Terapia sistémica de cáncer metastásico de colon y recto

Resumen para las memorias del 7mo simposio de coloproctología, 15-16 de Mayo de 2009, Hotel Intecontinental de Medellín.

Abstract
Median overall survival of patients with metastatic colorectal cancer (MCRC) has improved over the past two decades. First, the introduction of 5-Fluoruracil (FU), a pyrimidine analog that antagonizes DNA synthesis, nearly doubled the survival to about 1 year when compared to best supportive care. Irinotecan, a topoisomerase I poison; oxaliplatin, a DNA synthesis antagonist; and capecitabine, an oral form of FU, have increased the armamentarium against this illness. In several combinations, most notably a pyrimidine analog plus irinotecan or oxaliplatin further increased median survival to about 15 months. The incorporation of all these agents further increased the median survival to about one and a half years.

Biologic agents targeting Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) and the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) when added to other agents increase survival of MCRC patients. Bevacizumab, a monoclonal antibody against VEGF, in combination with FU – or FU analog -, and irinotecan or oxaliplatin increases median survival to about 20-22 months in several trials. Similar results have been achieved with Cetuximab, a monoclonal antibody against the EGFR, when added to FU – or FU analog -, and irinotecan or oxaliplatin. The benefit of cetuximab is confined to those patients with wild-type K-ras. In this particular group, the median survival achieved with the addition of cetuximab is close to 2 years. Mutated K-ras, a constitutionally active oncogene, confers poor prognosis and is predictive of unresponsiveness to EGFR-directed therapy. All these advances have come with mild to moderate toxicity, manageable even to many aged patients.

The integration of all the available technology has resulted in nearly quadrupling of the median survival of patients with MCRC. Several questions remain to be answered, but some life has been conquered in the meanwhile.

INTRODUCCIÓN
La terapia del cáncer de colon y recto metastásico ha experimentado una espectacular revolución desde 1995 con el advenimiento de varios medicamentos que han incrementado la supervivencia de la mayoría de los pacientes. Algunos pacientes incluso pueden aspirar a la curación.

SINOPSIS DE LA EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO DE CÁNCER DE COLON Y RECTO METASTÁSICO
La supervivencia mediana de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico no tratados es de unos 6 meses. Con la adición de quimioterapia con Fluourouracilo (y folinato de calcio) se obtiene una respuesta parcial en aproximadamente el 20% de los pacientes con un incremento de la sobrevida mediana a aproximadamente 11 meses, (1). El Fluoruracilo es una fluoropirimidina que actúa como inhibidor de la timidilato sintetasa (por este mecanismo inhibe la formación de DNA). La adición de folinato potencia la inhibición de la timidilato sintetasa al estabilizar la unión del fluoruracilo a la enzima. La administración del fluorouracilo infusional es levemente superior a la administración en bolo, con una respuesta parcial del 22% comparada con 14%, lo que se traduce en un leve incremento en la sobrevida (2).

Otros medicamentos como el irinotecán, oxaliplatino, capecitabina, cetuximab y bevacizumab han sido aprobados en los Estados Unidos entre 1999 y el 2004 para el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico. En general, cada nuevo medicamento se adiciona a la espina dorsal basada en fluoropirimidina, incrementando la eficacia antitumoral.

La capecitabina, irinotecán y el oxaliplatino son citostáticos convencionales. La capecitabina es una fluoropirimidina oral con un mecanismo de acción idéntico al fluoruracilo. El irinotecán inhibe la topoisomerasa I que interfiere con la reparación del DNA. El oxaliplatino interfiere con la replicación del DNA, y parece disminuir la timidilato sintetasa celular. El cetuximab y el bevacizumab son anticuerpos monoclonales dirigidos a dianas moleculares como el receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en el caso del cetuximab, en tanto que el bevacizumab inhibe al factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF).

IRINOTECÁN MÁS FLUOROPIRIMIDINAS
En un estudio Europeo con 387 pacientes con cáncer colorrectal metastásico no previamente tratado se demostró que la adición de irinotecán al esquema estándar de folinato + fluoruracilo incrementó la respuesta de 31% a 49%, y la supervivencia mediana 14.1 meses a 17.4 meses, con incremento manejable en la toxicidad. (3). Estes resultado fue replicado en los Estados Unidos en un estudio que incluyó 683 pacientes en los que se demostró que la combinación de irinotecán, folinato y fluoruracilo era superior a irinotecán o fluoruracilo y folinato con aumento de la respuesta de 21% a 39%, con un incremento en la supervivencia mediana de 12.6 a 14.8 meses (4).

OXALIPLATINO MÁS FLUOROPIRIMIDINAS
La adición de oxaliplatino más fluoropirimidinas infusionales (FOLFOX4, ver abajo) también ha demostrado incremento en la sobrevida global con unos resultados similares a los obtenidos con la adición del irinotecán (5).



OXALIPLATINO O IRINOTECÁN EN PRIMERA LÍNEA
En el ambicioso estudio N9741 liderado por Richard Goldberg se aleatorizaron 1,691 con carcinoma de colon metastásico, no previamente tratados, a uno de 7 regímenes de quimioterapia. Luego de establecer toxicidad inaceptable de varios de ellos, se continuó el reclutamiento de pacientes en uno de 3 esquemas: oxaliplatino + fluoropirimidina infusional (FOLFOX4), irinotecán + fluoropirimidina en bolo (IFL), o la combinación de irinotecán + oxaliplatino (IROX). Este estudio demostró mayor respuesta (45% vs 31%), superviviencia libre de progresión (8.7 meses vs 6.9 meses), supervivencia global (19.5 meses vs 14.8 meses) y supervivencia a 5 años (9.8% vs 3.7%) a favor del FOLFOX4 al compararlo con IFL (6). Los resultados de este estudio establecieron el FOLFOX como el esquema de quimioterapia de primera línea preferido por los norteamericanos. Pero hay que tener en cuenta que los esquemas de tratamiento con irinotecán en este estudio no incorporaron fluoropirimidinas infusionales. Más importante aún para la interpretación de la aparente superioridad del brazo con oxaliplatino es que, al momento de realizar este estudio, éste agente no tenía aprobación de la FDA de Estados Unidos para su uso. Los pacientes que recibieron irinotecán como tratamiento inicial no tuvieron la misma probabilidad de recibir quimioterapia con oxaliplatino al progresar, en tanto que una proporción mucho mayor de pacientes tratados con oxaliplatino recibieron irinotecán al progresar.

Otro importante estudio estableció exploró las diferentes secuencias de tratamiento con FOLFOX seguido al momento de progresión por FOLFIRI (esquema esencialmente igual al FOLFOX en donde se remplaza al oxaliplatino por irinotecán), o viceversa. La respuesta en ambos grupos fue esencialmente la misma (aproximadamente 35%), y la supervivencia mediana en ambos grupos también fue esencialmente la misma (aproximadamente 20 meses). La toxicidad gastrointestinal con diarrea y alopecia fue mayor con FOLFIRI, y la neurotoxicidad fue mayor con el oxaliplatino (7).

La importancia de la exposición a todos los agents disponibles se estableció luego de un meta-análisis que incorporó la información individual de 5768 pacientes que participaron en 11 estudios fase III. Aquellos pacientes que fueron expuestos a fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán tuvieron una supervivencia global mayor que los que no. El orden de exposición a los agentes no tuvo impacto en la supervivencia (8).

En conclusion, el tratamiento óptimo de pacientes con cáncer metastásico de colon y recto requiere de la exposición a los 3: fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán. La secuencia de exposición no parece ser importante. No todo queda establecido, sin embargo. Por ejemplo, varias preguntas surgen sobre la forma de administrar estos agentes en combinación de dupletas o tripletas, o en forma secuencial como veremos a continuación.

TERAPIA CON MONOAGENTE SECUENCIAL, DUPLETAS O TRIPLETAS
Los estudios que han explorado la terapia inicial con esquemas que incluyen fluoropirimidina + oxaliplatino + irinotecán como el FOLFOXIRI han obtenido resultados contradictorios. El estudio de Falcone et al. fue positivo con una impresionante supervivencia global de 22 meses (9). Pero el estudios corroboratorio de Souglakos et al. en Grecia fue negativo (10). Las toxicidades si se incrementan en forma sustancial. En vista de lo anterior, esta estrategia no es utilizada en forma rutinaria por la mayoría de los oncólogos del mundo.

Pocos estudios han tratado de responder a la pregunta de si hay un incremento en la supervivencia con la terapia inicial con dupletas (fluoropirimidina + irinotecán o fluoropirimidina + oxaliplatino), o terapia secuencial con monoagente. En el CAIRO I Holandés se encontró que la supervivencia mediana era igual en ambos grupos (aproximadamente 17 meses, con menos toxicidad en el grupo que recibió quimioterapia secuencial con monoagente (11). El MRC FOCUS de Inglaterra tampoco encontró diferencias en la supervivencia global en los pacientes tratados con terapia secuencial al compararlo con dupletas (12).

Quienes defienden el uso de quimioterapia de combinación en primera línea aducen que tanto el CAIRO como el MRC FOCUS tuvieron supervivencias medianas muy bajas comparadas con las obtenidas en la literatura más reciente. La administración de dupletas al inicio incrementa la probabilidad de que el paciente reciba todos los agentes eficaces en cáncer de colon que se ha mencionado como un factor pronóstico importante en este grupo de pacientes (8). La resectabilidad potencial es muy baja cuando se utiliza terapia secuencial, en tanto que alcanza 7-12% cuando se utiliza quimioterapia de combinación. Con quimioterapia secuencial se debe continuar por término indefinido, en tanto que los pacientes que tienen un CEA normal al inicio y la mantienen durante la quimioterapia; así como los pacientes con CEA elevado que lo normalizaron dentro de los 3 primeros meses de quimioterapia, pueden tener un intervalo libre de quimioterapia sin peligro para su vida luego de 6 meses de quimioterapia como se estableció en el OPTIMOX1 (13). La toxicidad INICIAL es mayor con la quimioterapia de combinación, pero nadie ha establecido que la toxicidad global sea inferior en el tiempo con la quimioterapia secuencial.

En síntesis, la quimioterapia con monoagente secuencial no es recomendable para pacientes potencialmente resecables, con desempeño pobre como resultado de enfermedad tumoral activa, con mal pronóstico, y aquellos que son potencialmente candidatos a intervalos libres de quimioterapia. Algunos pacientes con comorbilidades NO toleran la quimioterapia de combinación, y se pueden beneficiar de terapia subóptima como la quimioterapia secuencial.

ANTICUERPOS MONOCLONALES
Como vimos, con los incorporación de las fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán en diferentes estrategias, y combinaciones, se obtiene una supervivencia mediana de aproximadamente 18 meses. En sí mismo, éste constituye un gran avance para los pacientes con esta enfermedad. Sin embargo, los más grandes avances en el tratamiento de esta enfermedad lo constituyen la incorporación de dos anticuerpos monoclonales humanizados dirigidos a dianas moleculares relevantes para el crecimiento tumoral, el bevacizumab y el cetuximab.

IMPORTANCIA DE LA ANGIOGÉNESIS EN EL DESARROLLO DE METÁSTASIS
Para el crecimiento tumoral, el desarrollo y mantenimiento de metástasis se requiere de la formación de vasos sanguíneos que le permitan la nutrición a las células tumorales. Este proceso se denomina angiogénesis. Los vasos sanguíneos formados por este proceso son altamente permeables convirtiéndose en vehículos relativamente ineficientes para la perfusión. Los agentes antineoplásicos no alcanzan las mismas concentraciones en estos vasos que en otros sitios, explicando en parte la relativa insensibilidad de los sitios tumorales metastásicoos a estos agentes. El factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF por sus siglas en inglés) es el mediador principal de la angiogénesis tumoral constituyéndose en una diana molecular importante en oncología. Cuando se bloquea el VEGF se destruyen los vasos formados, se disminuye la permeabilidad excesiva de los vasos restantes incrementando su perfusión efectiva, aumentando – con ello - la concentración de antineoplásicos que van a estar en contacto con las células tumorales en los sitios de metástasis.

BEVACIZUMAB
El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el VEGF que ha revolucionado la oncología en muchas enfermedades. Se administra en forma intravenosa, y tiene un perfil de toxicidad comparativamente favorable que incluye hipertensión, proteinural, eventos tromboembólicos arteriales, perforación gastrointestinal, sangrado, y retardo en la cicatrización.

La adición de bevacizumab a quimioterapia con fluorouracilo y folinato de calcio incrementa la respuesta del 17 al 40% (14). La adición de bevacizumab a IFL (Irinotecan, Fluororuracilo y Folinato de calcio) es claramente superior al tratamiento con IFL sin el anticuerpo en términos de respuesta objetiva (44.8% vs 34.8%), sobrevida libre de progresión (10.6% vs 6.2%) y sobrevida global (medianas de 20.3 meses vs 15.6 meses)( 15). Con esquemas más modernos de administración de irinotecán como el FOLFIRI se encuentra unas respuestas del orden del 50%, con supervivencias medianas de 22 meses al adicionarle Bevacizumab en estudios no aleatorizados (16). Además del irinotecán, la combinación de Bevacizumab con oxaliplatino (FOLFOX) exhibe respuestas similares a las obtenidas con los esquemas basados en irinotecán (49%), con supervivencias medianas de 21 meses (17). La combinación Bevacizumab + FOLFOX o CapeOX (en el que la capecitabina es la fluoropirimidina) se ha convertido en la quimioterapia de primera línea más utilizada en Norteamérica para esta enfermedad.

El bevacizumab también es eficaz en segunda línea, aunque menos, con supervivencias libres de progresión y supervivencia global del orden de 7.2 y 12.9 meses, respectivamente al combinarlo con FOLFOX (18). Más allá de segunda línea, no hay beneficio sustancial con la adición de bevacizumab a la terapia antineoplásica.

La adición de Bevacizumab a los esquemas de quimioterapia convencionales es importante para obtener la resectabilidad con intención curativa en esa minoría de pacientes que son candidatos potenciales a este tratamiento como fue establecido en el First-BEAT, un estudio fase IV que encontró que 12% de los pacientes fueron intervenidos quirúrgicamente con resección de metástasis hepáticas, con una alta probabilidad de resección completa de su tumor cuando se combinó bevacizumab + regimen que contiene oxaliplatino (19). Otro estudio Fase IV – el BRiTE – sugiere la importancia de continuar con el bevacizumab más allá de la progresión inicial con supervivencias medianas de aproximadamente 22 meses (20). Pese a estos resultados de un gran estudio descriptivo, no hay evidencia prospectiva, aleatorizada que la avale. De mayor importancia, a mi juicio, es la demostración de la relativa seguridad en la administración del Bevacizumab en pacientes mayores de ancianos. En el BRiTE se incluyeron 161 pacientes mayores de 80 años. El análisis encontró una duplicación de los eventos tromboembólicos arteriales en este grupo de población, al compararlo con los menores de 65 años. Aún con este incremento en el riesgo, se encontrón que la rata de eventos serios en mayores de 80 años es <5%. Se concluye que se puede ofrecer tratamiento con bevacizumab a pacientes mayores de 80 años que sean candidatos a quimioterapia (21).

El uso de Bevacizumab en combinación con fluoropirimidina, y oxaliplatino o irinotecán, en primera línea se ha constituido en uno de los estándares de manejo más utilizados en los centros de excelencia, pues mejora todos los parámetros relevantes en oncología, sin un incremento sustancial en la toxicidad. Su uso es particularmente importante cuando se considera que la enfermedad metastásica puede ser potencialmente resecada con intención curativa (en combinación con esquemas que contienen oxaliplatino).


FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO Y K-RAS EN CÁNCER DE COLON Y RECTO
El receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés) es expresado por la inmensa mayoría de los cánceres de colon y es importante para la transducción de señales de crecimiento y proliferación celular. La activación de esta vía está implicada en la progresión tumoral, en tanto que su antagonismo ha demostrar efecto antitumoral en cáncer de colon, entre otros.

El K-ras es un componente corriente abajo de la vía del EGFR. La activación del K-ras causa proliferación celular. El K-ras mutado (mK-ras) está activado causando proliferación celular independiente de la activación corriente arriba del EGFR. Por lo tanto, las drogas que antagonizan el EGFR como el Cetuximab y el Panitumomab no detienen la proliferación celular celular en células tumorales con mK-ras. El mK-ras se encuentra en aproximadamente el 40% de los cánceres colorectales, y es un evento temprano en la historia natural de la enfermedad. De tal manera que puede ser evaluado en tumor primario, con un test simple en el tejido en los bloques de parafina. En el 2008 se estableció en estudios clínicos que los pacientes que exhiben mK-ras no responden a terapia dirigida contra el EGFR (ver abajo). De hecho, existe evidencia de que este tipo de medicamentos puede causar daño en pacientes con mK-ras particularmente en combinación con FOLFOX. El valor del test es de 300-500 dolares, altamente costo-efectivo. Los pacientes con mK-ras exhiben una supervivencia menor. Así que el mK-ras es pronóstico, además de predictivo.

CETUXIMAB
El cetuximab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico que causa lisis de las células tumorales por perforación de la membrana celular. Cuando es utilizado como agente único tiene una respuesta del 10%, pero cuando se combina con irinotecán (en pacientes refractarios a irinotecán) se incrementa la respuesta al 22% (22).

La adición de Cetuximab al FOLFIRI (Irinotecán con Fluoruracilo más folinato) incrementó en forma significativa la supervivencia libre de progresión en pacientes con cancer colorectal metastásico no previamento tratados, con una reducción del 15% en el riesgo de progresión, con incremento en la tasa de respuestas. La mejoría en la supervivencia libre de progresión es más pronunciada en el subgrupo de pacientes que solo tienen metástasis hepaticas. No hubo toxicidades inesperadas. La neutropenia, diarrhea y las reacciones cutáneas fueron las toxicidades grado 3-4 más comunes. La supervivencia libre de progresión fue más notoria en pacientes que desarrollaron más exantema durante el tratamiento (Grado 3: 11.3 Grado 2: 9.4 y Grado 0-1: 5.4 meses). Los pacientes con wtK-ras tratados con cetuximab tuvieron una supervivencia mediana de 24 meses, comparado con 21 meses de aquellos que no lo recibieron (23). El impacto de la mutación del K-ras se corroboró en los estudios OPUS, CAIRO II, y EVEREST. En el OPUS se estableció que los pacientes con wtK-ras que recibieron cetuximab en primera línea obtuvieron una respuesta del 60%, casi 20% más que los que no lo recibieron. Esta magnitud de beneficio no había sido observada previamente en estudios fase III (24).

TERAPIA DUAL CON ANTICUERPOS MONOCLONALES
En el CAIRO II se encontró que la adición de cetuximab a la combinación de quimioterapia más bevacizumab fue deletérea en términos de la supervivencia libre de progresión (PFS, por sus siglas en inglés), así como en la supervivencia glogal (OS, por sus siglas en inglés) (25). El PACCE demostró también que la adición de terapia contra el EGFR, esta vez con Panitumumab, también causó efectos deletéreos en pacientes tratados con bevacizumab + quimioterapia en forma simultánea (26). La toxicidad no fue particularmente alta con la combinación de anticuerpos y no podría explicar la disminución en la PFS. No sabemos por qué la combinación de bevacizumab + cetuximab causa daño a los pacientes. Esto es un problema para el CALGB 8405 que está reclutando pacientes para recibir FOLFOX/FOLFIRI con bevacizumab +/- Cetuximab. Este estudio se debe modificar para estratificar los pacientes para K-ras, y considerar el cierre del brazo que evalúa la terapia dual monoclonal. Este estudio se reinició con modificación en el reclutamiento para sólo incluir cetuximab para aquellos pacientes que tienen wtK-ras.



ESQUEMAS ACTUALES DE QUIMIOTERAPIA PARA CÁNCER DE COLON – VARIACIONES DE USO COMÚN

Además de los nuevos medicamentos, se han ido refinando las estrategias de administración de los medicamentos antiguos. A continuación se hace algunas consideraciones de índole práctico sobre los diferentes esquemas de quimioterapia en cáncer de colon buscando mantener la eficacia, aumentando la seguridad y la conveniencia. Esta sección del artículo se basa en información obtenida en el último año en diferentes eventos y transmitida por varios expertos que incluyen a Eric Van Cutsem, John Marshall, Paulo Hoff, Axel Grothey, Wells Messersmith, y Carlos Vargas. Los esquemas más comúnmente utilizados están en el apéndice A.

El FOLFOX4 fue inventado por Avery DeGramont y contiene oxaliplatino, folinato, bolo de FU e infusión de FU. Es un regimen más tóxico que las variaciones. La más utilizada de las variaciones de FU es mFOLFOX6 que evita el bolo de FU y el folinato en el segundo día del ciclo. Al igual que con el FOLFOX, FOLFIRI también ha sido modificado para volverlo menos tóxico y más fácil de administrar. Se describe el CapeOX original, pero se explica que la mayoría de los oncólogos en la comunidad utilizan variaciones sobre el tema con la dosis de oxaliplatino o irinotecán cada 2 semanas, con capecitabina 1 semana si, una semana no. De cuidado, la combinación de Capecitabina + Irinotecán en dosificación convencional se asoció a una alta toxicidad gastrointestinal (diarrea) como fue establecido en el estudio de Fuchs (BigC).

El bevacizumab tiene una vida media larga que permite flexibilidad en el esquema de manejo. La más común es 5 mg/kg cada 2 semanas que cuadra con FOLFOX y FOLFIRI. También se puede administrar 7.5 mg/kg cada 3 semanas cuando se va a adicionar CapeOX original.

La administración clásica de Cetuximab incluye una dosis de carga de 400 mg/m2, seguido por 250 mg/m2 cada semana. Como alternativa, se ha venido utilizando Cetuximab 500 mg/m2 cada 2 semanas. En combinación con irinotecán, el cetuximab puede ser administrado cada semana o cada 2 semanas. El Dr. Marshall prefiere el uso de Cetuximab 500 mg/m2 cada 2 semanas + Irinotecán 180 mg/m2 cada 2 semanas.

El Panitumumab no está disponible en Colombia, pero se administra a dosis de 6 mg/kg cada 2 semanas, como agente única. No requiere de premedicación.

Para la mayoría de los expertos las opciones en primera línea de tratamiento en pacientes con enfermedad metastásica que pueden tolerar terapia intensiva incluyen iniciar con FOLFOX o CapeOX + Bevacizumab. En general, los norteamericanos reservan la quimioterapia con irinotecán (FOLFIRI) para la segunda línea. La adición de Cetuximab (y panitumumab) a los esquemas de tratamiento con FOLFIRI, irinotecán o como agente único se reserva para aquellos pacientes con wtK-ras (K-ras sin mutación).

Otra estrategia sería utilizar FOLFIRI + Bevacizumab en primera línea. En caso de progresión se podrían seleccionar cualquiera de los siguientes: FOLFOX, CapeOX, Irinotecán + Cetuximab, Cetuximab agente único, Panitumumab agente único. De nuevo, el beneficio de cetuximab y panitumumab se restringe exclusivamente a los pacientes que no tienen mutación del K-ras, como ya se ha clarificado.

Para pacientes que no pueden tolerar terapia muy intensiva, se puede utilizar FU + Bevacizumab (o Capecitabina + Bevacizumab) como terapia inicial, seguida por FOLFOX., CapeOX, FOLFIRI, o Irinotecán dependiendo de si el estado funcional de los pacientes permiten la administración de estos esquemas más tóxicos.

ASPECTOS PRÁCTICOS PARA EL MANEJO DE LA TOXICIDAD DE LOS ESQUEMAS ANTINEOPLÁSICOS DE CÁNCER DE COLON
Neuropatía periférica: Ocurre en el 82% de los pacientes tratados con oxaliplatino + folinato + fluoruracilo. Se recomienda evitar el hielo y las medidas frías para la neuropatía grado 1 (no interfiere con las actividades normales).

Para tratar de establecer el uso más estratégico del FOLFOX + Bevacizumab se desarrolló el estudio CONCEPT pues en los estudios previos se ha observado que los pacientes suspenden el tratamiento por otras razones diferentes a progresión. En el CONCEPT se evalúan 2 problemas que se observan en el uso de los agentes involucrados: 1. Neurotoxicidad por oxaliplatino, que es un evento acumulativo, y muy incómodo para los pacientes. En el CONCEPT se utlizaron 2 estrategias: A. Vacaciones de oxaliplatino, con reintroducción del agente después de un cierto número de ciclos. Limitando la exposición de los pacientes al oxaliplatina. B. Adicionar calcio y magnesio junto con el oxaliplatino. 2. Mielosupresión: La estrategia para evitar la mielosupresión incluyó la eliminación del FU en bolo del FOLFOX6. El reclutamiento fue lento, y se retiró la aleatorización del grupo que recibió calcio y magnesio a petición de los investigadores que consideraban que esta estrategia era eficaz. Posteriormente, el comité monitor de seguridad (SMC, por sus siglas en inglés) encontró una sospecha de que la respuesta de los pacientes que recibían calcio y magnesio era inferior a los que recibían placebo. Las diferencias parecían grandes 17% vs 34%, pero no eran respuestas validadas sino que se basaban en la información presentada por la compañía encargada de los aspectos administrativos del estudio o CRO (por sus siglas en inglés). Se cerró el estudio. Una vez cerrado el estudio, se procedió a hacer una evaluación radiológica independiente para establecer si, efectivamente, la adición de calcio y magnesio tenía un efecto deletéreo en la respuesta antitumoral con oxaliplatino. En esta evaluación, ciega desde todo punto de vista, se encontró que no había impacto del calcio y magnesio en cuanto a la tasa de respuestas. Se continuó el análisis del estudio, y se encontró que el oxaliplatino intermitente es eficaz y seguro, obteniéndose una disminución en el riesgo de neuropatía periférica inducida por oxaliplatino. Hay un incremento en el PFS en los pacientes con oxaliplatino intermitente en comparación con oxaliplatino continuo. Además, se encontró que el calcio + magnesio disminuía la neurotoxicidad. En quimioterapia adyuvante el NCCTG (N04C7) encontró que la adición de calcio y magnesio a oxaliplatino disminuye el desarrollo de neurotoxicidad en pacientes que reciben FOLFOX. Axel Grothey considera el uso de calcio y magnesio estándar de tratamiento para disminuir la neurotoxicidad crónica, acumulativa.

Para las neuropatías que interfieren en las actividades normales, grado 2, se ha recomendado la adición de calcio y magnesio. La adición de calcio y magnesio ha sido debatido ampliamente, como ya se explicó. Las guías de la NCCN no recomienda la suplementación de calcio y magnesio. Otras estrategias para disminuir la neurotoxicidad por oxaliplatino incluyen la adición intervalos libres de oxaliplatino en el tratamiento como en la estrategia OPTIMOX. Gabapentina no parece beneficiar a este grupo de pacientes.

Bevacizumab se asocia a hipertensión, sangrado y complicaciones de la cicatrización de heridas quirúrgicas. Se recomienda el manejo rutinario de la hipertensión, cuando esta ocurra – aunque el uso de diuréticos y beta bloqueadores no goza de gran popularidad en pacientes con riesgo de deshidratación y con fatiga por su enfermedad de base. Se puede iniciar bevacizumab después de una cirugía reciente, siempre y cuando la cicatrización de la herida quirúrgica esté completa. Con respecto al sangrado, un accidente cerebrovascular en los últimos 6 meses es una contraindicación relativa para el uso de bevacizumab. No hay contraindicación para el uso de warfarina en pacientes con bevacizumab, pero se debe evaluar el INR como en otros pacientes. El Bevacizumab puede causar proteinuria, y esta debe ser seguida cuando ocurre.

El Cetuximab causa exantema acneiforme en el 90% de los pacientes. Para exantema grado 1 o 2 se recomienda el uso de antibióticos tópicos u orales que permitan continuar el tratamiento. Hay evidencia, aún no publicada, de que el tratamiento con antibióticos profilácticos disminuyó en un 50% el desarrollo de exantema acneiforme en pacientes que recibieron panitumumab (medicamento que tiene un perfil de toxicidad similar al cetuximab al compartir el mecanismo de acción). Por supuesto, mK-ras se convierte en una contraindicación para el uso de Cetuximab (y Panitumumab).

El irinotecán se asocia a diarrea severa. La diarrea que ocurre justo después de la administración del irinotecán puede ser tratada con atropina; para la diarrea que ocurre en la casa, se recomienda loperamida (2 mg cada 2 horas), y se debe considerar el uso de antibióticos en pacientes con diarrea severa, especialmente si son ancianos. El uso de antibióticos profilácticos no ha demostrado disminuir el riesgo de diarrea inducida por ininotecán. La expresión del gen UGT1A1*28 correlaciona con diarrea severa asociado al irinotecán, en estudios retrospectivos. Hay un test aprobado por la FDA para establecer la presencia del gen, pero no está disponible en Colombia. No sabría qué hacer con los estudios. Ni siquiera en los Estados Unidos es de uso común.

¿Qué hacer con los pacientes con historia de enfermedad coronariana isquémica? Existen reportes de eventos coronarios agudos en pacientes que reciben irinotecán, o fluoruracilo infusional. Se debe informar del riesgo de estos eventos a los pacientes con historia de enfermedad coronaria. De igual forma, se les debe dar instrucciones para suspender la infusión de fluoruracilo, y contactar al médico tratante en caso de dolor precordial en pleno tratamiento. En Europa, se le prescribe Raltitrexed (Tomudex) que no se asocia a complicaciones isquémicas.

CONSIDERACIONES FINALES
Tratar de integrar todos los avances que ha habido en cáncer de colon y recto metastásico para incorporarlos de una manera eficaz, segura y costo-efectiva es todo un reto. Existen múltiples opciones de tratamiento cada una con ventajas y desventajas. Las decisiones deben ser individualizadas, pero me permito hacer algunas generalizaciones de mi enfoque personal para pacientes con esta enfermedad según diferentes situaciones clínicas globales. Pero primero es importante recalcar la importancia de establecer el estado de mutación del K-ras en todo paciente con enfermedad metastásica. No creo sustentable la administración de terapia anti EGFR en pacientes con K-ras mutado (o desconocido).

ENFERMEDAD METASTÁSICA POTENCIALMENTE RESECABLE – K-ras MUTADO O K-ras DESCONOCIDO: Bevacizumab + mFOLFOX6, seguida por resección con intención curativa, seguido por al menos 6 meses del mismo esquema.

ENFERMEDAD METASTÁSICA POTENCIALMENTE RESECABLE – K-ras NO MUTADO: Cetuximab + mFOLFIRI o mFOLFOX6, y proceder igual que en el aparte anterior.

ENFERMEDAD NO POTENCIALMENTE RESECABLE – DE ALTA AGRESIVIDAD, BUEN DESEMPEÑO: Bevacizumab + mFOLFOX6. Administrar por 6 meses de oxaliplatino, y posteriormente continuar con Bevacizumab + Fluoropirimidina por 6 meses, con exposición al oxaliplatino. Al progresar proceder con FOLFIRI, y Cetuximab si se establece wtK-ras.

ENFERMEDAD NO POTENCIALMENTE RESECABLE – BAJO VOLUMEN METASTÁSICO O POBRE DESEMPEÑO: Fluoropirimidina + Bevacizumab, considerar FOLFIRI, irinotecán, cetuximab o combinación de cetuximab con otros agentes si K-ras no mutado.

La adición de calcio y magnesio a la infusión de oxaliplatino, y el intervalo libre de oxaliplatino son estrategias que utilizo para minimizar la frecuencia y severidad de la neurotoxicidad.

En pacientes con enfermedad no resecable considero intervalo libre de quimioterapia si se obtiene normalización del antígeno carcinoembrionario, con enfermedad no progresiva por imágenes.

Una vez el paciente ha progresado a todos los agentes, se inicia terapia de soporte o se recluta para un ensayo clínico si está disponible.


REFERENCIAS
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APÉNDICE A – ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA PARA CÁNCER DE COLON METASTÁSICO

FOLFOX4: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Folinato de calcio 200 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1 y día 2; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1 y día 2; seguido por Fluoruracilo 600 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 22 horas, día 1 y día 2. Se repite cada 15 días.

mFOLFOX6: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Folinato de calcio 400 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1; seguido por Fluoruracilo 2400 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 46-48 horas. Se repite cada 15 días.

FOLFIRI: Irinotecán 180 mg/m2, en infusión intravenosa de 90 minutos, día 1; Folinato de calcio 400 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Fluoruracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso, día 1; seguido por Fluoruracilo 2400 mg/m2 en infusión continua intravenosa de 46-48 horas. Se repite cada 15 días.

CapeOX: Oxaliplatino 130 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 14 días. Se repite cada 15 días.

mCapeOX: Oxaliplatino 85 mg/m2, en infusión intravenosa de 2 horas, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 7 días. Se repite cada 15 días.

mCapIRI: Irinotecán 180 mg/m2, en infusión intravenosa de 90 minutos, día 1; Capecitabina 850-1000 mg/m2, dos veces por día, por 7 días. Se repite cada 15 días.

Bevacizumab: En primera línea se recomienda 5 mg/kg intravenoso en infusión de 10-90 minutos, cada 2 semanas. Otra opción es 7.5 mg/kg intravenoso en infusión de 15-90 minutos, cada 21 días. En segunda línea se recomienda 10 mg/kg intravenosos en infusión de 20-90 minutos, cada 2 semanas. Presumiblemente, se podría admitira la dosis de 15 mg/kg intravenosos en infusión de 30 minutos-90 minutos, cada 21 días.

Cetuximab: 400 mg/m2 intravenoso, día 1, seguida por 250 mg/m2 cada semana. Otra alternativa es 500 mg/m2 cada 2 semanas.