Otro fase I del NEJM que cambiará la historia: Ponatinib en leucemias Ph+ refractarias

Cuando el New England Journal of Medicine (NEJM) publica un estudio fase I, siempre cambia la historia. Esta vez no va a ser la excepción con la presentación esta semana de los resultados del estudio fase I de Ponatinib en leucemias refractarias cromosoma Filadelfia positivas (Ph+) presentado por Jorge Cortés, y colaboradores (N Engl J Med 2012; 367:2075-2088). Desde hace muchos años se ha reconocido que aproximadamente 30% de los pacientes con leucemia mieloide crónica (CML) Ph+ tratados con imatinib exhiben resistencia primaria o secundaria al mismo. Con frecuencia la resistencia se explica por mutaciones en el sitio activo, de unión al ATP, del BCR-ABL (la proteína de fusión con actividad tirosina kinasa que causa la proliferación celular en la fase crónica de la CML). Un buen porcentaje de estas resistencias pueden ser tratadas con los inhibidores de tirosina kinasa (TKI) de segunda generación como el Nilotinib y el Dasatinib. Pero las respuestas no son universales, ni siempre completas. En especial, ninguno de los TKIs aprobados para el tratamiento de CML inhibe el BCR-ABL que contiene la mutación T315I en la que se incorpora un voluminoso residuo de Isoleucina donde debería haber una Treonina en la posición 315. La Isoleucina bloquea el ingreso al sitio activo de todos los TKIs actualmente disponibles. Por ello se le denomina mutación portera (gatekeeper).El Ponatinib (también conocido como AP24534, manufacturado por Ariad Pharmaceuticals) es un inhibidor de tirosina kinasa (TKI) oral, derivado de purina, diseñado con técnicas computacionales para superar las barreras estéricas que impiden el ingreso a otros TKIs a sus sitios activos. Lo logra por medio de un novedoso enlace triple entre dos carbonos que evita el bloqueo estérico de la Isoleucina. Además, en modelos preclínicos, se ha observado que a concentraciones de 40 nM abroga toda la función del BCR-ABL, y evita la generacón de mutaciones. Cortés, y colaboradores presentan el estudio para encontrar la dosis máxima tolerada, seguridad y eficacia de Ponatinib en neoplasias hematológicas (81 pacientes). Se incluyeron 65 pacientes con neoplasias Ph+ refractarios a otros TKIs (93% habían recibido 2 TKIs, y 49% ya habían recibido los tres TKIs aprobados contra BCR-ABL). La dosis máxima tolerada fue de 45 mg vía oral cada día (la vida media del ponatinib fue de 22 horas, se obtuvieron concentraciones por encima de 40 nM en dosificación por encima de 30 mg/día). La toxicidad limitadora de dosis fue pancreática con elevación de amilasa y lipasa, así como pancreatitis en 11 pacientes (incluyendo 4 de 19 en la cohorte de 60 mg/día). La toxicidad hematológica fue manejable con predominio de la trombocitopenia grado 3, o mayor en 28%. Las toxicidades más comunes fueron dermatológicas (exantema, dermatitis acneiforme o piel seca) y constitucionales como fatiga, artralgias y náuseas que, en general, fueron grado 1 o 2, y no requirieron modificaciones de las dosis. Pero es la eficacia del Ponatinib lo que lo convierte en una poderosa arma contra el BCR-ABL: En los 43 pacientes con CML en fase crónica se obtuvo un respuesta hematológica completa (CHR), respuesta citogenética mayor (MCyR), respuesta citogenética completa (CCyR), y respuesta molecular mayor (MMR) de 98%, 72%, 63% y 44%, respectivamente.  Estos resultados comparan favorablemente con los obtenidos con los TKIs de segunda generación en pacientes con resistencia a Imatinib. En los 12 pacientes con mutación T315I se observaron respuestas del 100%, 92%, 75% y 67% para CHR, MCyR, CCyR y MMR, respectivamente. El editorial de John M Goldman (N Engl J Med 2012; 367:2148-2149) ratifica el entusiasmo por el ponatinib en CML refractaria a otras kinasas. Termina informándonos que el ponatinib también tiene actividad contra otras kinasas de importancia en oncología como  FLT3, KIT, FGFR1, PDGFRA, además del RET. Actualmente, Ariad está auspiciando el estudio EPIC de Imatinib vs Ponatinib en CML (http://www.ariad.com).

El ABVD vs Stanford V en Linfoma de Hodgkin avanzado: sin novedad en el frente

Se publican on-line los resultados del importante estudio ECOG-2496 que comparó ABVD estándar contra Stanford V en pacientes con linfomas de Hodgkin avanzado (Gordon LI, et al. J Clin Oncol DOI: 10.1200/JCO.2012.43.4803). El Stanford V es un esquema acortado multimodal con múltiples agentes sin resistencia cruzada que se administran durante 12 semanas. La muestra fue calculada para encontrar una diferencia de aproximadamente 33% a favor del régimen experimental. En el E2496  Se incluyeron pacientes 854 pacientes de varios grupos cooperativos de Estados Unidos y Canadá como el ECOG, SWOG, CALGB y NCI-C. Los pacientes tenían linfoma de Hodgkin estadíoIII/IV o con enfermedad mediastinal voluminosa (>1/3 del diámetro lateral en rayos X de tórax). A 428 pacientes se les asignó ABVD (12 a 16 infusiones cada 2 semanas de doxorrubicina, Bleomicina, Vinblastina, Dacarbazina), y a 426 se les asignó Stanford V (doce  semanas recibiendo dosis alternantes de Doxorrubicina, Vinblastina, Mostaza nitrogenada, Etopósido, Vincristina, Bleomicina, Prednisona; seguido por radioterapia en sitios comprometidos mayores de 5 cm). Todos los pacientes con masa mediastinal voluminosa recibieron radioterapia del manto. El desenlace principal fue la FFS definida como el intervalo de tiempo entre la asignación aleatoria y progresión, recaída o muerte – la que suceda primero. Como desenlace secundario, se estipuló la OS (supervivencia global), entre otros. El E2496 fue un estudio negativo con una FFS a los 5 años de 74% y 71% para los grupos asignados a ABVD y Stanford V, respectivamente (p no significativa). Los otros desenlaces relevantes fueron también similares en ambos grupos, incluyendo la tasa de respuestas y la supervivencia global (ésta última de 88% a los 5 años, en ambos grupos). Concluyen los autores que el ABVD continúa siendo el estándar de tratamiento para pacientes con linfoma de Hodgkin avanzado. En la editorial que acompañará al artículo, Dan L Longo concluye también que el Stanford V no es un avance sobre el ABVD (Longo DL. J Clin OncolDOI:10.1200/JCO.2012.44.7235). Aprovecha el Dr. Longo para hacer un position statement sobre varios aspectos de la enfermedad que la hace una lectura obligada para los que tenemos interés en el campo. Adjunto una presentación que resume los hallazgos de este estudio.

Presentación en .ppt

Dx2Tx, una variable que impacta la supervivencia en cáncer de mama

La oportunidad entre el diagnóstico y tratamiento, llamado Dx2Tx, se considera importante en oncología, en general, y en cáncer de mama, en particular. Sin embargo, el impacto en el retardo en el inicio de tratamiento ha sido difícil de demostrar porque es del tipo de cosas que no son estudiables en estudios clínicos prospectivos, controlados (no se me ocurren muchas pacientes que aceptarían estar en el brazo del descuido). Es por eso que el estudio publicado primero on-line en el Journal of Clinical Oncology por John MacLaughlin, y colaboradores es tan apropiado (DOI: 10.1200/JCO.2012.39.7695). MacLaughlin estableció el Dx2Tx, así como los desenlaces relevantes, de casi 1800 pacientes con diagnóstico de cáncer de mama de bajos ingresos en Carolina del Sur, un estado de los Estados Unidos, con un seguimiento de casi 5 años. Se encontró que el Dx2Tx mediano era 22 días, y que aproximadamente 90% de las mujeres iniciaban tratamiento con Dx2Tx < 60 días. Para aquellas pacientes con cáncer de mama tardío (definido como con compromiso regional, o a distancia) una Dx2Tx > 60 días significaba un incremento estadísticamente significativo en la mortalidad general, y específica por cáncer de mama del 66% y 85%, respectivamente. Los investigadores concluyen que se debe asegurar el inicio de tratamiento de las pacientes con cáncer de mama tardío dentro de los siguientes 60 días del diagnóstico.