Resumen para las memorias del 7mo simposio de coloproctología, 15-16 de Mayo de 2009, Hotel Intecontinental de Medellín.
Abstract
Median overall survival of patients with metastatic colorectal cancer (MCRC) has improved over the past two decades. First, the introduction of 5-Fluoruracil (FU), a pyrimidine analog that antagonizes DNA synthesis, nearly doubled the survival to about 1 year when compared to best supportive care. Irinotecan, a topoisomerase I poison; oxaliplatin, a DNA synthesis antagonist; and capecitabine, an oral form of FU, have increased the armamentarium against this illness. In several combinations, most notably a pyrimidine analog plus irinotecan or oxaliplatin further increased median survival to about 15 months. The incorporation of all these agents further increased the median survival to about one and a half years.
Biologic agents targeting Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) and the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) when added to other agents increase survival of MCRC patients. Bevacizumab, a monoclonal antibody against VEGF, in combination with FU – or FU analog -, and irinotecan or oxaliplatin increases median survival to about 20-22 months in several trials. Similar results have been achieved with Cetuximab, a monoclonal antibody against the EGFR, when added to FU – or FU analog -, and irinotecan or oxaliplatin. The benefit of cetuximab is confined to those patients with wild-type K-ras. In this particular group, the median survival achieved with the addition of cetuximab is close to 2 years. Mutated K-ras, a constitutionally active oncogene, confers poor prognosis and is predictive of unresponsiveness to EGFR-directed therapy. All these advances have come with mild to moderate toxicity, manageable even to many aged patients.
The integration of all the available technology has resulted in nearly quadrupling of the median survival of patients with MCRC. Several questions remain to be answered, but some life has been conquered in the meanwhile.
INTRODUCCIÓN
La terapia del cáncer de colon y recto metastásico ha experimentado una espectacular revolución desde 1995 con el advenimiento de varios medicamentos que han incrementado la supervivencia de la mayoría de los pacientes. Algunos pacientes incluso pueden aspirar a la curación.
SINOPSIS DE LA EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO DE CÁNCER DE COLON Y RECTO METASTÁSICO
La supervivencia mediana de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico no tratados es de unos 6 meses. Con la adición de quimioterapia con Fluourouracilo (y folinato de calcio) se obtiene una respuesta parcial en aproximadamente el 20% de los pacientes con un incremento de la sobrevida mediana a aproximadamente 11 meses, (1). El Fluoruracilo es una fluoropirimidina que actúa como inhibidor de la timidilato sintetasa (por este mecanismo inhibe la formación de DNA). La adición de folinato potencia la inhibición de la timidilato sintetasa al estabilizar la unión del fluoruracilo a la enzima. La administración del fluorouracilo infusional es levemente superior a la administración en bolo, con una respuesta parcial del 22% comparada con 14%, lo que se traduce en un leve incremento en la sobrevida (2).
Otros medicamentos como el irinotecán, oxaliplatino, capecitabina, cetuximab y bevacizumab han sido aprobados en los Estados Unidos entre 1999 y el 2004 para el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico. En general, cada nuevo medicamento se adiciona a la espina dorsal basada en fluoropirimidina, incrementando la eficacia antitumoral.
La capecitabina, irinotecán y el oxaliplatino son citostáticos convencionales. La capecitabina es una fluoropirimidina oral con un mecanismo de acción idéntico al fluoruracilo. El irinotecán inhibe la topoisomerasa I que interfiere con la reparación del DNA. El oxaliplatino interfiere con la replicación del DNA, y parece disminuir la timidilato sintetasa celular. El cetuximab y el bevacizumab son anticuerpos monoclonales dirigidos a dianas moleculares como el receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en el caso del cetuximab, en tanto que el bevacizumab inhibe al factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF).
IRINOTECÁN MÁS FLUOROPIRIMIDINAS
En un estudio Europeo con 387 pacientes con cáncer colorrectal metastásico no previamente tratado se demostró que la adición de irinotecán al esquema estándar de folinato + fluoruracilo incrementó la respuesta de 31% a 49%, y la supervivencia mediana 14.1 meses a 17.4 meses, con incremento manejable en la toxicidad. (3). Estes resultado fue replicado en los Estados Unidos en un estudio que incluyó 683 pacientes en los que se demostró que la combinación de irinotecán, folinato y fluoruracilo era superior a irinotecán o fluoruracilo y folinato con aumento de la respuesta de 21% a 39%, con un incremento en la supervivencia mediana de 12.6 a 14.8 meses (4).
OXALIPLATINO MÁS FLUOROPIRIMIDINAS
La adición de oxaliplatino más fluoropirimidinas infusionales (FOLFOX4, ver abajo) también ha demostrado incremento en la sobrevida global con unos resultados similares a los obtenidos con la adición del irinotecán (5).
OXALIPLATINO O IRINOTECÁN EN PRIMERA LÍNEA
En el ambicioso estudio N9741 liderado por Richard Goldberg se aleatorizaron 1,691 con carcinoma de colon metastásico, no previamente tratados, a uno de 7 regímenes de quimioterapia. Luego de establecer toxicidad inaceptable de varios de ellos, se continuó el reclutamiento de pacientes en uno de 3 esquemas: oxaliplatino + fluoropirimidina infusional (FOLFOX4), irinotecán + fluoropirimidina en bolo (IFL), o la combinación de irinotecán + oxaliplatino (IROX). Este estudio demostró mayor respuesta (45% vs 31%), superviviencia libre de progresión (8.7 meses vs 6.9 meses), supervivencia global (19.5 meses vs 14.8 meses) y supervivencia a 5 años (9.8% vs 3.7%) a favor del FOLFOX4 al compararlo con IFL (6). Los resultados de este estudio establecieron el FOLFOX como el esquema de quimioterapia de primera línea preferido por los norteamericanos. Pero hay que tener en cuenta que los esquemas de tratamiento con irinotecán en este estudio no incorporaron fluoropirimidinas infusionales. Más importante aún para la interpretación de la aparente superioridad del brazo con oxaliplatino es que, al momento de realizar este estudio, éste agente no tenía aprobación de la FDA de Estados Unidos para su uso. Los pacientes que recibieron irinotecán como tratamiento inicial no tuvieron la misma probabilidad de recibir quimioterapia con oxaliplatino al progresar, en tanto que una proporción mucho mayor de pacientes tratados con oxaliplatino recibieron irinotecán al progresar.
Otro importante estudio estableció exploró las diferentes secuencias de tratamiento con FOLFOX seguido al momento de progresión por FOLFIRI (esquema esencialmente igual al FOLFOX en donde se remplaza al oxaliplatino por irinotecán), o viceversa. La respuesta en ambos grupos fue esencialmente la misma (aproximadamente 35%), y la supervivencia mediana en ambos grupos también fue esencialmente la misma (aproximadamente 20 meses). La toxicidad gastrointestinal con diarrea y alopecia fue mayor con FOLFIRI, y la neurotoxicidad fue mayor con el oxaliplatino (7).
La importancia de la exposición a todos los agents disponibles se estableció luego de un meta-análisis que incorporó la información individual de 5768 pacientes que participaron en 11 estudios fase III. Aquellos pacientes que fueron expuestos a fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán tuvieron una supervivencia global mayor que los que no. El orden de exposición a los agentes no tuvo impacto en la supervivencia (8).
En conclusion, el tratamiento óptimo de pacientes con cáncer metastásico de colon y recto requiere de la exposición a los 3: fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán. La secuencia de exposición no parece ser importante. No todo queda establecido, sin embargo. Por ejemplo, varias preguntas surgen sobre la forma de administrar estos agentes en combinación de dupletas o tripletas, o en forma secuencial como veremos a continuación.
TERAPIA CON MONOAGENTE SECUENCIAL, DUPLETAS O TRIPLETAS
Los estudios que han explorado la terapia inicial con esquemas que incluyen fluoropirimidina + oxaliplatino + irinotecán como el FOLFOXIRI han obtenido resultados contradictorios. El estudio de Falcone et al. fue positivo con una impresionante supervivencia global de 22 meses (9). Pero el estudios corroboratorio de Souglakos et al. en Grecia fue negativo (10). Las toxicidades si se incrementan en forma sustancial. En vista de lo anterior, esta estrategia no es utilizada en forma rutinaria por la mayoría de los oncólogos del mundo.
Pocos estudios han tratado de responder a la pregunta de si hay un incremento en la supervivencia con la terapia inicial con dupletas (fluoropirimidina + irinotecán o fluoropirimidina + oxaliplatino), o terapia secuencial con monoagente. En el CAIRO I Holandés se encontró que la supervivencia mediana era igual en ambos grupos (aproximadamente 17 meses, con menos toxicidad en el grupo que recibió quimioterapia secuencial con monoagente (11). El MRC FOCUS de Inglaterra tampoco encontró diferencias en la supervivencia global en los pacientes tratados con terapia secuencial al compararlo con dupletas (12).
Quienes defienden el uso de quimioterapia de combinación en primera línea aducen que tanto el CAIRO como el MRC FOCUS tuvieron supervivencias medianas muy bajas comparadas con las obtenidas en la literatura más reciente. La administración de dupletas al inicio incrementa la probabilidad de que el paciente reciba todos los agentes eficaces en cáncer de colon que se ha mencionado como un factor pronóstico importante en este grupo de pacientes (8). La resectabilidad potencial es muy baja cuando se utiliza terapia secuencial, en tanto que alcanza 7-12% cuando se utiliza quimioterapia de combinación. Con quimioterapia secuencial se debe continuar por término indefinido, en tanto que los pacientes que tienen un CEA normal al inicio y la mantienen durante la quimioterapia; así como los pacientes con CEA elevado que lo normalizaron dentro de los 3 primeros meses de quimioterapia, pueden tener un intervalo libre de quimioterapia sin peligro para su vida luego de 6 meses de quimioterapia como se estableció en el OPTIMOX1 (13). La toxicidad INICIAL es mayor con la quimioterapia de combinación, pero nadie ha establecido que la toxicidad global sea inferior en el tiempo con la quimioterapia secuencial.
En síntesis, la quimioterapia con monoagente secuencial no es recomendable para pacientes potencialmente resecables, con desempeño pobre como resultado de enfermedad tumoral activa, con mal pronóstico, y aquellos que son potencialmente candidatos a intervalos libres de quimioterapia. Algunos pacientes con comorbilidades NO toleran la quimioterapia de combinación, y se pueden beneficiar de terapia subóptima como la quimioterapia secuencial.
ANTICUERPOS MONOCLONALES
Como vimos, con los incorporación de las fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán en diferentes estrategias, y combinaciones, se obtiene una supervivencia mediana de aproximadamente 18 meses. En sí mismo, éste constituye un gran avance para los pacientes con esta enfermedad. Sin embargo, los más grandes avances en el tratamiento de esta enfermedad lo constituyen la incorporación de dos anticuerpos monoclonales humanizados dirigidos a dianas moleculares relevantes para el crecimiento tumoral, el bevacizumab y el cetuximab.
IMPORTANCIA DE LA ANGIOGÉNESIS EN EL DESARROLLO DE METÁSTASIS
Para el crecimiento tumoral, el desarrollo y mantenimiento de metástasis se requiere de la formación de vasos sanguíneos que le permitan la nutrición a las células tumorales. Este proceso se denomina angiogénesis. Los vasos sanguíneos formados por este proceso son altamente permeables convirtiéndose en vehículos relativamente ineficientes para la perfusión. Los agentes antineoplásicos no alcanzan las mismas concentraciones en estos vasos que en otros sitios, explicando en parte la relativa insensibilidad de los sitios tumorales metastásicoos a estos agentes. El factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF por sus siglas en inglés) es el mediador principal de la angiogénesis tumoral constituyéndose en una diana molecular importante en oncología. Cuando se bloquea el VEGF se destruyen los vasos formados, se disminuye la permeabilidad excesiva de los vasos restantes incrementando su perfusión efectiva, aumentando – con ello - la concentración de antineoplásicos que van a estar en contacto con las células tumorales en los sitios de metástasis.
BEVACIZUMAB
El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el VEGF que ha revolucionado la oncología en muchas enfermedades. Se administra en forma intravenosa, y tiene un perfil de toxicidad comparativamente favorable que incluye hipertensión, proteinural, eventos tromboembólicos arteriales, perforación gastrointestinal, sangrado, y retardo en la cicatrización.
La adición de bevacizumab a quimioterapia con fluorouracilo y folinato de calcio incrementa la respuesta del 17 al 40% (14). La adición de bevacizumab a IFL (Irinotecan, Fluororuracilo y Folinato de calcio) es claramente superior al tratamiento con IFL sin el anticuerpo en términos de respuesta objetiva (44.8% vs 34.8%), sobrevida libre de progresión (10.6% vs 6.2%) y sobrevida global (medianas de 20.3 meses vs 15.6 meses)( 15). Con esquemas más modernos de administración de irinotecán como el FOLFIRI se encuentra unas respuestas del orden del 50%, con supervivencias medianas de 22 meses al adicionarle Bevacizumab en estudios no aleatorizados (16). Además del irinotecán, la combinación de Bevacizumab con oxaliplatino (FOLFOX) exhibe respuestas similares a las obtenidas con los esquemas basados en irinotecán (49%), con supervivencias medianas de 21 meses (17). La combinación Bevacizumab + FOLFOX o CapeOX (en el que la capecitabina es la fluoropirimidina) se ha convertido en la quimioterapia de primera línea más utilizada en Norteamérica para esta enfermedad.
El bevacizumab también es eficaz en segunda línea, aunque menos, con supervivencias libres de progresión y supervivencia global del orden de 7.2 y 12.9 meses, respectivamente al combinarlo con FOLFOX (18). Más allá de segunda línea, no hay beneficio sustancial con la adición de bevacizumab a la terapia antineoplásica.
La adición de Bevacizumab a los esquemas de quimioterapia convencionales es importante para obtener la resectabilidad con intención curativa en esa minoría de pacientes que son candidatos potenciales a este tratamiento como fue establecido en el First-BEAT, un estudio fase IV que encontró que 12% de los pacientes fueron intervenidos quirúrgicamente con resección de metástasis hepáticas, con una alta probabilidad de resección completa de su tumor cuando se combinó bevacizumab + regimen que contiene oxaliplatino (19). Otro estudio Fase IV – el BRiTE – sugiere la importancia de continuar con el bevacizumab más allá de la progresión inicial con supervivencias medianas de aproximadamente 22 meses (20). Pese a estos resultados de un gran estudio descriptivo, no hay evidencia prospectiva, aleatorizada que la avale. De mayor importancia, a mi juicio, es la demostración de la relativa seguridad en la administración del Bevacizumab en pacientes mayores de ancianos. En el BRiTE se incluyeron 161 pacientes mayores de 80 años. El análisis encontró una duplicación de los eventos tromboembólicos arteriales en este grupo de población, al compararlo con los menores de 65 años. Aún con este incremento en el riesgo, se encontrón que la rata de eventos serios en mayores de 80 años es <5%. Se concluye que se puede ofrecer tratamiento con bevacizumab a pacientes mayores de 80 años que sean candidatos a quimioterapia (21).
El uso de Bevacizumab en combinación con fluoropirimidina, y oxaliplatino o irinotecán, en primera línea se ha constituido en uno de los estándares de manejo más utilizados en los centros de excelencia, pues mejora todos los parámetros relevantes en oncología, sin un incremento sustancial en la toxicidad. Su uso es particularmente importante cuando se considera que la enfermedad metastásica puede ser potencialmente resecada con intención curativa (en combinación con esquemas que contienen oxaliplatino).
FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO Y K-RAS EN CÁNCER DE COLON Y RECTO
El receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés) es expresado por la inmensa mayoría de los cánceres de colon y es importante para la transducción de señales de crecimiento y proliferación celular. La activación de esta vía está implicada en la progresión tumoral, en tanto que su antagonismo ha demostrar efecto antitumoral en cáncer de colon, entre otros.
El K-ras es un componente corriente abajo de la vía del EGFR. La activación del K-ras causa proliferación celular. El K-ras mutado (mK-ras) está activado causando proliferación celular independiente de la activación corriente arriba del EGFR. Por lo tanto, las drogas que antagonizan el EGFR como el Cetuximab y el Panitumomab no detienen la proliferación celular celular en células tumorales con mK-ras. El mK-ras se encuentra en aproximadamente el 40% de los cánceres colorectales, y es un evento temprano en la historia natural de la enfermedad. De tal manera que puede ser evaluado en tumor primario, con un test simple en el tejido en los bloques de parafina. En el 2008 se estableció en estudios clínicos que los pacientes que exhiben mK-ras no responden a terapia dirigida contra el EGFR (ver abajo). De hecho, existe evidencia de que este tipo de medicamentos puede causar daño en pacientes con mK-ras particularmente en combinación con FOLFOX. El valor del test es de 300-500 dolares, altamente costo-efectivo. Los pacientes con mK-ras exhiben una supervivencia menor. Así que el mK-ras es pronóstico, además de predictivo.
CETUXIMAB
El cetuximab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico que causa lisis de las células tumorales por perforación de la membrana celular. Cuando es utilizado como agente único tiene una respuesta del 10%, pero cuando se combina con irinotecán (en pacientes refractarios a irinotecán) se incrementa la respuesta al 22% (22).
La adición de Cetuximab al FOLFIRI (Irinotecán con Fluoruracilo más folinato) incrementó en forma significativa la supervivencia libre de progresión en pacientes con cancer colorectal metastásico no previamento tratados, con una reducción del 15% en el riesgo de progresión, con incremento en la tasa de respuestas. La mejoría en la supervivencia libre de progresión es más pronunciada en el subgrupo de pacientes que solo tienen metástasis hepaticas. No hubo toxicidades inesperadas. La neutropenia, diarrhea y las reacciones cutáneas fueron las toxicidades grado 3-4 más comunes. La supervivencia libre de progresión fue más notoria en pacientes que desarrollaron más exantema durante el tratamiento (Grado 3: 11.3 Grado 2: 9.4 y Grado 0-1: 5.4 meses). Los pacientes con wtK-ras tratados con cetuximab tuvieron una supervivencia mediana de 24 meses, comparado con 21 meses de aquellos que no lo recibieron (23). El impacto de la mutación del K-ras se corroboró en los estudios OPUS, CAIRO II, y EVEREST. En el OPUS se estableció que los pacientes con wtK-ras que recibieron cetuximab en primera línea obtuvieron una respuesta del 60%, casi 20% más que los que no lo recibieron. Esta magnitud de beneficio no había sido observada previamente en estudios fase III (24).
TERAPIA DUAL CON ANTICUERPOS MONOCLONALES
En el CAIRO II se encontró que la adición de cetuximab a la combinación de quimioterapia más bevacizumab fue deletérea en términos de la supervivencia libre de progresión (PFS, por sus siglas en inglés), así como en la supervivencia glogal (OS, por sus siglas en inglés) (25). El PACCE demostró también que la adición de terapia contra el EGFR, esta vez con Panitumumab, también causó efectos deletéreos en pacientes tratados con bevacizumab + quimioterapia en forma simultánea (26). La toxicidad no fue particularmente alta con la combinación de anticuerpos y no podría explicar la disminución en la PFS. No sabemos por qué la combinación de bevacizumab + cetuximab causa daño a los pacientes. Esto es un problema para el CALGB 8405 que está reclutando pacientes para recibir FOLFOX/FOLFIRI con bevacizumab +/- Cetuximab. Este estudio se debe modificar para estratificar los pacientes para K-ras, y considerar el cierre del brazo que evalúa la terapia dual monoclonal. Este estudio se reinició con modificación en el reclutamiento para sólo incluir cetuximab para aquellos pacientes que tienen wtK-ras.
ESQUEMAS ACTUALES DE QUIMIOTERAPIA PARA CÁNCER DE COLON – VARIACIONES DE USO COMÚN
Además de los nuevos medicamentos, se han ido refinando las estrategias de administración de los medicamentos antiguos. A continuación se hace algunas consideraciones de índole práctico sobre los diferentes esquemas de quimioterapia en cáncer de colon buscando mantener la eficacia, aumentando la seguridad y la conveniencia. Esta sección del artículo se basa en información obtenida en el último año en diferentes eventos y transmitida por varios expertos que incluyen a Eric Van Cutsem, John Marshall, Paulo Hoff, Axel Grothey, Wells Messersmith, y Carlos Vargas. Los esquemas más comúnmente utilizados están en el apéndice A.
El FOLFOX4 fue inventado por Avery DeGramont y contiene oxaliplatino, folinato, bolo de FU e infusión de FU. Es un regimen más tóxico que las variaciones. La más utilizada de las variaciones de FU es mFOLFOX6 que evita el bolo de FU y el folinato en el segundo día del ciclo. Al igual que con el FOLFOX, FOLFIRI también ha sido modificado para volverlo menos tóxico y más fácil de administrar. Se describe el CapeOX original, pero se explica que la mayoría de los oncólogos en la comunidad utilizan variaciones sobre el tema con la dosis de oxaliplatino o irinotecán cada 2 semanas, con capecitabina 1 semana si, una semana no. De cuidado, la combinación de Capecitabina + Irinotecán en dosificación convencional se asoció a una alta toxicidad gastrointestinal (diarrea) como fue establecido en el estudio de Fuchs (BigC).
El bevacizumab tiene una vida media larga que permite flexibilidad en el esquema de manejo. La más común es 5 mg/kg cada 2 semanas que cuadra con FOLFOX y FOLFIRI. También se puede administrar 7.5 mg/kg cada 3 semanas cuando se va a adicionar CapeOX original.
La administración clásica de Cetuximab incluye una dosis de carga de 400 mg/m2, seguido por 250 mg/m2 cada semana. Como alternativa, se ha venido utilizando Cetuximab 500 mg/m2 cada 2 semanas. En combinación con irinotecán, el cetuximab puede ser administrado cada semana o cada 2 semanas. El Dr. Marshall prefiere el uso de Cetuximab 500 mg/m2 cada 2 semanas + Irinotecán 180 mg/m2 cada 2 semanas.
El Panitumumab no está disponible en Colombia, pero se administra a dosis de 6 mg/kg cada 2 semanas, como agente única. No requiere de premedicación.
Para la mayoría de los expertos las opciones en primera línea de tratamiento en pacientes con enfermedad metastásica que pueden tolerar terapia intensiva incluyen iniciar con FOLFOX o CapeOX + Bevacizumab. En general, los norteamericanos reservan la quimioterapia con irinotecán (FOLFIRI) para la segunda línea. La adición de Cetuximab (y panitumumab) a los esquemas de tratamiento con FOLFIRI, irinotecán o como agente único se reserva para aquellos pacientes con wtK-ras (K-ras sin mutación).
Otra estrategia sería utilizar FOLFIRI + Bevacizumab en primera línea. En caso de progresión se podrían seleccionar cualquiera de los siguientes: FOLFOX, CapeOX, Irinotecán + Cetuximab, Cetuximab agente único, Panitumumab agente único. De nuevo, el beneficio de cetuximab y panitumumab se restringe exclusivamente a los pacientes que no tienen mutación del K-ras, como ya se ha clarificado.
Para pacientes que no pueden tolerar terapia muy intensiva, se puede utilizar FU + Bevacizumab (o Capecitabina + Bevacizumab) como terapia inicial, seguida por FOLFOX., CapeOX, FOLFIRI, o Irinotecán dependiendo de si el estado funcional de los pacientes permiten la administración de estos esquemas más tóxicos.
ASPECTOS PRÁCTICOS PARA EL MANEJO DE LA TOXICIDAD DE LOS ESQUEMAS ANTINEOPLÁSICOS DE CÁNCER DE COLON
Neuropatía periférica: Ocurre en el 82% de los pacientes tratados con oxaliplatino + folinato + fluoruracilo. Se recomienda evitar el hielo y las medidas frías para la neuropatía grado 1 (no interfiere con las actividades normales).
Para tratar de establecer el uso más estratégico del FOLFOX + Bevacizumab se desarrolló el estudio CONCEPT pues en los estudios previos se ha observado que los pacientes suspenden el tratamiento por otras razones diferentes a progresión. En el CONCEPT se evalúan 2 problemas que se observan en el uso de los agentes involucrados: 1. Neurotoxicidad por oxaliplatino, que es un evento acumulativo, y muy incómodo para los pacientes. En el CONCEPT se utlizaron 2 estrategias: A. Vacaciones de oxaliplatino, con reintroducción del agente después de un cierto número de ciclos. Limitando la exposición de los pacientes al oxaliplatina. B. Adicionar calcio y magnesio junto con el oxaliplatino. 2. Mielosupresión: La estrategia para evitar la mielosupresión incluyó la eliminación del FU en bolo del FOLFOX6. El reclutamiento fue lento, y se retiró la aleatorización del grupo que recibió calcio y magnesio a petición de los investigadores que consideraban que esta estrategia era eficaz. Posteriormente, el comité monitor de seguridad (SMC, por sus siglas en inglés) encontró una sospecha de que la respuesta de los pacientes que recibían calcio y magnesio era inferior a los que recibían placebo. Las diferencias parecían grandes 17% vs 34%, pero no eran respuestas validadas sino que se basaban en la información presentada por la compañía encargada de los aspectos administrativos del estudio o CRO (por sus siglas en inglés). Se cerró el estudio. Una vez cerrado el estudio, se procedió a hacer una evaluación radiológica independiente para establecer si, efectivamente, la adición de calcio y magnesio tenía un efecto deletéreo en la respuesta antitumoral con oxaliplatino. En esta evaluación, ciega desde todo punto de vista, se encontró que no había impacto del calcio y magnesio en cuanto a la tasa de respuestas. Se continuó el análisis del estudio, y se encontró que el oxaliplatino intermitente es eficaz y seguro, obteniéndose una disminución en el riesgo de neuropatía periférica inducida por oxaliplatino. Hay un incremento en el PFS en los pacientes con oxaliplatino intermitente en comparación con oxaliplatino continuo. Además, se encontró que el calcio + magnesio disminuía la neurotoxicidad. En quimioterapia adyuvante el NCCTG (N04C7) encontró que la adición de calcio y magnesio a oxaliplatino disminuye el desarrollo de neurotoxicidad en pacientes que reciben FOLFOX. Axel Grothey considera el uso de calcio y magnesio estándar de tratamiento para disminuir la neurotoxicidad crónica, acumulativa.
Para las neuropatías que interfieren en las actividades normales, grado 2, se ha recomendado la adición de calcio y magnesio. La adición de calcio y magnesio ha sido debatido ampliamente, como ya se explicó. Las guías de la NCCN no recomienda la suplementación de calcio y magnesio. Otras estrategias para disminuir la neurotoxicidad por oxaliplatino incluyen la adición intervalos libres de oxaliplatino en el tratamiento como en la estrategia OPTIMOX. Gabapentina no parece beneficiar a este grupo de pacientes.
Bevacizumab se asocia a hipertensión, sangrado y complicaciones de la cicatrización de heridas quirúrgicas. Se recomienda el manejo rutinario de la hipertensión, cuando esta ocurra – aunque el uso de diuréticos y beta bloqueadores no goza de gran popularidad en pacientes con riesgo de deshidratación y con fatiga por su enfermedad de base. Se puede iniciar bevacizumab después de una cirugía reciente, siempre y cuando la cicatrización de la herida quirúrgica esté completa. Con respecto al sangrado, un accidente cerebrovascular en los últimos 6 meses es una contraindicación relativa para el uso de bevacizumab. No hay contraindicación para el uso de warfarina en pacientes con bevacizumab, pero se debe evaluar el INR como en otros pacientes. El Bevacizumab puede causar proteinuria, y esta debe ser seguida cuando ocurre.
El Cetuximab causa exantema acneiforme en el 90% de los pacientes. Para exantema grado 1 o 2 se recomienda el uso de antibióticos tópicos u orales que permitan continuar el tratamiento. Hay evidencia, aún no publicada, de que el tratamiento con antibióticos profilácticos disminuyó en un 50% el desarrollo de exantema acneiforme en pacientes que recibieron panitumumab (medicamento que tiene un perfil de toxicidad similar al cetuximab al compartir el mecanismo de acción). Por supuesto, mK-ras se convierte en una contraindicación para el uso de Cetuximab (y Panitumumab).
El irinotecán se asocia a diarrea severa. La diarrea que ocurre justo después de la administración del irinotecán puede ser tratada con atropina; para la diarrea que ocurre en la casa, se recomienda loperamida (2 mg cada 2 horas), y se debe considerar el uso de antibióticos en pacientes con diarrea severa, especialmente si son ancianos. El uso de antibióticos profilácticos no ha demostrado disminuir el riesgo de diarrea inducida por ininotecán. La expresión del gen UGT1A1*28 correlaciona con diarrea severa asociado al irinotecán, en estudios retrospectivos. Hay un test aprobado por la FDA para establecer la presencia del gen, pero no está disponible en Colombia. No sabría qué hacer con los estudios. Ni siquiera en los Estados Unidos es de uso común.
¿Qué hacer con los pacientes con historia de enfermedad coronariana isquémica? Existen reportes de eventos coronarios agudos en pacientes que reciben irinotecán, o fluoruracilo infusional. Se debe informar del riesgo de estos eventos a los pacientes con historia de enfermedad coronaria. De igual forma, se les debe dar instrucciones para suspender la infusión de fluoruracilo, y contactar al médico tratante en caso de dolor precordial en pleno tratamiento. En Europa, se le prescribe Raltitrexed (Tomudex) que no se asocia a complicaciones isquémicas.
CONSIDERACIONES FINALES
Tratar de integrar todos los avances que ha habido en cáncer de colon y recto metastásico para incorporarlos de una manera eficaz, segura y costo-efectiva es todo un reto. Existen múltiples opciones de tratamiento cada una con ventajas y desventajas. Las decisiones deben ser individualizadas, pero me permito hacer algunas generalizaciones de mi enfoque personal para pacientes con esta enfermedad según diferentes situaciones clínicas globales. Pero primero es importante recalcar la importancia de establecer el estado de mutación del K-ras en todo paciente con enfermedad metastásica. No creo sustentable la administración de terapia anti EGFR en pacientes con K-ras mutado (o desconocido).
ENFERMEDAD METASTÁSICA POTENCIALMENTE RESECABLE – K-ras MUTADO O K-ras DESCONOCIDO: Bevacizumab + mFOLFOX6, seguida por resección con intención curativa, seguido por al menos 6 meses del mismo esquema.
ENFERMEDAD METASTÁSICA POTENCIALMENTE RESECABLE – K-ras NO MUTADO: Cetuximab + mFOLFIRI o mFOLFOX6, y proceder igual que en el aparte anterior.
ENFERMEDAD NO POTENCIALMENTE RESECABLE – DE ALTA AGRESIVIDAD, BUEN DESEMPEÑO: Bevacizumab + mFOLFOX6. Administrar por 6 meses de oxaliplatino, y posteriormente continuar con Bevacizumab + Fluoropirimidina por 6 meses, con exposición al oxaliplatino. Al progresar proceder con FOLFIRI, y Cetuximab si se establece wtK-ras.
ENFERMEDAD NO POTENCIALMENTE RESECABLE – BAJO VOLUMEN METASTÁSICO O POBRE DESEMPEÑO: Fluoropirimidina + Bevacizumab, considerar FOLFIRI, irinotecán, cetuximab o combinación de cetuximab con otros agentes si K-ras no mutado.
La adición de calcio y magnesio a la infusión de oxaliplatino, y el intervalo libre de oxaliplatino son estrategias que utilizo para minimizar la frecuencia y severidad de la neurotoxicidad.
En pacientes con enfermedad no resecable considero intervalo libre de quimioterapia si se obtiene normalización del antígeno carcinoembrionario, con enfermedad no progresiva por imágenes.
Una vez el paciente ha progresado a todos los agentes, se inicia terapia de soporte o se recluta para un ensayo clínico si está disponible.
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APÉNDICE A – ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA PARA CÁNCER DE COLON METASTÁSICO
FOLFOX4: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Folinato de calcio 200 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1 y día 2; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1 y día 2; seguido por Fluoruracilo 600 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 22 horas, día 1 y día 2. Se repite cada 15 días.
mFOLFOX6: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Folinato de calcio 400 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1; seguido por Fluoruracilo 2400 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 46-48 horas. Se repite cada 15 días.
FOLFIRI: Irinotecán 180 mg/m2, en infusión intravenosa de 90 minutos, día 1; Folinato de calcio 400 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1; seguido por Fluoruracilo 2400 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 46-48 horas. Se repite cada 15 días.
CapeOX: Oxaliplatino 130 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 14 días. Se repite cada 15 días.
mCapeOX: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 7 días. Se repite cada 15 días.
mCapIRI: Irinotecán 180 mg/m2, en infusión intravenosa de 90 minutos, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 7 días. Se repite cada 15 días.
Bevacizumab: En primera línea se recomienda 5 mg/kg intravenoso en infusión de 10-90 minutos, cada 2 semanas. Otra opción es 7.5 mg/kg intravenoso en infusión de 15-90 minutos, cada 21 días. En segunda línea se recomienda 10 mg/kg intravenosos en infusión de 20-90 minutos, cada 2 semanas. Presumiblemente, se podría admitira la dosis de 15 mg/kg intravenosos en infusión de 30 minutos-90 minutos, cada 21 días.
Cetuximab: 400 mg/m2 intravenoso, día 1, seguida por 250 mg/m2 cada semana. Otra alternativa es 500 mg/m2 cada 2 semanas.
2009-04-08
Caso 2009-08: Mujer de 60 años, Linfoma Cutáneo de Células T refractario a varias líneas de tratamiento
Mujer de 60 años de edad, con historia de asma bronquial, enfermedad ácido péptica, exfumadora de 1 paquete al día por 10 años. Sin alergias medicamentosas conocidas. Evaluada por vez primera en el servicio de Hematología y Oncología en 22/05/2008.
Con la siguiente historia clínica antes del ingreso al servicio: En manejo por dermatología desde 01/03/2005 por historia de 4 meses de prurito generalizado, más acentuado en manos y zona genital. No mejoría luego de múltiples tratamientos con esteroides tópicos, loratadina. En 09/2005 se adiciona un brote maculopapular eritematoso generalizado. El diagnostico es Tiña Pedís y Tiña corporis. Se inicia tratamiento con fluconazol + loratadina + betametasona + ciclopirox. En 08/10/2005 asiste a revisión con progresión de su exantema: placas eritematosas color salmón, piel de naranja y queratodermina palmo-plantar. Diagnostico: Ptiariasis Rubra Pilaris interrogada. Inicia tratamiento con UVB con dosis entre 200 y 350J por 10 sesiones. Se realiza biopsia de piel en 14/10/2005. El reporte de patología confirma el Diagnostico de Ptiriasis Rubra pilaris. Se re-inicia tratamiento con esteroides tópicos. Con pobre mejoría es enviada para iniciar tratamiento con PUVA. Recibe 86 sesiones, con mejoría. Regresa a revisión por dermatología en 25/10/2007 con edema facial, fisuración, múltiples lesiones, xerosis, signos de resecado, con otitis extensa descamación (recaída). Se inician retinoides (acitretin). El hemograma muestra: Leucocitos 24.1k/mm4, hematocrito 41% (74% linfocitos), plaquetas 237k/mm3, LDH 704U/L, Es remitida al servicio de hematología para descartar proceso linfoproliferativo.
Evolución desde que inició manejo en el servicio: La citometría de flujo de sangre periférica muestra linfocitos que exhiben el siguiente perfil: CD4: 75%, CD7: 89%, CD 45: 97% (13/06/2008). VIH negativo, HTLV-1 negativo. En 30/05/2008 Biopsia de piel: Infiltrado linfoide atípico - sospechosa de compromiso maligno - se corroboró con inmunohistoquímica que se trata de un linfoma cutáneo de células T. Ecografía abdominal total: NORMAL. Se establece el diagnóstico de Sindrome de Sézary - Micosis fungoides, T4N0M0B1. Estudios de estadificación formal: TAC de tórax, abdomen y pelvis sin compromiso tumoral aparente. Aspirado y biopsia de médula ósea: Compromiso por linfoma / leucemia.
Se inició quimioterapia CICLOFOSFAMIDA + FLUDARABINA entre 07/06/2008 y 28/07/2008, sin respuesta clínica. Recibe quimioterapia con CHOP entre 17/10/2008 y 19/11/2008, con progresión tumoral, y múltiples hospitalizaciones por neutropenia febril. Inició carboplatino + gemcitabina 08/01/2009 complicada por neutropenia febril severa. Igualmente tuvo un accidente cerebrovascular con múltiples lesiones isquémicas occipitales derechas. Al momento de la presentación para staff tiene secuelas neurológicas moderadas consistentes en hemiparesia y disminución de la agudeza visual izquierda, y un desempeño ECOG de 1 (Sintomática, pero ambulatoria), con prurito generalizado (Escala de 9 sobre 10), y lesiones cutáneas en placas, eritematoescamosas, confluentes que comprometen el 80% de la piel (Figura 1). Tiene Leucocitos (k/mm3): 3.7. Hematocrito (%): 33. Plaquetas (k/mm3): 128. Se recomienda tratamiento con Vorinostat. El asegurador desea concepto colegiado sobre la pertinencia de la recomendación.
Figura 1. Compromiso en cara por placas eritematoescamosasa, confluentes, con pérdida de las faneras. Muy pruriginosas.
Propuesta: Se presenta para considerar el uso de Vorinostat como terapia de rescate en paciente con linfoma cutáneo de células T - refractario a varias líneas de tratamiento. La recomendación del uso de este agente se ajusta a la aprobación de la FDA de Estados Unidos (1). El Vorinostat (Nombre comercial: Zolinza) obtuvo aprobación por el INVIMA colombiano para idéntica indicación, y se encuentra disponible en el país.
Presenta: Mauricio Lema Medina MD
Sustentación de la recomendación
El linfoma cutáneo de células T, con componente leucémico es una condición muy grave que tiene un pronóstico muy pobre cuando está en las fases avanzadas (2). El tratamiento tópico con esteroides, con fototerapia UVB, y UVB, retinoides, y quimioterapias sistémicas ofrece control temporal de la enfermedad, pero la progresión tumoral es la regla. El Vorinostat, un inhibidor de las histonas desacetilasas, está indicado en pacientes que han progresado luego de 2 o más tratamientos sistémicos, con una respuesta objetiva de aproximadamente 30%, y con una respuesta subjetiva de aproximadamente el 80% en pacientes con linfoma cutáneo de células T avanzados como esta paciente (3, 4). Esta paciente ha recibido tratamiento con 3 combinaciones de quimioterapia sistémica, con progresión de la enfermedad, y altísima toxicidad evidenciada por múltiples hospitalizaciones por neutropenia febril con infecciones pulmonares intercurrentes. Se considera el Vorinostat la opción de tratamiento con mayor probabilidad de control de su enfermedad.
Como el vorinostat obtuvo aprobación reciente en Colombia, se procede a hacer una pequeña monografía práctica sobre el mismo.
Vorinostat (Zolinza®)
Mecanismo de acción
Inhibidor oral de las desacetilasas de histonas (HDAC) que ayuda a reactivar la expresión de los genes.
LA DESACETILACIÓN ES IMPORTANTE PARA LA TRANSCRIPCIÓN Y EXPRESIÓN DE LOS GENES
La unidad básica que se repite en la cromatina es el nucleosoma. El nucleosoma consiste en 146 pares de bases de ADN dispuestos alrededor de la estructura central formada por onco proteínas estructurales (histonas), llamada un octámero de histonas. El estado de acetilación de las histonas es controlado por los efectos opuestos de la acetiltransferasa de histonas (HAT) y la desacetilasa de histonas (HDAC). Estas enzimas actúan en equilibrio dinámico para modifica a las histonas, con lo que regulan la expresión de los genes. La acetilación de histonas por las HATs abre la cromatina y se permite la transcripción de genes. Con las HDAC se desacetilan las histonas, lo que condensa la cromatina e inactiva o silencia la transcripción de los genes.
Existen 4 clases de desacetilasas de histonas. Las HDAC clase I (HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8, HDAC9, HDAC10) se localizan en el núcleo. Las HDAC clase II (HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7) viajan entre el núcleo y el citoplasma en respuesta a las señales celulares. La HDAC clase III (SIRT) desacetila la p53, inhibiendo la apoptosis y la activación transcripcional mediada por p53. La HDAC11 guarda relación con las HDAC clase I. Sin embargo, en términos generales, su secuencia no es los bastante similar como para incluirla en la clase I, y es el único miembro de la clase IV.
Las HDAC también desacetilan proteínas distintas a las histonas como HSP90, tubulina, HIF y p53.
La activación excesiva de las histonas por la actividad anormal de las HDAC presente en algunas células tumorales lleva a una estructura cerrada de la cromatina, lo que impide la transcripción del ADN y la expresión de los genes.
LA INHIBICIÓN DE LA HDAC CON VORINOSTAT
Los inhibidores de las HDAC son compuestos antineoplásicos que actúan modificando la expresión de los genes, restableciendo el equilibrio entre las HAT y las HDAC, aumentando la acetilación de las histonas. Esto da como resultado un desenrollamiento del ADN, lo que forma una estructura abierta de la cromatina y lleva a la activación de los genes para la transcripción.
El Vorinostat es un potente inhibidor de las descetilasas de histonas HDAC1, HDAC2, HIDAC3 (Clase I) y de la HDAC6 (Clase II). El mecanismo de acción antineoplásico del vorinostat no está totalmente caracterizado pero se considera que involucra la activación de los genes supresores de tumores que culminan con la detención del ciclo celular y apoptosis, deteniendo el crecimiento tumoral. El Vorinostat induce la apoptosis en una amplia gama de células transformadas en cultivo.
Farmacocinética
La absorción del Vorinostat luego de la administración por vía oral tanto en ayunas, como después de una comida alta en grasas es esencialmente idéntica, obteniéndose una concentración sérica máxima de aproximadamente 1.2 uM. Aproximadamente el 71% del medicamento se liga a proteínas plasmáticas. El metabolismo del vorinostat es hepático con glucuronización e hidrólisis seguidos por Beta oxidación. Hay una mínima intervención del sistema citocromo P450. La excreción renal es mínima (< 1%).
Dosis y administración
La dosis recomendada es de 400 mg por vía oral una vez al día, con alimentos. Si los pacientes presentan intolerancia al tratamiento, las dosis subscecuentes pueden reducirse a 300 mg por vía oral una vez al día con alimentos. La dosis puede disminuirse todavía más, a 300 mg una vez al día por 5 días consecutivos por semana, según sea necesario. El tratamiento se continúa mientras no haya evidencia de progresión de la enfermedad, ni efectos tóxicos indeseables. No se recomiendan ajustes de dosis por enfermedad avanzada, disfunción renal, ni otras consideraciones distintas a las ya mencionadas.
Contraindicación
El Vorinostat está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los componentes.
Precauciones
Aparato digestivo: Se han descrito alteraciones gastrointestinales, como náusea, vómito y diarrea, que pueden hacer necesario el uso de medicamentos antieméticos y antidiarreicos. Deben administrarse líquidos y electrolitos para evitar la deshidratación. La náusea, el vómito y la diarrea preexistentes deben controlarse adecuadamente antes de iniciar el tratamiento con vorinostat. Sistema hematológico: El tratamiento con vorinostat se asocia con trombocitopenia (plaquetas bajas) y anemia relacionadas con la dosis. Si la cuenta de plaquetas o la hemoglobina se reducen considerablemente durante el tratamiento con vorinostat, debe modificarse la dosis o suspenderse el tratamiento. Aparato vascular: Dado que se han descrito embolia pulmonar y trombosis venosa profunda en pacientes que recibieron Vorinostat, los médicos deben estar alerta en busca de signos y síntomas de esta complicaciones, sobre todo en los pacientes con antecedentes tromboembólicos. Hiperglucemia: Se ha observado hiperglucemia en paciente que recibieron Vorinostat. Debe vigilarse la glucosa sérica, en especial en los pacientes diabéticos o potencialmente diabéticos. Puede ser necesario ajustar la dieta, dar tratamiento normoblucemiante o ambos. Análisis de laboratorio: Se deben realizar análisis cuidadosos de hemograma, química sanguínea, que incluya hidroelectrolítica, glicemia y creatinina sérica. Se deben recibir cada 2 semanas por 2 meses, y cada mes luego.
Interacciones medicamentosas
En algunos pacientes que consumen warfarina en forma concomitante con vorinostat se ha observado incremento en el PT / INR. Se debe monitorizar estrechamente el PT/INR en pacientes que reciban anticoagulación con warfarínicos y que reciban vorinostat.
El uso concomitante del vorinostat con otros inhibidores de la HDAC pueden causar efectos aditivos, potencialmente peligrosos. El ácido valproico es un inhibidor de la HDAC y se han descrito anemias, trombocitopenias y sangrados gastrointestinales severos en pacientes que toman ambas medicaciones. No se esperan otras interacciones medicamentosas con el vorinostat puesto que el citocromo P450 no es importante para su metabolismo.
Efectos adversos
El vorinostat causa diarrea, fatiga, náuseas, trombocitopenia, anorexia, disgeusia, pérdidad de peso, boca seca, alopecia, espasmos musculares, anemia, aumento de la creatinina,disminución del apetito, vómito, escalofríos y estreñimiento.
Presentación
El Vorinostat (Zolinza®) viene en cápsulas de 100 mg, frasco por 120 (cientoveinte).
Referencias
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Con la siguiente historia clínica antes del ingreso al servicio: En manejo por dermatología desde 01/03/2005 por historia de 4 meses de prurito generalizado, más acentuado en manos y zona genital. No mejoría luego de múltiples tratamientos con esteroides tópicos, loratadina. En 09/2005 se adiciona un brote maculopapular eritematoso generalizado. El diagnostico es Tiña Pedís y Tiña corporis. Se inicia tratamiento con fluconazol + loratadina + betametasona + ciclopirox. En 08/10/2005 asiste a revisión con progresión de su exantema: placas eritematosas color salmón, piel de naranja y queratodermina palmo-plantar. Diagnostico: Ptiariasis Rubra Pilaris interrogada. Inicia tratamiento con UVB con dosis entre 200 y 350J por 10 sesiones. Se realiza biopsia de piel en 14/10/2005. El reporte de patología confirma el Diagnostico de Ptiriasis Rubra pilaris. Se re-inicia tratamiento con esteroides tópicos. Con pobre mejoría es enviada para iniciar tratamiento con PUVA. Recibe 86 sesiones, con mejoría. Regresa a revisión por dermatología en 25/10/2007 con edema facial, fisuración, múltiples lesiones, xerosis, signos de resecado, con otitis extensa descamación (recaída). Se inician retinoides (acitretin). El hemograma muestra: Leucocitos 24.1k/mm4, hematocrito 41% (74% linfocitos), plaquetas 237k/mm3, LDH 704U/L, Es remitida al servicio de hematología para descartar proceso linfoproliferativo.
Evolución desde que inició manejo en el servicio: La citometría de flujo de sangre periférica muestra linfocitos que exhiben el siguiente perfil: CD4: 75%, CD7: 89%, CD 45: 97% (13/06/2008). VIH negativo, HTLV-1 negativo. En 30/05/2008 Biopsia de piel: Infiltrado linfoide atípico - sospechosa de compromiso maligno - se corroboró con inmunohistoquímica que se trata de un linfoma cutáneo de células T. Ecografía abdominal total: NORMAL. Se establece el diagnóstico de Sindrome de Sézary - Micosis fungoides, T4N0M0B1. Estudios de estadificación formal: TAC de tórax, abdomen y pelvis sin compromiso tumoral aparente. Aspirado y biopsia de médula ósea: Compromiso por linfoma / leucemia.
Se inició quimioterapia CICLOFOSFAMIDA + FLUDARABINA entre 07/06/2008 y 28/07/2008, sin respuesta clínica. Recibe quimioterapia con CHOP entre 17/10/2008 y 19/11/2008, con progresión tumoral, y múltiples hospitalizaciones por neutropenia febril. Inició carboplatino + gemcitabina 08/01/2009 complicada por neutropenia febril severa. Igualmente tuvo un accidente cerebrovascular con múltiples lesiones isquémicas occipitales derechas. Al momento de la presentación para staff tiene secuelas neurológicas moderadas consistentes en hemiparesia y disminución de la agudeza visual izquierda, y un desempeño ECOG de 1 (Sintomática, pero ambulatoria), con prurito generalizado (Escala de 9 sobre 10), y lesiones cutáneas en placas, eritematoescamosas, confluentes que comprometen el 80% de la piel (Figura 1). Tiene Leucocitos (k/mm3): 3.7. Hematocrito (%): 33. Plaquetas (k/mm3): 128. Se recomienda tratamiento con Vorinostat. El asegurador desea concepto colegiado sobre la pertinencia de la recomendación.
Figura 1. Compromiso en cara por placas eritematoescamosasa, confluentes, con pérdida de las faneras. Muy pruriginosas.
Propuesta: Se presenta para considerar el uso de Vorinostat como terapia de rescate en paciente con linfoma cutáneo de células T - refractario a varias líneas de tratamiento. La recomendación del uso de este agente se ajusta a la aprobación de la FDA de Estados Unidos (1). El Vorinostat (Nombre comercial: Zolinza) obtuvo aprobación por el INVIMA colombiano para idéntica indicación, y se encuentra disponible en el país.
Presenta: Mauricio Lema Medina MD
Sustentación de la recomendación
El linfoma cutáneo de células T, con componente leucémico es una condición muy grave que tiene un pronóstico muy pobre cuando está en las fases avanzadas (2). El tratamiento tópico con esteroides, con fototerapia UVB, y UVB, retinoides, y quimioterapias sistémicas ofrece control temporal de la enfermedad, pero la progresión tumoral es la regla. El Vorinostat, un inhibidor de las histonas desacetilasas, está indicado en pacientes que han progresado luego de 2 o más tratamientos sistémicos, con una respuesta objetiva de aproximadamente 30%, y con una respuesta subjetiva de aproximadamente el 80% en pacientes con linfoma cutáneo de células T avanzados como esta paciente (3, 4). Esta paciente ha recibido tratamiento con 3 combinaciones de quimioterapia sistémica, con progresión de la enfermedad, y altísima toxicidad evidenciada por múltiples hospitalizaciones por neutropenia febril con infecciones pulmonares intercurrentes. Se considera el Vorinostat la opción de tratamiento con mayor probabilidad de control de su enfermedad.
Como el vorinostat obtuvo aprobación reciente en Colombia, se procede a hacer una pequeña monografía práctica sobre el mismo.
Vorinostat (Zolinza®)
Mecanismo de acción
Inhibidor oral de las desacetilasas de histonas (HDAC) que ayuda a reactivar la expresión de los genes.
LA DESACETILACIÓN ES IMPORTANTE PARA LA TRANSCRIPCIÓN Y EXPRESIÓN DE LOS GENES
La unidad básica que se repite en la cromatina es el nucleosoma. El nucleosoma consiste en 146 pares de bases de ADN dispuestos alrededor de la estructura central formada por onco proteínas estructurales (histonas), llamada un octámero de histonas. El estado de acetilación de las histonas es controlado por los efectos opuestos de la acetiltransferasa de histonas (HAT) y la desacetilasa de histonas (HDAC). Estas enzimas actúan en equilibrio dinámico para modifica a las histonas, con lo que regulan la expresión de los genes. La acetilación de histonas por las HATs abre la cromatina y se permite la transcripción de genes. Con las HDAC se desacetilan las histonas, lo que condensa la cromatina e inactiva o silencia la transcripción de los genes.
Existen 4 clases de desacetilasas de histonas. Las HDAC clase I (HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8, HDAC9, HDAC10) se localizan en el núcleo. Las HDAC clase II (HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7) viajan entre el núcleo y el citoplasma en respuesta a las señales celulares. La HDAC clase III (SIRT) desacetila la p53, inhibiendo la apoptosis y la activación transcripcional mediada por p53. La HDAC11 guarda relación con las HDAC clase I. Sin embargo, en términos generales, su secuencia no es los bastante similar como para incluirla en la clase I, y es el único miembro de la clase IV.
Las HDAC también desacetilan proteínas distintas a las histonas como HSP90, tubulina, HIF y p53.
La activación excesiva de las histonas por la actividad anormal de las HDAC presente en algunas células tumorales lleva a una estructura cerrada de la cromatina, lo que impide la transcripción del ADN y la expresión de los genes.
LA INHIBICIÓN DE LA HDAC CON VORINOSTAT
Los inhibidores de las HDAC son compuestos antineoplásicos que actúan modificando la expresión de los genes, restableciendo el equilibrio entre las HAT y las HDAC, aumentando la acetilación de las histonas. Esto da como resultado un desenrollamiento del ADN, lo que forma una estructura abierta de la cromatina y lleva a la activación de los genes para la transcripción.
El Vorinostat es un potente inhibidor de las descetilasas de histonas HDAC1, HDAC2, HIDAC3 (Clase I) y de la HDAC6 (Clase II). El mecanismo de acción antineoplásico del vorinostat no está totalmente caracterizado pero se considera que involucra la activación de los genes supresores de tumores que culminan con la detención del ciclo celular y apoptosis, deteniendo el crecimiento tumoral. El Vorinostat induce la apoptosis en una amplia gama de células transformadas en cultivo.
Farmacocinética
La absorción del Vorinostat luego de la administración por vía oral tanto en ayunas, como después de una comida alta en grasas es esencialmente idéntica, obteniéndose una concentración sérica máxima de aproximadamente 1.2 uM. Aproximadamente el 71% del medicamento se liga a proteínas plasmáticas. El metabolismo del vorinostat es hepático con glucuronización e hidrólisis seguidos por Beta oxidación. Hay una mínima intervención del sistema citocromo P450. La excreción renal es mínima (< 1%).
Dosis y administración
La dosis recomendada es de 400 mg por vía oral una vez al día, con alimentos. Si los pacientes presentan intolerancia al tratamiento, las dosis subscecuentes pueden reducirse a 300 mg por vía oral una vez al día con alimentos. La dosis puede disminuirse todavía más, a 300 mg una vez al día por 5 días consecutivos por semana, según sea necesario. El tratamiento se continúa mientras no haya evidencia de progresión de la enfermedad, ni efectos tóxicos indeseables. No se recomiendan ajustes de dosis por enfermedad avanzada, disfunción renal, ni otras consideraciones distintas a las ya mencionadas.
Contraindicación
El Vorinostat está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los componentes.
Precauciones
Aparato digestivo: Se han descrito alteraciones gastrointestinales, como náusea, vómito y diarrea, que pueden hacer necesario el uso de medicamentos antieméticos y antidiarreicos. Deben administrarse líquidos y electrolitos para evitar la deshidratación. La náusea, el vómito y la diarrea preexistentes deben controlarse adecuadamente antes de iniciar el tratamiento con vorinostat. Sistema hematológico: El tratamiento con vorinostat se asocia con trombocitopenia (plaquetas bajas) y anemia relacionadas con la dosis. Si la cuenta de plaquetas o la hemoglobina se reducen considerablemente durante el tratamiento con vorinostat, debe modificarse la dosis o suspenderse el tratamiento. Aparato vascular: Dado que se han descrito embolia pulmonar y trombosis venosa profunda en pacientes que recibieron Vorinostat, los médicos deben estar alerta en busca de signos y síntomas de esta complicaciones, sobre todo en los pacientes con antecedentes tromboembólicos. Hiperglucemia: Se ha observado hiperglucemia en paciente que recibieron Vorinostat. Debe vigilarse la glucosa sérica, en especial en los pacientes diabéticos o potencialmente diabéticos. Puede ser necesario ajustar la dieta, dar tratamiento normoblucemiante o ambos. Análisis de laboratorio: Se deben realizar análisis cuidadosos de hemograma, química sanguínea, que incluya hidroelectrolítica, glicemia y creatinina sérica. Se deben recibir cada 2 semanas por 2 meses, y cada mes luego.
Interacciones medicamentosas
En algunos pacientes que consumen warfarina en forma concomitante con vorinostat se ha observado incremento en el PT / INR. Se debe monitorizar estrechamente el PT/INR en pacientes que reciban anticoagulación con warfarínicos y que reciban vorinostat.
El uso concomitante del vorinostat con otros inhibidores de la HDAC pueden causar efectos aditivos, potencialmente peligrosos. El ácido valproico es un inhibidor de la HDAC y se han descrito anemias, trombocitopenias y sangrados gastrointestinales severos en pacientes que toman ambas medicaciones. No se esperan otras interacciones medicamentosas con el vorinostat puesto que el citocromo P450 no es importante para su metabolismo.
Efectos adversos
El vorinostat causa diarrea, fatiga, náuseas, trombocitopenia, anorexia, disgeusia, pérdidad de peso, boca seca, alopecia, espasmos musculares, anemia, aumento de la creatinina,disminución del apetito, vómito, escalofríos y estreñimiento.
Presentación
El Vorinostat (Zolinza®) viene en cápsulas de 100 mg, frasco por 120 (cientoveinte).
Referencias
1. Mann BS, Johnson JR, Cohen MH, et al. FDA Approval Summary: Vorinostat for Treatment of Advanced Primary Cutaneous T-Cell Lymphoma. Oncologist 2007 12: 1247-1252
2. Hwang ST, Janik JE, Jaffe ES, Wilson WH. Mycosis fungoides and Sézary syndrome. Lancet. 2008 Mar 15;371(9616):945-57.
3. Duvic M, Talpur R, Ni X et al. Phase II trial of oral vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA) for refractory cutaneous T-cell lymphoma (CTCL). Blood 2007;109:31–39.
4. Olsen EA, Kim YH, Kuzel TM et al. Phase IIB multicenter trial of vorinostat in patients with persistent, progressive, or treatment refractory cutaneous T-cell lymphoma. J Clin Oncol 2007;25:3109–3115
2009-04-03
Caso 2009-07: 27 años, con sarcoma inguinal izquierdo
Paciente de sexo femenino, que tiene 27 años, sin antecedentes médicos, quirúrgicos, tóxico alérgicos o familiares de importancia.
Con lesión en región inguinal izquierda de crecimiento progresivo de 1 año de evolución. Se corroboró con ecografía de tejidos blandos una lesión de 3 cm. TAC de abdomen total: En la región inguinal izquierda se observa lesión multilobulada de 45mm AP x 29mm TV x 40mm L, con atenuación de 53UH ascendiendo a 200UH en la fase arterial. Las estructuras arteriales tienen una atenuación de 152 y venosas de 138UH, se establece la alta vascularidad de hallazgo alrededor del cual se observan también algunas pequeñas estructuras vasculares adyacentes hacia la región lateral. La lesión tiende a tener “cola” posterior ubicándose por detrás de los vasos femorales (Figura 1).
Figura 1.
Se le practica duplex de miembro inferior izquierdo: Se observa masa en el área inguinal izquierda, de unos diámetros de 33.0 x 30.0mm, esta lesión presenta ecogenicidad mixta en su interior, no se deja comprimir, encontrándose en relación directa con la vena femoral común, sin encontrarse compresión o compromiso de la misma, tampoco se observa engrosamiento de la pared de la vena, que sugiera invasión. No se observa hipervascularización marcada de la masa, la lesión no presenta ni alto ni bajo flujo tan solo circulación a partir de vasos nutricios adyacentes. Se realiza resección de tumor inguinal. Patología preliminar: tumor fusocelular en clasificación. Reporte de inmunohistoquímica: S100 positiva, CD34 positiva, CD68 positiva en células neoplásicas. Actina de Músculo liso y Miogenina: Negativas para neoplasia. Los hallazgos de inmunohistoquímica en correlación con la Hematoxilina - Eosina favorecen el diagnostico de Histiocitoma fibroso maligno con patrón de hemangiopericitoma.
Se presenta para definir si es tributaria a terapia adicional para enfermedad no metastásica si el TAC tórax, abdomen y pelvis y gammagrafía ósea son negativos: 1. Ampliación de resección con criterio oncológico, 2. Papel de radioterapia postoperatoria, 3. Posible uso de quimioterapia adyuvante.
Presenta Mauricio Lema Medina
Con lesión en región inguinal izquierda de crecimiento progresivo de 1 año de evolución. Se corroboró con ecografía de tejidos blandos una lesión de 3 cm. TAC de abdomen total: En la región inguinal izquierda se observa lesión multilobulada de 45mm AP x 29mm TV x 40mm L, con atenuación de 53UH ascendiendo a 200UH en la fase arterial. Las estructuras arteriales tienen una atenuación de 152 y venosas de 138UH, se establece la alta vascularidad de hallazgo alrededor del cual se observan también algunas pequeñas estructuras vasculares adyacentes hacia la región lateral. La lesión tiende a tener “cola” posterior ubicándose por detrás de los vasos femorales (Figura 1).
Figura 1.
Se le practica duplex de miembro inferior izquierdo: Se observa masa en el área inguinal izquierda, de unos diámetros de 33.0 x 30.0mm, esta lesión presenta ecogenicidad mixta en su interior, no se deja comprimir, encontrándose en relación directa con la vena femoral común, sin encontrarse compresión o compromiso de la misma, tampoco se observa engrosamiento de la pared de la vena, que sugiera invasión. No se observa hipervascularización marcada de la masa, la lesión no presenta ni alto ni bajo flujo tan solo circulación a partir de vasos nutricios adyacentes. Se realiza resección de tumor inguinal. Patología preliminar: tumor fusocelular en clasificación. Reporte de inmunohistoquímica: S100 positiva, CD34 positiva, CD68 positiva en células neoplásicas. Actina de Músculo liso y Miogenina: Negativas para neoplasia. Los hallazgos de inmunohistoquímica en correlación con la Hematoxilina - Eosina favorecen el diagnostico de Histiocitoma fibroso maligno con patrón de hemangiopericitoma.
Se presenta para definir si es tributaria a terapia adicional para enfermedad no metastásica si el TAC tórax, abdomen y pelvis y gammagrafía ósea son negativos: 1. Ampliación de resección con criterio oncológico, 2. Papel de radioterapia postoperatoria, 3. Posible uso de quimioterapia adyuvante.
Presenta Mauricio Lema Medina
2009-03-26
Caso 2009-06: Mujer de 42 años que terminó tamoxifén adyuvante luego de carcinoma de mama T3N0M0
Mujer de 42 años, a quien se le diagnosticó carcinoma de mama T3N0M0 estadio IIB, con receptores de hormona para estrógeno y progesterona positivos y HER2 negativo, en Diciembre de 2002 Tratada con mastectomía radical modificada, seguida por quimioterapia con doxorrubicina + ciclofosfamida (AC) x4 ciclos, seguido por radioterapia externa. Premenopáusica. Recibió tamoxifeno desde 8.2003 hasta 9.2008. Fue valorada en otra institución y se le dio por concluida su terapia hormonal adyuvante en 9.2008. Actualmente en seguimiento. Viene a solicitar segunda opinion acerca de terapia hormonal extendida. La pacientes continua menstruando normalmente cada mes y el tamoxifeno nunca le suspendio las menstruaciones. Asintomática. Sin antecedentes personales, familiares, tóxico-alérgicos o quirúrgicos significativos. El examen físico es negativo.
Se presenta porque la paciente desea una segunda opinión sobre la necesidad, o no, de hormonoterapia adyuvante extendida (luego de ablación ovárica).
Cálculo del beneficio de la terapia adyuvante (adjuvantonline!) en la que se establece la probabilidad del 30.9% de muerte por cáncer de mama a 10 años luego de la cirugía sin terapia adyuvante. Con la combinación de quimioterapia adyuvante basada en antraciclinas seguida por tamoxifén se disminuye en 17.2% (disminución absoluta).
Presenta: Alicia María Henao Uribe.
Se presenta porque la paciente desea una segunda opinión sobre la necesidad, o no, de hormonoterapia adyuvante extendida (luego de ablación ovárica).
Cálculo del beneficio de la terapia adyuvante (adjuvantonline!) en la que se establece la probabilidad del 30.9% de muerte por cáncer de mama a 10 años luego de la cirugía sin terapia adyuvante. Con la combinación de quimioterapia adyuvante basada en antraciclinas seguida por tamoxifén se disminuye en 17.2% (disminución absoluta).
Presenta: Alicia María Henao Uribe.
Caso 2009-05: Recaida serológica 4 años después de BEP por tumor germinal
Varón de 34 años, sin antecedentes médicos de importancia. Niega tabaquismo. Sin alergias medicamentosas conocidas. Evaluado por vez primera en 27/01/2005. Con masa de crecimiento progresivo en el testículo derecho de años de evolución. Proceso diagnóstico estructurado: En 01/12/2004 Consultó por masa en testículo derecho más de 1 año de evolución con Beta hCG cuantitativa: 62 (07/12/2004). Alfa-Feto proteina: 33605 (07/12/2004). El TAC: Adenopatías retroperitoneales y de aortocava (30/12/2004), y compromiso de la fosa supraclavicular izquierda. Se establece diagnóstico de "tumor de células germinales morfológicamente compatible con seminoma testicular". Estadío IIIC - T3N2M1B (FOSA SUPRACLAVICULAR IZQUIERDA) - S2 (AFP MAYOR DE 3000) CON MUY BUEN DESEMPEÑO. Recibe BEP x5 que inició en 09/02/2005 con respuesta completa radiológica y serológica. El seguimiento estricto es negativo hasta el 19/03/2009 en que se encuentra una alfa feto proteina de 24 ng/mL luego de un cuadro viral severo, con Beta hCG cuantitativa: 0.1. Dos semanas después tiene alfa feto proteina en 32. En 20/03/2009 TAC de tórax y abdomen: NEGATIVO para malignidad. El paciente es totalmente asintomático, y está en perfectas condiciones de salud.
Se propone para quimioterapia de altas dosis con rescate con células madres hematopoyética (en caso de corroborar la tendencia al incremento del marcador tumoral).
Presenta: Mauricio Lema Medina
Se propone para quimioterapia de altas dosis con rescate con células madres hematopoyética (en caso de corroborar la tendencia al incremento del marcador tumoral).
Presenta: Mauricio Lema Medina
2009-02-25
Caso 2009-04: 37 años, con Linfoma de Hodgkin con respuesta incompleta con ABVD
Paciente de 37 años, con historia desde noviembre de 2006 de nódulo en fosa supraclavicular derecha por lo que consultó a colegas que le dejaron en observación. Por crecimiento de la misma y Rx de tórax del 15 de mayo de 2007 anormal con ensanchamiento mediastinal sin rechazo de tráquea, fue enviada a Medellín. Ocurrieron retrasos en toma de exámenes y autorizaciones, por lo que instaló acción de tutela el 18 de febrero de 2008; le realizaron estudios de TAC de tórax el 14 de abril de 2008 con lesión en mediastino anterior que desplaza la aorta, colapsa la vena cava y disminuye el calibre de la tráquea, mide 10 ctm. Del 27 de junio de 2008 tiene otro TAC en donde se observa una masa de densidad de tejidos blandos, de contornos bien definidos y lobulados que compromete tanto el mediastino superior como inferior, en este ultimo extendiéndose hacia el mediastino anterior y medio con algunas zonas debajo coeficiente de atenuación en relación a necrosis. Sus diámetros son 114 x95 x 105mm, dicha masa engloba las estructuras vasculares del cayado aórtico sin producir estenosis ni desplazamiento. Comprime la vena cava superior en un trayecto de 4cms en su eje longitudinal, cuyo menor calibre se observa a nivel de la carina y puede producir síndrome de vena cava superior. Dichas lesiones producen disminución de la luz del bronquio fuente derecho, este alcanza a medir 4.8mm y el contralateral 7.7mm. Granulosa calcificado basal izquierdo de tipo residual. En la ecografía del abdomen del 27 de junio de 2008 se observan adenopatías paraórtica izquierda e interaortocava de 10mm y 11mm en su eje corto. Se realiza biopsia de masa mediastinal en el 11 de junio 2008; el reporte de diagnóstico de Linfoma Hodgkin tipo esclerosis nodular. El reporte de inmunohistoquímica CD20, CD3, CD30 y CD15 positivos para Linfoma Hodgkin de tipo esclerosis nodular. No refiere síntomas B, pérdida de peso de 3 kgrs. Es remitida por Comfama a la Clínica SOMA el 2 de junio de 2008 para iniciar manejo por Oncología; se realiza ecocardiografía que muestra insuficiencia mitral GI/V sin repercusión hemodinámica. FEVI normal. Se inicio tratamiento de quimioterapia con ABVD el 3 de julio de 2008 y es dada de alta al día siguiente. Consulta a urgencias de la Clínica UPB en 25 de julio de 2008 por dolor en hipocondrio derecho asociado a disnea y tos seca; por imágenes se evidenció derrame pleural derecho de moderada a abundante cantidad y atelectasia segmentaría del lóbulo medio derecho. Se realiza toracocentesis guiada por ecografía Exámenes de laboratorio 25/06/2008: PCR 21.5mg/dl, LDH 889U/L, sodio 132mmol/L, potasio 3.8mmol/L, proteínas totales 6.9g/dL, TP 13.6seg, TPT 21.3seg; Cultivo, directo y Gram de líquido pleura: Negativo. LDH en líquido pleural: 1113. Médula ósea (aspirado y biopsia) que es negativa para malignidad (SOMA Q08-2935). Toxicidad medular y retrasos de densidad de dosis en cuatro ciclos de quimioterapia ABVD. El 12 de noviembre de 2008 hay disminución significativa del tamaño el conglomerado de adenopatías del mediastino superior, mide 48 mm x 58 mm. Se encuentra englobando principalmente los vasos supraaórticos y la vena cava superior. No otras anormalidades. El 17 de febrero de 2009 el TAC de tórax contrastado revela que persiste la lesión mediastinal superior pretraqueal, periaórtico y rodeando los vasos supraórticos – con disminución firmado en SolSalud, Última quimioterapia en Medicáncer finalizó séptima ABVD hace 16 días. El paciente relaciona su enfermedad con pesticidas de plantaciones de tomate. Las expectativas del paciente son de curación y de manejo pertinente sin retrasos que afecten una supervivencia
REVISIÓN POR SISTEMAS
Sueño conservado. No melenas. No disuria. No irritabilidad. Ansiedad reactiva con llanto fácil. Dieta alterada.
ANTECEDENTES
Patológicos: Sin datos de importancia. Tóxicos: Tabaquismo: no Alcohol:no Alergias: no. Medicamentos: no Ocupacionales: ama de casa Quirúrgicos: salpingo-oforectomía unilateral en 1993. Trasfusionales: no GU: G1 P1 A0 C0 Menarquia: 12 años. Ciclos regulares. FUR: octubre de 2008. Primer hijo a los 21 años. Uso de anovulatorios: no Mamografías: no Citologías cervicouterinas: anuales negativas.
Abuelo materno fallecido de cae de pulmón, abuela materna fallecida con DM, HTA
EXAMEN FÍSICO
pulso de 76 por minuto TA de 120/80 mmHG Talla de 145 Peso de 46,5 kgrs
Paciente en buenas condiciones generales, hidratada, conciente colaboradora, índice de Karnofsky 90 %, ansiosa, orientada en las tres esferas. PINR, no disminución de la agudeza visual para leer de cerca, no déficit auditivo, boca sin focos infecciosos dentales. Cicatriz lineal tercio interno clavicular transversa de 5 ctm. No prótesis, no exodoncias múltiples. Cuello con tiroides no palpable. Rs Cs Rs, Rs Rs simétricos. Tolera el decúbito. Mamas simétricas sin masas dominantes, no mastodinia a la palpación bilateral. Abdomen blando depresibles sin visceromegalias. Peristalsis presente. No adenopatías sospechosas en las áreas clínicamente evaluables. Pulsos periféricos simétricos, buena perfusión distal. No limitación funcional de movimientos en caderas no columna lumbar. Sensibilidad conservada. Puño percusión ósea cadera no dolorosa. Tono y fuerza muscular simétrica en extremidades. No lesiones dérmicas, no petequias, no equimosis ni sangrados externos.
Propuesta: Se presenta con la propuesta de practicar quimioterapia de Altas dosis con BEAM con rescate de células madres hematopoyéticas, luego de 2 ciclos de quimioterapia con ICE.
Consideraciones
LINFOMAS DE HODGKIN REFRACTARIOS A QUIMIOTERAPIA DE PRIMERA LÍNEA
Los pacientes con linfoma de Hodgkin que no entran remisión completa con quimioterapia de primera línea tienen un pronóstico malo. Sólo el 41% obtienen respuesta completa con quimioterapia de segunda línea; sólo 12%-19% de ellos están vivos a los 4-5 años – la mayoría con enfermedad activa (1-3).
Varios estudios retrospectivos muestran que el uso de quimioterapia de altas dosis con rescate de células madres hematopoyéticas autólogos (trasplante de médula ósea) obtienen resultados muy superiores con supervivencias libres de progresión a 4-5 años del 33%-52%; supervivencias globales de 4 años 44% (4-7)
Pese a la naturaleza retrospectiva de estos estudios, los resultados de las diferentes series muestran en forma consistente una supervivencia libre de progresión a largo plazo de aproximadamente 30% con trasplante de médula ósea. Los resultados anteriores unidos al mal pronóstico con quimioterapia de rescate convencional, han convertido el trasplante de médula ósea en ‘estandar’ de tratamiento para los pacientes con linfoma de Hodgkin refractarios a primera línea. La supervivencia a largo plazo se duplica cuando los pacientes con enfermedad refractaria son tratados con trasplante de médula ósea autólogo. No hay estudios clínicos que comparen la quimioterapia convencional con trasplante en este grupo de pacientes. Por los resultados de los estudios citados, ningún grupo serio en el mundo consideraría realizarlos. La mortalidad relacionada con el tratamiento es alta, y ha sido reportada en el orden del 10-20%. Los beneficios en la supervivencia se observan aún teniendo en cuenta esta elevada mortalidad asociada al tratamiento.
Referencias
1. Santoro A, Viviani S, Valagussa P, et al. CCNU, etoposide and prednisone (CEP) in refractory Hodgkin’s disease. Semin Hematol 1986;13(Suppl 1): 23-6.
2. Longo DL, Duffey PL, Young RC et al. Conventional-dose salvage combination chemotherapy in patients relapsing with Hodgkin’s disease after combination chemotherapy: the low probability for cure. J Clin Oncol 1992; 10:210-18
3. Yuen AR, Rosenberg SA, Hoppe RT et al. Comparison between conventional salvage therapy and High-dose therapy with autografting for recurrent or refractory Hodgkin’s disease. Blood 1997;89:814-22.
4. Chopra R, McMillan AK, Linch DC, et al. The place of ih oe EAM thrap and autologous bone marrow transplantation in poor-risk Hodgkin’s disease. A single center 8-year study of 155 patients. Bone Marrow Transplant 1993; 81:1137-45.
5. Gianni AM, Siena S, Bregni M et al. High-dose sequential chemoradiotherapy with peripheral blood progenitor cell support for relapsed or refractory Hodgkin’s disease – a 6 year update. Ann Oncol 1993;4:889-95.
6. Lazarus HM, Rowlings PA, Zhang M-J et al. Autotransplants for Hodgkin’s disease in patients never achieving remission: a report from de Autologous Blood and Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol 1999; 17:534-45.
7. Sweetenham JW, Carella AM, Taghipour G et al. Hidgh dose therapy and autologous stem cell transplantation for adult patients with Hodgkin’s disease who fail to enter remission after induction chemotherapy: results in 175 patients reported to the EBMT. J Clin Oncol 1995; 13:637-40
Presentan: Andrés Ávila Garavito, Mauricio Lema Medina.
REVISIÓN POR SISTEMAS
Sueño conservado. No melenas. No disuria. No irritabilidad. Ansiedad reactiva con llanto fácil. Dieta alterada.
ANTECEDENTES
Patológicos: Sin datos de importancia. Tóxicos: Tabaquismo: no Alcohol:no Alergias: no. Medicamentos: no Ocupacionales: ama de casa Quirúrgicos: salpingo-oforectomía unilateral en 1993. Trasfusionales: no GU: G1 P1 A0 C0 Menarquia: 12 años. Ciclos regulares. FUR: octubre de 2008. Primer hijo a los 21 años. Uso de anovulatorios: no Mamografías: no Citologías cervicouterinas: anuales negativas.
Abuelo materno fallecido de cae de pulmón, abuela materna fallecida con DM, HTA
EXAMEN FÍSICO
pulso de 76 por minuto TA de 120/80 mmHG Talla de 145 Peso de 46,5 kgrs
Paciente en buenas condiciones generales, hidratada, conciente colaboradora, índice de Karnofsky 90 %, ansiosa, orientada en las tres esferas. PINR, no disminución de la agudeza visual para leer de cerca, no déficit auditivo, boca sin focos infecciosos dentales. Cicatriz lineal tercio interno clavicular transversa de 5 ctm. No prótesis, no exodoncias múltiples. Cuello con tiroides no palpable. Rs Cs Rs, Rs Rs simétricos. Tolera el decúbito. Mamas simétricas sin masas dominantes, no mastodinia a la palpación bilateral. Abdomen blando depresibles sin visceromegalias. Peristalsis presente. No adenopatías sospechosas en las áreas clínicamente evaluables. Pulsos periféricos simétricos, buena perfusión distal. No limitación funcional de movimientos en caderas no columna lumbar. Sensibilidad conservada. Puño percusión ósea cadera no dolorosa. Tono y fuerza muscular simétrica en extremidades. No lesiones dérmicas, no petequias, no equimosis ni sangrados externos.
Propuesta: Se presenta con la propuesta de practicar quimioterapia de Altas dosis con BEAM con rescate de células madres hematopoyéticas, luego de 2 ciclos de quimioterapia con ICE.
Consideraciones
LINFOMAS DE HODGKIN REFRACTARIOS A QUIMIOTERAPIA DE PRIMERA LÍNEA
Los pacientes con linfoma de Hodgkin que no entran remisión completa con quimioterapia de primera línea tienen un pronóstico malo. Sólo el 41% obtienen respuesta completa con quimioterapia de segunda línea; sólo 12%-19% de ellos están vivos a los 4-5 años – la mayoría con enfermedad activa (1-3).
Varios estudios retrospectivos muestran que el uso de quimioterapia de altas dosis con rescate de células madres hematopoyéticas autólogos (trasplante de médula ósea) obtienen resultados muy superiores con supervivencias libres de progresión a 4-5 años del 33%-52%; supervivencias globales de 4 años 44% (4-7)
Pese a la naturaleza retrospectiva de estos estudios, los resultados de las diferentes series muestran en forma consistente una supervivencia libre de progresión a largo plazo de aproximadamente 30% con trasplante de médula ósea. Los resultados anteriores unidos al mal pronóstico con quimioterapia de rescate convencional, han convertido el trasplante de médula ósea en ‘estandar’ de tratamiento para los pacientes con linfoma de Hodgkin refractarios a primera línea. La supervivencia a largo plazo se duplica cuando los pacientes con enfermedad refractaria son tratados con trasplante de médula ósea autólogo. No hay estudios clínicos que comparen la quimioterapia convencional con trasplante en este grupo de pacientes. Por los resultados de los estudios citados, ningún grupo serio en el mundo consideraría realizarlos. La mortalidad relacionada con el tratamiento es alta, y ha sido reportada en el orden del 10-20%. Los beneficios en la supervivencia se observan aún teniendo en cuenta esta elevada mortalidad asociada al tratamiento.
Referencias
1. Santoro A, Viviani S, Valagussa P, et al. CCNU, etoposide and prednisone (CEP) in refractory Hodgkin’s disease. Semin Hematol 1986;13(Suppl 1): 23-6.
2. Longo DL, Duffey PL, Young RC et al. Conventional-dose salvage combination chemotherapy in patients relapsing with Hodgkin’s disease after combination chemotherapy: the low probability for cure. J Clin Oncol 1992; 10:210-18
3. Yuen AR, Rosenberg SA, Hoppe RT et al. Comparison between conventional salvage therapy and High-dose therapy with autografting for recurrent or refractory Hodgkin’s disease. Blood 1997;89:814-22.
4. Chopra R, McMillan AK, Linch DC, et al. The place of ih oe EAM thrap and autologous bone marrow transplantation in poor-risk Hodgkin’s disease. A single center 8-year study of 155 patients. Bone Marrow Transplant 1993; 81:1137-45.
5. Gianni AM, Siena S, Bregni M et al. High-dose sequential chemoradiotherapy with peripheral blood progenitor cell support for relapsed or refractory Hodgkin’s disease – a 6 year update. Ann Oncol 1993;4:889-95.
6. Lazarus HM, Rowlings PA, Zhang M-J et al. Autotransplants for Hodgkin’s disease in patients never achieving remission: a report from de Autologous Blood and Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol 1999; 17:534-45.
7. Sweetenham JW, Carella AM, Taghipour G et al. Hidgh dose therapy and autologous stem cell transplantation for adult patients with Hodgkin’s disease who fail to enter remission after induction chemotherapy: results in 175 patients reported to the EBMT. J Clin Oncol 1995; 13:637-40
Presentan: Andrés Ávila Garavito, Mauricio Lema Medina.
Caso 2009-03: Linfoma primario del sistema nervioso central, HIV negativo
40 años, varón. Paciente previamente sano quien hace aproximadamente 2 meses inicia con cuadro de cefalea , perdida de fuerza muscular predominio en hemicuerpo derecho con compromiso de hemicara. La pérdida de la fuerza motora ha sido progresiva a nivel de hemicuerpo derecho con deterioro de la clase funcional, disartria y en los ultimos dias disfagia para sólidos y liquidos. Según refieren acompañantes el paciente desde el inicio de la sintomatologia ha presentado cambios cognitivos asociados.
Ingresa por urgencias y es evaluado solicitándose TAC de cráneo donde se visulaiza hipodensidad en sustancia blanca periventricular izquierda de predominio frontal, que en resonancia magnetica nuclear precisan múltiples lesiones infra y supra tentoriales con compromiso de mariposa a nivel de cuerpo calloso predominio izquierdo con hallazgos compatible con linfoma del SNC . Se obtiene biopsia en varios fragmentos (5 pequeños fragmentos de tejido que varían en tamaño de 0.1 a 0.2 cms más otros 5 fragmentos de tejido que varían en tamaño de 0.2 a 0.3 cms que histológicamente sugería compromiso por un linfoma de células grandes. Se realizó coloraciones de inmunohistoquímica y las células linfoides grandes tiñen positivamente con el CD20 y son negativas para CD3, soportando el diagnóstico de un linfoma difuso de células grandes B. De acuerdo al esquema propuesto en J Clin Oncol 24:3865, 2006, le inicié el 10.01.2009 quimioterapia a altas dosis con Metotrexato administrándose tres ciclos de 8gr/m2 de MTX en las fechas 10 enero, 03 y 18 de febrero con demoras por hepatotoxicidad y lesiones cutáneas . Lo anterior lo asumimos como el primer ciclo, que correspondería a los días 1, 10 y 20 del ciclo. De quimioterapia intratecal ha recibido sólo 2 sesiones. Está por iniciar segundo ciclo de quimioterapia de tres programados (cada ciclo tiene tres aplicaciones).
Se presenta para consideración para trasplante autólogo de médula ósea, como consolidación de tratamiento.
Presenta: Rubén Darío Salazar Corcho.
Ingresa por urgencias y es evaluado solicitándose TAC de cráneo donde se visulaiza hipodensidad en sustancia blanca periventricular izquierda de predominio frontal, que en resonancia magnetica nuclear precisan múltiples lesiones infra y supra tentoriales con compromiso de mariposa a nivel de cuerpo calloso predominio izquierdo con hallazgos compatible con linfoma del SNC . Se obtiene biopsia en varios fragmentos (5 pequeños fragmentos de tejido que varían en tamaño de 0.1 a 0.2 cms más otros 5 fragmentos de tejido que varían en tamaño de 0.2 a 0.3 cms que histológicamente sugería compromiso por un linfoma de células grandes. Se realizó coloraciones de inmunohistoquímica y las células linfoides grandes tiñen positivamente con el CD20 y son negativas para CD3, soportando el diagnóstico de un linfoma difuso de células grandes B. De acuerdo al esquema propuesto en J Clin Oncol 24:3865, 2006, le inicié el 10.01.2009 quimioterapia a altas dosis con Metotrexato administrándose tres ciclos de 8gr/m2 de MTX en las fechas 10 enero, 03 y 18 de febrero con demoras por hepatotoxicidad y lesiones cutáneas . Lo anterior lo asumimos como el primer ciclo, que correspondería a los días 1, 10 y 20 del ciclo. De quimioterapia intratecal ha recibido sólo 2 sesiones. Está por iniciar segundo ciclo de quimioterapia de tres programados (cada ciclo tiene tres aplicaciones).
Se presenta para consideración para trasplante autólogo de médula ósea, como consolidación de tratamiento.
Presenta: Rubén Darío Salazar Corcho.
2009-02-18
Regulación del ciclo celular
1. Saludos, les habla el Dr. Mauricio Lema Medina. Durante los siguientes minutos voy a describirles algunos aspectos fundamentales sobre el control del ciclo celular. Como referencia fundamental, utilicé el capítulo del mismo título del libro de Mendelsohn sobre Bases Moleculares del Cáncer, citado en la diapositiva. Este documento es un complemento al curso de oncología para estudiantes de la Universidad CES, Medellín, impartido en 01 y 02 de 2009.
2. La función del control del ciclo celular es asegurar la duplicación del material genético celular, y la división de este material genético de una manera tal que cada célula hija contenga una copia al momento de la división celular, o mitosis (Fase M). En la fase S del ciclo se replica – esto es – duplica el DNA. Las fases G1 y G2 de relativa quiescencia antes de la fase S y M, respectivamente, son preparatorias para los eventos que ocurren en estas últimas fases. El objetivo de este documento es describir los reguladores mayores del control del ciclo celular.
La progresión del ciclo celular es regulada por una familia de kinasas de proteinas denominadas kinasas dependientes de ciclinas o CDKs. Las CDKs son inactivas a menos que establezcan complejos con otras proteinas denominadas ciclinas. La actividad kinasa de las CDKs se establece en el momento en que las ciclinas se les unen.
El complejo CDK4, 6 con las ciclinas D son importantes para estimular la progresión del ciclo celular en la fase G1. El complejo CDK4/6 con Ciclina D es particularmente interesante pues son las que responden a estímulos mitogénicos externos, como factores de crecimiento, etc.
Durante la preparación, así como en la misma fase S, la Ciclina E con CDK2, seguida por la Ciclina A con la misma CDK2 son esenciales para la progresión del ciclo hacia G2.
Durante la fase S se empiezan a sintetizar Ciclina B, que se va acumulando primero en el citoplasma donde es inactivas, y posteriormente – cuando se acerca la mitosis – en el núcleo celular. Unida a la CDK1, la Ciclina B es importante para el proceso de división celular.
Todo este proceso es altamente regulado. En la imagen se ilustran dos familias que interfieren con el ciclo celular en la fase susceptible de control exógeno, esto es en G1. Las proteinas de la familia INK4, y Cip/Kip son importantes antagonistas de las CDK4/6 y CDK2, respectivamente. Estos conceptos se ahondarán en los siguientes minutos.
3. Control del ciclo celular en G1, hasta el punto de Restricción.
El ciclo celular consta de varias fases, como ustedes bien saben. En la fase G1 la célula se prepara para la fase replicativa – o fase S. En la fase S se replica el DNA paso esencial para la eventual división celular en sus dos hijas. En esta diapositiva se ilustran los puntos más salientes de la progresión de G1 hasta después del punto de Restricción, que se define como el momento en que la célula se vuelve independiente de los mitógenos exógenos (factores de crecimiento en la diapositiva).
1. Los factores de crecimiento ejercen su acción estimulando la transcripción de la diferentes Ciclinas D (D1, D2 o D3, según el órgano). Las ciclina D se une a las kinasas dependientes de ciclina 4 o 6 (CDK4 o 6). Para simplificar la diapositiva, no se ilustra la CDK6.
2. Las CDK4 (o 6) son activadas cuando se unen a la ciclina D. El sustrato fundamental de esta CDK son las proteinas de la familia Retinoblastoma (Rb en la diapositiva). Otros miembros de este grupo incluyen el p107 y el p130 (no ilustrados en la diapositiva para simplificar la diapositiva). En condiciones inactivas – esto es hipofosforilado – las proteinas retinoblastoma forman complejos con factores de transcripción E2F, manteniéndolos inactivos. Cuando las proteinas Retinoblastoma (así como p107 y p130) son fosforilados, se libera el E2F permitiendo su interacción con el DNA.
3. El E2F se liga al DNA junto con otros factores como el DP1 no ilustrado en la gráfica, y estimula la transcripción de múltiples genes. Críticos para la progresión del ciclo celular son la transcripción de las ciclinas E y A. Hasta este momento, la progresión del ciclo celular depende de la exposición continua a factores de crecimiento o mitógenos.
4. Después de cierto momento, se genera una cantidad crítica de Ciclina E, que activa su CDK – la CDK2 – que se encarga de la fosforilación activante de las proteinas de la familia retinoblastoma, perpetuando la liberación del E2F, estableciendo un círculo de retroalimentación positivo, ya independiente de mitógenos, que progresa inexorablemente a las fases siguientes de ciclo celular. Como ya se mencionó, el punto R es el momento en que la célula está comprometida a pasar a la fase S aún en ausencia de estímulos mitógenos. Para la fase final de G1, la célula está lista para iniciar la fase S al ensamblar los componentes replicación de DNA en la cromatina en los llamados orígenes de la replicación (no ilustrado).
4. El complejo CDK4 (y 6) y la Ciclina D tienen funciones no dependientes de su actividad kinasa. Tal vez la más importante es la de hacer complejo con las p27 (y p21) que son inhibidores de las CDKs 1, 2, y 3. De esta manera evitan la acción de estas moléculas deteniendo la progresión del ciclo celular. La fosforilación del p27 por la CDK2 la marca para la destrucción por el sistema proteasoma.
Existen inhibidores de las CDK4 y CDK6 denominados ink4, a los que pertenecen el p16, p15, p18 y p19.
5. En esta imagen se integran los conceptos ilustrados en las 2 diapositivas anteriores.
6. El daño en el DNA activa el p53 que detiene la progresión del ciclo celular incrementando la transcripción del inhibidor de kinasa dependiente de ciclina p21/Cip1. La p21 inactiva las CDK1, 2, y 3, pero el efecto principal es ejercido sobre la CDK2, inhibiendo la progresión del ciclo celular después del punto de restricción, causando “cell-cycle arrest”. El p53 también ejerce otras acciones celulares que incluyen inducir apoptosis (no ilustrado).
7. Esta es la estructura tridimensional del complejo p27/CDK2/Ciclina A. El p27 inhibe la actividad del complejo CDK/Ciclina. El p21 ejerce su acción en forma similar. La expresión del p27 es razonablemente estable durante el ciclo celular. Cuando hay señales de proliferación celular, el p27 es fosforilado. El p27 fosforilado es ubiquinado y destruido por el sistema proteasoma.
El p21, en cambio, es inducido por el p53 como respuesta a daño en el DNA, como se explicó en la gráfica anterior.
8. Los otros inhibidores de las CDK son los específicos para las CDK4 y CDK6. Estos se denominan ink4s – inhibidores de las CDK4. Estos incluyen los p16, p15, p18 y p19. En la figura se observa la estructura tridimensional del complejo p19, in Ink4, y el CDK6.
9. Regulación de la replicación de DNA – Fase S
Durante la fase G1 del ciclo celular se prepara la célula para la replicación celular, o fase S en la que el DNA es sintetizado.
Para iniciar la replicación, se deben “Licenciar” los cromosomas en los origens (los origens son las posiciones en la cromatina donde la DNA polimerasa inicia la replicación).
Para obtener el “licenciamiento” se debe configurar el pre-RC (o pre-replication complex). En la diapositiva se ilustra el proceso de formación del pre-RC, e inicio de la fase S.
Durante toda la duración del ciclo celular, los ORC (Origin Replication Complex) están constitutivamente unidos a la cromatina en ciertos sitios. Los ORC están inactivos durante la mayor parte del ciclo celular.
La formación del Pre-RC requiere de la unión de la Cdc6 al ORC.
El Cdc6 sirve como ancla para el reclutamiento del MCMs y Cdt1. Los MCM2-7 (minochromosome maintenance proteins), son complejos heterohexaméricos compuestos por 6 proteinas diferentes, pero relacionados denominados MCM2 a MCM7. Se considera que el complejo MCM2-7 es la helicasa replicativa. La función de la Cdt1 es facilitar la unión del complejo MCM2-7 al ORC por intermedio de la Cdc6.
Se produce estabilización del complejo MCM2-7 al ORC por medio de varias fosforilaciones críticas a cargo de la Cdc6. La Cdc6 también fosforila la Cdt1, que termina desaociándose del ORC, y es destruida por el sistema proteasoma luego de ser ubiquinada. La CDK2 fosforila varios sustratos del ORC que los estimula. No todos los sustratos fosforilados por la CDK2 están elucidadas, pero incluyen MCM2, MCM4 y ORC1. Como otras CDK, la CDK2 depende de la unión con las ciclina E y la ciclina A. Otra kinasa similar estructuralmente a las CDK, la Cdc7/DBF4 también juega un papel en la fosforilación activante de varios sustratos del Pre-RC. La presencia de los complejos CDK2/Ciclina E y CDK2/Ciclino A son esenciales para la progresión durante esta fase del ciclo celular.
Reclutamiento del MCM10 que, a su vez, recluta la Cdc45. Esta última es la encargada de reclutar la DNA polimerasa alpha y la primasa (no ilustrada). El Pre-RC está listo para iniciar la replicación.
Se inicia la fase S, con la replicación del DNA. Para evitar la re-replicación, la CDK2 fosforila la Cdt1, marcándola para la destrucción por proteasoma (no ilustrado).
Todo este proceso ocurre en la fase final de G1, después del punto de Restricción, y culmina con el inicio de la fase S.
10. Eventos críticos que indican el paso a la mitosis
La progresión del ciclo celular hacia la mitosis depende de la Ciclina B y la CDK1. Durante la fase S se inicia la transcripción de la Ciclina B, que es mantenida en forma inactiva por una fosforilación inactivante por las proteinas Wee1 y Myt1. Durante este fase, la Ciclina B está localizada predominantemente en el citoplasma, otra razón por la que es inactiva.
A medida que el ciclo celular va avanzando, se sintetizan las proteinas de la familia CDC25 que tienen la capacidad de remover la fosforilación inactivante sobre la ciclina B y, además, proceden con fosforilación activante sobre la ciclina B. Esta reacción empieza a ocurrir en el núcleo celular, haciendo que la localización de la ciclina B empiece a aumentar donde es activa.
La combinación CDK1/Ciclina B activa causa un ciclo de retroalimentación positiva inactivando el Wee1 por medio de fosforilación, con marcación para la destrucción por el sistema de proteasoma, así como la fosforilación activante de las moléculas de la familia CDC25.
Este efecto es amplificado, a su vez, por la PLK1 (polo-like kinase 1) que confiere una fosforilación inactivante de la Wee1; y fosforilaciones activantes de la CDC25C, y Ciclina B, en el núcleo.
La progresión hacia la profase, metafase y anafase se ejecuta en forma estereotipada (no se ilustra).
11. El Checkpoint mitótico
El primer objetivo de la mitosis es asegurar que cada célula hija reciba un complemento cromosomal después de la división celular.
La célula sólo se divide cuando los cromosomas se unen a los microtúbulos del huso mitótico.
El checkpoint mitótico evalúa si los kinetocoros están adecuadamente unidos.
El complejo encargado de esta función es el denominado Mitotic Checkpoint Complex o MCC. Este está compuesto de varias proteinas como lo ilustra la diapositiva. Incluyen las CENP-E o proteina asociada a centrómero E, y las mitotic arrest deficiency proteins 1 y 2, o Mad por sus siglas en inglés.
Los kinetocoros no unidos, causan una fosforilación inactivante de las Mad 1 y Mad 2. Estas, a su vez, inhiben la actividad de la Anaphase-promoting complex / cyclosome, o APC/C, evitando la progresión hacia la anafase.
La unión adecuada de los kinetocoros a las estructuras mitóticas, libera la inhibición del APC/C y se procede con la anafase y telofase, fases finales de la división celular.
12. El entendimiento de los procesos involucrados con la mitosis es un poco menos completo que el que se tiene sobre la fase G1, pero está avanzando rápidamente. En la diapositiva se ve una hermosa ilustración de las diferentes subfases de la mitosis.
13. La importancia práctica del entendimiento de estos procesos en oncología es grande. Como se ilustra en la tabla, muchas de las proteinas mencionadas están involucrados en la génesis o mantenimiento de neoplasias malignas. Típicamente, los inhibidores de crecimiento funcionan como genes supresores de tumores. Cuando hay mutación inactivante de estos, se aumenta la proliferación celular y el potencial oncológico. El p53, Rb, p16 y otros INK4, p27 y otros Cip/Kip, PLK1 y el APC/C pertenecen a este grupo. En especial, la mutación inactivante del p53 es la anormalidad genética más común en las neoplasias malignas. Las sobre-expresión de ciclinas y CDKs estimulan directamente la proliferación celular, y funcionan como oncogenes.
Les habló Mauricio Lema Medina, y este documento fue preparado en 01/2009.
2. La función del control del ciclo celular es asegurar la duplicación del material genético celular, y la división de este material genético de una manera tal que cada célula hija contenga una copia al momento de la división celular, o mitosis (Fase M). En la fase S del ciclo se replica – esto es – duplica el DNA. Las fases G1 y G2 de relativa quiescencia antes de la fase S y M, respectivamente, son preparatorias para los eventos que ocurren en estas últimas fases. El objetivo de este documento es describir los reguladores mayores del control del ciclo celular.
La progresión del ciclo celular es regulada por una familia de kinasas de proteinas denominadas kinasas dependientes de ciclinas o CDKs. Las CDKs son inactivas a menos que establezcan complejos con otras proteinas denominadas ciclinas. La actividad kinasa de las CDKs se establece en el momento en que las ciclinas se les unen.
El complejo CDK4, 6 con las ciclinas D son importantes para estimular la progresión del ciclo celular en la fase G1. El complejo CDK4/6 con Ciclina D es particularmente interesante pues son las que responden a estímulos mitogénicos externos, como factores de crecimiento, etc.
Durante la preparación, así como en la misma fase S, la Ciclina E con CDK2, seguida por la Ciclina A con la misma CDK2 son esenciales para la progresión del ciclo hacia G2.
Durante la fase S se empiezan a sintetizar Ciclina B, que se va acumulando primero en el citoplasma donde es inactivas, y posteriormente – cuando se acerca la mitosis – en el núcleo celular. Unida a la CDK1, la Ciclina B es importante para el proceso de división celular.
Todo este proceso es altamente regulado. En la imagen se ilustran dos familias que interfieren con el ciclo celular en la fase susceptible de control exógeno, esto es en G1. Las proteinas de la familia INK4, y Cip/Kip son importantes antagonistas de las CDK4/6 y CDK2, respectivamente. Estos conceptos se ahondarán en los siguientes minutos.
3. Control del ciclo celular en G1, hasta el punto de Restricción.
El ciclo celular consta de varias fases, como ustedes bien saben. En la fase G1 la célula se prepara para la fase replicativa – o fase S. En la fase S se replica el DNA paso esencial para la eventual división celular en sus dos hijas. En esta diapositiva se ilustran los puntos más salientes de la progresión de G1 hasta después del punto de Restricción, que se define como el momento en que la célula se vuelve independiente de los mitógenos exógenos (factores de crecimiento en la diapositiva).
1. Los factores de crecimiento ejercen su acción estimulando la transcripción de la diferentes Ciclinas D (D1, D2 o D3, según el órgano). Las ciclina D se une a las kinasas dependientes de ciclina 4 o 6 (CDK4 o 6). Para simplificar la diapositiva, no se ilustra la CDK6.
2. Las CDK4 (o 6) son activadas cuando se unen a la ciclina D. El sustrato fundamental de esta CDK son las proteinas de la familia Retinoblastoma (Rb en la diapositiva). Otros miembros de este grupo incluyen el p107 y el p130 (no ilustrados en la diapositiva para simplificar la diapositiva). En condiciones inactivas – esto es hipofosforilado – las proteinas retinoblastoma forman complejos con factores de transcripción E2F, manteniéndolos inactivos. Cuando las proteinas Retinoblastoma (así como p107 y p130) son fosforilados, se libera el E2F permitiendo su interacción con el DNA.
3. El E2F se liga al DNA junto con otros factores como el DP1 no ilustrado en la gráfica, y estimula la transcripción de múltiples genes. Críticos para la progresión del ciclo celular son la transcripción de las ciclinas E y A. Hasta este momento, la progresión del ciclo celular depende de la exposición continua a factores de crecimiento o mitógenos.
4. Después de cierto momento, se genera una cantidad crítica de Ciclina E, que activa su CDK – la CDK2 – que se encarga de la fosforilación activante de las proteinas de la familia retinoblastoma, perpetuando la liberación del E2F, estableciendo un círculo de retroalimentación positivo, ya independiente de mitógenos, que progresa inexorablemente a las fases siguientes de ciclo celular. Como ya se mencionó, el punto R es el momento en que la célula está comprometida a pasar a la fase S aún en ausencia de estímulos mitógenos. Para la fase final de G1, la célula está lista para iniciar la fase S al ensamblar los componentes replicación de DNA en la cromatina en los llamados orígenes de la replicación (no ilustrado).
4. El complejo CDK4 (y 6) y la Ciclina D tienen funciones no dependientes de su actividad kinasa. Tal vez la más importante es la de hacer complejo con las p27 (y p21) que son inhibidores de las CDKs 1, 2, y 3. De esta manera evitan la acción de estas moléculas deteniendo la progresión del ciclo celular. La fosforilación del p27 por la CDK2 la marca para la destrucción por el sistema proteasoma.
Existen inhibidores de las CDK4 y CDK6 denominados ink4, a los que pertenecen el p16, p15, p18 y p19.
5. En esta imagen se integran los conceptos ilustrados en las 2 diapositivas anteriores.
6. El daño en el DNA activa el p53 que detiene la progresión del ciclo celular incrementando la transcripción del inhibidor de kinasa dependiente de ciclina p21/Cip1. La p21 inactiva las CDK1, 2, y 3, pero el efecto principal es ejercido sobre la CDK2, inhibiendo la progresión del ciclo celular después del punto de restricción, causando “cell-cycle arrest”. El p53 también ejerce otras acciones celulares que incluyen inducir apoptosis (no ilustrado).
7. Esta es la estructura tridimensional del complejo p27/CDK2/Ciclina A. El p27 inhibe la actividad del complejo CDK/Ciclina. El p21 ejerce su acción en forma similar. La expresión del p27 es razonablemente estable durante el ciclo celular. Cuando hay señales de proliferación celular, el p27 es fosforilado. El p27 fosforilado es ubiquinado y destruido por el sistema proteasoma.
El p21, en cambio, es inducido por el p53 como respuesta a daño en el DNA, como se explicó en la gráfica anterior.
8. Los otros inhibidores de las CDK son los específicos para las CDK4 y CDK6. Estos se denominan ink4s – inhibidores de las CDK4. Estos incluyen los p16, p15, p18 y p19. En la figura se observa la estructura tridimensional del complejo p19, in Ink4, y el CDK6.
9. Regulación de la replicación de DNA – Fase S
Durante la fase G1 del ciclo celular se prepara la célula para la replicación celular, o fase S en la que el DNA es sintetizado.
Para iniciar la replicación, se deben “Licenciar” los cromosomas en los origens (los origens son las posiciones en la cromatina donde la DNA polimerasa inicia la replicación).
Para obtener el “licenciamiento” se debe configurar el pre-RC (o pre-replication complex). En la diapositiva se ilustra el proceso de formación del pre-RC, e inicio de la fase S.
Durante toda la duración del ciclo celular, los ORC (Origin Replication Complex) están constitutivamente unidos a la cromatina en ciertos sitios. Los ORC están inactivos durante la mayor parte del ciclo celular.
La formación del Pre-RC requiere de la unión de la Cdc6 al ORC.
El Cdc6 sirve como ancla para el reclutamiento del MCMs y Cdt1. Los MCM2-7 (minochromosome maintenance proteins), son complejos heterohexaméricos compuestos por 6 proteinas diferentes, pero relacionados denominados MCM2 a MCM7. Se considera que el complejo MCM2-7 es la helicasa replicativa. La función de la Cdt1 es facilitar la unión del complejo MCM2-7 al ORC por intermedio de la Cdc6.
Se produce estabilización del complejo MCM2-7 al ORC por medio de varias fosforilaciones críticas a cargo de la Cdc6. La Cdc6 también fosforila la Cdt1, que termina desaociándose del ORC, y es destruida por el sistema proteasoma luego de ser ubiquinada. La CDK2 fosforila varios sustratos del ORC que los estimula. No todos los sustratos fosforilados por la CDK2 están elucidadas, pero incluyen MCM2, MCM4 y ORC1. Como otras CDK, la CDK2 depende de la unión con las ciclina E y la ciclina A. Otra kinasa similar estructuralmente a las CDK, la Cdc7/DBF4 también juega un papel en la fosforilación activante de varios sustratos del Pre-RC. La presencia de los complejos CDK2/Ciclina E y CDK2/Ciclino A son esenciales para la progresión durante esta fase del ciclo celular.
Reclutamiento del MCM10 que, a su vez, recluta la Cdc45. Esta última es la encargada de reclutar la DNA polimerasa alpha y la primasa (no ilustrada). El Pre-RC está listo para iniciar la replicación.
Se inicia la fase S, con la replicación del DNA. Para evitar la re-replicación, la CDK2 fosforila la Cdt1, marcándola para la destrucción por proteasoma (no ilustrado).
Todo este proceso ocurre en la fase final de G1, después del punto de Restricción, y culmina con el inicio de la fase S.
10. Eventos críticos que indican el paso a la mitosis
La progresión del ciclo celular hacia la mitosis depende de la Ciclina B y la CDK1. Durante la fase S se inicia la transcripción de la Ciclina B, que es mantenida en forma inactiva por una fosforilación inactivante por las proteinas Wee1 y Myt1. Durante este fase, la Ciclina B está localizada predominantemente en el citoplasma, otra razón por la que es inactiva.
A medida que el ciclo celular va avanzando, se sintetizan las proteinas de la familia CDC25 que tienen la capacidad de remover la fosforilación inactivante sobre la ciclina B y, además, proceden con fosforilación activante sobre la ciclina B. Esta reacción empieza a ocurrir en el núcleo celular, haciendo que la localización de la ciclina B empiece a aumentar donde es activa.
La combinación CDK1/Ciclina B activa causa un ciclo de retroalimentación positiva inactivando el Wee1 por medio de fosforilación, con marcación para la destrucción por el sistema de proteasoma, así como la fosforilación activante de las moléculas de la familia CDC25.
Este efecto es amplificado, a su vez, por la PLK1 (polo-like kinase 1) que confiere una fosforilación inactivante de la Wee1; y fosforilaciones activantes de la CDC25C, y Ciclina B, en el núcleo.
La progresión hacia la profase, metafase y anafase se ejecuta en forma estereotipada (no se ilustra).
11. El Checkpoint mitótico
El primer objetivo de la mitosis es asegurar que cada célula hija reciba un complemento cromosomal después de la división celular.
La célula sólo se divide cuando los cromosomas se unen a los microtúbulos del huso mitótico.
El checkpoint mitótico evalúa si los kinetocoros están adecuadamente unidos.
El complejo encargado de esta función es el denominado Mitotic Checkpoint Complex o MCC. Este está compuesto de varias proteinas como lo ilustra la diapositiva. Incluyen las CENP-E o proteina asociada a centrómero E, y las mitotic arrest deficiency proteins 1 y 2, o Mad por sus siglas en inglés.
Los kinetocoros no unidos, causan una fosforilación inactivante de las Mad 1 y Mad 2. Estas, a su vez, inhiben la actividad de la Anaphase-promoting complex / cyclosome, o APC/C, evitando la progresión hacia la anafase.
La unión adecuada de los kinetocoros a las estructuras mitóticas, libera la inhibición del APC/C y se procede con la anafase y telofase, fases finales de la división celular.
12. El entendimiento de los procesos involucrados con la mitosis es un poco menos completo que el que se tiene sobre la fase G1, pero está avanzando rápidamente. En la diapositiva se ve una hermosa ilustración de las diferentes subfases de la mitosis.
13. La importancia práctica del entendimiento de estos procesos en oncología es grande. Como se ilustra en la tabla, muchas de las proteinas mencionadas están involucrados en la génesis o mantenimiento de neoplasias malignas. Típicamente, los inhibidores de crecimiento funcionan como genes supresores de tumores. Cuando hay mutación inactivante de estos, se aumenta la proliferación celular y el potencial oncológico. El p53, Rb, p16 y otros INK4, p27 y otros Cip/Kip, PLK1 y el APC/C pertenecen a este grupo. En especial, la mutación inactivante del p53 es la anormalidad genética más común en las neoplasias malignas. Las sobre-expresión de ciclinas y CDKs estimulan directamente la proliferación celular, y funcionan como oncogenes.
Les habló Mauricio Lema Medina, y este documento fue preparado en 01/2009.
2009-02-08
Carcinoma de endometrio estadío I - Alto riesgo
6th European congress: Perspectives in Gynecologic Oncology
30-31 January 2009
Nice, France
The Palais de la Méditerranée Hotel.
Caso clínico
El caso es el de una mujer de 61 años que consulta por sangrado uterino anormal, se le encuentra un útero aumentado de tamaño. En la biopsia de endometrio se establece un adecarcinoma endometroioide pobremente diferenciado de endometrio, grado 3. Se le practican rayos X de tórax, y TAC de abdomen que no muestran evidencias de metástasis. Se le practica una histerectomía + salpingo-ooforectomía bilateral (TAH + BSO). La palpación de los ganglios pélvicos fue negativa. Se encuentra tumor que infiltra la mitad externa del miometrio (Estadío IC).
Caso 1: No se le practicó linfadenectomía pélvica ni paraaórtica (TLH), sino que se procedió al cierre. Cuál sería la conducta a seguir.
Caso 2: Se le practicó linfadenectomía pélvica y paraaórtica encontrando 27 ganglios pélvicos y 17 paraaórticos. Todos libres de enfermedad neoplásica. Cuál sería la conducta a seguir.
PERSPECTIVA DE RADIOTERAPIA
La doctora Carien Creutzberg analiza el caso desde la óptica de radioterapia. Inicia sus consideraciones informándonos de los factores pronósticos en cáncer de endometrio que incluyen: estadío, edad, tipo histológico, grado, profundidad de la invasión miometrial (o distancia de la serosa), e invasión de los espacios vasculolinfáticos.
FACTORES DE RIESGO y GRUPOS DE RIESGO
De acuerdo con el GOG, el riesgo de enfermedad microscópica pélvica para carcinomas estadío 1 sin enfermedad extrauterina se pueden clasificar en: 1. Bajo riesgo (<5%) que incluyen las pacientes con tumores grado1 con invasión del miometrio < 2/3 del espesor, o grado 2-3 sin invasión miometrial. Las pacientes de alto riesgo (>10%) incluyen a las pacientes con tumores grado3, con invasión >2/3 del espesor endometrial.
Otros grupos han estratificado las pacientes con cáncer de endometrio no metastásico en: Bajo riesgo (aproximadamente 55% de las pacientes): Estadíos IA, y IB, grado 1 y 2, con histología no serosa, ni de células claras. Riesgo intermedio (aproximadamente 30% de las pacientes): Estadío IC, grado 1-2; estadío IIA grado 1-2, sin histología serosa, ni histología de células claras. Riesgo alto (aproximadamente 15% de las pacientes): Estadío IC o IIA, grado 3; estadíos IIB, III o IV, y los tumores con histología serosa o de células claras.
RECOMENDACIONES PARA PACIENTES CON BAJO RIESGO
Para pacientes de bajo riesgo, la TAH+BSO sin linfadenectomía, ni radioterapia ofrece un 95% de supervivencia libre de recaídas a largo plazo. No se recomienda braquiterapia vaginal, pues la recurrencia vaginal sin la braquiterapia es de aproximadamente 2-5%, comparada con 0-2%.
RECOMENDACIONES PARA PACIENTES CON RIESGO INTERMEDIO
1.RADIOTERAPIA EXTERNA POSTOPERATORIA
Para el riesgo intermedio existe considerable controversia sobre la necesidad de adicionar radioterapia pélvica. El estudio noruego Aalders no mostró beneficio de la adición de radioterapia en cuanto a la supervivencia en las pacientes con riesgo intermedio. El estudio PORTEC 1 estableció que el beneficio de la radioterapia se confina a las pacientes de riesgo intermedio que tengan 2 de 3 factores de mal pronóstico siguientes: Grado3, invasión >50% de la pared miometrial y edad >60. Se define entonces como grupo de riesgo INTERMEDIO-ALTO con probabilidad de recaída locorregional de aproximadamente 20% a los 5 años.
El GOG 99 también definió su subgrupo de riesgo intermedio alto así: A. Los tres siguientes factores: Grado 2 o 3, compromiso del 33% externo del miometrio y compromiso del espacio vascular linfático; B. Mayores de 70 años con cualquiera de los factores de riesgo; C. Mayor de 50 con 2 factores de riesgo. Este estudio también mostró que las pacientes que cumplían estos criterios se beneficiaban de radioterapia adyuvante, con una disminución de la recurrencia locorregional del 14% en las pacientes tratadas con radioterapia.
2. LINFADENECTOMÍA
El estudio ASTEC aleatorizó 1408 pacientes con estadío I a linfadenectomía o no. En las pacientes a las que se le practicó linfadenectomía se encontró un 9% de compromiso tumoral pélvico. La supervivencia a 5 años fue igual en ambos grupos (aproximadamente 80%), y la supervivencia libre de enfermedad fue superior en el grupo que no recibió linfadenectomía. La toxicidad fue mayor en el grupo que recibió linfadenectomía, incluyendo un incremento en el riesgo de linfedema: 4% en el grupo linfedenectomizado y 0.3% en las que no lo fueron. El estudio Italiano de linfadenectomía extensa (> de 30 ganglios linfáticos resecados) demostró que el riesgo de linfedema crónico puede alcanzar al 10%, sin beneficio en la supervivencia. Otras toxicidades de la linfadenectomía incluyen: tromboflebitis, incontinencia, trombosis venosa profunda, abscesos pélvicos, obstrucción intestinal y embolismo pulmonar. La morbilidad se estima en 18%, con un 4-5% considerada severa. La mortalidad oscila entre 0.3% y 1%.
3.BRAQUITERAPIA VAGINAL
En el estudio ASTEC / EN 5 se le administró braquiterapia vaginal al 95% de las pacientes que no recibieron radioterapia externa. La supervivencia de ambos grupos fue igual. En el PORTEC-2 se comparó la radioterapia externa contra braquiterapia vaginal en 427 pacientes con cáncer de endometrio estadíos I (> 60 años y estadío IC grado 1-2, o IB grado 3) y IIA luego de TAH+BSO. La supervivencia en ambos grupos fue idéntica, y la calidad de vida fue superior en el grupo que recibió braquiterapia vaginal (En prensa para el JCO, 2009).
Se concluye que la braquiterapia vaginal debe ser el tratamiento de elección en pacientes con carcinoma de endometrio de riesgo intermedio-alto.
ALTO RIESTO
La supervivencia de las pacientes reclutadas en los estudios PORTEC muestran que la probabilidad de muerte por carcinoma de endometrio en pacientes con estadío IC grado 3 es del 20-30%, con supervivencia global de 58-74%. El pronóstico pobre de estas pacientes se exsplica por una probabilidad alta de metástasis a distancia, de aproximadamente 23%. Los estudios actuales buscan establecer el posible beneficio de la terapia sistémica adyuvante en este grupo de pacientes. El JGOG demostró que la supervivencia luego de quimioterapia con CAP era similar al observado con radioterapia. Los resultados de los Japoneses fueron confinados en un estudio italiano. Como es de esperar, la radioterapia fue eficaz en prevenir la recurrencia locorregional, y la quimioterapia la recurrencia a distancia. El Estudio NSGO 9501 – EORTC 55991 reclutó 382 pacientes con alto riesgo (41% estadíos IA, IB; 49% estadíos IC), aleatorizándolas a radioterapia pélvica o radioterapia pélvica + 4 ciclos de quimioterapia. La combinación de quimioterapia más radioterapia incrementó la supervivencia libre de progresión en pacientes con estadío I de alto riesgo (beneficio absoluto de 7%, HR: 0.62%, p=0.03). Una magnitud similar se observó en la supervivencia global pero el p fue de 0.08. El beneficio de la quimioterapia se encontró tanto en el área irradiada como en las no irradiadas. Basados en estos resultados se está ejecutando el PORTE-3 que explora la radioterapia pélvica y la compara con quimiorradioterapia concomitante + quimioterapia adyuvante en pacientes con carcinoma de endometrio de alto riesgo. El esquema es cisplatino 50 mg/m2 x2 ciclos durante la radioterapia, seguido por 4 ciclos de quimioterapia con carboplatino AUC 5 + paclitaxel 175 mg/m2, radioterapia 48.6 Gy (fracciones de 1.8 Gy) + refuerzo con braquiterapia vaginal si invasión cervical.
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIÓN
La evolución del manejo de las pacientes con cáncer de endometrio estadío I se puede resumir en: No requieren radioterapia el 55%; no requieren radioterapia externa el 80%; considere el uso de radioterapia + quimioterapia en el 15% de alto riesgo, apuntando a un incremento en la supervivencia de aproximadamente 10%.
La recomendación de la doctora Creutzberg para esta paciente: No recomienda linfadenectomía, y utilizaría radioterapia y quimioterapia dentro de un ensayo clínico (PORTEC-3).
PERSPECTIVA DEL ONCÓLOGO CLÍNICO
A cargo del doctor Thomas Hogberg quien analiza la epidemiología del cáncer de endometrio, y su distribución por estadíos. De interés práctico para el oncólogo que practica es que las pacientes estadío I con grado 3 o estadíos IC tienen una probabilidad de progresión del 21-28% como fue establecido desde 1991.
Se resumen las conductas recomendadas actualmente así: Las pacientes con bajo riesgo son tributarias a cirugía (TAH + BSO); las pacientes con riesgo intermedio deben recibir braquiterapia vaginal adyuvante (PORTEC-2); las pacientes con riesgo alto pueden recibir alguna de las siguientes: cirugía + radioterapia (terapia tradicional), o cirugía más quimioterapia (JGOG y el estudio italiano de Maggi, previamente mencionado), o cirugía más quimioterapia más radioterapia (NSGO-EC 9501 / EORTC 99551, previamente mencionado). Las pacientes con estadío IIB son tributarias de histerectomía radical más manejo de alto riesgo.
QUIMIOTERAPIA EN CÁNCER DE ENDOMETRIO
El cáncer de endometrio es una enfermedad quimiosensible con respuestas >20% para antraciclinas (Doxorrubicina, epirrubicina), cisplatino, carboplatino, paclitaxel y docetaxel. El GOG 177 demostró que TAP (+ G-CSF) es superior al AP (Fleming JCO 202, 2159, 2004). El TAP no es utilizado con frecuencia, el esquema más utilizado es el carboplatino AUC 6 + paclitaxel 160 mg/m2.
QUIMIOTERAPIA VERSUS RADIOTERAPIA
Tres estudios comparan radioterapia con quimioterapia adyuvante. El JGOG y el italiano no mostraron beneficios de ninguna estrategia. El GOG 122 que incluyó pacientes de alto riesgo mostró un incremento en la supervivencia en el grupo tratado con quimioterapia.
QUIMIOTERAPIA MÁS RADIOTERAPIA VERSUS RADIOTERAPIA
El NSGO EC-9501 / EORTC 55991 mostró un incremento en la supervivencia libre de progresión a favor del grupo que recibió quimioterapia además de la radioterapia, como ya fue mencionado. Otro estudio que exploró la misma pregunta fue el MANGO ILIADE3 que mostró un incremento en la supervivencia libre de progresión. La combinación de los 2 estudios muestran una progresión locorregional del 4% en el grupo que recibe radioterapia, comparado con 1.5% en el grupo que recibe quimioterapia + radioterapia. La progresión a distancia es del 21% comparada con 13.5%, respectivamente.
Como la expositora anterior, el Dr. Hogberg, considera que el estudio de quimiorradiación concomitante es especialmente importante en este grupo de pacientes, y recomienda reclutamiento activo en el PORTEC-3.
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIÓN
Basados en los estudios aleatorizados, la combinación de radioterapia, seguida por quimioterapia parece ser la mejor recomendación para esta paciente. La quimioterapia más utilizada es carboplatino AUC 5 + Paclitaxel 175 mg/m2.
30-31 January 2009
Nice, France
The Palais de la Méditerranée Hotel.
Caso clínico
El caso es el de una mujer de 61 años que consulta por sangrado uterino anormal, se le encuentra un útero aumentado de tamaño. En la biopsia de endometrio se establece un adecarcinoma endometroioide pobremente diferenciado de endometrio, grado 3. Se le practican rayos X de tórax, y TAC de abdomen que no muestran evidencias de metástasis. Se le practica una histerectomía + salpingo-ooforectomía bilateral (TAH + BSO). La palpación de los ganglios pélvicos fue negativa. Se encuentra tumor que infiltra la mitad externa del miometrio (Estadío IC).
Caso 1: No se le practicó linfadenectomía pélvica ni paraaórtica (TLH), sino que se procedió al cierre. Cuál sería la conducta a seguir.
Caso 2: Se le practicó linfadenectomía pélvica y paraaórtica encontrando 27 ganglios pélvicos y 17 paraaórticos. Todos libres de enfermedad neoplásica. Cuál sería la conducta a seguir.
PERSPECTIVA DE RADIOTERAPIA
La doctora Carien Creutzberg analiza el caso desde la óptica de radioterapia. Inicia sus consideraciones informándonos de los factores pronósticos en cáncer de endometrio que incluyen: estadío, edad, tipo histológico, grado, profundidad de la invasión miometrial (o distancia de la serosa), e invasión de los espacios vasculolinfáticos.
FACTORES DE RIESGO y GRUPOS DE RIESGO
De acuerdo con el GOG, el riesgo de enfermedad microscópica pélvica para carcinomas estadío 1 sin enfermedad extrauterina se pueden clasificar en: 1. Bajo riesgo (<5%) que incluyen las pacientes con tumores grado1 con invasión del miometrio < 2/3 del espesor, o grado 2-3 sin invasión miometrial. Las pacientes de alto riesgo (>10%) incluyen a las pacientes con tumores grado3, con invasión >2/3 del espesor endometrial.
Otros grupos han estratificado las pacientes con cáncer de endometrio no metastásico en: Bajo riesgo (aproximadamente 55% de las pacientes): Estadíos IA, y IB, grado 1 y 2, con histología no serosa, ni de células claras. Riesgo intermedio (aproximadamente 30% de las pacientes): Estadío IC, grado 1-2; estadío IIA grado 1-2, sin histología serosa, ni histología de células claras. Riesgo alto (aproximadamente 15% de las pacientes): Estadío IC o IIA, grado 3; estadíos IIB, III o IV, y los tumores con histología serosa o de células claras.
RECOMENDACIONES PARA PACIENTES CON BAJO RIESGO
Para pacientes de bajo riesgo, la TAH+BSO sin linfadenectomía, ni radioterapia ofrece un 95% de supervivencia libre de recaídas a largo plazo. No se recomienda braquiterapia vaginal, pues la recurrencia vaginal sin la braquiterapia es de aproximadamente 2-5%, comparada con 0-2%.
RECOMENDACIONES PARA PACIENTES CON RIESGO INTERMEDIO
1.RADIOTERAPIA EXTERNA POSTOPERATORIA
Para el riesgo intermedio existe considerable controversia sobre la necesidad de adicionar radioterapia pélvica. El estudio noruego Aalders no mostró beneficio de la adición de radioterapia en cuanto a la supervivencia en las pacientes con riesgo intermedio. El estudio PORTEC 1 estableció que el beneficio de la radioterapia se confina a las pacientes de riesgo intermedio que tengan 2 de 3 factores de mal pronóstico siguientes: Grado3, invasión >50% de la pared miometrial y edad >60. Se define entonces como grupo de riesgo INTERMEDIO-ALTO con probabilidad de recaída locorregional de aproximadamente 20% a los 5 años.
El GOG 99 también definió su subgrupo de riesgo intermedio alto así: A. Los tres siguientes factores: Grado 2 o 3, compromiso del 33% externo del miometrio y compromiso del espacio vascular linfático; B. Mayores de 70 años con cualquiera de los factores de riesgo; C. Mayor de 50 con 2 factores de riesgo. Este estudio también mostró que las pacientes que cumplían estos criterios se beneficiaban de radioterapia adyuvante, con una disminución de la recurrencia locorregional del 14% en las pacientes tratadas con radioterapia.
2. LINFADENECTOMÍA
El estudio ASTEC aleatorizó 1408 pacientes con estadío I a linfadenectomía o no. En las pacientes a las que se le practicó linfadenectomía se encontró un 9% de compromiso tumoral pélvico. La supervivencia a 5 años fue igual en ambos grupos (aproximadamente 80%), y la supervivencia libre de enfermedad fue superior en el grupo que no recibió linfadenectomía. La toxicidad fue mayor en el grupo que recibió linfadenectomía, incluyendo un incremento en el riesgo de linfedema: 4% en el grupo linfedenectomizado y 0.3% en las que no lo fueron. El estudio Italiano de linfadenectomía extensa (> de 30 ganglios linfáticos resecados) demostró que el riesgo de linfedema crónico puede alcanzar al 10%, sin beneficio en la supervivencia. Otras toxicidades de la linfadenectomía incluyen: tromboflebitis, incontinencia, trombosis venosa profunda, abscesos pélvicos, obstrucción intestinal y embolismo pulmonar. La morbilidad se estima en 18%, con un 4-5% considerada severa. La mortalidad oscila entre 0.3% y 1%.
3.BRAQUITERAPIA VAGINAL
En el estudio ASTEC / EN 5 se le administró braquiterapia vaginal al 95% de las pacientes que no recibieron radioterapia externa. La supervivencia de ambos grupos fue igual. En el PORTEC-2 se comparó la radioterapia externa contra braquiterapia vaginal en 427 pacientes con cáncer de endometrio estadíos I (> 60 años y estadío IC grado 1-2, o IB grado 3) y IIA luego de TAH+BSO. La supervivencia en ambos grupos fue idéntica, y la calidad de vida fue superior en el grupo que recibió braquiterapia vaginal (En prensa para el JCO, 2009).
Se concluye que la braquiterapia vaginal debe ser el tratamiento de elección en pacientes con carcinoma de endometrio de riesgo intermedio-alto.
ALTO RIESTO
La supervivencia de las pacientes reclutadas en los estudios PORTEC muestran que la probabilidad de muerte por carcinoma de endometrio en pacientes con estadío IC grado 3 es del 20-30%, con supervivencia global de 58-74%. El pronóstico pobre de estas pacientes se exsplica por una probabilidad alta de metástasis a distancia, de aproximadamente 23%. Los estudios actuales buscan establecer el posible beneficio de la terapia sistémica adyuvante en este grupo de pacientes. El JGOG demostró que la supervivencia luego de quimioterapia con CAP era similar al observado con radioterapia. Los resultados de los Japoneses fueron confinados en un estudio italiano. Como es de esperar, la radioterapia fue eficaz en prevenir la recurrencia locorregional, y la quimioterapia la recurrencia a distancia. El Estudio NSGO 9501 – EORTC 55991 reclutó 382 pacientes con alto riesgo (41% estadíos IA, IB; 49% estadíos IC), aleatorizándolas a radioterapia pélvica o radioterapia pélvica + 4 ciclos de quimioterapia. La combinación de quimioterapia más radioterapia incrementó la supervivencia libre de progresión en pacientes con estadío I de alto riesgo (beneficio absoluto de 7%, HR: 0.62%, p=0.03). Una magnitud similar se observó en la supervivencia global pero el p fue de 0.08. El beneficio de la quimioterapia se encontró tanto en el área irradiada como en las no irradiadas. Basados en estos resultados se está ejecutando el PORTE-3 que explora la radioterapia pélvica y la compara con quimiorradioterapia concomitante + quimioterapia adyuvante en pacientes con carcinoma de endometrio de alto riesgo. El esquema es cisplatino 50 mg/m2 x2 ciclos durante la radioterapia, seguido por 4 ciclos de quimioterapia con carboplatino AUC 5 + paclitaxel 175 mg/m2, radioterapia 48.6 Gy (fracciones de 1.8 Gy) + refuerzo con braquiterapia vaginal si invasión cervical.
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIÓN
La evolución del manejo de las pacientes con cáncer de endometrio estadío I se puede resumir en: No requieren radioterapia el 55%; no requieren radioterapia externa el 80%; considere el uso de radioterapia + quimioterapia en el 15% de alto riesgo, apuntando a un incremento en la supervivencia de aproximadamente 10%.
La recomendación de la doctora Creutzberg para esta paciente: No recomienda linfadenectomía, y utilizaría radioterapia y quimioterapia dentro de un ensayo clínico (PORTEC-3).
PERSPECTIVA DEL ONCÓLOGO CLÍNICO
A cargo del doctor Thomas Hogberg quien analiza la epidemiología del cáncer de endometrio, y su distribución por estadíos. De interés práctico para el oncólogo que practica es que las pacientes estadío I con grado 3 o estadíos IC tienen una probabilidad de progresión del 21-28% como fue establecido desde 1991.
Se resumen las conductas recomendadas actualmente así: Las pacientes con bajo riesgo son tributarias a cirugía (TAH + BSO); las pacientes con riesgo intermedio deben recibir braquiterapia vaginal adyuvante (PORTEC-2); las pacientes con riesgo alto pueden recibir alguna de las siguientes: cirugía + radioterapia (terapia tradicional), o cirugía más quimioterapia (JGOG y el estudio italiano de Maggi, previamente mencionado), o cirugía más quimioterapia más radioterapia (NSGO-EC 9501 / EORTC 99551, previamente mencionado). Las pacientes con estadío IIB son tributarias de histerectomía radical más manejo de alto riesgo.
QUIMIOTERAPIA EN CÁNCER DE ENDOMETRIO
El cáncer de endometrio es una enfermedad quimiosensible con respuestas >20% para antraciclinas (Doxorrubicina, epirrubicina), cisplatino, carboplatino, paclitaxel y docetaxel. El GOG 177 demostró que TAP (+ G-CSF) es superior al AP (Fleming JCO 202, 2159, 2004). El TAP no es utilizado con frecuencia, el esquema más utilizado es el carboplatino AUC 6 + paclitaxel 160 mg/m2.
QUIMIOTERAPIA VERSUS RADIOTERAPIA
Tres estudios comparan radioterapia con quimioterapia adyuvante. El JGOG y el italiano no mostraron beneficios de ninguna estrategia. El GOG 122 que incluyó pacientes de alto riesgo mostró un incremento en la supervivencia en el grupo tratado con quimioterapia.
QUIMIOTERAPIA MÁS RADIOTERAPIA VERSUS RADIOTERAPIA
El NSGO EC-9501 / EORTC 55991 mostró un incremento en la supervivencia libre de progresión a favor del grupo que recibió quimioterapia además de la radioterapia, como ya fue mencionado. Otro estudio que exploró la misma pregunta fue el MANGO ILIADE3 que mostró un incremento en la supervivencia libre de progresión. La combinación de los 2 estudios muestran una progresión locorregional del 4% en el grupo que recibe radioterapia, comparado con 1.5% en el grupo que recibe quimioterapia + radioterapia. La progresión a distancia es del 21% comparada con 13.5%, respectivamente.
Como la expositora anterior, el Dr. Hogberg, considera que el estudio de quimiorradiación concomitante es especialmente importante en este grupo de pacientes, y recomienda reclutamiento activo en el PORTEC-3.
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIÓN
Basados en los estudios aleatorizados, la combinación de radioterapia, seguida por quimioterapia parece ser la mejor recomendación para esta paciente. La quimioterapia más utilizada es carboplatino AUC 5 + Paclitaxel 175 mg/m2.
2009-02-03
Caso 2009 - 02: 56 años con Mieloma Múltiple Kappa, Estadío IIIA, Refractario a talidomida + dexametasona, para posible autotrasplante de médula ósea
Varón de 56 años valorado por primera vez en la Unidad Medula el 2009.01.16, Remitido con diagnóstico de Mieloma Múltiple. Paciente relata en 08.2008 inició con disartria y cefalea persistente en región occipital. Le ordenan RMN encontrando lesiones hipercaptantes en el diploe, con crecimiento hacia tejido celular subcutáneo y al espacio extraxial, con compromiso de la base del cráneo y de la topografía del canal del hipogloso. Le realizaron gamaosea que mostró multiples lesiones en seno maxilar izquierdo, tercera y sextas costillas derecha, T6 y L4, además de lesión lítica en región occipital. En 19.08.2008 le realizan biopsia de L4 que reporta infiltración por células de apariencia plasmática. La inmunohistoquímica muestra Kappa positivo, lambda negativo, CD 20 negativo. Se realiza diagnóstico de mieloma multiple. TAC de columna lumbosacra que mostró masa infiltrativa con compromiso de varias vertebras, y compromiso de laminas y apófisis espinosasde L4 masa que rechaza el saco tecal en plano anterior causando estenosis del canal. Otras lesiones en L5, masa sacra y alerones iliacos. Serie ósea mostró lesiones líticas en femur izquierdo y en columan lumbosacra, y en cráneo. Electroforesis de proteínas ( 30.09.2008), muestra gamaglobulinas en limite superior. Estudios HLA con 2 hermanos no encontraron donante. Calcio levemente aumentado (10.3 mg/dL) beta 2 microglobulina: 2146 ng/ml, dosificación de inmunoglobulinas ¿?. Le realizan 1er ciclo de talidomida, dexametasona y zolendronato que inicia el 09.09.2008. Periste con dolor y requiere hospitalización donde le realizan RMN de columna cervical que muetra lesiones multiples en apofisis espinosas de C3,C5 y C7 y T3, sin compromiso de medula espinal. Biopsia de médula ósea en 10.01.2008 reportada normal. Líquido céfalo raquídeo reportado normal, RMN de cráneo con compromiso de meninges en base de cráneo que explicaban hallazgos neurologicos y dolor. Es dado de alta con morfina. Recibe ciclo 2 de TDZ el 14.10.2008. Ciclo 3 en 04.11.2008. Médula Ósea de seguimiento en 28.11.2008 fue normal. Le realizan además cadenas livianas kappa en orina 60.14 mg/l, cadenas livianas lambda en orina 2.81 ( nl), relación kappa / lambda: 21.40, IgA, IgM, IgG normales, cadenas livianas en suero normales, beta 2 micro: 2367 ng/ml. Le ordenan nuevo ciclo de TDZ. Reevaluado en 01.15.2009 y encuentran aumento en cadenas livianas kappa ( 90.22 mg/L ). Es reevaluado como enfermedad progresiva y se inicia bortezomib. Es enviado para valoración posible quimioterpaia de altas dosis.
Propuesta: Administrar bortezomib de segunda línea para citoreducción por 4 ciclos, seguido por traspltante de médula ósea alutólogo con recolección de al menos 5 x 10E6 /kg de CD 34 para tener suficiente para realizar trasplante de médula ósea autólogo doble (tándem) en caso de que no alcance la remisión completa con el primer trasplante.
Presenta: Mauricio Lema Medina y Alicia María Henao Uribe
Propuesta: Administrar bortezomib de segunda línea para citoreducción por 4 ciclos, seguido por traspltante de médula ósea alutólogo con recolección de al menos 5 x 10E6 /kg de CD 34 para tener suficiente para realizar trasplante de médula ósea autólogo doble (tándem) en caso de que no alcance la remisión completa con el primer trasplante.
Presenta: Mauricio Lema Medina y Alicia María Henao Uribe
2009-02-02
Caso 2009 01 - Varón 67 años, con linfoma difuso de células grandes refractario a R-CHOP, respuesta parcial a R-ESHAP para posible autotrasplante
MOTIVO DE CONSULTA Y ENFERMEDAD ACTUAL:
Varón de 67 años de edad. Evaluado el 27 enero de 2.009, Con diagnóstico desde el 28 de noviembre de 2007 de Linfoma No Hodgkin. Inicialmente con masa abdominal palpable por el paciente, no síntomas B, fue visto por cirujano quien le ordenó un TAC y con sospecha de linfoma el HSVP le realizaron una biopsia trucut guiada por TAC que muestra un linfoma difuso de células grandes fenotipo B, CD20 positivo. Posteriormente inicia quimioterapia CHOP x 8, a partir del cuarto ciclo con Rituximab. Respuesta parcial por TAC de control. Inició ESHAP con Rituximab completando tres, último en noviembre 1 de 2008. Estudios de imágenes son : dos en el 2007, y cuatro en el 2008 en abril, junio, julio y noviembre sin cortes completos para calcular tres dimensiones. Respuesta mayor del 50%. Estudios de patología: Linfoma No Hodgkin B alto grado, Bcl2 positivo, índice alto Ki67 positivo en el 60% de los núcleos, CD20+. CD 3 positivos en linfocitos T acompañantes.
REVISIÓN POR SISTEMAS
Sueño conservado. No melenas. No disuria. No irritabilidad. Ansiedad reactiva. Dieta alterada. Sensación de dolor lumbar de viaje data asociado a trauma L1, que se acentúa con equitación.
ANTECEDENTES
Herida cuero cabelludo el 26 de julio de 2006.
Fumador de 30 paquetes año. Alcohol social.
Alérgicos: mariscos, el Rituximab le produce alergia en piel con eritema
Fractura L1
EXAMEN FÍSICO
Frecuencia cardíaca 76, Presión arterial: 130/70 T°36.8 Talla 169 cms peso 71 kilos ECOG 1.
Paciente en buenas condiciones generales, hidratado, consciente colaborador, índice de Karnofsky 90 %,cicatriz frontoparietal derecha deprimida. Hiperpigmentación lineal ungueal vertical. Adenopatías axilares menores de 1 ctm bilateral. orientado en las tres esferas. PINR, no disminución de la agudeza visual para leer de cerca, no déficit auditivo, boca sin focos infecciosos dentales. No prótesis, no exodoncias múltiples. Cuello con tiroides no palpable. Rs Cs Rs, Rs Rs simétricos. Tolera el decúbito. Tetillas simétricas, no mastodinia a la palpación bilateral. Abdomen blando depresibles sin visceromegalias. Peristalsis presente. No otras adenopatías sospechosas en las áreas clínicamente evaluables. Pulsos periféricos simétricos, buena perfusión distal. No limitación funcional de movimientos en caderas no columna lumbar. Sensibilidad conservada. Puño percusión ósea cadera no dolorosa. Espirometría y fracción de eyección del ventrículo izquierda normales, realizadas en tres ocasiones.
OPINIÓN Y PROPUESTA
Paciente con diagnóstico oncológico de Linfoma No Hodgkin, difuso de células grandes, CD20 positivo, Estadío IIIAX en respuesta parcial, subóptima, mayor del 50% que requiere estudios de extensión para definir factores de riesgo y pronóstico (biopsia de Médula ósea y nuevo TAC abdominopélvico en tres dimensiones). Se explican beneficios y riesgos de manejo complementario. Requiere de orientación para una adherencia a manejo oncológico y entrenamiento de acompañamiento de familiares y acudientes. Se le aclaran los lugares para una atención 24 horas cubierto por su Asegurador.
IMPRESIÓN: Adecuada motivación y candidato para intensificación de dosis seguido de rescate medular.
PLAN: Presentación en Junta virtual de especialistas y expertos en trasplantes de médula ósea de la Unidad Medular.
Presentado por: Manuel González y Andrés Ávila Garavito.
Varón de 67 años de edad. Evaluado el 27 enero de 2.009, Con diagnóstico desde el 28 de noviembre de 2007 de Linfoma No Hodgkin. Inicialmente con masa abdominal palpable por el paciente, no síntomas B, fue visto por cirujano quien le ordenó un TAC y con sospecha de linfoma el HSVP le realizaron una biopsia trucut guiada por TAC que muestra un linfoma difuso de células grandes fenotipo B, CD20 positivo. Posteriormente inicia quimioterapia CHOP x 8, a partir del cuarto ciclo con Rituximab. Respuesta parcial por TAC de control. Inició ESHAP con Rituximab completando tres, último en noviembre 1 de 2008. Estudios de imágenes son : dos en el 2007, y cuatro en el 2008 en abril, junio, julio y noviembre sin cortes completos para calcular tres dimensiones. Respuesta mayor del 50%. Estudios de patología: Linfoma No Hodgkin B alto grado, Bcl2 positivo, índice alto Ki67 positivo en el 60% de los núcleos, CD20+. CD 3 positivos en linfocitos T acompañantes.
REVISIÓN POR SISTEMAS
Sueño conservado. No melenas. No disuria. No irritabilidad. Ansiedad reactiva. Dieta alterada. Sensación de dolor lumbar de viaje data asociado a trauma L1, que se acentúa con equitación.
ANTECEDENTES
Herida cuero cabelludo el 26 de julio de 2006.
Fumador de 30 paquetes año. Alcohol social.
Alérgicos: mariscos, el Rituximab le produce alergia en piel con eritema
Fractura L1
EXAMEN FÍSICO
Frecuencia cardíaca 76, Presión arterial: 130/70 T°36.8 Talla 169 cms peso 71 kilos ECOG 1.
Paciente en buenas condiciones generales, hidratado, consciente colaborador, índice de Karnofsky 90 %,cicatriz frontoparietal derecha deprimida. Hiperpigmentación lineal ungueal vertical. Adenopatías axilares menores de 1 ctm bilateral. orientado en las tres esferas. PINR, no disminución de la agudeza visual para leer de cerca, no déficit auditivo, boca sin focos infecciosos dentales. No prótesis, no exodoncias múltiples. Cuello con tiroides no palpable. Rs Cs Rs, Rs Rs simétricos. Tolera el decúbito. Tetillas simétricas, no mastodinia a la palpación bilateral. Abdomen blando depresibles sin visceromegalias. Peristalsis presente. No otras adenopatías sospechosas en las áreas clínicamente evaluables. Pulsos periféricos simétricos, buena perfusión distal. No limitación funcional de movimientos en caderas no columna lumbar. Sensibilidad conservada. Puño percusión ósea cadera no dolorosa. Espirometría y fracción de eyección del ventrículo izquierda normales, realizadas en tres ocasiones.
OPINIÓN Y PROPUESTA
Paciente con diagnóstico oncológico de Linfoma No Hodgkin, difuso de células grandes, CD20 positivo, Estadío IIIAX en respuesta parcial, subóptima, mayor del 50% que requiere estudios de extensión para definir factores de riesgo y pronóstico (biopsia de Médula ósea y nuevo TAC abdominopélvico en tres dimensiones). Se explican beneficios y riesgos de manejo complementario. Requiere de orientación para una adherencia a manejo oncológico y entrenamiento de acompañamiento de familiares y acudientes. Se le aclaran los lugares para una atención 24 horas cubierto por su Asegurador.
IMPRESIÓN: Adecuada motivación y candidato para intensificación de dosis seguido de rescate medular.
PLAN: Presentación en Junta virtual de especialistas y expertos en trasplantes de médula ósea de la Unidad Medular.
Presentado por: Manuel González y Andrés Ávila Garavito.
2009-01-31
Ficha técnica - Cáncer de cérvix uterino 2009
Se actualizó la ficha técnica para carcinoma de cérvix uterino (Ver 2, 31/01/2009).
Documento en Word 97
Los cambios más importantes incluyen:
Se introduce el concepto de vacuna contra HPV
Se discute un poco mejor la exenteración pélvica
Se adiciona el PET-CT como test importante para algunas decisiones.
Se clarifican las indicaciones para quimioterapia y quimiorradioterapia adyuvante.
Se adiciona la quimioterapia neoadyuvante como una opción preoperatoria para carcinoma de cérvix estadío II de < 7 cm.
Se establece que el cisplatino + paclitaxel es el mejor esquema de quimioterapia para enfermedad avanzada.
Se predice respuesta superior con la adición de bevacizumab en enfermedad avanzada en el futuro cercano.
Ficha técnica - Cáncer del cuello uterino
Epidemiología en Colombia – 5901 casos y 2339 muertes por año, constituyendo el 7% de las muertes por cáncer en Colombia. La edad mediana es 47 años, 47% ocurre en menores de 35 años y 10% en mayores de 65 años.
Factores de riesgo – Actividad sexual (coito vaginal), infección por papilomavirus humano (HPV), especialmente serotipo 16. Los riesgos relativos (RR) se establecen: coitarquia temprana (< 16 años con RR 16; Coitarquia un año o menos después de la menarquia RR 26), múltiples compañeros sexuales (> 4 RR 3.6, >1 compañero sexual antes de los 20 años RR 7), infección por HIV (condilomas genitales RR 3.2), clase socioeconómica baja, Tabaquismo (>5 cigarrilos / día x 20 años RR 4)
Tamizaje – Citología cervicouterina – Recomendación de la American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG): Anual empezando a los 18 años de edad en toda mujer sexualmente activa. Si hay 3 citologías consecutivas normales, se puede espaciar la citología vaginal a cada 3 años. Recomendaciones de la American Cancer Society (ACS): Anual empezando a los 3 años de iniciada la vida sexual y no después de los 21 años de edad. Se puede descontinuar tamizaje en mujeres > 70 años con 3 o más citologías consecutivas normales y sin anormalidades citológicas en los últimos 10 años. La ACS también integra el uso de citología basada en líquido y serología con HPV (No se describen pues no están disponibles en nuestro medio).
Vacuna – Uno de los avances más significativos en la prevención del cáncer de cuello uterino es la existencia de dos vacunas polivalentes que previenen la infección contra HPV genotipos 16 y 18 (Gardasil ® - Merck, y Cervarix™ - GSK). Gardasil ® también previene HPV genotipos 6 y 11 implicados en displasa de alto grado de la vulva (Neoplaisa intraepitelial de la vulva 2 y 3) y enfermedades de los genitales externos como los condilomas acuminatos. Las dos preparaciones se han licenciado para prevenir la displasia severa del cuello uterino (Neoplasia intraepitelial 2 y 3), y carcinoma de cérvix uterino asociados a genotipos 16 y 18. Estos genotipos constituyen el 70% de los asociados al cáncer de cérvix uterino. La eficacia y seguridad de las dos preparaciones ha sido demostrada en mujeres jóvenes, su inmunogenicidad se ha demostrado en niñas de 9 y 10 años para Gardasil® y Cervarix™, respectivamente. Para ser eficaces, las niñas deben ser inmunizadas antes de ser infectadas por el virus. En Italia donde ya se adoptó la vacunación con HPV por el sistema de salud, se inmunizan a los 12 años de edad con la dosis inicial, y los refuerzos al mes y a los 6 meses. Infortunadamente, no considero que el impacto de esta estrategia sea lo suficientemente predecible en el futuro inmediato como para relajar las recomendaciones usuales de tamización. Además, hay otro 30% de cánceres de cérvix uterino no relacionados con los genotipos que son protegidos por las vacunas polivalentes.
Sospecha diagnóstica – Sangrado intermenstrual, sangrado menstrual aumentado, dispareunia, sinusorragia.
Diagnóstico – Biopsia guiada por colposcopia
Patología – Escamocelular (80%), Adenocarcinoma (20%)
Patrones de diseminación - Extensión local: Compromiso de parametrio, vagina, fondo de saco de Douglas, vejiga, recto, hidronefrosis. Metástasis a distancia: Pulmones y otros.
Maniobras de estadificación – La estadificación es CLÍNICA. Se recomiendan: Rayos X de tórax, urografía excretora, rectosigmoidoscopia. Otros exámenes: Creatinina (con depuración), hemograma completo. En los Estados Unidos se recomienda: RM de pelvis contrastada, Tomografía computada abdóminopélvica, cistoscopia y enema baritado, rayos X de tórax para tumores estadíos > Ib y PET-CT scan de todo el cuerpo.
Estadificación resumida y pronóstico (% sobrevida a 5 años) - I: Confinado estrictamente al cérvix (85-92%): Ia: Tumor identificado en forma microscópica, exclusivamente. Ia1 cuando la invasión estromal no es mayor de 3 mm en profundidad y 7 mm en longitud; Ia2 cuando la invasión estromal es de 3-5 mm en profundidad y mayor de 7 mm en longitud (92%); Ib: Lesiones clínicas confinadas al cérvix o lesiones que se pueden identificar sin microscopía. Ib1 cuando las lesiones son menores de 4 cm de tamaño. Ib2 cuando las lesiones son mayores de 4 cm (85%). II: Se extiende más allá del cuello pero no se ha extendido a la pared pélvica; compromete la vagina pero no hasta el 1/3 inferior de la misma (60-80%): IIa: No compromiso del parametrio clínicamente aparente (83%), IIb: Con compromiso de los parametrios clínicamente aparentes (62%). III: Se extiende a la pared pélvica; en el examen rectal no hay separación del tumor a la pared pélvica; extensión al 1/3 inferior de la vagina; todos las pacientes con hidronefrosis o riñón no funcional deben ser incluidas en este grupo (40-56%). IIIa: No extensión a la pared pélvica pero si hay compromiso del tercio inferior de la vagina (56%). IIIb: Extensión a la pared pélvica o hidronefrosis o riñón no funcional (40%). IV: Se extiende más allá de la pelvis verdadera o con invasión clínica de la vejiga o recto (4-5%): IVa: Extensión del crecimiento a órganos adyacentes (5%); IVb: Extensión a órganos distantes (4%).
Temprano: Estadío Ia, Alto riesgo: Estadíos IB-IVM0, Avanzado: Estadíos IIIB, IVa. Metastásico: Estadío IVb, Recaida
Estadío a la presentación – En Colombia, aproximadamente el 50% de las pacientes presentan con enfermedad de alto riesgo.
Intención del tratamiento - Estadíos I-IVa: Curativo, Estadío IVb: Paliativo (con la rara excepción de recaida central en paciente potencialmente resecable con exenteración pélvica).
Tratamiento Estándar
Cirugía - Estadíos Ia1: Histerectomía simple (o biopsia por cono en pacientes que desean preservar fertilidad). Estadíos Ia2, Ib1 y IIa No Voluminosos (< 4 cm): Histerectomía radical (resección del útero, cuello uterino y parametrios), linfadenectomía pélvica y biopsia de ganglios para-aórticos (Mortalidad < 1%, Morbilidad 0.5-1%: Infección urinaria y trombosis venosa profunda, tiempo de hospitalización 4-7 días). La radioterapia es igualmente eficaz en este grupo de pacientes. Radioterapia adyuvante: Consolidar con radioterapia (5100 cGy en 30 fracciones) después de cirugía en pacientes con ganglios linfáticos negativos si tumor > 4 cm, compromiso del 1/3 externo del cuello, invasión linfática. Se recomienda quimioradioterapia consolidativa si los ganglios linfáticos son positivos, o si hay márgenes comprometidos. Quimioradiación - Estadíos Ib2,IIa Voluminosos (> 4 cm): Quimiorradiación con cisplatino (+/- histerectomía extrafascial posteriormente). Radioterapia pelviana externa 4000-5000 cGy y radioterapia intracavitaria 4000-5000 cGy al punto A* (Dosis total de 8000-9000 cGy). Estadíos IIb, IIIa, IIIb, IVa: Quimioradiación similar al estadío previo (+/- radioterapia paraórtica). La adición de quimioterapia a radioterapia disminuye el riesgo relativo de muerte en un 30-50% (Estadíos Ib2 – IVa). Quimioterapia neoadyuvante seguida por cirugía: La quimioterapia preoperatoria seguida por cirugía es una alternativa en pacientes con carcinoma de cérvix uterino estadío II, de menos de 7 cm de diámetro. El esquema recomendado es TIP x3 ciclos (Paclitaxel 175 mg/m2 + Ifosfamida 5 gr/m2 + Cisplatino 75 mg/m2), con factores estimulantes de colonias, seguida por histerectomía radical. La probabilidad de respuesta significativa es del 48%, con disminución del compromiso ganglionar pélvico. Aproximadamente la mitad de las mujeres van a requerir radioterapia adyuvante si los márgenes quirúrgicos son comprometidos, o si hay ganglios linfáticos regionales afectados.
Seguimiento posterior al tratamiento: Citología vaginal / Evaluación clínica cada 3 meses 0-2 años, cada 6 meses x 6 (2-5 años) y cada año en adelante.
Terapia sistémica para enfermedad avanzada (Estadío IVb, Recurrencia local y Metástasis) – La enfermedad muy avanzada tiene un pronóstico pobre. La terapia es con intención paliativa salvo casos excepcionales con recurrencia central candidatas a exenteración pélvica o metástasis pulmonares limitadas resecables en quienes se hace tratamiento con intención curativa. Exenteración pélvica supralevatoria: Este es un procedimiento quirúrgico muy agresivo, que en pacientes seleccionadas puede obtener una supervivencia a largo plazo de aproximadamente 40%, con una morbilidad perioperatoria de aproximadamente 30%, y una mortalidad asociada al procedimiento del 5%. Es una cirugía extensa, que cambia además la imagen corporal de la paciente en forma radical y definitiva. Sólo se debe recomendar luego de una muy cuidadosa discusión y previo consentimiento donde se enfaticen su agresividad, los cambios en el estilo de vida implicados, sus complicaciones potenciales y la posibilidad de requerir múltiples cirugías reconstructivas. Se requiere de un cirujano bien entrenado y motivado. Se inidica en recurrencias pélvianas centrales (usualmente ubicadas en la cúpula vaginal), sin compromiso extrapélvico, ni de ganglios paraaórticos, ni compromiso peritoneal, ni compromiso de la pared pélvica. Es un procedimiento con intención CURATIVA y no debe ser recomendado para paliación. Antes de proceder con la cirugía se requiere una estadificación exhaustiva que incluye: RM pélvica, PET-CT con FDG del cuerpo, Ca 125 y laparoscopia de estadificación. Estos dos últimos son esenciales para descartar compromiso peritoneal. Quimioterapia para enfermedad recurrente o metastásica: Varias dupletas que contienen cisplatino son eficaces para el tratamiento de cáncer de cérvix uterino metastásico o recurrente. La dupleta Cisplatino + Topotecán (Cisplatino 50 mg/m2, día, Topotecán 0.75 mg/m2 día 1-3, cada 3 semanas) se convirtió en estándar luego de mostrar su superioridad al compararla con cisplatino monoagente en el estudio GOG179 (Long, H. et al. JCO 2005 23(21): 4626-4633). En 2008 se presentaron los resultados del GOG204 (Monk, BJ et al, Proc ASCO, LBA 5505). En este estudio se comparó cisplatino + topotecán estándar con 3 dupletas diferentes: cisplatino + vinorelbina, cisplatino + gemcitabina y cisplatino + paclitaxel. Las respuestas fueron del orden de 20-25% para todas, y la supervivencia mediana fue 2.9 meses mejor para cisplatino + paclitaxel que las demás, pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa. El esquema de paclitaxel utilizado fue 135 mg/m2 en infusión intravenosa continua, lo que lo hace poco práctico para el uso rutinario. Mi inclinación es utilizar cisplatino 50 mg/m2 día 1, y paclitaxel 175 mg/m2 día 1 (o, mejor aún 80 mg/m2 cada semana como se usa rutinariamente en cáncer de mama y se usuará a partir de la fecha en cáncer de ovario). Lo que si es claro es que el carboplatino es INFERIOR al cisplatino, y no considero que se deba utilizar en este grupo de pacientes, a menos que haya una razón muy poderosa para no utilizar cisplatino. La probabilidad de respuesta a la quimioterapia en enfermedad metastásica parece estar relacionada con las siguientes variables: quimioterapia radiosensibilizadora previa (negativo), intervalo libre de platino (mientras más largo, mejor), desempeño (buen desempeño exhiben mejor pronóstico) y el sitio de recurrencia (mayor probabilidad de respuesta si la recaída ocurre en un sitio no previamente irradiado). La supervivencia mediana esperada con quimioterapia para enfermedad metastásica es de aproximadamente de 1 año.
Áreas de interés – El Bevacizumab (15 mg/kg cada 21 días) exhibe una supervivencia libre de progresión a los 6 meses del 24% en pacientes con cáncer de cérvix uterino refractario a 1 o 2 líneas metastásicas, constituyéndose en la más excitante estrategia en investigación clínica en enfermedad metastásica. El GOG240 es un estudio que investiga el impacto de Bevacizumab + quimioterapia, así como la combinación de la dupleta paclitaxel + topotecán que no contiene platino.
* Puntos A (Derecho e Izquierdo): Ubicados 2 cm por encima del orificio cervical interno y 2 cm laterales al canal uterino.
Referencia – http://hemoncblog.blogspot.com/ (Buscar: “Carcinoma de cérvix uterino”).
http://cancernetwork.com/ (Cancer Management: A Multidisciplinary Approach, 8th Edition, 2004)
Actualización - Versión 2: 31/01/2009 – Mauricio Lema Medina
Documento en Word 97
Los cambios más importantes incluyen:
Se introduce el concepto de vacuna contra HPV
Se discute un poco mejor la exenteración pélvica
Se adiciona el PET-CT como test importante para algunas decisiones.
Se clarifican las indicaciones para quimioterapia y quimiorradioterapia adyuvante.
Se adiciona la quimioterapia neoadyuvante como una opción preoperatoria para carcinoma de cérvix estadío II de < 7 cm.
Se establece que el cisplatino + paclitaxel es el mejor esquema de quimioterapia para enfermedad avanzada.
Se predice respuesta superior con la adición de bevacizumab en enfermedad avanzada en el futuro cercano.
Ficha técnica - Cáncer del cuello uterino
Epidemiología en Colombia – 5901 casos y 2339 muertes por año, constituyendo el 7% de las muertes por cáncer en Colombia. La edad mediana es 47 años, 47% ocurre en menores de 35 años y 10% en mayores de 65 años.
Factores de riesgo – Actividad sexual (coito vaginal), infección por papilomavirus humano (HPV), especialmente serotipo 16. Los riesgos relativos (RR) se establecen: coitarquia temprana (< 16 años con RR 16; Coitarquia un año o menos después de la menarquia RR 26), múltiples compañeros sexuales (> 4 RR 3.6, >1 compañero sexual antes de los 20 años RR 7), infección por HIV (condilomas genitales RR 3.2), clase socioeconómica baja, Tabaquismo (>5 cigarrilos / día x 20 años RR 4)
Tamizaje – Citología cervicouterina – Recomendación de la American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG): Anual empezando a los 18 años de edad en toda mujer sexualmente activa. Si hay 3 citologías consecutivas normales, se puede espaciar la citología vaginal a cada 3 años. Recomendaciones de la American Cancer Society (ACS): Anual empezando a los 3 años de iniciada la vida sexual y no después de los 21 años de edad. Se puede descontinuar tamizaje en mujeres > 70 años con 3 o más citologías consecutivas normales y sin anormalidades citológicas en los últimos 10 años. La ACS también integra el uso de citología basada en líquido y serología con HPV (No se describen pues no están disponibles en nuestro medio).
Vacuna – Uno de los avances más significativos en la prevención del cáncer de cuello uterino es la existencia de dos vacunas polivalentes que previenen la infección contra HPV genotipos 16 y 18 (Gardasil ® - Merck, y Cervarix™ - GSK). Gardasil ® también previene HPV genotipos 6 y 11 implicados en displasa de alto grado de la vulva (Neoplaisa intraepitelial de la vulva 2 y 3) y enfermedades de los genitales externos como los condilomas acuminatos. Las dos preparaciones se han licenciado para prevenir la displasia severa del cuello uterino (Neoplasia intraepitelial 2 y 3), y carcinoma de cérvix uterino asociados a genotipos 16 y 18. Estos genotipos constituyen el 70% de los asociados al cáncer de cérvix uterino. La eficacia y seguridad de las dos preparaciones ha sido demostrada en mujeres jóvenes, su inmunogenicidad se ha demostrado en niñas de 9 y 10 años para Gardasil® y Cervarix™, respectivamente. Para ser eficaces, las niñas deben ser inmunizadas antes de ser infectadas por el virus. En Italia donde ya se adoptó la vacunación con HPV por el sistema de salud, se inmunizan a los 12 años de edad con la dosis inicial, y los refuerzos al mes y a los 6 meses. Infortunadamente, no considero que el impacto de esta estrategia sea lo suficientemente predecible en el futuro inmediato como para relajar las recomendaciones usuales de tamización. Además, hay otro 30% de cánceres de cérvix uterino no relacionados con los genotipos que son protegidos por las vacunas polivalentes.
Sospecha diagnóstica – Sangrado intermenstrual, sangrado menstrual aumentado, dispareunia, sinusorragia.
Diagnóstico – Biopsia guiada por colposcopia
Patología – Escamocelular (80%), Adenocarcinoma (20%)
Patrones de diseminación - Extensión local: Compromiso de parametrio, vagina, fondo de saco de Douglas, vejiga, recto, hidronefrosis. Metástasis a distancia: Pulmones y otros.
Maniobras de estadificación – La estadificación es CLÍNICA. Se recomiendan: Rayos X de tórax, urografía excretora, rectosigmoidoscopia. Otros exámenes: Creatinina (con depuración), hemograma completo. En los Estados Unidos se recomienda: RM de pelvis contrastada, Tomografía computada abdóminopélvica, cistoscopia y enema baritado, rayos X de tórax para tumores estadíos > Ib y PET-CT scan de todo el cuerpo.
Estadificación resumida y pronóstico (% sobrevida a 5 años) - I: Confinado estrictamente al cérvix (85-92%): Ia: Tumor identificado en forma microscópica, exclusivamente. Ia1 cuando la invasión estromal no es mayor de 3 mm en profundidad y 7 mm en longitud; Ia2 cuando la invasión estromal es de 3-5 mm en profundidad y mayor de 7 mm en longitud (92%); Ib: Lesiones clínicas confinadas al cérvix o lesiones que se pueden identificar sin microscopía. Ib1 cuando las lesiones son menores de 4 cm de tamaño. Ib2 cuando las lesiones son mayores de 4 cm (85%). II: Se extiende más allá del cuello pero no se ha extendido a la pared pélvica; compromete la vagina pero no hasta el 1/3 inferior de la misma (60-80%): IIa: No compromiso del parametrio clínicamente aparente (83%), IIb: Con compromiso de los parametrios clínicamente aparentes (62%). III: Se extiende a la pared pélvica; en el examen rectal no hay separación del tumor a la pared pélvica; extensión al 1/3 inferior de la vagina; todos las pacientes con hidronefrosis o riñón no funcional deben ser incluidas en este grupo (40-56%). IIIa: No extensión a la pared pélvica pero si hay compromiso del tercio inferior de la vagina (56%). IIIb: Extensión a la pared pélvica o hidronefrosis o riñón no funcional (40%). IV: Se extiende más allá de la pelvis verdadera o con invasión clínica de la vejiga o recto (4-5%): IVa: Extensión del crecimiento a órganos adyacentes (5%); IVb: Extensión a órganos distantes (4%).
Temprano: Estadío Ia, Alto riesgo: Estadíos IB-IVM0, Avanzado: Estadíos IIIB, IVa. Metastásico: Estadío IVb, Recaida
Estadío a la presentación – En Colombia, aproximadamente el 50% de las pacientes presentan con enfermedad de alto riesgo.
Intención del tratamiento - Estadíos I-IVa: Curativo, Estadío IVb: Paliativo (con la rara excepción de recaida central en paciente potencialmente resecable con exenteración pélvica).
Tratamiento Estándar
Cirugía - Estadíos Ia1: Histerectomía simple (o biopsia por cono en pacientes que desean preservar fertilidad). Estadíos Ia2, Ib1 y IIa No Voluminosos (< 4 cm): Histerectomía radical (resección del útero, cuello uterino y parametrios), linfadenectomía pélvica y biopsia de ganglios para-aórticos (Mortalidad < 1%, Morbilidad 0.5-1%: Infección urinaria y trombosis venosa profunda, tiempo de hospitalización 4-7 días). La radioterapia es igualmente eficaz en este grupo de pacientes. Radioterapia adyuvante: Consolidar con radioterapia (5100 cGy en 30 fracciones) después de cirugía en pacientes con ganglios linfáticos negativos si tumor > 4 cm, compromiso del 1/3 externo del cuello, invasión linfática. Se recomienda quimioradioterapia consolidativa si los ganglios linfáticos son positivos, o si hay márgenes comprometidos. Quimioradiación - Estadíos Ib2,IIa Voluminosos (> 4 cm): Quimiorradiación con cisplatino (+/- histerectomía extrafascial posteriormente). Radioterapia pelviana externa 4000-5000 cGy y radioterapia intracavitaria 4000-5000 cGy al punto A* (Dosis total de 8000-9000 cGy). Estadíos IIb, IIIa, IIIb, IVa: Quimioradiación similar al estadío previo (+/- radioterapia paraórtica). La adición de quimioterapia a radioterapia disminuye el riesgo relativo de muerte en un 30-50% (Estadíos Ib2 – IVa). Quimioterapia neoadyuvante seguida por cirugía: La quimioterapia preoperatoria seguida por cirugía es una alternativa en pacientes con carcinoma de cérvix uterino estadío II, de menos de 7 cm de diámetro. El esquema recomendado es TIP x3 ciclos (Paclitaxel 175 mg/m2 + Ifosfamida 5 gr/m2 + Cisplatino 75 mg/m2), con factores estimulantes de colonias, seguida por histerectomía radical. La probabilidad de respuesta significativa es del 48%, con disminución del compromiso ganglionar pélvico. Aproximadamente la mitad de las mujeres van a requerir radioterapia adyuvante si los márgenes quirúrgicos son comprometidos, o si hay ganglios linfáticos regionales afectados.
Seguimiento posterior al tratamiento: Citología vaginal / Evaluación clínica cada 3 meses 0-2 años, cada 6 meses x 6 (2-5 años) y cada año en adelante.
Terapia sistémica para enfermedad avanzada (Estadío IVb, Recurrencia local y Metástasis) – La enfermedad muy avanzada tiene un pronóstico pobre. La terapia es con intención paliativa salvo casos excepcionales con recurrencia central candidatas a exenteración pélvica o metástasis pulmonares limitadas resecables en quienes se hace tratamiento con intención curativa. Exenteración pélvica supralevatoria: Este es un procedimiento quirúrgico muy agresivo, que en pacientes seleccionadas puede obtener una supervivencia a largo plazo de aproximadamente 40%, con una morbilidad perioperatoria de aproximadamente 30%, y una mortalidad asociada al procedimiento del 5%. Es una cirugía extensa, que cambia además la imagen corporal de la paciente en forma radical y definitiva. Sólo se debe recomendar luego de una muy cuidadosa discusión y previo consentimiento donde se enfaticen su agresividad, los cambios en el estilo de vida implicados, sus complicaciones potenciales y la posibilidad de requerir múltiples cirugías reconstructivas. Se requiere de un cirujano bien entrenado y motivado. Se inidica en recurrencias pélvianas centrales (usualmente ubicadas en la cúpula vaginal), sin compromiso extrapélvico, ni de ganglios paraaórticos, ni compromiso peritoneal, ni compromiso de la pared pélvica. Es un procedimiento con intención CURATIVA y no debe ser recomendado para paliación. Antes de proceder con la cirugía se requiere una estadificación exhaustiva que incluye: RM pélvica, PET-CT con FDG del cuerpo, Ca 125 y laparoscopia de estadificación. Estos dos últimos son esenciales para descartar compromiso peritoneal. Quimioterapia para enfermedad recurrente o metastásica: Varias dupletas que contienen cisplatino son eficaces para el tratamiento de cáncer de cérvix uterino metastásico o recurrente. La dupleta Cisplatino + Topotecán (Cisplatino 50 mg/m2, día, Topotecán 0.75 mg/m2 día 1-3, cada 3 semanas) se convirtió en estándar luego de mostrar su superioridad al compararla con cisplatino monoagente en el estudio GOG179 (Long, H. et al. JCO 2005 23(21): 4626-4633). En 2008 se presentaron los resultados del GOG204 (Monk, BJ et al, Proc ASCO, LBA 5505). En este estudio se comparó cisplatino + topotecán estándar con 3 dupletas diferentes: cisplatino + vinorelbina, cisplatino + gemcitabina y cisplatino + paclitaxel. Las respuestas fueron del orden de 20-25% para todas, y la supervivencia mediana fue 2.9 meses mejor para cisplatino + paclitaxel que las demás, pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa. El esquema de paclitaxel utilizado fue 135 mg/m2 en infusión intravenosa continua, lo que lo hace poco práctico para el uso rutinario. Mi inclinación es utilizar cisplatino 50 mg/m2 día 1, y paclitaxel 175 mg/m2 día 1 (o, mejor aún 80 mg/m2 cada semana como se usa rutinariamente en cáncer de mama y se usuará a partir de la fecha en cáncer de ovario). Lo que si es claro es que el carboplatino es INFERIOR al cisplatino, y no considero que se deba utilizar en este grupo de pacientes, a menos que haya una razón muy poderosa para no utilizar cisplatino. La probabilidad de respuesta a la quimioterapia en enfermedad metastásica parece estar relacionada con las siguientes variables: quimioterapia radiosensibilizadora previa (negativo), intervalo libre de platino (mientras más largo, mejor), desempeño (buen desempeño exhiben mejor pronóstico) y el sitio de recurrencia (mayor probabilidad de respuesta si la recaída ocurre en un sitio no previamente irradiado). La supervivencia mediana esperada con quimioterapia para enfermedad metastásica es de aproximadamente de 1 año.
Áreas de interés – El Bevacizumab (15 mg/kg cada 21 días) exhibe una supervivencia libre de progresión a los 6 meses del 24% en pacientes con cáncer de cérvix uterino refractario a 1 o 2 líneas metastásicas, constituyéndose en la más excitante estrategia en investigación clínica en enfermedad metastásica. El GOG240 es un estudio que investiga el impacto de Bevacizumab + quimioterapia, así como la combinación de la dupleta paclitaxel + topotecán que no contiene platino.
* Puntos A (Derecho e Izquierdo): Ubicados 2 cm por encima del orificio cervical interno y 2 cm laterales al canal uterino.
Referencia – http://hemoncblog.blogspot.com/ (Buscar: “Carcinoma de cérvix uterino”).
http://cancernetwork.com/ (Cancer Management: A Multidisciplinary Approach, 8th Edition, 2004)
Actualización - Versión 2: 31/01/2009 – Mauricio Lema Medina
Cáncer de cérvix uterino - Manejo médico de enfermedad recurrente y metastásica
6th European congress: Perspectives in Gynecologic Oncology
30-31 January 2009
Nice, France
The Palais de la Méditerranée Hotel.
El segundo caso corresponde a una paciente de 55 años con carcinoma escamocelular de cérvix uterino Estadío IB2 tratada con histerectomía radical, seguida por quimiorradioterapia porque se encontraron 2 ganglios linfáticos comprometidos en la pelvis al momento de la cirugía. Diez y ocho meses después presenta con sangrado postcoito, se establece recidiva tumoral en la cúpula vaginal y las imágenes muestran un ganglio ganglionar ilíaco común derecho. El PET-CT muestra 3 lesiones metastásicas en el pulmón derecho y 2 en el pulmón izquierdo. El público consideró que la estrategia de manejo más adecuada era quimioterapia con cisplatino + topotecán o un platino + paclitaxel. No se recomendó proceder con cirugía.
El caso fue discutido por el Dr. Bradley Monk, quien inicia sustentando el uso de radioterapia o quimiorradioterapia adyuvante en esta paciente. Nos recuerda los resultados del GOG92 (Sedis, Gyn Oncol 1999) y el GOG109 (Peters, JCO 2000) en los que se estableció en pacientes con estadío IB con 2 de 3 de los siguientes criterios debían recibier radioterapia adyuvante: invasión profunda, tumor de gran tamaño o invasión vascular (GOG92). La quimiorradioterapia está indicada si hay márgenes positivos, extensión parametrial o ganglios positivos luego de la cirugía (GOG109). En un análisis subsecuente, Monk demuestra que la adición de cisplatino a la radioterapia adyuvante beneficia a aquellas pacientes con tumores voluminosos o con múltiples ganglios linfáticos positivos (Monk, Gyn Oncol 96:721-728, 2005).
Regresando al caso clínico en su momento actual. Se inicia una revisión de los estudios fase III del GOG que manejan enfermedad metastásica: GOG43 (1987), GOG64 (1989), GOG77 (1989), GOG110 (1997) y GOG 149 (2002) que exploran el uso de cisplatino en diferentes dosis y formas de administración (GOG43 y GOG64), Cisplatino en combinación con otros agentes como ifosfamida y blemicina (GOG110, GOG149), y el uso de carboplatino o irinotecán (GOG77). En conclusión, estos estudios demuestran lo siguiente: 1. El cisplatino en bajas dosis (50 mg/m2 cada 3 semanas) obtiene 21% de respuesta, con una supervivencia mediana de 7.1 meses. El carboplatino o irinotecán exhiben una respuesta de aproximadamente 15%, con supervivencia mediana de 6.2 meses. Las dosis más altas de cisplatino incrementan la respuesta, la toxicidad, pero no la supervivencia mediana. En forma similar, los esquemas de combinación con ifosfamida y bleomicina aumentan la respuesta hasta un 31%, con una supervivencia mediana de 8.5 meses. El estándar de tratamiento basado en estos estudios iniciales fue cisplatino 50 mg/m2 cada 3 semanas. En caso de requerirse una respuesta mayor, se podía adicionar ifosfamida.
Todo cambió en el 2005 con la publicación del GOG179 (Long, H. et al. JCO 2005 23(21): 4626-4633). En este estudio se aleatorizaron pacientes con carcinoma de cérvix recidivante o metastásico a uno de dos brazos: 1. Cisplatino 50 mg/m2 o 2. Topotecán 0.75 mg/m2 días 1, 2 y 3 + Cisplatino 50 mg/m2 día 1. En este estudio se encontró un claro beneficio en la supervivencia de las pacientes que recibieron cisplatino + topotecán, convirtiendo esta dupleta en estándar de tratamiento. De notar, es que la respuesta de las pacientes al cisplatino su del 20% cuando no habían recibido cisplatino radiosensibilizante, y 8% cuando lo habían recibido. La respuesta con cisplatino + topotecán fue del 39% cuando las pacientes eran platino-naive, al compararlas con 15% cuando ya habían recibido este medicamento. De igual forma, las pacientes que más se beneficiaban son las que tenían un intervalo libre de enfermedad prolongado. En cuanto a la calidad de vida, no hubo diferencias en la obtenida con los esquemas estudiados. También es importante resaltar que los puntajes de calidad de vida al momento de ser reclutadas en los estudios tenían un valor pronóstico independiente. Se establece entonces que las variables que predecían respuesta son: quimioterapia radiosensibilizadora previa, intervalo libre de platino, desempeño y variables asociadas y el sitio de recurrencia (mayor probabilidad de respuesta si la recaída ocurre en un sitio no previamente irradiado).
En el ASCO de 2008, Monk presentó los resultados del GOG204 en los que se reclutaron pacientes con carcinoma de cérvix uterino en recaida, o metastásico, con buena función renal y hematológica, sin compromiso del sistema nervioso central, y sin historia de quimioterapia (excepto cisplatino radiosensibilizante). Las pacientes eran asignadas a 1 de 4 brazos así: Ciaplstino + Paclitaxel (135 mg/m2 en infusión de 24 horas), Cisplatino + Vinorelbina, Cisplatino + Gemcitabina, y Cisplatino + Topotecán (Monk BJ et al. ASCO 2008, LBA 5505). Las respuestas fueron superiores al 20% en todas las combinaciones, y la supervivencia libre de progresión fue superior en 2.9 meses en las pacientes que recibieron cisplatino + paclitaxel (aunque esta diferencia no alcanzó la significancia estadística). Las toxicidades fueron aceptables para las pacientes. La alopecia y la mielosupresión fueron prominentes en cisplatino + paclitaxel. La menos mielosupresora (y también la menos eficaz) fue la combinación cisplatino + gemcitabina. La conclusión que sacó la comunidad internacional es que la combinación cisplatino + paclitaxel es otro estándar - posiblemente superior a cisplatino + topotecán. Este es el punto en el que estamos al momento de escribir esta nota.
El conferencista entra a analizar terapias distintas para enfermedad metastásica, incluyendo terapias dirigidas y dupletas sin platino. Primero, nos informa que el erlotinib no funciona (GOG227D) con tan sólo una supervivencia libre de progresión a los 6 meses en 28 pacientes enrolados. Como buena noticia, nos informa que Bevacizumab 15 mg/kg cada 21 días, hasta progresión obtuvo una supervivencia libre de progresión a los 6 meses del 24% en pacientes refractarias a uno o dos citotóxicos. Con este resultado, el bevacizumab se posiciona como el agente más activo estudiado en cáncer de cérvix uterino platinorrefractario. La toxicidad del bevacizumab es la esperable en los 48 pacientes: Hipertensión en 7, Tromboembolismo en 5, Toxicidad gastrointestinal en 4, anemia en 2, otro cardiovascular en 2, sangrado vaginal en 1, neutropenia en 1, fistula en 1. Muerte por infección en 1 paciente.
Basados en los resultados de Bevacizumab, se activará el estudio GOG240, fase III, con un diseño 2 x 2 factorial en el que se responderán 2 preguntas: 1. Puede la dupleta topotecán + paclitaxel remplazar a la mejor dupleta con cisplatino encontrada en el GOG204? y 2. Se impacta la supervivencia con la adición de bevacizumab a la quimioterapia?. El esquema comparador va a ser topotecán 0.75 mg/m2 días 1-3, paclitaxel 175 mg/m2 en 3 horas, cada 21 días. La dosis de Bevacizumab es 15 mg/kg cada 21 días. El estudio está diseñado para encontrar una reducción del HR del 30% y se estima que se puede obtener con aproximadamente 450 pacientes.
30-31 January 2009
Nice, France
The Palais de la Méditerranée Hotel.
El segundo caso corresponde a una paciente de 55 años con carcinoma escamocelular de cérvix uterino Estadío IB2 tratada con histerectomía radical, seguida por quimiorradioterapia porque se encontraron 2 ganglios linfáticos comprometidos en la pelvis al momento de la cirugía. Diez y ocho meses después presenta con sangrado postcoito, se establece recidiva tumoral en la cúpula vaginal y las imágenes muestran un ganglio ganglionar ilíaco común derecho. El PET-CT muestra 3 lesiones metastásicas en el pulmón derecho y 2 en el pulmón izquierdo. El público consideró que la estrategia de manejo más adecuada era quimioterapia con cisplatino + topotecán o un platino + paclitaxel. No se recomendó proceder con cirugía.
El caso fue discutido por el Dr. Bradley Monk, quien inicia sustentando el uso de radioterapia o quimiorradioterapia adyuvante en esta paciente. Nos recuerda los resultados del GOG92 (Sedis, Gyn Oncol 1999) y el GOG109 (Peters, JCO 2000) en los que se estableció en pacientes con estadío IB con 2 de 3 de los siguientes criterios debían recibier radioterapia adyuvante: invasión profunda, tumor de gran tamaño o invasión vascular (GOG92). La quimiorradioterapia está indicada si hay márgenes positivos, extensión parametrial o ganglios positivos luego de la cirugía (GOG109). En un análisis subsecuente, Monk demuestra que la adición de cisplatino a la radioterapia adyuvante beneficia a aquellas pacientes con tumores voluminosos o con múltiples ganglios linfáticos positivos (Monk, Gyn Oncol 96:721-728, 2005).
Regresando al caso clínico en su momento actual. Se inicia una revisión de los estudios fase III del GOG que manejan enfermedad metastásica: GOG43 (1987), GOG64 (1989), GOG77 (1989), GOG110 (1997) y GOG 149 (2002) que exploran el uso de cisplatino en diferentes dosis y formas de administración (GOG43 y GOG64), Cisplatino en combinación con otros agentes como ifosfamida y blemicina (GOG110, GOG149), y el uso de carboplatino o irinotecán (GOG77). En conclusión, estos estudios demuestran lo siguiente: 1. El cisplatino en bajas dosis (50 mg/m2 cada 3 semanas) obtiene 21% de respuesta, con una supervivencia mediana de 7.1 meses. El carboplatino o irinotecán exhiben una respuesta de aproximadamente 15%, con supervivencia mediana de 6.2 meses. Las dosis más altas de cisplatino incrementan la respuesta, la toxicidad, pero no la supervivencia mediana. En forma similar, los esquemas de combinación con ifosfamida y bleomicina aumentan la respuesta hasta un 31%, con una supervivencia mediana de 8.5 meses. El estándar de tratamiento basado en estos estudios iniciales fue cisplatino 50 mg/m2 cada 3 semanas. En caso de requerirse una respuesta mayor, se podía adicionar ifosfamida.
Todo cambió en el 2005 con la publicación del GOG179 (Long, H. et al. JCO 2005 23(21): 4626-4633). En este estudio se aleatorizaron pacientes con carcinoma de cérvix recidivante o metastásico a uno de dos brazos: 1. Cisplatino 50 mg/m2 o 2. Topotecán 0.75 mg/m2 días 1, 2 y 3 + Cisplatino 50 mg/m2 día 1. En este estudio se encontró un claro beneficio en la supervivencia de las pacientes que recibieron cisplatino + topotecán, convirtiendo esta dupleta en estándar de tratamiento. De notar, es que la respuesta de las pacientes al cisplatino su del 20% cuando no habían recibido cisplatino radiosensibilizante, y 8% cuando lo habían recibido. La respuesta con cisplatino + topotecán fue del 39% cuando las pacientes eran platino-naive, al compararlas con 15% cuando ya habían recibido este medicamento. De igual forma, las pacientes que más se beneficiaban son las que tenían un intervalo libre de enfermedad prolongado. En cuanto a la calidad de vida, no hubo diferencias en la obtenida con los esquemas estudiados. También es importante resaltar que los puntajes de calidad de vida al momento de ser reclutadas en los estudios tenían un valor pronóstico independiente. Se establece entonces que las variables que predecían respuesta son: quimioterapia radiosensibilizadora previa, intervalo libre de platino, desempeño y variables asociadas y el sitio de recurrencia (mayor probabilidad de respuesta si la recaída ocurre en un sitio no previamente irradiado).
En el ASCO de 2008, Monk presentó los resultados del GOG204 en los que se reclutaron pacientes con carcinoma de cérvix uterino en recaida, o metastásico, con buena función renal y hematológica, sin compromiso del sistema nervioso central, y sin historia de quimioterapia (excepto cisplatino radiosensibilizante). Las pacientes eran asignadas a 1 de 4 brazos así: Ciaplstino + Paclitaxel (135 mg/m2 en infusión de 24 horas), Cisplatino + Vinorelbina, Cisplatino + Gemcitabina, y Cisplatino + Topotecán (Monk BJ et al. ASCO 2008, LBA 5505). Las respuestas fueron superiores al 20% en todas las combinaciones, y la supervivencia libre de progresión fue superior en 2.9 meses en las pacientes que recibieron cisplatino + paclitaxel (aunque esta diferencia no alcanzó la significancia estadística). Las toxicidades fueron aceptables para las pacientes. La alopecia y la mielosupresión fueron prominentes en cisplatino + paclitaxel. La menos mielosupresora (y también la menos eficaz) fue la combinación cisplatino + gemcitabina. La conclusión que sacó la comunidad internacional es que la combinación cisplatino + paclitaxel es otro estándar - posiblemente superior a cisplatino + topotecán. Este es el punto en el que estamos al momento de escribir esta nota.
El conferencista entra a analizar terapias distintas para enfermedad metastásica, incluyendo terapias dirigidas y dupletas sin platino. Primero, nos informa que el erlotinib no funciona (GOG227D) con tan sólo una supervivencia libre de progresión a los 6 meses en 28 pacientes enrolados. Como buena noticia, nos informa que Bevacizumab 15 mg/kg cada 21 días, hasta progresión obtuvo una supervivencia libre de progresión a los 6 meses del 24% en pacientes refractarias a uno o dos citotóxicos. Con este resultado, el bevacizumab se posiciona como el agente más activo estudiado en cáncer de cérvix uterino platinorrefractario. La toxicidad del bevacizumab es la esperable en los 48 pacientes: Hipertensión en 7, Tromboembolismo en 5, Toxicidad gastrointestinal en 4, anemia en 2, otro cardiovascular en 2, sangrado vaginal en 1, neutropenia en 1, fistula en 1. Muerte por infección en 1 paciente.
Basados en los resultados de Bevacizumab, se activará el estudio GOG240, fase III, con un diseño 2 x 2 factorial en el que se responderán 2 preguntas: 1. Puede la dupleta topotecán + paclitaxel remplazar a la mejor dupleta con cisplatino encontrada en el GOG204? y 2. Se impacta la supervivencia con la adición de bevacizumab a la quimioterapia?. El esquema comparador va a ser topotecán 0.75 mg/m2 días 1-3, paclitaxel 175 mg/m2 en 3 horas, cada 21 días. La dosis de Bevacizumab es 15 mg/kg cada 21 días. El estudio está diseñado para encontrar una reducción del HR del 30% y se estima que se puede obtener con aproximadamente 450 pacientes.
2009-01-30
Carcinoma de cérvix uterino - Exenteración pélvica en recidiva central
Diapositiva en ppt 97 (80 kB)
6th European congress: Perspectives in Gynecologic Oncology
30-31 January 2009
Nice, France
The Palais de la Méditerranée Hotel
Caso 2: Carcinoma de cérvix con recidiva central
El segundo caso corresponde a una paciente de 55 años con carcinoma escamocelular de cérvix uterino Estadío IB2 tratada con histerectomía radical, seguida por quimiorradioterapia porque se encontraron 2 ganglios linfáticos comprometidos en la pelvis al momento de la cirugía. Diez y ocho meses después presenta con sangrado postcoito, se establece recidiva tumoral en la cúpula vaginal y las imágenes muestra un ganglio ganglionar ilíaco común derecho. La mayoría del público conceptuó que se debe proceder con exenteración pélvica supralevatoria. Otros prefirieron estadificación laparoscópica antes de proceder con la cirugía mayor.
Al Dr. Stefano Greggi se le invitó a revisar el manejo quirúrgico de las recidivas centrales. Nos informa que aproximadamente 1/3 de las pacientes tratadas van a sufrir recaidas, y que la única opción de curación para estas pacientes es la exenteración pélvica descrita en 1948 por Brunshwig. Con esta intervención se obtiene ua supervivencia a 5 años del 40%, pero tiene una elevada tasa de complicaciones de casi 30%, con una mortalidad por el procedimiento de aproximadamente 5%. La quimioterapia sólo ofrece una probabilidad de supervivencia a 5 años de aproximadamente 5%.
El expositor enfatiza la importancia de la selección adecuada de las pacientes que son candidatas a la exenteración pélvica, haciendo énfasis en las contraindicaciones: 1. No se recomienda exenteración pélvica con intención paliativa; 2. Tampoco beneficia a las pacientes que tienen diseminación intraperitoneal. Esta se identifica en hasta el 30% de las pacientes durante la laparoscopia, y frecuentemente tienen elevación del Ca 125. Un valor normal de este marcador tumoral tiene una valor predictivo negativo del 92% para diseminación interaperitoneal. 3. Tampoco beneficia a pacientes con metástasis a distancia. Por ello es importante practicar una buena estadificación con PET-CT antes de la cirugía con valores predictivos positivos del orden del 55-75%, y valores predictivos negativos de 92%-100%. Finalmente, 4. El compromiso de la pared pélvica también es de mal pronóstico con una supervivencia a 5 años del 9%, convirtiéndola en contraindicación para la cirugía.
La exenteración pélvica es particularmente eficaz cuando el tumor es pequeño (<3 cm), el intervalo libre de cáncer fue mayor de 1 año, y no hay compromiso de la pared pélvica.
Concluye el expositor con la siguiente recomendación algorítmica:
1. Obtener consentimiento (con buena consejería pues este es un procedimiento que altera en forma radical muchos aspectos fundamentales de la vida de las pacientes). 2. Practicar una estadificación formal con PET-CT, Ca 125 y laparoscopia. Si no hay evidencia de compromiso intraperitoneal o ganglionar paraaórtico, se puede considerar la exenteración pélvica. Si hay compromiso ganglionar pélvico aislado, se puede considerar también la cirugía. En cualquier otro caso, abortar el procedimiento por futil. En la sesión siguiente, Bradley Monk conceptúa que CUALQUIER compromiso ganglionar pélvico constituye una contraindicación para la exenteración pélvica en su servicio pues es evidencia incontrovertible de enfermedad sistémica.
Carcinoma de cérvix uterino - FIGO 2B: Quimiorradioterapia o Quimioterapia neoadyuvante seguida por cirugía?
6th European congress: Perspectives in Gynecologic Oncology
30-31 January 2009
Nice, France
The Palais de la Méditerranée Hotel
Caso 1: Cáncer de cérvix uterino estadío 2B
Se inició la sesión clínica con un caso clínico de una paciente de 27 años con un carcinoma escamocelular de cérvix uterino de 6 cm, con leve compromiso parametrial – estadío 2B. La RM y el PET-CT evidenciaban un ganglio necrótico en la cadena ilíaca externa derecha. Al preguntársele al público cuál sería el tratamiento a seguir, la mayoría respondió radioquimioterapia.
A favor de radioterapia
La primera conferencista – Gillian Thomas – radioterapeuta de Canadá presentó su perspectiva sobre el manejo de pacientes con estadíos 2B y el uso potencial de cirugía o radioterapia. En su concepto, esta paciente debería ser incluida en estudios clínico de radioquimioterapia con cetuximab, u otro ensayo clínico. En caso de que tal situación no sea posible, delimita las opciones de manejo a quimiorradioterapia (CTRT) o quimioterapia neoadyuvante (NACT) seguida por cirugía (Sx), seguida por radio(quimioterapia) adyuvante (CTRT).
Existe evidencia incontrovertible de que la CTRT es superior a la RT, pero no existe evidencia incontrovertible de que NACT seguida por Sx es superior a CTRT. Postula que es poco probable que la cirugía sea muy eficaz dado el excelente control local que se obtiene con radioterapia en tumores de hasta 7 cm. La falla pélvica central en tumores de <5, 5-6.9 y >7 cm es del 2%, 9% y 20%, respectivamente. Para el tumor de la paciente en cuestión, la probabilidad de falla es del 6%. En este grupo de pacientes, el tratamiento quirúrgico es inferior a la CTRT obteniéndose una supervivencia libre de progresión del 60% con histerectomía radical más disección ganglionar retroperitoneal, comparado con 78% con CTRT (Peters, JCO, 2000), especialmente si tenemos en cuenta que la quimioterapia aumenta la eficacia de la radioterapia (Morris et al, NEJM, 1999).
En un estudio que incluyó 441 pacientes aleatorizados entre NACT seguida por Sx comparado con RT no se encontró ventaja en ningún grupo con una supervivencia a 5 años de casi 60% en ambos grupos (Benedetti-Panici, JCO, 2002). Los patrones de falla fueron predominantemente locales con NACT, y sistémicos con CTRT. Aproximadamente la mitad de las pacientes asignadas a NACT seguida por Sx requirieron RT (o CTRT) adyuvante por márgenes comprometidos, ganglios linfáticos positivos. Si se va a utilizar NACT, se recomienda un esquema de 3 medicamentos como TIP, pues parece superior a IP (Buda, JCO, 2005). En vista de que la NACT seguida por Sx no incremente la supervivencia al compararlo con (subóptima) RT, se recomienda utilizar CTRT como estándar de manejo para pacientes con estadío 2B. Se reserva la cirugía para recaídas centrales.
A favor de cirugía
Posteriormente, Nicoletta Colombo presentó su posición a favor de cirugía. Inició informando que la estadificación clínica e imagenológica (con RM, PET-CT, etc) subestima el compromiso de ganglios linfáticos pélvicos en un grupo importante de pacientes. La importancia de la estadificación quirúrgica es que si hay compromiso ganglionar pélvico exclusivo, se puede evitar la radioterapia paraaórtica con el doble de complicaciones (8% vs 4%) y mortalidad (2% vs 1%) al compararala con radioterapia pélvica exclusiva. La doctora Colombo menciona un meta-análisis publicadao en el JCO en el 2002 (20(1):179-88) en el que la NACT seguida por Sx incrementa la supervivencia en 14% en pacientes con estadío 2. Dicho beneficio NO se observa en pacientes con estadío 3. Se reitera que TIP (Paclitaxel 175 mg/m2, Ifosfamida 5 gr/m2 y Cisplatino 75 mg/m2) es superior a IP con una respuesta óptima (Completa o Parcial buena) del 48% con la tripleta al compararla con sólo 23% obtenido con la dupleta (SNAP01). En el SNAP02 se evidenció que TIP es mejor que Cisplatino + Paclitaxel.
Otro punto que resaltó la conferencista es que la NACT disminuye el compromiso pélvico del 43% al 25%, al igual que el compromiso parametrial (Chen, Gyn Onco 110: 2008).
Al igual que la expositora anterior, si hay compromiso ganglionar o márgenes positivos luego de NACT seguida por Sx, se debe proceder con RT. El riesgo de modalidad triple, con su incremento en su morbilidad debe ser tenido en cuenta. Los aspectos hormonales femeninos y la función sexual son mejor preservados en el grupo que recibe NACT seguida por Sx.
Opinión
Con la evidencia disponible, podemos afirmar que no hay grandes diferencias en cuanto a la supervivencia esperada con CTRT o NACT seguida por cirugía en pacientes con estadío 2B de menos de 7 cm de diámetro (pese al meta-análisis citado que favoreció el brazo quirúrgico). Mientras se realizan los estudios adicionales que nos van a dar mayor claridad en el tema, considero que la mejor opción para pacientes jóvenes y sanas es quimioterapia neoadyuvante con TIP por 2-3 ciclos, seguida por histerectomía radical. Se le debe explicar bien a la paciente que tiene aproximadamente un 50% de probabilidad de requerir de radioterapia postoperatoria si los márgenes están comprometidos, o se evidencia compromiso ganglionar en la disección retroperitoneal pélvica o en la región paraaórtica. Sugiero la misma estrategia para pacientes que sean malas candidatas para radioterapia. Las toxicidades asociadas a la radioterapia se evitarían en un porcentaje alto de pacientes con esta estrategia. La salud sexual y los aspectos hormonales de la mujer también serían también mejores en aquellas que no requieran radioterapia adicional.
Para las otras pacientes, se recomienda quimiorradiación con cisplatino radiosensibilizante semanal 40 mg/m2 (máximo 60 mg) cada semana, durante la radioterapia.
Para practicar cirugía, se requiere del concurso de un cirujano motivado, así como el uso de factores estimulantes de colonias. Sin estos, no es posible practicar este tipo de maniobras.
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