Actualización en terapia sistémica de cáncer de colon - 2007

Summary

Recent advances in systemic therapy for colorectal cancer have translated into an increased likelihood of cure and a significant prolongation in survival in both high-risk non-metastatic and metastatic disease, respectively.

Routine post-operative fluoropyrimidine-based chemotherapy affords a 30% increase in overall survival in stage III (node positive) colorectal cancer. The addition of oxaliplatin to fluoruracil and folinate (FULV) has further increased both disease-free, and overall survival by about 20%. No such benefit was found with the addition of irinotecan.

The addition of irinotecan or oxaliplatin to standard FULV chemotherapy increases the median survival from 11 months to about 14-15 months in metastatic colorectal cancer. Both agents used one after the other appear to further increase the survival by about 2-3 months.

The most significant advance in metastatic colorectal cancer has been the incorporation of targeted agents such as bevacizumab or cetuximab in combination with standard chemotherapy. Bevacizumab, a monoclonal antibody against the Vascular Endothelial Growth Factor, added to FULV-based chemotherapy increases the median survival to about 20 months. Cetuximab, a monoclonal antibody against the Epidermal Growth Factor Receptor, has comparable efficacy to that of bevacizumab when added to chemotherapy in first-line therapy of metastatic disease. Cetuximab is also effective as a single agent.

As in other neoplasms, the manipulation of key biological pathways is beginning to show results. Further progress will likely continue in the future with this approach.

ENFERMEDAD NO METASTÁSICA: TERAPIA ADYUVANTE EN CÁNCER DE COLON
ESTUDIOS INICIALES CON FLUORURACILO
En 1990 se estableció un incremento de un 33% en la supervivencia de pacientes con cáncer de colon estadío III (con ganglios linfáticos regionales comprometidos) con la adición 1 año de quimioterapia basada en fluoruracilo (con levamisol) luego de cirugía. Este fue el resultado principal de un estudio aleatorizado de 1296 pacientes con cáncer de colon resecado estadíos II y III. En pacientes con estadío II los beneficios fueron equívocos, “muy preliminares”, y se abstuvieron de concluir sobre este punto (1). El INT 0089 iniciado en 1988 y que incluyó 3,794 pacientes distribuidos aleatoriamente en 4 grupos con variaciones sobre la quimioterapia basada en fluoruracilo, demostró que 30-32 semanas de fluoruracilo modulado con bajas dosis de folinato de calcio era equivalente a esquemas más complejos, y se convirtió en el estándar de manejo para pacientes con cáncer colorrectal resecado estadíos II y III (2).

MOSAIC
La adición de oxaliplatino a la quimioterapia con folinato y fluoruracilo infusional demostró su superioridad en pacientes con cáncer de colon resecados estadíos II y III en el estudio MOSAIC que incluyó a 2246 pacientes. La supervivencia libre de enfermedad a 3 años fue de 78.2% en el grupo que recibió oxaliplatino y 72.9% en el grupo control. La mortalidad durante el tratamiento fue de 0.5 en ambos grupos. El oxaliplatino se asoció a neuropatía periférica sensorial clínicamente importante ocurrió en 12.4% durante el tratamiento, que disminuyó a 1.1% al año. Aproximadamente 1.8% de los pacientes experimentaron neutropenia febril(3). El seguimiento a 6 años fue presentado en mayo de 2007, encontrando una tendencia al incremento en la supervivencia global de todos los pacientes tratados con oxaliplatino (78.6% comparado con 76%, p=0.057), con un claro beneficio para los pacientes con estadío III (73% vs 68.6, p=0.02) lo que se traduce en una disminución del 20% en el riesgo de muerte en este subgrupo (4). El beneficio del oxaliplatino se observa también con quimioterapia con folinato y fluoruracilo en bolo como lo demostró el NSABP C 07 en el que se incluyeron 2407 pacientes en los que se demostró que la adición de oxaliplatino (FLOX) incrementó la supervivencia libre de enfermedad a 3 años de 71.6% a 76.5% (5). El oxaliplatino se adicionó a la quimioterapia adyuvante de cáncer de colon, especialmente en pacientes con enfermedad de alto riesgo (estadíos III).

X-ACT
La capecitabina, un medicamento oral que es convertido en fluoruracilo por el metabolismo, es al menos tan eficaz como el folinato y fluoruracilo en bolo (Esquema de Mayo) como fue establecido en el X-ACT, un estudio fase III aleatorizado que enroló a 1987 pacientes con cáncer de colon estadío III resecado. La capecitabina mostró una supervivencia libre de enfermedad marginalmente mejor que la combinación parenteral, con menor toxicidad (6). El impacto de este ensayo clínico fue menor, pues los resultados previos de MOSAIC lo hacían esencialmente inaplicable.

CALGB 89803
La adición de irinotecán al folinato y fluoruracilo en enfermedad metastásica demostró aumentar la supervivencia (ver abajo). El siguiente paso lógico fue incorporar el irinotecán en pacientes con enfermedad más temprana. Ello se realizó en el CALGB 89803 en el que se enrolaron 1264 pacientes. Este fue un estudio negativo en el que la eficacia fue similar entre los grupos. La toxicidad, incluyendo la toxicidad letal, fue estadísticamente mayor en el grupo que incluyó el irinotecán (7).

Para pacientes con cáncer de colon resecado de alto riesgo (especialmente en pacientes estadío III) se recomienda 6 meses quimioterapia basada con fluoropirimidinas (modulada con folinato de calcio) y oxaliplatino. El irinotecán claramente aumenta la toxicidad, incluyendo la mortalidad asociada al tratamiento y no se recomienda. Para pacientes que no son candidatos a oxaliplatino, la capecitabina puede ser una alternativa a la quimioterapia convencional parenteral.


ENFERMEDAD METASTÁSICA
La sobrevida mediana de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico no tratados es de unos 6 meses. Con la adición de quimioterapia con Fluourouracilo (y folinato de calcio) se obtiene una respuesta parcial en aproximadamente el 20% de los pacientes con un incremento de la sobrevida mediana a aproximadamente 11 meses, (8). La administración del fluorouracilo infusional es levemente superior a la administración en bolo, con una respuesta parcial del 22% comparada con 14%, lo que se traduce en un leve incremento en la sobrevida (9).

Otros medicamentos como el irinotecán, oxaliplatino, cetuximab y bebacizumab han sido aprobados en los Estados Unidos entre 1999 y el 2004 para el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico.

El irinotecán y el oxaliplatino son citostáticos convencionales. El cetuximab y el bevacizumab son anticuerpos monoclonales dirigidos a dianas moleculares.

IRINOTECÁN
En un estudio Europeo con 387 pacientes con cáncer colorrectal metastásico no previamente tratado se demostró que la adición de irinotecán al esquema estándar de folinato + fluoruracilo incrementó la respuesta de 31% a 49%, y la supervivencia mediana 14.1 meses a 17.4 meses, con incremento manejable en la toxicidad. (10). Estos resultados fueron replicados en los Estados Unidos en un estudio que incluyó 683 pacientes en los que se demostró que la combinación de irinotecán, folinato y fluoruracilo era superior a irinotecán o fluoruracilo y folinato con aumento de la respuesta de 21% a 39%, con un incremento en la supervivencia mediana de 12.6 a 14.8 meses. La combinación irinotecán + folinato + fluoruracilo en bolo semanal se convirtió en uno de los estándares de manejo en cáncer colorrectal metastásico (11). En conclusión, la adición de irinotecán a un esquema convencional de fluoruracilo y folinato de calcio en bolo ha demostrado incrementar la respuesta, la sobrevida libre de progresión y la sobrevida global (3). Un incremento en todos estos parámetros se demuestra cuando se adiciona irinotecán a un esquema infusional de fluorouracilo y folinato de calcio.

OXALIPLATINO
La adición de oxaliplatino – con esquema FOLFOX-4 o similar al (ya mencionado en el estudio MOSAIC arriba) - a un esquema infusional de fluorouracilo y folinato de calcio también ha demostrado incremento en la sobrevida global (12). Con la adición del irinotecán y el oxaliplatino se ha incrementado la respuesta parcial al 40%, la sobrevida libre de progresión a unos 7 meses (de 4 con fluorouracilo) y, con el uso secuencial de varios de estos agentes, se ha incrementado la sobrevida media de los pacientes a unos 20 meses (13).

CETUXIMAB
El cetuximab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico que causa lisis de las células tumorales por perforación de la membrana celular. Cuando es utilizado como agente único tiene una respuesta del 10%, pero cuando se combina con irinotecán (en pacientes refractarios a irinotecán) se incrementa la respuesta al 22% (14). La adición de Cetuximab al FOLFIRI (Irinotecán con Fluoruracilo más folinato) incrementó en forma significativa la supervivencia libre de progresión en pacientes con cancer colorectal metastásico no previamento tratados, con una reducción del 15% en el riesgo de progresión, con incremento en la tasa de respuestas. La mejoría en la supervivencia libre de progresión es más pronunciada en el subgrupo de pacientes que solo tienen metástasis hepaticas. No hubo toxicidades inesperadas. La neutropenia, diarrhea y las reacciones cutáneas fueron las toxicidades grado 3-4 más comunes. La supervivencia libre de progresión fue más notoria en pacientes que desarrollaron más exantema durante el tratamiento (Grado 3: 11.3 Grado 2: 9.4 y Grado 0-1: 5.4 meses)(15).

BEVACIZUMAB
El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF por sus iniciales en inglés). La adición de bevacizumab a quimioterapia con fluorouracilo y folinato de calcio incrementa la respuesta del 17 al 40% (16). La adición de bevacizumab a IFL (Irinotecan, Fluororuracilo y Folinato de calcio) es claramente superior al tratamiento con IFL sin el anticuerpo monoclonal humanizado en términos de: respuesta objetiva (44.8% vs 34.8%), sobrevida libre de progresión (10.6% vs 6.2%) y sobrevida global (medianas de 20.3 meses vs 15.6 meses)(17). El beneficio del bevacizumab parece restringido a su combinación con IFL, FOLFOX-4 y Fluoruracilo con folinato (otros estudios no citados). Su actividad como agente único y en combinación con capecitabina han demostrado resultados no alentadores (18).

El costo de estas nuevas tecnologías es muy alto y ello ha causado preocupación aún en los paises más ricos del mundo (19).

Referencias

1. Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, et al: Levamisole and fluorouracil for adjuvant therapy of resected colon carcinoma. N Engl J Med 322:352-358, 1990
2. Haller DG, Catalano PJ, Macdonald JS, et al: Phase III study of fluorouracil, leucovorin, and levamisole in high-risk stage II and III colon cancer: Final report of Intergroup 0089. J Clin Oncol 23:8671-8678, 2005
3. André T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al: Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 350:2343-2351, 2004
4. de Gramont A, Boni C, Navarro M, et al. Oxaliplatin/5FU/LV in adjuvant colon cancer: updated efficacy results of the MOSAIC trial, including survival, with a median follow-up of six years. Program and abstracts of the 43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract 4007
5. Wolmark N, Wieand HS, Kuebler JP, et al. A phase III trial comparing FULV to FULV + oxaliplatin in stage II or III carcinoma of the colon: Results of NSABP Protocol C-07. Journal of Clinical Oncology, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings. Vol 23, No. 16S, Part I of II (June 1 Supplement), 2005: 3500
6. Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as Adjuvant Treatment for Stage III Colon Cancer N Engl J Med 2005 352: 2696-2704
7. Saltz LB, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. .Irinotecan Fluorouracil Plus Leucovorin Is Not Superior to Fluorouracil Plus Leucovorin Alone As Adjuvant Treatment for Stage III Colon Cancer: Results of CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25: 3456-3461
8. Palliative chemotherapy for advanced or metastatic colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD001545-CD001545
9. Efficacy of intravenous continuous infusion of fluorouracil compared with bolus administration in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 1998;16:301-308
10. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2000;355:1041-1047
11. Saltz LB, Cox JV, Blanke C, et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2000;343:905-914
12. de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18:2938-2947
13. Tournigand C, Andre T, Achille E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004;22:229-237
14. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. A randomised comparison of cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;351:337-345
15. Van Cutsem E, Nowacki M, Lang I, et al. Randomized phase III study of irinotecan and 5-FU/FA with or without cetuximab in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): the CRYSTAL trial. Program and abstracts of the 43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract 4000.
16. Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:60-65
17. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335-2342
18. Mayer, R. J. Two Steps Forward in the Treatment of Colorectal Cancer. N Engl J Med 2004;350: 2406-2408
19. Schrag D. The price tag on progress -- chemotherapy for colorectal cancer. N Engl J Med 2004;351:317-319.
Terminado en 18/10/2007