Depresión Medular Y Pancitopenia: Enfoque Diagnóstico Y Terapéutico

GENERALIDADES

DEFINICIÓN
Mielodepresión o mielosupresión es la falla de la médula ósea para producir los elementos sanguíneos requeridos por el organismo. La mielosupresión se caracteriza por pancitopenia y puede ser congénita o adquirida; transitoria o permanente; maligna o no maligna.

SEVERIDAD
La pancitopenia se puede categorizar en leve, moderada o severa. La pancitopenia leve es aquella que cumple todos los siguientes: Leucocitos > 2500/uL, Hematocrito > 26%, Plaquetas > 75000/uL. La pancitopenia severa es aquella que tenga cualquiera de los siguientes parámetros: Leucocitos < 1500/uL, Hematocrito < 20%, Plaquetas < 45000/uL. La moderada se infiere de las definiciones previas.

PRESENTACIÓN CLÍNICA
La presentación clínica de la pancitopenia es la relacionada con una o más de los siguientes: anemia, leucopenia o trombocitopenia. La anemia se caracteriza por debilidad y disnea de pequeños esfuerzos, la leucopenia se manifiesta como susceptibilidad a infecciones de mucosas y otros sitios. Cuando el recuento de granulocitos es < 1000/uL se considera una neutropenia febril que es una complicación potencialmente letal en la que se necesita un manejo agresivo como se detalla en el documento. La trombocitopenia cursa con sangrado en piel (petequias y equimosis) y mucosas. La trombocitopenia severa también es una complicación delicada pues se asocia a sangrado gastrointestinal, genitourinario o intracerebral potencialmente fatal. Los pacientes con pancitopenia leve rara vez tienen síntomas relacionados con la pancitopenia y son usualmente captados durante exámenes rutinarios (hemograma).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Los pacientes con pancitopenia se pueden dividir en dos grandes grupos: aquellos que están recibiendo quimioterapia citotóxica y los otros. En los pacientes que reciben quimioterapia citotóxica no se requieren de muchos estudios adicionales de naturaleza diagnóstica sino que todas las investigaciones van encaminadas a guiar el manejo de soporte mientras se recuperan de la mielosupresión. Los pacientes que presentan con pancitopenia sin causa aparente requieren de una investigación diagnóstica ordenada pues el ámbito diagnóstico va desde enfermedades relativamente triviales como deficiencia de ácido fólico hasta enfermedades devastadoras como la leucemia mieloide aguda o la anemia aplásica.

Pancitopenia como manifestación de mielosupresión inducida por quimioterapia antineoplásica

Tumores sólidos
En el ámbito de los pacientes tratados con quimioterapia por tumores sólidos la pancitopenia es casi siempre la resultante de mielosupresión inducida por los medicamentos citotóxicos. La toxicidad hematológica limita los incrementos en las dosis en la mayoría de los esquemas de quimioterapia antineoplásica. Para la mayoría de los agentes antineoplásicos esta toxicidad se observa entre 7 y 15 días después del inicio de su administración. Para algunos medicamentos como el busulfán o la carmustina, el nadir ocurre 4-6 semanas después de su inicio. Como regla general, se debe esperar una mejoría en la función medular antes de proceder con el nuevo ciclo de quimioterapia. En general se procede con tranquilidad cuando se alcanza un recuento de granulocitos > 1500/uL (o de leucocitos > 3000/uL) y de plaquetas > 75000/uL. El manejo durante la mielosupresión es delineado en este documento. Ocasionalmente se encuentra mieloptisis (infiltración medular por células tumorales) como causa de pancitopenia, pero es muy rara.

Neoplasias hematológicas
Además de la toxicidad por los agentes citotóxicos usados para el tratamiento en los pacientes con cánceres hematológicos existen otras causas de inefectividad medular: el reemplazo de la medula por células tumorales, evitando la hematopoyesis efectiva. Las implicaciones de este fenómeno son aparentes: mientras que en las neoplasias sólidas usualmente hay que esperar a que se recupere la médula para proceder con el siguiente ciclo de quimioterapia, en las neoplasias hematológicas ocasionalmente hay que proceder con la quimioterapia precisamente para que su efecto antitumoral “libere” espacio en la médula para que se restituya la hematopoyesis. El juicio de cuándo proceder en un sentido u otro en un paciente en particular no siempre es fácil y constituye una de los retos a los que se ve enfrentado el oncólogo hematólogo en su ejercicio profesional.

Pancitopenia sin causa conocida
El diganóstico diferencial de la pancitopenia sin causa conocida se incluye:
1. Transtornos primarios de los elementos medulares
a. Hereditarios
i. Anemia de Fanconi
ii. Síndrome de Schwachmann-Diamond
b. Aquiridos
i. Mielodisplasia
ii. Mielofibrosis
iii. Leucemia mieloide o linfoide aguda
iv. Tricoleucemia
v. Linfoma No Hodgkin
vi. Hemoglobinuria paroxística nocturna
vii. Irradiación de la médula ósea
2. Hiperesplenismo
a. Tricoleucemia
b. Hipertensión portal
c. Linfoma No Hodgkin que compromete el bazo
d. Sarcoidosis
e. Infección crónica del bazo como la brucelosis
f. Enfermedades del “tejido conectivo”: Lupus eritematoso sistémico
g. Artritis reumatoidea: síndrome de Felty
h. Enfermedades de depósito de glucógeno: Síndrome de Gaucher
i. Malaria
3. Mieloptisis, compromiso de la médula ósea por un proceso inflitrativo
a. Carcinoma metastático a la médula ósea
b. Compromiso de la médula ósea por linfoma
c. Enfermedad de depósito de Glucógeno: Síndrome de Gaucher
4. Ataque inmunológico contra los precursores hematopoyéticos
a. Anemia aplásica
b. Enfermedad de injerto contra huésped luego de transfusión en pacientes inmunocomprometidos
c. Enfermedad colágeno vascular: vasculitis
d. Artritis reumatoidea: Síndrome de Felty
5. Otras causas
a. Estado panhipopituitario
b. Hipotiroidismo
c. Enfermedad de los Legionarios
d. Fiebre Q
e. Anorexia nervosa

ENFOQUE DIAGNÓSTICO

PANCITOPENIA SIN CAUSA CONOCIDA
El diagnóstico de depresión medular se debe sospechar en todo paciente con pancitopenia que es la disminución en los recuentos periféricos de las tres líneas hematológicas: leucocitos, eritrocitos y plaquetas. La pancitopenia es el resultado de una producción defectuosa (i.e. anemia aplásica), de una destrucción acelerada (i.e citopenias autoinmunes) o por secuestro de productos sanguíneos (hiperesplenismo). Los pacientes usualmente presentan con fatiga con disnea de pequeños esfuerzos por anemia, propensión al sangrado por la trombocitopenia y, menos frecuentemente, susceptibilidad a infecciones – especialmente de garganta – en pacientes con leucopenia. El hemograma muestra la disminución en las 3 líneas sanguíneas (para efectos prácticos se manejan en forma similar aquellos que tienen bicitopenia con leucocitosis sugestiva de leucemia aguda, así como aquellos con bicitopenia donde la tercera línea en el límite inferior de lo normal).


Historia clínica y examen físico
Se debe tratar de establecer si el paciente está agudamente enfermo o crónicamente enfermo. En caso de paciente agudamente enfermo (febril, hemodinámicamente inestable, síndrome constitucional acelerado) se debe manejar como una emergencia médica (Ver más adelante). Se debe hacer un esfuerzo para establecer cuando se inició el proceso. Para ello son de utilidad los hemogramas previos, historia de extracciones dentales recientes sin sangrado importante, exámenes físicos que se hayan practicado recientemente y sus resultados. Además es importante establecer desde cuándo se siente el paciente mal, inicio del sangrado, infecciones, distensión abdominal, etc. Es importante preguntar bien sobre los medicamentos que toma el paciente incluyendo las yerbas, medicamentos recreacionales y otros medicamentos no tradicionales que está consumiendo. Es particularmente importante establecer si está tomando sales de oro, anticonvulsivantes, metotrexate, azatioprina por procesos no oncológicos que frecuentemente causan pancitopenia. También es importante establecer si el paciente tiene alguna aberración dietaria: anorexia nervosa, vegetariano u otra condición afín. El alcoholismo crónico es importante pues causa hiperesplenismo, se asocia frecuentemente a deficiencia de ácido fólico y el alcohol mismo es una sustancia mielotóxica. La existencia de gastritis crónica también es importante pues puede orientar a deficiencia de vitamina B12 que también puede causar pancitopenia. Aunque el SIDA en sí mismo no es causa de pancitopenia sino hasta las fases finales de la enfermedad, algunos de los medicamentos utilizados en su tratamiento si la pueden inducir.

La historia familiar de problemas hematológicos casi nunca es de particular importancia en el enfoque diagnóstico de la pancitopenia con la excepción de la anemia de células falciformes, esferocitosis hereditaria que se asocian a crisis aplásicas con infecciones por Parvovirus B19. La anemia de Fanconi es una consideración fundamentalmente en pediatría, pero ocasionalmente se encuentran adultos no diagnosticados con una variedad leve de esta enfermedad hereditaria.

La historia de neoplasias malignas previas puede ser importante por el riesgo de mieloptisis como causa de la pancitopenia: carcinoma de mama, próstata, células pequeñas del pulmón y melanoma son los más comunes que causan esta complicación. La historia de quimioterapia o radioterapia previas pueden asociarse a mielodisplasia o leucemias agudas secundarias que se pueden presentar como pancitopenia. La irradiación pélvica previa también puede causar depresión medula crónica por destrucción de la capacidad hematopoyética en los sitios irradiados. La presencia de exantema puede ser una clave para la identificación de vasculitis que se asocia a pancitopenias autoinmunes. La presencia de disnea con derrame pleural debe hacernos sospechar de tuberculosis con mieloptisis o lupus eritematoso sistémico con pancitopenia autoinmune. La saciedad temprana con molestias en el abdomen superior pueden ser indicativos de esplenomegalia que puede causar hiperesplenismo. La esplenomegalia de la cirrosis hepática, trombosis de la vena esplénica, tricoleucemia, malaria, esplenomegalia tropical, talasemia mayor o la enfermedad de Gaucher pueden causar hiperesplenismo. La metaplasma mieloide agnogénica se asocia a esplenomegalias masivas pero rara vez cursan con pancitopenias. La hepatitis viral reciente (usualmente no-A, no-B, no-C) puede ser un indicador de una complicación grave poco común de esta entidad que es anemia aplásica. La historia de artritis reumatoidea en un paciente con esplenomegalia es sugestiva de un síndrome de Felty.

Estudios de laboratorio
Antes de alarmar al paciente, repita el hemograma si se sospecha pancitopenia. El paso siguiente en el enfoque diagnóstico es la evaluación del extendido de sangre periférica con especial énfasis en los leucocitos. El recuento absoluto de neutrófilos es importante para la caracterización del riesgo de infección del paciente. La presencia de células anormales como blastos, mielocitos y metamielocitos es indicativa de procesos infiltrativos como leucemia o mieloptisis. La presencia de linfocitos vellosos es característica de la tricoleucemia. Las anormalidades morfológicos de los leucocitos también es importante: la presencia de núcleos hipersegmentados es sugestiva de anemia perniciosa; la presencia de leucocitos hipogranulares o hiposegmentados puede indicar un cuadro de mielodisplasia especialmente en ancianos.

La evaluación de los índices eritrocitarios puede darnos información: la presencia de macrocitosis (incremento del volumen corpuscular medio eritrocitario) es sugestivo de deficiencia de vitamina B12 o ácido fólico. Un incremento del volumen corpuscular medio con presencia de células en diana eritrocitarias puede orientarnos a hiperesplenismo por enfermedad hepática. Los pacientes con mielodisplasia pueden presentar con macrocitosis o microcitosis. La presencia de eritrocitos nucleados son indicativos de hematopoyesis extramedular y pueden ser indicativos de mielofibrosis o mieloptisis.

El recuento de reticulocitos es usualmente bajo en pacientes con pancitopenia. Un incremento en los reticulocitos es indicativo de un proceso hemolítico, sugestivo de un proceso autoinmune. La presencia de pancitopenia e incremento de los reticulocitos puede sugerir también la presencia de hemoglobinuria paroxística nocturna.

La presencia de plaquetas grandes y bizarras son sugestivas de proceso mielodisplásico.

En pacientes con pancitopenia severa sin diagnóstico se debe proceder a aspirado y biopsia de médula ósea con miras a establecer el diagnóstico.

El aspirado de medula ósea permite evaluar la celularidad, maduración, y morfología de las tres líneas hematológicas; la relación mieloide : eritroide; la presencia de células extrínsecas; evaluación de los depósitos de hierro y la presencia de los sideroblastos en anillo.

La biopsia de medula ósea permite ver la celularidad y la arquitectura; presencia de células extrínsecas; presencia de fibrosis utilizando tinciones de reticulina. La biopsia de médula ósea es esencial para el diagnóstico de anemia aplásica.

Otros estudios pueden ser importantes: Cultivos para bacterias, micobacteria y hongos; citometría de flujo para la caracterización de leucemias y linfomas; histoquímica con peroxidasa para establecer el diagnóstico de leucemia mieloide aguda o fosfatasa ácida resistente al tartrato para el diagnóstico de tricoleucemia; citogenética (cariotipo) para la detección de anormalidades cromosómicas en leucemias y síndromes mielodisplásicos (especialmente el síndrome 5q-); inmunofenotipo para la caracterización de los linfomas o leucemias; inmunogenotipo para la caracterización de rearreglos de receptores B o T en linfomas (i.e. síndrome de linfocito grande granular).

Muchos de los estudios anteriormente mencionados no están disponibles en Colombia y el Sistema de Salud nuestro está diseñado para obstaculizar la implementación de este y todos los demás avances en medicina.

Desde el punto de vista práctico el autor evalúa el aspirado medular con tinciones rutinarias y trata de ubicarla en alguna de las siguientes categorías mientras se practican los otros estudios: Normal (me orienta a incremento en la destrucción o hiperesplenismo); con más de 20% de blastos (leucemia aguda); con blastos de 5%-20% (mielodisplasia de mal pronóstico); hipercelular con anormalidades morfológicas en los precursores hematoloyéticos con menos de 5% de blastos (mielodisplasia de buen pronóstico); hipocelular (anemia aplásica o mielosupresión por tóxicos) (1).

MANEJO DE LA PANCITOPENIA

MANEJO DE EMERGENCIA DE PACIENTE CON PANCITOPENIA SEVERA SECUNDARIA A CITOTÓXICOS
En pacientes con mielosupresión como resultado de quimioterapia citotóxica se debe proceder a transfusión de glóbulos rojos en caso de anemia severa (hematocrito <21%) o con menor anemia en pacientes sintomáticos (disnea o cor anémico); se recomienda transfusión de plaquetas si el recuento de plaquetas < 10000/uL recuento de plaquetas menor de 20000/uL y fiebre o con recuento de plaquetas que muestre trombocitopenia en paciente con sangrado. Se debe considerar hospitalización en la mayoría de los pacientes con recuentos de granulocitos < 1000/uL con fiebre (ver más abajo).

MANEJO DE EMERGENCIA DE PACIENTE CON PANCITOPENIA SEVERA DE CAUSA NO ESTABLECIDA
En pacientes con pancitopenia severa se procede a un manejo de emergencia que incluye los siguientes puntos:

1. Suspender todos los medicamentos no esenciales
2. Obtener niveles de vitamina B12 y ácido fólico. Posteriormente administrar en 1 mg de vitamina B12 intramuscular y ácido fólico 1 mg vía oral cada día
3. Tratar con antibióticos de amplio espectro si hay fiebre o infección (ver neutropenia febril abajo). El uso de factores estimulantes de colonias granulocíticas (filgrastim, molgramostin o pegfilgrastim) se considera en situaciones especiales (ver abajo).
4. Transfundir glóbulos rojos si el hematocrito menor de 21% o si hay cor anémico
5. Transfundir plaquetas si el paciente está sangrando o tiene un recuento de plaquetas menor de 10000/uL
6. Practicar aspirado y biopsia de medula ósea con los estudios adicionales que sean apropiados.
7. Si se confirma anemia aplásica, se debe iniciar búsqueda de donante para traplante de médula ósea intrafamiliar y solicitar evaluación por servicio de trasplante de medula ósea.
8. En la medida de lo posible, utilizar productos sanguíneos irradiados o, al menos, con filtro desleucocitador.

USO DE PRODUCTOS SANGUÍNEOS EN LA MIELODEPRESIÓN

TRANSFUSIÓN DE PLAQUETAS
Las plaquetas se pueden obtener por centrifugación lenta de la sangre obtenida por flebotomía separando los glóbulos rojos del plasma rico en plaquetas. El plasma rico en plaquetas es sometido a centrifugación rápida obteniendo una unidad de plaquetas de 50-70 mL con aproximadamente 5.5 x 1010 plaquetas. Una unidad de plaquetas normalmente incrementa el recuento plaquetario en 5.000 – 10.000 /mm3. La otra forma de obtener plaquetas es por aféresis de un donante único con la que se obtiene > 3 x 1011 plaquetas / Unidad de 200-400 mL. Una unidad de plaquetas por aféresis incrementa el recuento plaquetario en 40.000 -80.000 /mm3.

Las plaquetas se almacenan en bolsas especiales que permiten el intercambio gaseoso y en agitación continua horizontal suave a 20-24 grados Celsius de temperatura. El tiempo de viabilidad de una unidad de plaquetas almacenadas en forma apropiada puede ser de hasta 7 días.

Para tratar de establecer si el incremento de plaquetas fue apropiado se ha creado el CCI (Corrected count increment)

CCI = Recuento (post-transfusión – pretransfusión) x Superficie corporal / número de plaquetas transfundidas x 1011

Se considera una buena respuesta cuando el CCI > 10 1 hora post transfusión o > 7.5 a las 24 horas post transfusión.

Transfusión de plaquetas en pacientes con cáncer
Transfusión profiláctica de plaquetas en pacientes con leucemia aguda y en trasplante de médula ósea
Las Guías de Práctica de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) recomiendan la transfusión profiláctica de plaquetas en pacientes con leucemia aguda o en trasplante de médula ósea y recuentos plaquetarios < 10.000 / uL. La transfusión profiláctica de plaquetas también se recomienda en pacientes > 10.000 / uL en: neonatos, sangrado activo, fiebre, hiperleucocitosis, disminución rápida del recuente de plaquetas, anormalidades de la coagulación (por ejemplo en la leucemia promielocítica aguda se recomienda mantener el recuento de plaquetas por encima de 50.000 / uL). También se recomienda transfusión de plaquetas para aquellos pacientes trombocitopénicos que van a ser sometidos a procedimientos invasivos. También se recomienda transfusión profiláctica de plaquetas más liberal cuando se anticipan dificultades en su obtención.

Transfusión profiláctica de plaquetas en pacientes con trombocitopenia severa, estable crónica
No existe evidencia del beneficio de la transfusión profiláctica de plaquetas a pacientes con mielodisplasia o anemia aplásica con trombocitopenia severa estable crónica en ausencia de sangrado, independientemente del recuento de plaquetas. Se recomienda transfundir sólo a aquellos pacientes que tengan hemorragia o estén en tratamiento activo con citostáticos.

Transfusión profiláctica de plaquetas en pacientes con tumores sólidos
Se recomienda transfusión profiláctica de plaquetas para los pacientes con tumores sólidos que reciben quimioterapia y alcanzan un nádir plaquetario < 10.000 / uL. En caso de tumores necróticos o en carcinoma de vejiga se recomienda transfusión de plaquetas cuando su recuento es < 20.000 / uL por los riesgos mayores de sangrado.

Transfusión profiláctica de plaquetas en pacientes que van a ser sometidos a procedimientos invasivos
Se recomienda transfusión profiláctica de plaquetas para pacientes con cáncer trombocitopénicos que requieren de procedimientos invasivos. Se considera que un recuento de plaquetas > 40.000 / uL a 50.000 / uL es suficiente para la mayoría de los pacientes (en ausencia de coagulopatía). Para aspirado y biopsia de medula ósea se puede aceptar un umbral > 20.000 / uL como seguro. Se recomienda practicar un recuento de plaquetas post transfusión para asegurar que se alcanzó el valor requerido antes de efectuar el procedimiento (2).

TRANSFUSIÓN DE GLÓBULOS ROJOS

Con los preservativos basados en citrato, buffers de fosfato, dextrosa y adenina, se puede almacenar una unidad de glóbulos rojos por 42 días a 1-6 grados Celsius.

Las indicaciones de transfusión de glóbulos rojos son: anemia severa (hematocrito <21%), anemia menos severa (hematocrito 21% a 30%) en pacientes con síntomas (disnea, cor anémico, angina de pecho, infarto agudo al miocardio reciente o problemas pulmonares) y sangrado agudo o shock hipovolémico. En general se considera que una unidad de glóbulos rojos incrementa en 3% el hematocrito (1gr/dL la hemoglobina). El hematocrito “óptimo” está por los lados del 30%. No hay beneficios en transfusión de glóbulos rojos en pacientes con hematocritos superiores al 30% ni en obtener valores más altos.

Complicaciones de terapia transfusional
Aunque está por fuera del ámbito de este documento, considero importante recalcar que la terapia transfusional conlleva riesgos y que, como todo en medicina, se deben sopesar los beneficios potenciales y los riesgos potenciales para definir si se procede con estas maniobras terapéuticas.

Las complicaciones de la terapia transfusional incluyen: reacción hemolítica transfusional aguda, reacción hemolítica extravascular transfusional retardada; reacción febril transfusional; reacción transfusional alérgica; aloinmunización; enfermedad injerto contra huésped post transfusión; daño pulmonar agudo relacionado a transfusión (TRALI); sepsis post transfusional; sobrecarga circulatoria; falla cardíaca; infección viral; sobrecarga de hierro; hipocalcemia; hipotermia; coagulopatía dilucional; trombocitopenia dilucional; entre otras.

Consideraciones especiales en transfusión en pacientes oncológicos
Filtros desleucocitadores
Todas las complicaciones anteriores son importantes, pero quiero hacer un énfasis en la reacción febril transfusional y en la aloinmunización que son particularmente importantes en pacientes que reciben MÚLTIPLES transfusiones durante su enfermedad como ocurre en hematología y oncología. Ambas reacciones (así como la transmisión del CMV) son mediadas por los leucocitos transfundidos. A mayor número de transfusiones, mayor probabilidad de desarrollar estas complicaciones. La reacción febril transfusional es incómoda pero rara vez es delicada y obliga a la utilización de premedicación con acetaminofén (1000 mg vía oral x1), difenhidramina (50 mg vía oral o intravenosa) y esteroides (Dexametasona 4-8 mg IV) en quienes la sufren (no se debe premedicar a pacientes que no la han sufrido pues no hay evidencia de que sea de utilidad). La aloinmunización puede ser delicada para aquellos pacientes que requieran transfusiones frecuentes de plaquetas pues hacen que su vida media sea muy corta, lo que incremente dramáticamente el número de transfusiones de este producto en los pacientes (a menudo hasta 1-2 veces por día). La premedicación indicada no mitiga el efecto de aloinmunización. Una estrategia para prevenir estas complicaciones es la utilización de filtros desleucocitadores en los productos sanguíneos. Estos filtros típicamente remueven 3-4 log10 retardando en forma significativa el desarrollo de la aloinmunización. Se recomienda el uso de filtros desleucocitadores en todos aquellos pacientes que se espera que van a requerir múltiples transfusiones durante su tratamiento: neoplasias hematológicas como leucemias y linfoma, mielodisplasia, anemia aplásica, etc. El uso de filtros desleucocitadores en pacientes con neoplasias sólidas o en pacientes que ya desarrollaron aloinmunización es controvertido.

Irradiación de productos sanguíneos
El riesgo de enfermedad injerto contra huésped luego de transfusión está mediado por linfocitos T transfundidos y puede ser potencialmente fatal especialmente en los pacientes severamente inmunosuprimidos. La irradiación de productos sanguíneos (usualmente con 2500 cGy) destruye estos linfocitos y se debe practicar a todos los productos sanguíneos que se van a transfundir en pacientes trasplantados de médula ósea, trasplante de células madres hematopoyéticas y en pacientes con inmunodeficiencias congénitas. En pacientes con SIDA, no se ha documentado un incremento de enfermedad injerto contra huésped postransfusional y por lo tanto no se requiere de transfusión de productos irradiados en forma rutinaria. El uso de filtros desleucocitadores no protege contra la enfermedad injerto contra huésped en estos grupos especiales. No existe beneficio de la irradiación de productos sanguíneos en otros grupos de pacientes en oncología y hematología (3).

FACTORES DE CRECIMIENTO HEMATOPOYÉTICO

FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS GRANULOCÍTICAS Y AFINES

Pocas áreas en la oncología han sido objeto de mayor controversia que el uso de factores estimulantes de colonias (CSF) granulocíticas en pacientes tratados con quimioterapia mielosupresora. Con el paso del tiempo se ha ido clarificando cuáles son los alcances y beneficios de estos medicamentos como terapia de soporte en pacientes hematológicos y oncológicos. En Colombia están disponibles varios de estos factores, pero me referiré sólo al Filgrastim (Neupogen®) y al Pegfilgrastim (Neulastin®) que son los que yo utilizo. Ambos son versiones recombinantes humanas del G-CSF, factor estimulante de colonias granulocítico que es importante en la hematopoyesis normal (Para una revisión reciente de los mecanismos de acción de G-CSF y otras citoquinas hematopoyéticas se recomienda Kaushansky (4). El Pegfilgrastim tiene una cola de Polietilen-glicol que incrementa su vida media permitiendo una dosificación completa con una sóla inyección, mientras que la variedad no peguilada requiere de administración parenteral diaria. Estos medicamentos son bien tolerados con pocos efectos adversos que incluyen: fiebre, mialgias, artralgias, edema que son rápidamente controlados con acetaminofén (1000 mg vía oral cada 6 horas) y tiempo. El filgrastim viene en ampollas de 300 ug y la dosis usual es 5 ug/kg/día SC que se debe iniciar un día después de terminada la quimioterapia. La dosis de Pegfilgrastim es de 6 mg SC x1 al día siguiente de terminada la quimioterapia.

A continuación resumo las indicaciones actualmente recomendadas por la American Society of Clinical Oncology – ASCO para su uso (5):

Profilaxis primaria de neutropenia febril
Varios estudios han demostrado que el uso de CSF granulocíticos disminuyen la incidencia de neutropenia febril en pacientes que reciben quimioterapia citotóxica. Esos mismos estudios no han demostrado incrementar la supervivencia ni la utilización de recursos en salud en los pacientes que los recibieron cuando se utilizan quimioterapias convencionales de “baja toxicidad”. Se considera una quimioterapia de “baja toxicidad” aquella que tiene un riesgo de neutropenia febril menor del 20%. En este grupo de pacientes no se recomienda el uso rutinario de CSF-granulocíticos profiláctico. En pacientes que tienen un riesgo más alto de neutropenia febril, se considera que están indicados basados en evidencia científica de muy pobre calidad pero amparados por el consenso y las recomendaciones de uso de los organismos con mayor autoridad en el mundo. Para efectos prácticos, los pacientes con tumores sólidos no requieren del uso rutinario de CSF-granulocíticos profilácticos con la excepción de pacientes con cáncer de mama tratados con dosis densas de quimioterapia, con TAC (Docetaxel, doxorrubicina, ciclofosfamida) o FEC100 (Con epirrubicina 100 mg/m2); algunos sarcomas tratados con poliquimioterapia de altísima toxicidad y pacientes mayores de 65 años tratados con R-CHOP con intención curativa y pacientes tratados con topotecán de salvamente en cáncer del pulmón u ovario. Los pacientes tratados con quimioterapia de inducción de leucemia, linfomas agresivos con esquemas complejos, linfomas en recaida tienen una incidencia tan alta de neutropenia febril que el uso de CSF-granulocítico hace parte del esquema de manejo desde su incepción.

Profilaxis secundaria de neutropenia febril
Se recomienda el uso de CSF-granulocíticos en pacientes que tuvieron un episodio de neutropenia febril previo (en ausencia de profilaxis con CSF-granulocítico) y en quienes se considere que la disminución de la dosis de medicamentos antineoplásicos pueda afectar la eficacia del tratamiento (para efectos prácticos, en todos).

Pacientes con neutropenia afebril
No se recomienda el uso de CSF-granulocíticos en este grupo de pacientes.

Pacientes con neutropenia febril
Ningún estudio ha demostrado a la fecha que la utilización de CSF-granulocíticos aumenten la supervivencia en pacientes con neutropenia febril y por lo tanto no se recomiendan en forma rutinaria. En modelos multivariados basados en estudios clínicos previamente practicados se han establecidos “situaciones de alto riesgo” de mortalidad por neutropenia febril y en estos subgrupos se presume beneficio de los CSF-granulocíticos. Desde el punto de vista metodológico estas conclusiones son muy cuestionables, pero el consenso de los organismos con mayor autoridad en la subespecialidad es que se deben utilizar los CSF-granulocíticos en el siguiente grupo de pacientes con neutropenia febril: Neutropenia anticipada de más de 10 días, neutropenia anticipada profunda (< 100 granulocitos / uL), mayores de 65 años de edad, neoplasia no controlada, pneumonía, hipotensión, falla multisistémica, síndrome séptico, micosis invasora y neutropenia febril que se desarrolló en forma intrahospitalaria. Se recomienda la administración de filgrastim (5 ug/kg/día subcutáneo) hasta que se obtenga un recuento de granulocitos > 3000 / uL. El autor utiliza Pegfilgrastim 6 mg SC x1 basado en otros estudios que demuestran equivalencia en la eficacia al compararlo con filgrastim con una mayor comodidad en la administración, sin incremento en el costo de un curso completo.

Quimioterapia de dosis densas o intensas
La oncología contemporánea se ha ido desarrollando en varias líneas. Una de estas demuestra la eficacia de dosis altas de citotóxicos para algunas enfermedades como cáncer de mama y algunos linfomas. Para poder administrar estas dosis se requiere del uso de CSF-granulocíticos como parte del esquema. Si se van a utilizar estos esquemas, se debe hacer con el uso de los CSF-granulocíticos como están estipulados en el protocolo original.

Factores estimulantes de colonias en trasplante de médula ósea
El uso de CSF-granulocíticos es estándar de manejo para la movilización de células madres en pacientes que van a recibir trasplante antólogo de médula ósea. En pacientes que van a recibir alotrasplante los CSF-granulocíticos incrementan la incidencia de enfermedad injerto contra huésped severa con incremento en la mortalidad y por lo tanto no se recomiendan en este procedimiento (6).

Leucemia mieloide aguda
El uso de CSF-granulocíticas en la inducción de pacientes con leucemia mieloide aguda acorta modestamente el tiempo de neutropenia y por ello se recomienda aunque no hay evidencia de que su uso incremente la supervivencia. En pacientes en quimioterapia de consolidación el efecto de la terapia con CSF-granulocítico está más claramente documentado con una disminución dramática en el tiempo de neutropenia y disminución en la incidencia de neutropenia severa en una fracción de pacientes. Claramente se recomiendan, especialmente en pacientes mayores de 55 años de edad.

Mielodisplasia
No hay evidencia de que el uso rutinario de CSF-granulocíticas sea eficaz en pacientes con mielodisplasia. Se puede considerar su uso en pacientes con neutropenia severa (< 1000 / uL) e infecciones severas recurrentes.

Leucemia linfoide aguda
El uso de CSF-granulociticas en pacientes con leucemia linfoide aguda en inducción y en las terapias iniciales postremisión está indicado pues acorta en aproximadamente 1 semana la duración de la neutropenia.

Quimiorradioterapia
Se debe evitar el uso concomitante de CSF-granulocíticas con quimiorradioterapia, especialmente si la radioterapia es mediastinal.

Pacientes mayores de 65 años de edad
Se recomienda el uso de CSF-granulocíticas en todo paciente mayor de 65 años que va a recibir quimioterapia con intención curativa para linfoma no Hodgkin.

ERITROPOYETINA EN ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA
La evidencia demuestra que la eritropoyetina es beneficiosa en pacientes con anemia inducida por quimioterapia antineoplásica. La eritropoyetina ha demostrado incrementar el hematocrito y disminuir la fatiga en este grupo de pacientes.

Se puede considerar el uso de eritropoyetina (150 U/kg SC tres veces por semana o 40.000 UI SC cada semana) en pacientes con anemia inducida por quimioterapia y hemoglobina < 10 gr/dL. La respuesta usualmente ocurre en 2-6 semanas con incremento de 1-2 gr/dL en la hemoglobina. Si después de 8 semanas no hay respuesta, se debe suspender. Para el uso óptimo de la eritropoyetina se requiere de adecuadas reservas de hierro y corrección agresiva del estado ferroprivo, si lo hay, con sulfato ferroso. En pacientes con neoplasias hematológicas se recomienda evaluar primero la evolución de la anemia con quimioterapia citotóxica antes de iniciar la eritropoyetina.

Algunos pacientes con mielodisplasia responden a terapia con eritropoyetina pero esta respuesta es esporádica y pobremente entendida. El autor utiliza eritropoyetina en pacientes con mielodisplasia que son dependientes de transfusión (o están cerca de requerirla) en las fases iniciales del tratamiento (7).

NEUTROPENIA FEBRIL
Para establecer el diagnóstico de neutropenia febril se requiere de fiebre mayor de 38 grados centígrados en 3 o más oportunidades durante un período de 24 horas o fiebre mayor de 38.3 grados centígrados en 1 ocasión y un recuento absoluto de granulocitos menor de 1000/mm3. La neutropenia febril es la principal causa de ingreso urgente como complicación del tratamiento antineoplásico. La neutropenia febril también puede estar relacionada con otras enfermedades no neoplásicas que causan disminución de los granulocitos como la aplasia medular, el síndrome de Felty (hiperesplenismo, artritis reumatoides, leucopenia), neutropenia autoinmune y otras.

En oncología, la neutropenia febril se observa con mayor frecuencia en pacientes con leucemias agudas. En estos pacientes no importa el “recuento” de glóbulos blancos, para efectos prácticos no tienen médula ósea efectiva al momento de su presentación clínica inicial y son funcionalmente neutropénicos. Si además tienen fiebre, se deben manejar como neutropénicos febriles. Otros pacientes a riesgo de neutropenia febril son aquellos que reciben quimioterapia citotóxica: Es la causa más común de neutropenia febril. Los medicamentos antineoplásicos son mielosupresores y causan, entre otros, neutropenia. La inmensa mayoría de ellos causan neutropenia durante la segunda semana luego de la administración. En las unidades de trasplante de médula ósea, la aplasia medular es un factor predisponerte para neutropenia febril.

El riesgo de mortalidad por neutropenia febril se modifica con la duración de la neutropenia, presencia de foco definido de infección, pobre estado general del paciente (incluendo su estado nutricional), neoplasia diseminada y presencia de comorbilidades. En general, se considera que la mortalidad promedio es del 5-15%.

Para estimar el riesgo de morbimortalidad asociado a neutropenia febril se recomienda el uso del siguiente sistema de puntaje:
1. Ausencia de síntomas asociado a la enfermedad o síntomas leves: 5 puntos.
2. Síntomas SEVEROS asociados a la enfermedad (i.e. ECOG 2 o más): 3 puntos
3. No hipotensión: 5 puntos
4. No enfermedad pulmonar obstructiva crónica: 4 puntos
5. Tumor sólido o ausencia de infección micótica: 4 puntos
6. No deshidratación (tilt negativo: disminución < 10 mmHg entre la presión arterial sistólica acostado vs de piés, aumento < 20 latidos por minuto entre acostado y de piés): 3 puntos
7. Inicio de la fiebre FUERA del hospital (ambulatorio): 3 puntos
8. Edad entre 16 y 60 años: 2 puntos.

Con un puntaje igual o mayor a 21 se considera que es de bajo riesgo con un valor predictivo positivo de 91%, especificidad de 68% y sensibilidad de 71%.

Se debe sospechar neutropenia febril en todo paciente con neoplasia en tratamiento con citostáticos o leucémicos con fiebre.

ENFOQUE DE DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICO INICIAL DEL PACIENTE CON NEUTROPENIA FEBRIL
Historia clínica completa especificando en la forma más clara posible la fecha del inicio del último ciclo de quimioterapia y, si es posible, el regimen (o drogas) administradas; la historia también debe buscar focos obvios de infección como pneumonía, meningitis, infección urinaria, infección por catéteres (si los hay). El examen físico debe prestar particular atención al estado hemodinámico, hidratación, presencia o no de signos sugestivos de meningitis, infecciones por hongos (i.e. muguet en la boca), endocarditis bacteriana (soplos cardíacos), pneumonías o derrames pleurales, pielonefritis, infecciones de catéteres o de tejidos blandos.

A continuación describo los estudios que se practican en el servicio del autor en pacientes con neutropenia febril: Hemograma con diferencial y plaquetas, BUN, creatinina, Glicemia, Na, K, Cloro, PT, PTT, fibrinógeno, AST, ALT y fosfatasas alcalinas, citoquímico de orina, urocultivo (costo efectividad cuestionada) y hemocultivos para aerobios x2. Si el paciente está caquéctico o con un índice de masa corporal por debajo de 20 se recomienda medir albúmina sérica. Si el paciente tiene tos con expectoración, se recomienda gram y directo de esputo. Otros exámenes de laboratorio se ordenan en caso de que la historia clínica así lo sustente.

En caso de disnea, se debe practicar una oximetría de pulso, si está muestra una saturación por debajo de 90% o no es técnicamente factible, se deben practicar gases arteriales siempre y cuando se haya descartado coagulopatía (PT > 20 segundos o PTT > 1.5 veces lo normal) y se debe iniciar suplementación con oxígeno con cánula nasal 3 litros por minutos si la saturación es mayor de 90% o con FI 02 del 35-50% (Venturi) en caso de que la saturación sea menor del 90%. Los Rayos X de tórax deben ser practicados y evaluados en urgencias ANTES de ser transferidos al piso.

Una vez obtenidos los cultivos se debe iniciar el tratamiento antibiótico en forma INMEDIATA y la dosis inicial debe ser ADMINISTRADA en la sala de URGENCIAS – antes de transferir al piso (a menos que el paciente haya sido hospitalizado directamente desde el consultorio del oncólogo). Los medicamentos que se utilizan deben tener al menos uno de ellos que sea BACTERICIDA. El cubrimiento debe ser de amplio espectro y que incluya gram positivos (invcluyendo Staphylococcus aureus meticilino sensible) y gram negativos aerobios (incluyendo Pseudomona spp. en muchos lugares donde tal germen es de ocurrencia común). En caso de que haya un catéter o cualquier otro cuerpo extraño insertado en el paciente que se considere foco posible de su infección, se debe cubrir contra Staphylococcus aureus meticilino resistente. Cualquiera de los esquemas antibióticos siguientes se consideran apropiados: Cefepime monoagente 3 gramos en infusión intravenosa continua de 24 horas cada día; Ceftazidima monoagente (3 gramos en infusión intravenosa continua de 24 horas cada día); Piperacilina / Tazobactam (4.5 gramos cada 4 horas intravenosas) + Amikacina (15 mg/kg/dìa intravenoso); Ticarcilina / Tazobactam (3.1 gramos cada 4 horas intravenosas) + Amikacina (15 mg/kg/día intravenoso); Imipenem (250-500 mg IV cada 6 horas); Meropenem (1000 mg IV cdad 6 horas)

En caso de requerirse cubrimiento contra Stapylococcus aureus meticilino resistente, se recomienda adicionar a cualquiera de los regímenes anteriores: Vancomicina (1000 mg IV cada 12 horas).

El uso de factores estimulantes de colonias como el filgrastim (5 ug/kg/día subcutáneo) o pegfilgrastim (6 mg SC x1) en pacientes con neutropenia febril no ha demostrado incrementar la supervivencia. El efecto parece circunscribirse a una disminución en la duración de la neutropenia de 1 día. Sólo se recomienda en situaciones de gravedad extrema como en pacientes hipotensos; pacientes con falla ventilatoria o multisistémica o pacientes con micosis invasivas (ver arriba) (8).

ENFOQUE A MEDIANO Y LARGO PLAZO DE SITUACIONES CLÍNICAS ESPECIALES DE PACIENTES CON PANCITOPENIA

LEUCEMIAS AGUDAS
Las leucemias agudas frecuentemente se presentan con pancitopenia o con bicitopenias con leucocitosis con formas inmaduras en la sangre periférica. El diagnóstico se corrobora con la presencia de >20% de blastos en médula ósea. La tipificación es esencial y se basa en la combinación de morfología, inmunohistoquímica, citometría de flujo y anormalidades citogenéticas. El manejo está por fuera del ámbito de este escrito pero se basa en quimioterapia de inducción seguida por estrategias de consolidación que pueden incluir maniobras de sofisticación variable, incluso trasplante de medula ósea. Un porcentaje cada vez mayor de supervivientes a largo plazo son testimonio de los avances de la oncología. Como agregado, entre 20-30% de los pacientes sobreviven a largo plazo. Sin tratamiento, las leucemias agudas son fatales en todos los pacientes, usualmente en unas pocas semanas o meses.

ANEMIA APLÁSICA (9)
Grupo de enfermedades caracterizada por la disminución severa en la celularidad en la médula ósea acompañada por disminución en 2 o más líneas sanguíneas sin otra causa alternativa. Los pacientes que han recibido quimioterapia en forma reciente se excluyen. El diagnóstico diferencial más importante en adultos es el síndrome mieloproliferativo hipocelular. En general los estudios de citogenética medular son normales en la anemia aplásica y son anormales en el síndrome mielodisplásico. Existen formas congénitas de anemia aplásica que son de importancia para los pediatras.

El diagnóstico requiere de una biopsia de médula ósea en la que se observa celularidad <25% y un hemograma que muestre bicitopenia o pancitopenia. La presencia de abundantes blastos o megacariocitos no es compatible con anemia aplásica. Se recomienda practicar citometría de flujo para descartar neoplasias hematológicas raras que pueden simular una anemia aplásica como la LGL-Leukemia, tricoleucemia y hemoglobinuria paroxística nocturna.

Se considera anemia aplásica severa se caracteriza por 2 de los 3 criterios siguientes: 1. Recuento absoluto de granulocitos < 500/uL, 2. Recuento de reticulocitos < 40.000 / uL en paciente anémico, que requiere transfusiones de glóbulos rojos con frecuencia, 3. Recuento de plaquetas < 20.000 / uL.

Se postula un origen inmunológico para la mayoría de las anemias aplásicas en adultos y un origen congénito en la mayoría de los niños.

El tratamiento de la anemia aplásica en adultos se basa en la inmunosupresión combinada: Globulina antitimocítica equina (ATGam: 20 mg/kg por día x4 días) o de conejo (Thymoglobulin 3.5 mg/kg por día x5 días) con 6 meses de tratamiento con Ciclosporina (12-15 mg/kg por día bid). Se obtiene respuesta en 70% a 80% con una supervivencia a 5 años del 80% al 90% (10). Hay un 35% de recidivas que pueden ser tratadas con la globulina antitimocítica alternativa con una probabilidad de respuesta de un 50%. No hay evidencia de que la adición de filgrastim (G-CSF), andrógenos o ciclofosfamida confieran beneficios significativos en el manejo de la anemia aplásica. En la actualidad se están investigando nuevas estrategias inmunosupresoras que incluyen: micofenolato, anticuerpos contra el receptor de Interleucina-2 (basiliximab, daclizumab) y anticuerpos anti CD 52 (Alemtuzumab). La eficacia de estas estrategias es desconocida.

La anemia aplásica en niños y adultos jóvenes se trata preferiblemente con alotrasplante de medula ósea con supervivencias a 6 años de aproximadamente 79% (11).

HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA
La hemoglobinuria paroxística nocturna es un transtorno clonal causado por la mutación del gen ligado al cromosoma X PIG-A. El gen mutado causa un bloqueo en la síntesis del anclaje a la membrana celular del Glucosilfosfatidilinositol que es importante para la localización de ciertas proteinas cerca de la membrana celular. Una de las proteinas que dejan de localizarse en la membrana celular es el CD59 que es un inhibidor del complejo terminal del complemento (también conocido como complejo de ataque de membrana). La hemólisis intravascular como resultado del ataque por el complemento es una consecuencia directa de la ausencia del CD59. El diagnóstico se sustenta con citometría de flujo con la ausencia de CD55 y CD59 en leucocitos. Estudios recientes han demostrado que el Eculizumab, un anticuerpo monoclonal humaizado contra C5 del complemento, disminuye de una manera dramática los requerimientos transfusionales de estos pacientes (12).

SINDROME MIELODISPLÁSICO POR DELECIÓN DE 5Q31
Entre un 18% y un 28% de los pacientes con mielodisplasia exhiben anormalidades cromosómicas que compromenten el brazo largo del cromosoma 5. Este subgrupo de pacientes se caracteriza por anemia severa con displasia megacariocítica y tiene una evolución crónica. La mayoría de los pacientes con la variedad 5q31- se vuelven dependientes de transfusión de glóbulos rojos. El análogo de la talidomida, Lenalidomide (10 mg vía oral cada día x21 días de cada 28) ha demostrado una reducción dramática en los requerimientos transfusionales en este grupo de pacientes con desaparición del clon 5q31- en aproximadamente el 45%. (13).

La versión definitiva de este artículo se encuentra en la web en: http://mauriciolema.mysite4now.com/depresionmedular.doc

REFERENCIAS

1. Moore A. Pancytopenia. In Furie B, Cassileth PA, Atkins MB, Mayer RJ (eds): Clinical Hematology and Oncology, Presentation, Diagnosis, and Treatment, Philadelphia: Churchill Livingstone, 2003, pp 251 – 255.
2. Schiffer CA, Anderson KC, Bennett CL et al. Platelet Transfusion for Patients With Cancer: Clinical Practice Guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2001 19: 1519-1538.
3. Wu Y, Perrotta PL, Snyder EL. Transfusion Therapy. In DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA (eds): Cancer – Principles & Practice of Oncology, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, pp 2399 – 2413.
4. Kaushansky K. Lineage-Specific Hematopoietic Growth Factors. N Engl J Med 2006 354: 2034-2045).
5. Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH, et al. 2006 Update of Recommendations for the Use of White Blood Cell Growth Factors: An Evidence-Based Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol 2006 24: 3187-3205.
6. Ringden O, Labopin M, Gorin NC, et al: Treatment with granulocyte colony-stimulating factor after allogeneic bone marrow transplantation for acute leukemia increases the risk of graft-versushost disease and death: A study from the Acute Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol 22:416-423, 2004.
7. Rizzo JD, Lichtin AE, Woolf SH, et al. Use of Epoetin in Patients With Cancer: Evidence-Based Clinical Practice Guidelines of the American Society of Clinical Oncology and the American Society of Hematology. J Clin Oncol 2002 20: 4083-4107.
8. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 2002 Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clinical Infectious Diseases 2002: 34: 730-51.
9. Maciejewski JP, Risitano AM. Aplastic Anemia: Management of Adult Patients. Hematology 2005 2005: 110-117.
10. Rosenfeld S, Follmann D, Nunez O, Young NS. Antithymocyte globulin and cyclosporine for severe aplastic anemia: association between hematologic response and long-term outcome. JAMA. 2003;289:1130–1135.
11. Ahn MJ, Choi JH, Lee YY, et al. Outcome of adult severe or very severe aplastic anemia treated with immunosuppressive therapy compared with bone marrow transplantation: multicenter trial. Int Hematol. 2003;78:133–138.
12. Hillmen P, Young NS, Schubert J, et al. The Complement Inhibitor Eculizumab in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. N Engl J Med 2006 355: 1233-1243.
13. List A, Dewald G, Bennett J, et al. the Myelodysplastic Syndrome-003 Study Investigators, Lenalidomide in the Myelodysplastic Syndrome with Chromosome 5q Deletion. N Engl J Med 2006 355: 1456-1465.