Otro fase I del NEJM que cambiará la historia: Ponatinib en leucemias Ph+ refractarias

Cuando el New England Journal of Medicine (NEJM) publica un estudio fase I, siempre cambia la historia. Esta vez no va a ser la excepción con la presentación esta semana de los resultados del estudio fase I de Ponatinib en leucemias refractarias cromosoma Filadelfia positivas (Ph+) presentado por Jorge Cortés, y colaboradores (N Engl J Med 2012; 367:2075-2088). Desde hace muchos años se ha reconocido que aproximadamente 30% de los pacientes con leucemia mieloide crónica (CML) Ph+ tratados con imatinib exhiben resistencia primaria o secundaria al mismo. Con frecuencia la resistencia se explica por mutaciones en el sitio activo, de unión al ATP, del BCR-ABL (la proteína de fusión con actividad tirosina kinasa que causa la proliferación celular en la fase crónica de la CML). Un buen porcentaje de estas resistencias pueden ser tratadas con los inhibidores de tirosina kinasa (TKI) de segunda generación como el Nilotinib y el Dasatinib. Pero las respuestas no son universales, ni siempre completas. En especial, ninguno de los TKIs aprobados para el tratamiento de CML inhibe el BCR-ABL que contiene la mutación T315I en la que se incorpora un voluminoso residuo de Isoleucina donde debería haber una Treonina en la posición 315. La Isoleucina bloquea el ingreso al sitio activo de todos los TKIs actualmente disponibles. Por ello se le denomina mutación portera (gatekeeper).El Ponatinib (también conocido como AP24534, manufacturado por Ariad Pharmaceuticals) es un inhibidor de tirosina kinasa (TKI) oral, derivado de purina, diseñado con técnicas computacionales para superar las barreras estéricas que impiden el ingreso a otros TKIs a sus sitios activos. Lo logra por medio de un novedoso enlace triple entre dos carbonos que evita el bloqueo estérico de la Isoleucina. Además, en modelos preclínicos, se ha observado que a concentraciones de 40 nM abroga toda la función del BCR-ABL, y evita la generacón de mutaciones. Cortés, y colaboradores presentan el estudio para encontrar la dosis máxima tolerada, seguridad y eficacia de Ponatinib en neoplasias hematológicas (81 pacientes). Se incluyeron 65 pacientes con neoplasias Ph+ refractarios a otros TKIs (93% habían recibido 2 TKIs, y 49% ya habían recibido los tres TKIs aprobados contra BCR-ABL). La dosis máxima tolerada fue de 45 mg vía oral cada día (la vida media del ponatinib fue de 22 horas, se obtuvieron concentraciones por encima de 40 nM en dosificación por encima de 30 mg/día). La toxicidad limitadora de dosis fue pancreática con elevación de amilasa y lipasa, así como pancreatitis en 11 pacientes (incluyendo 4 de 19 en la cohorte de 60 mg/día). La toxicidad hematológica fue manejable con predominio de la trombocitopenia grado 3, o mayor en 28%. Las toxicidades más comunes fueron dermatológicas (exantema, dermatitis acneiforme o piel seca) y constitucionales como fatiga, artralgias y náuseas que, en general, fueron grado 1 o 2, y no requirieron modificaciones de las dosis. Pero es la eficacia del Ponatinib lo que lo convierte en una poderosa arma contra el BCR-ABL: En los 43 pacientes con CML en fase crónica se obtuvo un respuesta hematológica completa (CHR), respuesta citogenética mayor (MCyR), respuesta citogenética completa (CCyR), y respuesta molecular mayor (MMR) de 98%, 72%, 63% y 44%, respectivamente.  Estos resultados comparan favorablemente con los obtenidos con los TKIs de segunda generación en pacientes con resistencia a Imatinib. En los 12 pacientes con mutación T315I se observaron respuestas del 100%, 92%, 75% y 67% para CHR, MCyR, CCyR y MMR, respectivamente. El editorial de John M Goldman (N Engl J Med 2012; 367:2148-2149) ratifica el entusiasmo por el ponatinib en CML refractaria a otras kinasas. Termina informándonos que el ponatinib también tiene actividad contra otras kinasas de importancia en oncología como  FLT3, KIT, FGFR1, PDGFRA, además del RET. Actualmente, Ariad está auspiciando el estudio EPIC de Imatinib vs Ponatinib en CML (http://www.ariad.com).