Oportunidades, retos y estrategias para la investigación en oncología, en la práctica privada

OPORTUNIDADES, RETOS Y ESTRATEGIAS PARA LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN LA PRÁCTICA PRIVADA EN COLOMBIA. CASO: ONCOLOGÍA.
Por Mauricio Lema Medina MD en el marco del primer enceutro de la Redsaf (Red Sudamericana de Atención Farmacéutica) – Tópicos Selectos en Investigación Clínica, llevada a cabo el 27/10/2007 en la Plaza Mayor de Medellín, Colombia.

Con este documento, voy a compartir unas reflexiones sobre las posibilidades de investigación de oncología en Colombia, desde el marco de la práctica privada. Además, quiero proponer unas estrategias que, si se implementan, permitan a una práctica pequeña contribuir a la investigación en oncología.

Si a Platón se le pregunta: ¿Cuánto vale un cáncer de mama? El tipo de respuesta que daría seía: “Veamos: DEBE VALER… 1 cirugía, más 1 quimioterapia, más 1 radioterapia, etc”. El total así calculado es la respuesta. Es método, basado en un modelo mental que tiene Platón sobre los aspectos económicos del cáncer de mama puede hasta dar el valor correcto (de hecho, así se establecen los paquetes de atención en las diferentes IPS), pero ese no es un método científico.

Gran parte de la historia de la filosofía se ha centrado en el debate entre la visión platónica y la de Aristóteles. Si a Aristóteles se le hace la misma pregunta anterior. La respuesta que él daría sería algo así como: “No lo sé. Yo le averiguo”. Y es allí, en el AVERIGUAR, donde está la investigación. En realidad, investigar es averiguar con método. Tanto la averiguación como el método son importantes para la investigación. Y es que, contrario a lo que todos pensamos, la investigación supone una ACTITUD para la resolución de interrogantes. Como tal, se puede desarrollar desde los aspectos más triviales de la vida, así como para los más complejos. La diferencia grande con el método deductivo, es que la investigación bien realizada permite encontrar respuestas a interrogantes que el otro método simplemente es incapaz de resolver.

Los avances recientes en oncología se basan, en su casi totalidad, en la incorporación de nuevos fármacos al armamentario terapéutico. Es por ello que las diferentes fases investigativas que permiten el avance de los medicamentos hasta la práctica usual, y más allá, son tan importantes. Como ustedes bien saben hay estudios Fase I a Fase IV. Además hay estudios de casos y controles y otros estudios descriptivos, que también son de utilidad en oncología.

Brevemente, los estudios Fase I buscan establecer la dosis correcta de un medicamento para la investigación subsiguiente. Se seleccionan pacientes con enfermedad muy avanzada, que ya han agotado todas las esperanzas de curación con las estrategias convencionales y que todavía tienen buen desempeño (son ambulatorios). Se diseñan diferentes escalas de dosis y se les va administrando en grupos de 3 o más pacientes. Si la toxicidad es aceptable, la siguiente cohorte de 3 pacientes es enrolada, y así sucesivamente hasta que se encuentra toxicidad inaceptable. La dosis recomendada para las siguientes fases es la inmediatamente anterior a la dosis con la toxicidad inaceptable.

Los estudios Fase II incluyen pacientes con la indicación específica para la que se diseñó el medicamento, usualmente con enfermedad incurable, con la terapia estándar ya administrada, y con buen desempeño. A este grupo de pacientes, se les administra la dosis recomendada por los estudios fase I y se analiza la seguridad y eficacia del medicamento para la indicación en cuestión. En la antigua era de los medicamentos citotóxicos, se consideraba que el medicamento no merecía más atención en la indicación estudiada si no había siquiera una respuesta parcial por cada 14 pacientes tratados (respuesta parcial: disminución del 50% en el producto del diámetro biperpendicular de las lesiones medibles, sin aparición de lesiones nuevas). Con los estudios Fase II se establecen también con mayor claridad los efectos adversos más importantes del medicamento que son críticos para la elaboración de los “package-insert” regulados por la FDA, EMEA, INVIMA, etc.

Si los estudios Fase II son prometedores, con resultados que parecen retar los de la terapia estándar instituida, se proceden a estudios fase III. En estos estudios, se incluyen pacientes con la indicación específicamente seleccionada. Los pacientes incluidos son aleatorizados a al menos dos grupos: 1. La terapia estándar que se pretende remplazar o 2. El nuevo medicamento que promete ser superior. Se eligen desenlaces clínicamente significativos para definir la superioridad de la nueva estrategia: usualmente, tiempo de supervivencia global o de supervivencia libre de progresión; valoración de la toxicidad. En general, el nuevo medicamento se convierte en el nuevo estándar si demuestra incrementar la supervivencia, o si demuestra menor toxicidad sin impacto deletéreo en los parámetros de supervivencia.

Los Estudios Fase IV son aquellos realizados después del registro y uso del medicamento en una indicación específica. Estos estudios buscan refinar los aspectos de seguridad, de los medicamentos.

Además de estos estudios clínicos, existen estudios descriptivos y de casos y controles que también pueden ser importantes para el desarrollo de la oncología.

Los estudios fase I son realizados en centros élite de investigación; requieren de abundantes recursos; laboratorio robusto para los análisis de farmacocinética; farmacodinámica, etc. Los pacientes no necesariamente tienen un solo tipo de enfermedad. Se requieren 15-50 pacientes para encontrar la dosis correcta, en la mayoría de los casos.

Los estudios Fase II requieren de prácticas clínicas grandes que aglutinen pacientes con la misma indicación, con enfermedad avanzada. Usualmente se requieren de 15-100 pacientes. Con el grado de complejidad que ha adquirido la investigación clínica, se han diseñado estrategias que vuelven más robustos los resultados de los estudios fase II. Surgen así los estudios fase II aleatorizados. Que son como estudios fase III en un solo centro (o grupo pequeño de centros). En general, la magnitud de los beneficios encontrados en los estudios fase II, no se establecen en los estudios Fase III. Muchos medicamentos que han mostrado resultados espectaculares en estudios fase II, no sobreviven al escrutinio de los estudios Fase III. Qué sesgos originan esta disparidad? Nadie lo sabe a ciencia cierta. Es sólo un fenómeno claramente observado.

Para retar a una terapia estándar, se requieren de miles de pacientes de tal manera que puedan encontrar la diferencias cuando las hay, o descartar que haya grandes diferencias que no se detectaron en caso de que se negativo. Estos estudios requieren de esfuerzos multicéntricos, a menudo internacionales, y su manejo se parece más al de una empresa que a una actividad académica usual. Cada estudio Fase III cuesta unos 80 millones de dolares americanos. En general, se considera que la incorporación de una nueva molécula como estándar de manejo en una enfermedad oncológica vale unos 800 millones de dolares desde el laboratorio hasta que la FDA la apruebe.

Los estudios Fase IV son también multicéntricos, multinacionales y patrocinados por la industria. A menudo son inducidos por las entidades regulatorias. En otras, son inducidos por la industria para patrocinar el uso de la nueva indicación. Su utilidad mayor radica en la identificación de efectos adversos potencialmente graves que son de baja ocurrencia.

Los estudios descriptivos son particularmente útiles para el establecimiento de patrones de prácticas, generación de hipótesis científicas, apoyo de gestiones administrativas y gubernamentales. Serán el objeto de un documento detallado en el futuro.

OPORTUNIDADES PARA LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN ONCOLOGÍA EN COLOMBIA
Es fácil demostrar que las oportunidades para la investigación en Colombia son grandes. El cáncer está de moda, estamos en el medio de una epidemia de diagnóstico que toca a todos los estamentos sociales, hay más de 80.000 casos nuevos por año. Como hay un incremento en la cobertura, una fracción muy alta de estos pacientes ya tienen acceso al sistema de salud – y a tratamiento. Por diversas razones, el clima legal del país está sensibilizado al problema oncológico. La tendencia natural de los aseguradores de evitar costos por medio de las estrategias dilatorias, se ha visto impedido por los recursos tipo tutela a la que tiene derecho el ciudadano colombiano. Según los expertos, estos fallos establecen distorsiones al sistema de salud que eventualmente lo pueden quebrar. Puede que ello sea así, pero – por ahora – los pacientes con cáncer tienen mejor acceso a terapias eficaces que en el pasado. Personalmente, creo que esos expertos son como Platón, predicen una catástrofe económica con sus modelitos de la U. de los Andes, sin tener en cuenta los imponderables y los decimales. De pronto, si investigan, se dará cuenta que una buena terapia, restituye a la sociedad miembros directa o indirectamente productivos y que ello es, al final del día, negocio. La persistencia de la “industria” farmacéutica (aquellos que desarrollan las nuevas tecnologías, en contraposición con las que las copian o roban), pese a la proliferación de medicamentos sin respaldo en el país, también constituye una oportunidad pues mantiene la interlocucíón con los motores que propulsan el avance científico oncológico.


RETOS
Por diversos motivos, en Colombia sólo hay aproximadamente 100 oncólogos clínicos, más de la 2/3 concentrados en cuatro ciudades; la atención del paciente con cáncer es fragmentada según el arbitrio de las entidades pagadoras; la continuidad de la atención oncológica NO está garantizada, un mismo paciente puede pasar por varias aseguradores, y varios prestadores según los convenios de cada aseguradora con las diferentes IPS. Una misma aseguradora puede cambiar de red de prestadores varias veces por año. Mientras más mala, más inestable. Es así como el ISS cambia 3 o 4 veces por año; la aseguradora que maneja a los maestros – pobres maestros – cambia 1 o 2 veces por año su red. No hay un organismo de peso que lidere un proceso investigativo oncológico en Colombia. El organismo natural, el Instituto Nacional de Cancerología de Bogotá, ha sido una fuerza retardataria, con una agenda política (por ejemplo, el director actual cree que es mejor no tratar a los pacientes con la tecnología existente, sino utilizar “racionalmente” las tecnologías previas – como si las tecnologías previas curaran más). Esa agenda política no sólo va en contravía con la ciencia médica, sino que atenta contra los intereses de salud de los colombianos. Y este es el centro que el – no existente – ministerio de salud mira como guía para establecer sus políticas. Afortunadamente, tanto el INC como el ministerio son entidades gubernamentales, y son tan ineficaces obstaculizando como para actuar. Los sistemas de información son deficientes. Como se verá, tal vez este es uno de los aspectos que puede cambiar radicalmente la faz de la investigación en Colombia. Ya es ubicua la posibilidad de manejo de información en forma adecuada, a bajo costo. Pero se necesita una voluntad que dirija los esfuerzos en esta dirección, tal voluntad no se ha visto en el grueso del país, hasta el momento. Otro reto, íntimamente relacionado con los anteriores, es la ausencia de la cultura investigativa en el país. Los oncólogos en especial, sumergidos en grandes volúmenes de pacientes, nos concentramos en la asistencia y perdemos la oportunidad de obtener más de cada uno de esos pacientes. Otro reto es la escasés de expertos en el análisis de datos en la comunidad. Los epidemiólogos clínicos, estadísticos y otros profesionales que están capacitados para estas tareas están ligados a universidades, aseguradoras o el estado. Ninguno de estos estamentos es lo suficientemente ágil, ni tiene la integración con la comunidad requerida para poder hacer investigación de alta exigencia en la comunidad. Resulta que los pacientes están en la comunidad. Los hospitales universitarios ya perdieron la hegemonía de la atención oncológica en Colombia. En un sistema de amplia cobertura en seguridad social, estos “elefantes blancos” no son atractivos para las aseguradoras pues encarecen la atención médica por el alto over-head que tienen, la delegación continua de decisiones de alto costo a personas en entrenamiento, entre otros. Lo anterior sin que haya ninguna evidencia de que estos centros provean una atención más adecuada a los pacientes (excepto para procedimientos cuasi Frankestianos). En Colombia tenemos los expertos en datos en los centros que no los generan (Además, son mediocres en su preparación técnica estadística, en mi opinión). Otro reto al que nos enfrentamos, es nuestra propensión a la cultura oral. Aún si tenemos ideas, no tenemos por costumbre explicarlas, y menos escribirlas. Muchas iniciativas que serían de utilidad, practicables y útiles no se cristalizan porque simplemente no se capturaron en un documento. Aún si el documento no se puede volver realidad al momento de elaborarlo, su sóla existencia garantiza la posibilidad hacia el futuro de una ejecución. Parte de nuestra inhabilidad comunicativa se basa en el temor – hasta cierto punto fundado – de que la calidad de lo que vamos a escribir es inferior. Y ello tiene que ser así si no lo hacemos todos los días. Pero si lo empezamos a hacer, poco a poco mejoraremos y, cuando menos lo pensemos, tendremos ideas y proyectos tan sofisticados como los otros. Si Colombia produjo un Gabriel García Márquez, un Héctor Abad Faciolince o un Fernando Vallejo, que escriben mejor que cualquiera en el mundo de las LETRAS, no podemos argüir que no tenemos los elementos para no hacer lo mismo en nuestras respectivas disciplinas. Aquí hago un llamado – de naturaleza política – a que abandonemos el perfeccionismo paralizante. Si algo se nos ocurre, escribámoslo, con los menos errores que podamos, pero escribámoslo. Siempre podemos re-visitar estos documentos y cambiarlos (por ejemplo, soy conciente que este texto tiene deficiencias en la conexión entre las diferentes ideas, posiblemente no es material para publicación formal, pero contiene ideas válidas, ello es motivo suficiente para que merezca ser escrito). Finalmente, es un reto la proliferación de medicamentos en oncología que, simplemente, se robaron la idea de los que inventaron la tecnología y, por lo tanto, pueden vender la copia mucho más barata. Fuera de las dudas en la eficacia de estos medicamentos que sólo afecta a los pacientes (y a nosotros cuando seamos pacientes), el otro problema que genera el uso ubicuo de estos medicamentos, es que desestimulan la presencia de la “industria farmacéutica”. Las compañías de genéricos no hacen sino vender drogas baratas, pero no contribuyen PARA NADA al desarrollo de la oncología, aumentando la cantidad y calidad de vida de los pacientes con cáncer, como sí lo hace la “industria”. El problema no es sólo de índole moral, es también práctico: Si la “industria” no vende en Colombia, sus casas matrices cierran las sucursales en el país y nos quedamos sin interlocutores que le permitan a nuestros pacientes participar de los avances durante la fase investigativa (estudios Fase II, Fase III y Fase IV). Cada vez que le robamos la tecnología a la “industria”, la estamos invitando a que nos abandone. Y nosotros somos un mercado de por sí poco atractivo para ello, pues somos relativamente pocos, pobres, y muy mezquinos.

ESTRATEGIAS
Teniendo en cuenta el panorama ya descrito, se me ocurren varias estrategias para poder desarrollar investigación oncológica desde una práctica privada en Colombia. Son ellas: 1. Establecer objetivos, 2. Fortalecer los sistemas de información, 3. Trabajar con la industria farmacéutica y, finalmente, 4. Trabajar con la competencia.

ESTRATEGIA 1: ESTABLECER OBJETIVOS
Es obvio, pero si no establecemos el fin deseado, no vamos a saber siquiera si llegamos. Mis objetivos son:
A. ESTABLECER UN REPORT-CARD (TARJETA DE CALIFICACIONES) DEL SERVICIO: Para el 2010 todo paciente debe aportar información que refleje el patrón de práctica del servicio, describir la práctica, establecer eficacia / toxicidad con los esquemas, curvas de supervivencia por entidad, patrón de utilización de recursos, etc.

Cosas como: mis pacientes con Z, son de estadío X en %; el tiempo mediano de investigación hasta el diagnóstico es Y; % de muertes se hubieran evitado si se hubiera hecho diagnóstico temprano; en mis manos, les sirve al % este esquema, se me mueren % por el mismo; mis pacientes con esta entidad tienen una supervivencia mediana de X; en mis manos, el tratamiento de Z requiere de los siguientes recursos: X, y vale Y; en mis manos el % Y abandona el tratamiento; etc

Algunos de estos resultados pueden ser de suficiente utilidad para otros como para ser compartidos en congresos; otros me permiten identificar desviaciones significativas de lo esperado que me permitan mejorar mi atención; otros permiten establecer con certidumbre la eficiencia o ineficiencia del sistema de salud antes del ingreso del pacientes al servicio; otros me permiten ser más exitoso en la negociación de convenios al conocer REALMENTE el patrón de utilización de recursos; etc.

B. AMPLIACIÓN RESPONSABLE DE LAS OPCIONES DE ASISTENCIA: Los pacientes en buenas condiciones de salud que lleguen al “final” de la terapia estándar, deben recibir terapia no-estándar en el marco de una investigación clínica organizada (Estudios fase I o fase II)

Especialmente en entidades comunes, esfuerzo colegiado para fortalecernos en los números, idealmente, con moléculas o estrategias nuevas. Con ello, se le ofrece atención de la más alta calidad a pacientes que se pueden todavía beneficiar de la medicina y que, a su vez, pueden beneficiar a la ciencia médica.

C. PARTICIPACIÓN EN LOS ESTUDIOS FASE III: Los grandes avances en la oncología, se hacen con la incorporación de nuevas estrategias por estudios Fase III. Estos estudios son multinacionales y son muy exigentes para la inclusión de candidatos. La inclusión de candidatos en estos estudios es, tal vez, la más grande contribución a la ciencia médica que se puede realizar desde el marco de una práctica asistencial aislada. Ningún paciente que sea candidato a un estudio fase III debe ser tratado por fuera del mismo, a menos que el paciente rehúse. Ciertos estudios fase II corroboratorios son casi igualmente importantes.

ESTRATEGIA 2: FORTALECER LOS SISTEMAS DE INFORMACIÓN
La materia prima de toda investigación son los datos y un sistema de información deficiente, no permite la investigación. Recordemos que los datos sólos tampoco son investigación, no más que una lista de teléfonos es un directorio telefónico.

Para todo proceso investigativo se requiere de una fase de planeación (específicamente qué datos se van a obtener). Posteriormente, viene la obtención de los datos, seguida por el análisis y presentación de los resultados del esfuerzo investigativo.

Dentro de la planeación, es importante establecer en forma prospectiva qué datos son esenciales para obtener los objetivos. No se deben buscar ni MÁS, ni MENOS que los necesarios. Hay que evitar la captura de información irrelevante. La obtención de datos debe hacer, en forma ideal, en TIEMPO REAL y con almacenamiento digital que facilita enormemente el proceso de la información. Los aspectos análisis y presentación de la investigación, son importantes pero no son los críticos al momento de establecer un servicio de investigación en una práctica privada. Es la parte de planeación y captura de datos, donde las prácticas privadas tienen los obstáculos más importantes para la ejecución de investigación científica.

Los avances recientes en la tecnología de información hacen posibles, hoy en día, el almacenamiento eficiente de información en medios digitales, on-line, en tiempo real. Ello simplifica el proceso investigativo enormemente: lo descentraliza. El sitio donde se obtiene la información se vuelve irrelevante. Varios grupos pueden reportar al mismo sitio, convirtiéndolos, para efectos prácticos, en un solo grupo. Para ello es imperativo, en mi opinión, una historia clínica digital y conexión continua con la internet. Desde hace un par de años están disponibles en la web servicios gratuitos de almacenamiento de datos en bases de datos y hojas electrónicas. El que mejor conozco, aunque no es el único, ha sido desarrollado en la India y se llama ZOHO (www.zoho.com). El generador de aplicativos – zoho creator – ha sido esencial para la remisión de pacientes a estudios a sus respectivos investigadores principales, en cuestión de segundos. Se los recomiendo.

ESTRATEGIA 3: TRABAJAR CON LA “INDUSTRIA” FARMACÉUTICA: Como ya vimos, el avance científico en oncología es costoso y sólo la “industria” tiene los recursos para propulsar ese avance. La “industria” necesita de los pacientes para poder demostrar los beneficios, y los pacientes requieren de los avances para poderse beneficiar. Como siempre hay competencia empujando, si una compañía no está interesada en trabajar con un grupo, otra sí lo puede estar, con una molécula esencialmente similar. Finalmente, se benefician los pacientes

Los estudios Fase III requieren de miles de pacientes, en diferentes partes del mundo. Sin estudios fase III no hay aprobación de la FDA, EMEA, INVIMA para las indicaciones. Hay cientos de compuestos en investigación en oncología, en el momento (la oncología está de moda, ver arriba).

Por ejemplo, el grupo nuestro está incluyendo pacientes en un estudio fase III para cáncer de mama avanzado comparando capecitabina con sunitnib.

ESTRATEGIA 4: TRABAJAR CON LA “COMPETENCIA” (LA FUERZA ESTÁ EN LOS NÚMEROS): En servicios pequeños, el número de pacientes candidatos a cada protocolo de investigación es limitado. Si se unen varios servicios pequeños, se obtienen resultados robustos. Además, es un antídoto para la no continuidad del tratamiento al aumentar la probabilidad de que si un pacientes es movido de un centro al otro, se continúe el mismo tratamiento sin interrupción. Sólo con resultados con buenos números, se obtendrá un posicionamiento investigativo a nivel nacional e internacional.

Por ejemplo, el grupo nuestro está trabajando en conjunto con individuos de la Clínica Las Américas y el Hospital Pablo Tobón Uribe para el uso de la dupleta cisplatino + paclitaxel en pacientes con cáncer gástrico avanzado. La información obtenida, es centralizada en la web en una base de datos ubicada en ZOHO CREATOR (www.zoho.com). Ello hace que el manejo sea como si fuera un solo centro, y el análisis de datos se vuelve más eficiente.

Para ilustrar un poco los protocolos de investigación en los que estamos involucrados en este momento, en esta práctica privada pequeña aquí hay un listado:

Estudios Fase II: Paclitaxel + Cisplatino en Cáncer Gástrico; Docetaxel + Gemcitabina en Sarcomas; Doxorrubicina intravesical en Ca vejiga in-situ; Compuestos antieméticos nóveles: MSD. Estudios Fase III: Sunitinib en cáncer de mama; Zactima en cáncer del pulmón; Pisoxantrona en linfoma no Hodgkin; Antiemético de SP en cisplatino; Estudios Fase IV: Fulvestrant en cáncer de mama; Gemcitabina + Platino en cáncer de mama; Letrozol en adyuvancia extendida. Estudios Descriptivos y de casos y controles: Exposición a “vapores” de cocina en pacientes con cáncer del pulmón – no fumadores; prevalencia del BRCA1 / BRCA2 en cáncer de mama < 50 años; prevalencia de Inestabilidad microsatelital, HNPC, FAP en cáncer de colon.


CONCLUSIÓN
La investigación clínica desde el marco de una práctica privada en Colombia es posible. El alto número de pacientes, una cobertura mayor en salud son oportunidades; también lo son las relaciones cordiales con la competencia y algunas alianzas establecidas con la “industria farmacéutica” para patrocinar el avance oncológico. Los retos de discontinuidad y fragmentación terapéutica son los más difíciles de resolver. Otros retos coyunturales como la pobre cultura investigativa, deficientes sistemas de información, entre otros se pueden resolver con relativa facilidad. Se requiere, como en toda empresa compleja de: planeación, utilización de los recursos de información y trabajo en equipo (un buen equipo).

Documento terminado en 10/28/2007.