de morbimortalidad asociado a neutropenia febril se recomienda el uso del siguiente sistema de puntaje:
1. Ausencia de síntomas asociado a la enfermedad o síntomas leves: 5 puntos.
2. Síntomas SEVEROS asociados a la enfermedad (i.e. ECOG 2 o más): 3 puntos
3. No hipotensión: 5 puntos
4. No enfermedad pulmonar obstructiva crónica: 4 puntos
5. Tumor sólido o ausencia de infección micótica: 4 puntos
6. No deshidratación (tilt negativo: disminución < 10 mmHg entre la presión arterial sistólica acostado vs de piés, aumento < 20 latidos por minuto entre acostado y de piés): 3 puntos
7. Inicio de la fiebre FUERA del hospital (ambulatorio): 3 puntos
8. Edad entre 16 y 60 años: 2 puntos.
Con un puntaje igual o mayor a 21 se considera que es de bajo riesgo con un valor predictivo positivo de 91%, especificidad de 68% y sensibilidad de 71%.
Se debe sospechar neutropenia febril en todo paciente con neoplasia en tratamiento con citostáticos o leucémicos con fiebre.
ENFOQUE DE DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICO INICIAL DEL PACIENTE CON NEUTROPENIA FEBRIL
Historia clínica completa especificando en la forma más clara posible la fecha del inicio del último ciclo de quimioterapia y, si es posible, el regimen (o drogas) administradas; la historia también debe buscar focos obvios de infección como pneumonía, meningitis, infección urinaria, infección por catéteres (si los hay). El examen físico debe prestar particular atención al estado hemodinámico, hidratación, presencia o no de signos sugestivos de meningitis, infecciones por hongos (i.e. muguet en la boca), endocarditis bacteriana (soplos cardíacos), pneumonías o derrames pleurales, pielonefritis, infecciones de catéteres o de tejidos blandos.
A continuación describo los estudios que se practican en el servicio del autor en pacientes con neutropenia febril: Hemograma con diferencial y plaquetas, BUN, creatinina, Glicemia, Na, K, Cloro, PT, PTT, fibrinógeno, AST, ALT y fosfatasas alcalinas, citoquímico de orina, urocultivo (costo efectividad cuestionada) y hemocultivos para aerobios x2. Si el paciente está caquéctico o con un índice de masa corporal por debajo de 20 se recomienda medir albúmina sérica. Si el paciente tiene tos con expectoración, se recomienda gram y directo de esputo. Otros exámenes de laboratorio se ordenan en caso de que la historia clínica así lo sustente.
En caso de disnea, se debe practicar una oximetría de pulso, si está muestra una saturación por debajo de 90% o no es técnicamente factible, se deben practicar gases arteriales siempre y cuando se haya descartado coagulopatía (PT > 20 segundos o PTT > 1.5 veces lo normal) y se debe iniciar suplementación con oxígeno con cánula nasal 3 litros por minutos si la saturación es mayor de 90% o con FI 02 del 35-50% (Venturi) en caso de que la saturación sea menor del 90%. Los Rayos X de tórax deben ser practicados y evaluados en urgencias ANTES de ser transferidos al piso.
Una vez obtenidos los cultivos se debe iniciar el tratamiento antibiótico en forma INMEDIATA y la dosis inicial debe ser ADMINISTRADA en la sala de URGENCIAS – antes de transferir al piso (a menos que el paciente haya sido hospitalizado directamente desde el consultorio del oncólogo). Los medicamentos que se utilizan deben tener al menos uno de ellos que sea BACTERICIDA. El cubrimiento debe ser de amplio espectro y que incluya gram positivos (invcluyendo Staphylococcus aureus meticilino sensible) y gram negativos aerobios (incluyendo Pseudomona spp. en muchos lugares donde tal germen es de ocurrencia común). En caso de que haya un catéter o cualquier otro cuerpo extraño insertado en el paciente que se considere foco posible de su infección, se debe cubrir contra Staphylococcus aureus meticilino resistente. Cualquiera de los esquemas antibióticos siguientes se consideran apropiados: Cefepime monoagente 3 gramos en infusión intravenosa continua de 24 horas cada día; Ceftazidima monoagente (3 gramos en infusión intravenosa continua de 24 horas cada día); Piperacilina / Tazobactam (4.5 gramos cada 4 horas intravenosas) + Amikacina (15 mg/kg/dìa intravenoso); Ticarcilina / Tazobactam (3.1 gramos cada 4 horas intravenosas) + Amikacina (15 mg/kg/día intravenoso); Imipenem (250-500 mg IV cada 6 horas); Meropenem (1000 mg IV cdad 6 horas)
En caso de requerirse cubrimiento contra Stapylococcus aureus meticilino resistente, se recomienda adicionar a cualquiera de los regímenes anteriores: Vancomicina (1000 mg IV cada 12 horas).
El uso de factores estimulantes de colonias como el filgrastim (5 ug/kg/día subcutáneo) o pegfilgrastim (6 mg SC x1) en pacientes con neutropenia febril no ha demostrado incrementar la supervivencia. El efecto parece circunscribirse a una disminución en la duración de la neutropenia de 1 día. Sólo se recomienda en situaciones de gravedad extrema como en pacientes hipotensos; pacientes con falla ventilatoria o multisistémica o pacientes con micosis invasivas (ver arriba) (8).
ENFOQUE A MEDIANO Y LARGO PLAZO DE SITUACIONES CLÍNICAS ESPECIALES DE PACIENTES CON PANCITOPENIA
LEUCEMIAS AGUDAS
Las leucemias agudas frecuentemente se presentan con pancitopenia o con bicitopenias con leucocitosis con formas inmaduras en la sangre periférica. El diagnóstico se corrobora con la presencia de >20% de blastos en médula ósea. La tipificación es esencial y se basa en la combinación de morfología, inmunohistoquímica, citometría de flujo y anormalidades citogenéticas. El manejo está por fuera del ámbito de este escrito pero se basa en quimioterapia de inducción seguida por estrategias de consolidación que pueden incluir maniobras de sofisticación variable, incluso trasplante de medula ósea. Un porcentaje cada vez mayor de supervivientes a largo plazo son testimonio de los avances de la oncología. Como agregado, entre 20-30% de los pacientes sobreviven a largo plazo. Sin tratamiento, las leucemias agudas son fatales en todos los pacientes, usualmente en unas pocas semanas o meses.
ANEMIA APLÁSICA (9)
Grupo de enfermedades caracterizada por la disminución severa en la celularidad en la médula ósea acompañada por disminución en 2 o más líneas sanguíneas sin otra causa alternativa. Los pacientes que han recibido quimioterapia en forma reciente se excluyen. El diagnóstico diferencial más importante en adultos es el síndrome mieloproliferativo hipocelular. En general los estudios de citogenética medular son normales en la anemia aplásica y son anormales en el síndrome mielodisplásico. Existen formas congénitas de anemia aplásica que son de importancia para los pediatras.
El diagnóstico requiere de una biopsia de médula ósea en la que se observa celularidad <25% y un hemograma que muestre bicitopenia o pancitopenia. La presencia de abundantes blastos o megacariocitos no es compatible con anemia aplásica. Se recomienda practicar citometría de flujo para descartar neoplasias hematológicas raras que pueden simular una anemia aplásica como la LGL-Leukemia, tricoleucemia y hemoglobinuria paroxística nocturna.
Se considera anemia aplásica severa se caracteriza por 2 de los 3 criterios siguientes: 1. Recuento absoluto de granulocitos < 500/uL, 2. Recuento de reticulocitos < 40.000 / uL en paciente anémico, que requiere transfusiones de glóbulos rojos con frecuencia, 3. Recuento de plaquetas < 20.000 / uL.
Se postula un origen inmunológico para la mayoría de las anemias aplásicas en adultos y un origen congénito en la mayoría de los niños.
El tratamiento de la anemia aplásica en adultos se basa en la inmunosupresión combinada: Globulina antitimocítica equina (ATGam: 20 mg/kg por día x4 días) o de conejo (Thymoglobulin 3.5 mg/kg por día x5 días) con 6 meses de tratamiento con Ciclosporina (12-15 mg/kg por día bid). Se obtiene respuesta en 70% a 80% con una supervivencia a 5 años del 80% al 90% (10). Hay un 35% de recidivas que pueden ser tratadas con la globulina antitimocítica alternativa con una probabilidad de respuesta de un 50%. No hay evidencia de que la adición de filgrastim (G-CSF), andrógenos o ciclofosfamida confieran beneficios significativos en el manejo de la anemia aplásica. En la actualidad se están investigando nuevas estrategias inmunosupresoras que incluyen: micofenolato, anticuerpos contra el receptor de Interleucina-2 (basiliximab, daclizumab) y anticuerpos anti CD 52 (Alemtuzumab). La eficacia de estas estrategias es desconocida.
La anemia aplásica en niños y adultos jóvenes se trata preferiblemente con alotrasplante de medula ósea con supervivencias a 6 años de aproximadamente 79% (11).
HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA
La hemoglobinuria paroxística nocturna es un transtorno clonal causado por la mutación del gen ligado al cromosoma X PIG-A. El gen mutado causa un bloqueo en la síntesis del anclaje a la membrana celular del Glucosilfosfatidilinositol que es importante para la localización de ciertas proteinas cerca de la membrana celular. Una de las proteinas que dejan de localizarse en la membrana celular es el CD59 que es un inhibidor del complejo terminal del complemento (también conocido como complejo de ataque de membrana). La hemólisis intravascular como resultado del ataque por el complemento es una consecuencia directa de la ausencia del CD59. El diagnóstico se sustenta con citometría de flujo con la ausencia de CD55 y CD59 en leucocitos. Estudios recientes han demostrado que el Eculizumab, un anticuerpo monoclonal humaizado contra C5 del complemento, disminuye de una manera dramática los requerimientos transfusionales de estos pacientes (12).
SINDROME MIELODISPLÁSICO POR DELECIÓN DE 5Q31
Entre un 18% y un 28% de los pacientes con mielodisplasia exhiben anormalidades cromosómicas que compromenten el brazo largo del cromosoma 5. Este subgrupo de pacientes se caracteriza por anemia severa con displasia megacariocítica y tiene una evolución crónica. La mayoría de los pacientes con la variedad 5q31- se vuelven dependientes de transfusión de glóbulos rojos. El análogo de la talidomida, Lenalidomide (10 mg vía oral cada día x21 días de cada 28) ha demostrado una reducción dramática en los requerimientos transfusionales en este grupo de pacientes con desaparición del clon 5q31- en aproximadamente el 45%. (13).
La versión definitiva de este artículo se encuentra en la web en: http://mauriciolema.mysite4now.com/depresionmedular.doc
REFERENCIAS
1. Moore A. Pancytopenia. In Furie B, Cassileth PA, Atkins MB, Mayer RJ (eds): Clinical Hematology and Oncology, Presentation, Diagnosis, and Treatment, Philadelphia: Churchill Livingstone, 2003, pp 251 – 255.
2. Schiffer CA, Anderson KC, Bennett CL et al. Platelet Transfusion for Patients With Cancer: Clinical Practice Guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2001 19: 1519-1538.
3. Wu Y, Perrotta PL, Snyder EL. Transfusion Therapy. In DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA (eds): Cancer – Principles & Practice of Oncology, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, pp 2399 – 2413.
4. Kaushansky K. Lineage-Specific Hematopoietic Growth Factors. N Engl J Med 2006 354: 2034-2045).
5. Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH, et al. 2006 Update of Recommendations for the Use of White Blood Cell Growth Factors: An Evidence-Based Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol 2006 24: 3187-3205.
6. Ringden O, Labopin M, Gorin NC, et al: Treatment with granulocyte colony-stimulating factor after allogeneic bone marrow transplantation for acute leukemia increases the risk of graft-versushost disease and death: A study from the Acute Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol 22:416-423, 2004.
7. Rizzo JD, Lichtin AE, Woolf SH, et al. Use of Epoetin in Patients With Cancer: Evidence-Based Clinical Practice Guidelines of the American Society of Clinical Oncology and the American Society of Hematology. J Clin Oncol 2002 20: 4083-4107.
8. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 2002 Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clinical Infectious Diseases 2002: 34: 730-51.
9. Maciejewski JP, Risitano AM. Aplastic Anemia: Management of Adult Patients. Hematology 2005 2005: 110-117.
10. Rosenfeld S, Follmann D, Nunez O, Young NS. Antithymocyte globulin and cyclosporine for severe aplastic anemia: association between hematologic response and long-term outcome. JAMA. 2003;289:1130–1135.
11. Ahn MJ, Choi JH, Lee YY, et al. Outcome of adult severe or very severe aplastic anemia treated with immunosuppressive therapy compared with bone marrow transplantation: multicenter trial. Int Hematol. 2003;78:133–138.
12. Hillmen P, Young NS, Schubert J, et al. The Complement Inhibitor Eculizumab in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. N Engl J Med 2006 355: 1233-1243.
13. List A, Dewald G, Bennett J, et al. the Myelodysplastic Syndrome-003 Study Investigators, Lenalidomide in the Myelodysplastic Syndrome with Chromosome 5q Deletion. N Engl J Med 2006 355: 1456-1465.
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