Papel de fulvestrant en el manejo del cáncer de mama metastático

Existen varios enfoques de tratamiento para las pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico, hormonosensible. En general, se practica quimioterapia citotóxica a aquellas pacientes que tienen metástasis en órganos vitales (viscerales) en las que se requiere respuesta “rápida”. Este tópico no se cubre en este documento. La quimioterapia no citotóxica se prefiere en pacientes con metástasis de “bajo riesgo” pues causa menos toxicidad con buenas respuestas.

Uno de los enfoques, inicia terapia con alguno de los inhibidores de la aromatasa de tercera generación como anastrozol, letrozol o exemestane.

La incorporación de los inhibidores de la aromatasa en primera línea se sustentan en varios estudios que los comparan con el tamoxifén, el estándar previo, y demuestran respuestas superiores, menor toxicidad o mayor tiempo libre de progresión (1-5). La respuesta objetiva en primera línea con los inhibidores de la aromatasa es de aproximadamente 30%. El autor prefiere el uso de inhibidores de aromatasa no esteroideos como el anastrozole y el letrozol en primera línea por una razón que será clara en el transcurso de este documento.

El fulvestrant puede utilizarse después del anastrozol (uno de los inhibidores de la aromatasa) con respuestas objetivas en segunda línea del 19% y un beneficio clínico (definido como más de 24 semanas de al menos enfermedad estable) en aproximadamente el 40% de las pacientes (6,7)

El exemestane, inactivador de la aromatasa, es un medicamento esteroideo que retiene algo de actividad antineoplásica después del uso de los inhibidores de aromatasa no esteroideos exhibiendo un beneficio clínico para el 24% de pacientes previamente tratadas con otros inhibidores de la aromatasa. La pacientes así tratadas no fueron tratadas con fulvestrant (8).

En caso de progresión luego de exemestano, se recomienda proceder con los estándares de hace varias décadas como acetato de megestrol o considerar el uso de quimioterapia citotóxica (9).

El enfoque 2 es esencialmente el mismo que el anterior, sólo que se utiliza fulvestrant en primera línea, seguido por los inhibidores de la aromatasa no esteroideos.

El fulvestrant ha demostrado ser tan eficaz como el tamoxifén y el anastrozol en primera línea metastásica con respuestas objetivas del 31% (10). En el estudio que comparó con anastrozol, se observó como el fulvestrant exhibió un incremento en la supervivencia libre de progresión que alcanzó significancia estadística (11). El autor prefiere el uso de fulvestrant en primera línea basado en la mayor duración de la respuesta.

Los inhibidores de aromatasa retienen actividad antineoplásica cuando son administrados después del fulvestrant exhibiendo un beneficio clínico del 41% y una respuesta objetiva de aproximadamente 10% (12-14)

Como ya se explicó, luego de los inhibidores de aromatasa no esteroideos, se puede continuar con exemestano.

En Colombia, la ley nos fuerza a utilizar una estrategia que documente progresión con el, o intolerancia al tamoxifen para que las aseguradoras de los regímenes contributivos y subsidiado de nuestro sistema puedan cubrir los medicamentos más eficaces que se acaban de describir. En la mayoría de los casos, el tamoxifén es administrado como parte de la terapia adyuvante y cuando hay progresión a enfermedad metastásica, ya se cumplen los requisitos de ley para no forzar el uso de este medicamento y buscar alternativas como las mencionadas.

La situación es más compleja cuando se trata de un carcinoma de mama metastásico previamente no tratado. En esta situación, nos vemos obligados a iniciar terapia hormonal con tamoxifén y desplazar las “líneas de tratamiento” mencionadas 1 peldaño para atrás. Desde el punto de vista médico es difícil de entender que la evidencia científica sea ignorada por razones legislativas; pero las aseguradoras no cubren el tratamiento antineoplásico con fulvestrant o inhibidores de la aromatasa (o con acetato de megestrol) a menos que se cumpla este requisito. El tamoxifén exhibe respuestas objetivas del orden del 33%.

El autor inicia terapia con tamoxifén y rápidamente evoluciona hacia otras terapias ante la primera evidencia de progresión o intolerancia y con ello se cumple la ley, con poco detrimento (espero) de la calidad del tratamiento para las pacientes.



Referencias

1. Bonneterre J, Thürlimann B, Robertson JF et al. Anastrozole versus tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in 668 postmenopausal women: results of the Tamoxifen or Arimidex Randomized Group Efficacy and Tolerability study. J Clin Oncol 2000;18:3748–3757.

2. Nabholtz JM, Buzdar A, Pollak M et al. Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: results of a North American multicenter randomized trial. Arimidex Study Group. J Clin Oncol 2000,18:3758–3767.

3. Bonneterre J, Buzdar A, Nabholtz JM et al. Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy in hormone receptor positive advanced breast carcinoma. Cancer 2001;92:2247–2258.

4. Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y et al. Superior efficacy of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy for postmenopausal women with advanced breast cancer: results of a phase III study of the International Letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol 2001;19:2596–2606.

5. Paridaens R, Therasse P, Dirix L et al. First line hormonal treatment for metastatic breast cancer with exemestane or tamoxifen in postmenopausal patients—a randomized phase III trial of the EORTC group. Proc Am Soc Clin Oncol 2004

6. Steger GG, Bartsch R, Wenzel C, et al. Fulvestrant ('Faslodex') in pre-treated patients with advanced breast cancer: a single-centre experience. Eur J Cancer. 2005 Nov;41(17):2655-61 PMID: 16230005. En un estudio de 126 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico refractarias a inhibidor de aromatasa se administró Fulvestrant y se encontró una respuesta parcial en 12 pacientes y enfermedad estable por más de 6 meses en 43 pacientes, lo que constituye un beneficio clínico del 43%. El tratamiento fue bien tolerado. Los autores concluyen que el fulvestran es un tratamiento bien tolerado y eficaz contra el cáncer de mama que ha progresado después de terapia con otros agentes.

7. Ingle JN, Suman VJ, Rowland KM, et al. Fulvestrant in Women With Advanced Breast Cancer After Progression on Prior Aromatase Inhibitor Therapy: North Central Cancer Treatment Group Trial N0032. J Clin Oncol 2006 24: 1052-1056 PMID: 16505423. En un estudio de 80 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico refractarias a inhibidor de aromatasa se administró Fulvestrant y se encontró una respuesta parcial en 11 pacientes y enfermedad estable por más de 6 meses en 16 pacientes adicionales, lo que constituye un beneficio clínico del 35% con una supervivencia mediana de 20 meses. El tratamiento fue bien tolerado. Los autores concluyen que el fulvestran es un tratamiento bie tolerado y esficaz contra el cáncer de mama que ha progresado después de terapia con inhibidores de aromatasa de tercera generación.

8. Lønning PE, Bajetta E, Murray R et al. Activity of exemestane in metastatic breast cancer after failure of nonsteroidal aromatase inhibitors: a phase II trial. J Clin Oncol 2000;18:2234–2244

9. Gradishar, WJ. Tamoxifen--What Next? Oncologist 2004 9: 378-384. Una revisión relativamente reciente sobre el manejo del cáncer de mama metastásico después de la era del tamoxifen.

10. Howell A, Robertson JF, Abram P, et al. Comparison of fulvestrant versus tamoxifen for the treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women previously untreated with endocrine therapy: a multinational, double-blind, randomized trial. J Clin Oncol. 2004 May 1;22(9):1605-13 PMID: 15117982. Se aleatorizaron 587 pacientes postmenopáusicas con carcinoma de mama avanzado no tratado, hormonosensibles (o con receptores hormonales desconocidos) en dos grupos: unas recibieron tamoxifen y las otras recibieron fulvestrant. La respuesta global fue esencialmente igual en ambos grupos, aproximadamente 33%. El tiempo libre de progresión fue también esencialmente igual en ambos grupos de 8 meses. Se concluye que el fulvestrant exhibe una eficacia similar al tamoxifén en este grupo de pacientes.

11. Robertson JFR, Osborne CK, Howell A, et al. Fulvestrant versus anastrozole for the treatment of advanced breast carcinoma in postmenopausal women. Cancer 2003; 98(2): 229-238.2003 PMID: 12872340. En 851 pacientes con cáncer de mama metastásico que progresaron a terapia endocrina previa se demostró que el fulvestrant es al menos tan eficaz como el anastrozol con una respuesta global de 19.2% comparado con 16.5%, respectivamente. La duración de la respuesta fue también mayor en el grupo que recibió fulvestrant (16.7 meses para el fulvestrant y 13.7 meses para el anastrozol).

12. Cheung KL, Robertson JF, Scott N et al. Endocrine response after prior treatment with fulvestrant (‘Faslodex’) in postmenopausal women with advanced breast cancer. Eur J Cancer 2002;38(suppl):S98.

13. Vergote I, Robertson JF, Kleeberg U et al. Postmenopausal women who progress on fulvestrant (‘Faslodex’) remain sensitive to further endocrine therapy. Breast Cancer Res Treat 2003;79:207–211.

14. Howell A, Robertson JF. Sensitivity to endocrine therapy is maintained in both fulvestrant- and tamoxifen-treated postmenopausal women with advanced breast cancer. Poster presented at the European Society for Clinical Oncology Congress (ESMO), Nice, France, 18–22 October, 2002. Se puede considerar el uso de fulvestrant en primera línea metastásica porque los AIs retienen eficacia luego de este medicamento independientemente si hay respuesta o no

Estrategia de búsqueda PubMed

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URL del documento
La version definitive de este documento se encuentra en: http://mauriciolema.mysite4now.com/CP/fulvestrant.doc