Con la siguiente historia clínica antes del ingreso al servicio: En manejo por dermatología desde 01/03/2005 por historia de 4 meses de prurito generalizado, más acentuado en manos y zona genital. No mejoría luego de múltiples tratamientos con esteroides tópicos, loratadina. En 09/2005 se adiciona un brote maculopapular eritematoso generalizado. El diagnostico es Tiña Pedís y Tiña corporis. Se inicia tratamiento con fluconazol + loratadina + betametasona + ciclopirox. En 08/10/2005 asiste a revisión con progresión de su exantema: placas eritematosas color salmón, piel de naranja y queratodermina palmo-plantar. Diagnostico: Ptiariasis Rubra Pilaris interrogada. Inicia tratamiento con UVB con dosis entre 200 y 350J por 10 sesiones. Se realiza biopsia de piel en 14/10/2005. El reporte de patología confirma el Diagnostico de Ptiriasis Rubra pilaris. Se re-inicia tratamiento con esteroides tópicos. Con pobre mejoría es enviada para iniciar tratamiento con PUVA. Recibe 86 sesiones, con mejoría. Regresa a revisión por dermatología en 25/10/2007 con edema facial, fisuración, múltiples lesiones, xerosis, signos de resecado, con otitis extensa descamación (recaída). Se inician retinoides (acitretin). El hemograma muestra: Leucocitos 24.1k/mm4, hematocrito 41% (74% linfocitos), plaquetas 237k/mm3, LDH 704U/L, Es remitida al servicio de hematología para descartar proceso linfoproliferativo.
Evolución desde que inició manejo en el servicio: La citometría de flujo de sangre periférica muestra linfocitos que exhiben el siguiente perfil: CD4: 75%, CD7: 89%, CD 45: 97% (13/06/2008). VIH negativo, HTLV-1 negativo. En 30/05/2008 Biopsia de piel: Infiltrado linfoide atípico - sospechosa de compromiso maligno - se corroboró con inmunohistoquímica que se trata de un linfoma cutáneo de células T. Ecografía abdominal total: NORMAL. Se establece el diagnóstico de Sindrome de Sézary - Micosis fungoides, T4N0M0B1. Estudios de estadificación formal: TAC de tórax, abdomen y pelvis sin compromiso tumoral aparente. Aspirado y biopsia de médula ósea: Compromiso por linfoma / leucemia.
Se inició quimioterapia CICLOFOSFAMIDA + FLUDARABINA entre 07/06/2008 y 28/07/2008, sin respuesta clínica. Recibe quimioterapia con CHOP entre 17/10/2008 y 19/11/2008, con progresión tumoral, y múltiples hospitalizaciones por neutropenia febril. Inició carboplatino + gemcitabina 08/01/2009 complicada por neutropenia febril severa. Igualmente tuvo un accidente cerebrovascular con múltiples lesiones isquémicas occipitales derechas. Al momento de la presentación para staff tiene secuelas neurológicas moderadas consistentes en hemiparesia y disminución de la agudeza visual izquierda, y un desempeño ECOG de 1 (Sintomática, pero ambulatoria), con prurito generalizado (Escala de 9 sobre 10), y lesiones cutáneas en placas, eritematoescamosas, confluentes que comprometen el 80% de la piel (Figura 1). Tiene Leucocitos (k/mm3): 3.7. Hematocrito (%): 33. Plaquetas (k/mm3): 128. Se recomienda tratamiento con Vorinostat. El asegurador desea concepto colegiado sobre la pertinencia de la recomendación.
Figura 1. Compromiso en cara por placas eritematoescamosasa, confluentes, con pérdida de las faneras. Muy pruriginosas.
Propuesta: Se presenta para considerar el uso de Vorinostat como terapia de rescate en paciente con linfoma cutáneo de células T - refractario a varias líneas de tratamiento. La recomendación del uso de este agente se ajusta a la aprobación de la FDA de Estados Unidos (1). El Vorinostat (Nombre comercial: Zolinza) obtuvo aprobación por el INVIMA colombiano para idéntica indicación, y se encuentra disponible en el país.
Presenta: Mauricio Lema Medina MD
Sustentación de la recomendación
El linfoma cutáneo de células T, con componente leucémico es una condición muy grave que tiene un pronóstico muy pobre cuando está en las fases avanzadas (2). El tratamiento tópico con esteroides, con fototerapia UVB, y UVB, retinoides, y quimioterapias sistémicas ofrece control temporal de la enfermedad, pero la progresión tumoral es la regla. El Vorinostat, un inhibidor de las histonas desacetilasas, está indicado en pacientes que han progresado luego de 2 o más tratamientos sistémicos, con una respuesta objetiva de aproximadamente 30%, y con una respuesta subjetiva de aproximadamente el 80% en pacientes con linfoma cutáneo de células T avanzados como esta paciente (3, 4). Esta paciente ha recibido tratamiento con 3 combinaciones de quimioterapia sistémica, con progresión de la enfermedad, y altísima toxicidad evidenciada por múltiples hospitalizaciones por neutropenia febril con infecciones pulmonares intercurrentes. Se considera el Vorinostat la opción de tratamiento con mayor probabilidad de control de su enfermedad.
Como el vorinostat obtuvo aprobación reciente en Colombia, se procede a hacer una pequeña monografía práctica sobre el mismo.
Vorinostat (Zolinza®)
Mecanismo de acción
Inhibidor oral de las desacetilasas de histonas (HDAC) que ayuda a reactivar la expresión de los genes.
LA DESACETILACIÓN ES IMPORTANTE PARA LA TRANSCRIPCIÓN Y EXPRESIÓN DE LOS GENES
La unidad básica que se repite en la cromatina es el nucleosoma. El nucleosoma consiste en 146 pares de bases de ADN dispuestos alrededor de la estructura central formada por onco proteínas estructurales (histonas), llamada un octámero de histonas. El estado de acetilación de las histonas es controlado por los efectos opuestos de la acetiltransferasa de histonas (HAT) y la desacetilasa de histonas (HDAC). Estas enzimas actúan en equilibrio dinámico para modifica a las histonas, con lo que regulan la expresión de los genes. La acetilación de histonas por las HATs abre la cromatina y se permite la transcripción de genes. Con las HDAC se desacetilan las histonas, lo que condensa la cromatina e inactiva o silencia la transcripción de los genes.
Existen 4 clases de desacetilasas de histonas. Las HDAC clase I (HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8, HDAC9, HDAC10) se localizan en el núcleo. Las HDAC clase II (HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7) viajan entre el núcleo y el citoplasma en respuesta a las señales celulares. La HDAC clase III (SIRT) desacetila la p53, inhibiendo la apoptosis y la activación transcripcional mediada por p53. La HDAC11 guarda relación con las HDAC clase I. Sin embargo, en términos generales, su secuencia no es los bastante similar como para incluirla en la clase I, y es el único miembro de la clase IV.
Las HDAC también desacetilan proteínas distintas a las histonas como HSP90, tubulina, HIF y p53.
La activación excesiva de las histonas por la actividad anormal de las HDAC presente en algunas células tumorales lleva a una estructura cerrada de la cromatina, lo que impide la transcripción del ADN y la expresión de los genes.
LA INHIBICIÓN DE LA HDAC CON VORINOSTAT
Los inhibidores de las HDAC son compuestos antineoplásicos que actúan modificando la expresión de los genes, restableciendo el equilibrio entre las HAT y las HDAC, aumentando la acetilación de las histonas. Esto da como resultado un desenrollamiento del ADN, lo que forma una estructura abierta de la cromatina y lleva a la activación de los genes para la transcripción.
El Vorinostat es un potente inhibidor de las descetilasas de histonas HDAC1, HDAC2, HIDAC3 (Clase I) y de la HDAC6 (Clase II). El mecanismo de acción antineoplásico del vorinostat no está totalmente caracterizado pero se considera que involucra la activación de los genes supresores de tumores que culminan con la detención del ciclo celular y apoptosis, deteniendo el crecimiento tumoral. El Vorinostat induce la apoptosis en una amplia gama de células transformadas en cultivo.
Farmacocinética
La absorción del Vorinostat luego de la administración por vía oral tanto en ayunas, como después de una comida alta en grasas es esencialmente idéntica, obteniéndose una concentración sérica máxima de aproximadamente 1.2 uM. Aproximadamente el 71% del medicamento se liga a proteínas plasmáticas. El metabolismo del vorinostat es hepático con glucuronización e hidrólisis seguidos por Beta oxidación. Hay una mínima intervención del sistema citocromo P450. La excreción renal es mínima (< 1%).
Dosis y administración
La dosis recomendada es de 400 mg por vía oral una vez al día, con alimentos. Si los pacientes presentan intolerancia al tratamiento, las dosis subscecuentes pueden reducirse a 300 mg por vía oral una vez al día con alimentos. La dosis puede disminuirse todavía más, a 300 mg una vez al día por 5 días consecutivos por semana, según sea necesario. El tratamiento se continúa mientras no haya evidencia de progresión de la enfermedad, ni efectos tóxicos indeseables. No se recomiendan ajustes de dosis por enfermedad avanzada, disfunción renal, ni otras consideraciones distintas a las ya mencionadas.
Contraindicación
El Vorinostat está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los componentes.
Precauciones
Aparato digestivo: Se han descrito alteraciones gastrointestinales, como náusea, vómito y diarrea, que pueden hacer necesario el uso de medicamentos antieméticos y antidiarreicos. Deben administrarse líquidos y electrolitos para evitar la deshidratación. La náusea, el vómito y la diarrea preexistentes deben controlarse adecuadamente antes de iniciar el tratamiento con vorinostat. Sistema hematológico: El tratamiento con vorinostat se asocia con trombocitopenia (plaquetas bajas) y anemia relacionadas con la dosis. Si la cuenta de plaquetas o la hemoglobina se reducen considerablemente durante el tratamiento con vorinostat, debe modificarse la dosis o suspenderse el tratamiento. Aparato vascular: Dado que se han descrito embolia pulmonar y trombosis venosa profunda en pacientes que recibieron Vorinostat, los médicos deben estar alerta en busca de signos y síntomas de esta complicaciones, sobre todo en los pacientes con antecedentes tromboembólicos. Hiperglucemia: Se ha observado hiperglucemia en paciente que recibieron Vorinostat. Debe vigilarse la glucosa sérica, en especial en los pacientes diabéticos o potencialmente diabéticos. Puede ser necesario ajustar la dieta, dar tratamiento normoblucemiante o ambos. Análisis de laboratorio: Se deben realizar análisis cuidadosos de hemograma, química sanguínea, que incluya hidroelectrolítica, glicemia y creatinina sérica. Se deben recibir cada 2 semanas por 2 meses, y cada mes luego.
Interacciones medicamentosas
En algunos pacientes que consumen warfarina en forma concomitante con vorinostat se ha observado incremento en el PT / INR. Se debe monitorizar estrechamente el PT/INR en pacientes que reciban anticoagulación con warfarínicos y que reciban vorinostat.
El uso concomitante del vorinostat con otros inhibidores de la HDAC pueden causar efectos aditivos, potencialmente peligrosos. El ácido valproico es un inhibidor de la HDAC y se han descrito anemias, trombocitopenias y sangrados gastrointestinales severos en pacientes que toman ambas medicaciones. No se esperan otras interacciones medicamentosas con el vorinostat puesto que el citocromo P450 no es importante para su metabolismo.
Efectos adversos
El vorinostat causa diarrea, fatiga, náuseas, trombocitopenia, anorexia, disgeusia, pérdidad de peso, boca seca, alopecia, espasmos musculares, anemia, aumento de la creatinina,disminución del apetito, vómito, escalofríos y estreñimiento.
Presentación
El Vorinostat (Zolinza®) viene en cápsulas de 100 mg, frasco por 120 (cientoveinte).
Referencias
1. Mann BS, Johnson JR, Cohen MH, et al. FDA Approval Summary: Vorinostat for Treatment of Advanced Primary Cutaneous T-Cell Lymphoma. Oncologist 2007 12: 1247-1252
2. Hwang ST, Janik JE, Jaffe ES, Wilson WH. Mycosis fungoides and Sézary syndrome. Lancet. 2008 Mar 15;371(9616):945-57.
3. Duvic M, Talpur R, Ni X et al. Phase II trial of oral vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA) for refractory cutaneous T-cell lymphoma (CTCL). Blood 2007;109:31–39.
4. Olsen EA, Kim YH, Kuzel TM et al. Phase IIB multicenter trial of vorinostat in patients with persistent, progressive, or treatment refractory cutaneous T-cell lymphoma. J Clin Oncol 2007;25:3109–3115
2 comments:
El Dr. Mauricio Jaramillo me informó que estaba de acuerdo con el uso del Vorinostat en esta paciente (Comunicación directa).
Luego de un análisis cuidadoso de la situación clínica de la paciente, el Dr. Rubén Darío Salazar Corcho conceptúa que la paciente puede obtener beneficio del tratamiento propuesto con Vorinostat. En especial, enfatiza que todas las maniobras alternativas con probabilidad significativa de respuesta han sido utilizadas. Propone iniciar con vorinostat, y si se obtiene beneficio sustancial continuar conm mantenimiento con interferón alfa.
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