Carcinoma de endometrio estadío I - Alto riesgo

6th European congress: Perspectives in Gynecologic Oncology
30-31 January 2009
Nice, France
The Palais de la Méditerranée Hotel.

Caso clínico
El caso es el de una mujer de 61 años que consulta por sangrado uterino anormal, se le encuentra un útero aumentado de tamaño. En la biopsia de endometrio se establece un adecarcinoma endometroioide pobremente diferenciado de endometrio, grado 3. Se le practican rayos X de tórax, y TAC de abdomen que no muestran evidencias de metástasis. Se le practica una histerectomía + salpingo-ooforectomía bilateral (TAH + BSO). La palpación de los ganglios pélvicos fue negativa. Se encuentra tumor que infiltra la mitad externa del miometrio (Estadío IC).
Caso 1: No se le practicó linfadenectomía pélvica ni paraaórtica (TLH), sino que se procedió al cierre. Cuál sería la conducta a seguir.
Caso 2: Se le practicó linfadenectomía pélvica y paraaórtica encontrando 27 ganglios pélvicos y 17 paraaórticos. Todos libres de enfermedad neoplásica. Cuál sería la conducta a seguir.

PERSPECTIVA DE RADIOTERAPIA
La doctora Carien Creutzberg analiza el caso desde la óptica de radioterapia. Inicia sus consideraciones informándonos de los factores pronósticos en cáncer de endometrio que incluyen: estadío, edad, tipo histológico, grado, profundidad de la invasión miometrial (o distancia de la serosa), e invasión de los espacios vasculolinfáticos.

FACTORES DE RIESGO y GRUPOS DE RIESGO
De acuerdo con el GOG, el riesgo de enfermedad microscópica pélvica para carcinomas estadío 1 sin enfermedad extrauterina se pueden clasificar en: 1. Bajo riesgo (<5%) que incluyen las pacientes con tumores grado1 con invasión del miometrio < 2/3 del espesor, o grado 2-3 sin invasión miometrial. Las pacientes de alto riesgo (>10%) incluyen a las pacientes con tumores grado3, con invasión >2/3 del espesor endometrial.

Otros grupos han estratificado las pacientes con cáncer de endometrio no metastásico en: Bajo riesgo (aproximadamente 55% de las pacientes): Estadíos IA, y IB, grado 1 y 2, con histología no serosa, ni de células claras. Riesgo intermedio (aproximadamente 30% de las pacientes): Estadío IC, grado 1-2; estadío IIA grado 1-2, sin histología serosa, ni histología de células claras. Riesgo alto (aproximadamente 15% de las pacientes): Estadío IC o IIA, grado 3; estadíos IIB, III o IV, y los tumores con histología serosa o de células claras.

RECOMENDACIONES PARA PACIENTES CON BAJO RIESGO
Para pacientes de bajo riesgo, la TAH+BSO sin linfadenectomía, ni radioterapia ofrece un 95% de supervivencia libre de recaídas a largo plazo. No se recomienda braquiterapia vaginal, pues la recurrencia vaginal sin la braquiterapia es de aproximadamente 2-5%, comparada con 0-2%.

RECOMENDACIONES PARA PACIENTES CON RIESGO INTERMEDIO
1.RADIOTERAPIA EXTERNA POSTOPERATORIA
Para el riesgo intermedio existe considerable controversia sobre la necesidad de adicionar radioterapia pélvica. El estudio noruego Aalders no mostró beneficio de la adición de radioterapia en cuanto a la supervivencia en las pacientes con riesgo intermedio. El estudio PORTEC 1 estableció que el beneficio de la radioterapia se confina a las pacientes de riesgo intermedio que tengan 2 de 3 factores de mal pronóstico siguientes: Grado3, invasión >50% de la pared miometrial y edad >60. Se define entonces como grupo de riesgo INTERMEDIO-ALTO con probabilidad de recaída locorregional de aproximadamente 20% a los 5 años.

El GOG 99 también definió su subgrupo de riesgo intermedio alto así: A. Los tres siguientes factores: Grado 2 o 3, compromiso del 33% externo del miometrio y compromiso del espacio vascular linfático; B. Mayores de 70 años con cualquiera de los factores de riesgo; C. Mayor de 50 con 2 factores de riesgo. Este estudio también mostró que las pacientes que cumplían estos criterios se beneficiaban de radioterapia adyuvante, con una disminución de la recurrencia locorregional del 14% en las pacientes tratadas con radioterapia.

2. LINFADENECTOMÍA
El estudio ASTEC aleatorizó 1408 pacientes con estadío I a linfadenectomía o no. En las pacientes a las que se le practicó linfadenectomía se encontró un 9% de compromiso tumoral pélvico. La supervivencia a 5 años fue igual en ambos grupos (aproximadamente 80%), y la supervivencia libre de enfermedad fue superior en el grupo que no recibió linfadenectomía. La toxicidad fue mayor en el grupo que recibió linfadenectomía, incluyendo un incremento en el riesgo de linfedema: 4% en el grupo linfedenectomizado y 0.3% en las que no lo fueron. El estudio Italiano de linfadenectomía extensa (> de 30 ganglios linfáticos resecados) demostró que el riesgo de linfedema crónico puede alcanzar al 10%, sin beneficio en la supervivencia. Otras toxicidades de la linfadenectomía incluyen: tromboflebitis, incontinencia, trombosis venosa profunda, abscesos pélvicos, obstrucción intestinal y embolismo pulmonar. La morbilidad se estima en 18%, con un 4-5% considerada severa. La mortalidad oscila entre 0.3% y 1%.

3.BRAQUITERAPIA VAGINAL
En el estudio ASTEC / EN 5 se le administró braquiterapia vaginal al 95% de las pacientes que no recibieron radioterapia externa. La supervivencia de ambos grupos fue igual. En el PORTEC-2 se comparó la radioterapia externa contra braquiterapia vaginal en 427 pacientes con cáncer de endometrio estadíos I (> 60 años y estadío IC grado 1-2, o IB grado 3) y IIA luego de TAH+BSO. La supervivencia en ambos grupos fue idéntica, y la calidad de vida fue superior en el grupo que recibió braquiterapia vaginal (En prensa para el JCO, 2009).
Se concluye que la braquiterapia vaginal debe ser el tratamiento de elección en pacientes con carcinoma de endometrio de riesgo intermedio-alto.

ALTO RIESTO
La supervivencia de las pacientes reclutadas en los estudios PORTEC muestran que la probabilidad de muerte por carcinoma de endometrio en pacientes con estadío IC grado 3 es del 20-30%, con supervivencia global de 58-74%. El pronóstico pobre de estas pacientes se exsplica por una probabilidad alta de metástasis a distancia, de aproximadamente 23%. Los estudios actuales buscan establecer el posible beneficio de la terapia sistémica adyuvante en este grupo de pacientes. El JGOG demostró que la supervivencia luego de quimioterapia con CAP era similar al observado con radioterapia. Los resultados de los Japoneses fueron confinados en un estudio italiano. Como es de esperar, la radioterapia fue eficaz en prevenir la recurrencia locorregional, y la quimioterapia la recurrencia a distancia. El Estudio NSGO 9501 – EORTC 55991 reclutó 382 pacientes con alto riesgo (41% estadíos IA, IB; 49% estadíos IC), aleatorizándolas a radioterapia pélvica o radioterapia pélvica + 4 ciclos de quimioterapia. La combinación de quimioterapia más radioterapia incrementó la supervivencia libre de progresión en pacientes con estadío I de alto riesgo (beneficio absoluto de 7%, HR: 0.62%, p=0.03). Una magnitud similar se observó en la supervivencia global pero el p fue de 0.08. El beneficio de la quimioterapia se encontró tanto en el área irradiada como en las no irradiadas. Basados en estos resultados se está ejecutando el PORTE-3 que explora la radioterapia pélvica y la compara con quimiorradioterapia concomitante + quimioterapia adyuvante en pacientes con carcinoma de endometrio de alto riesgo. El esquema es cisplatino 50 mg/m2 x2 ciclos durante la radioterapia, seguido por 4 ciclos de quimioterapia con carboplatino AUC 5 + paclitaxel 175 mg/m2, radioterapia 48.6 Gy (fracciones de 1.8 Gy) + refuerzo con braquiterapia vaginal si invasión cervical.

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIÓN
La evolución del manejo de las pacientes con cáncer de endometrio estadío I se puede resumir en: No requieren radioterapia el 55%; no requieren radioterapia externa el 80%; considere el uso de radioterapia + quimioterapia en el 15% de alto riesgo, apuntando a un incremento en la supervivencia de aproximadamente 10%.
La recomendación de la doctora Creutzberg para esta paciente: No recomienda linfadenectomía, y utilizaría radioterapia y quimioterapia dentro de un ensayo clínico (PORTEC-3).

PERSPECTIVA DEL ONCÓLOGO CLÍNICO
A cargo del doctor Thomas Hogberg quien analiza la epidemiología del cáncer de endometrio, y su distribución por estadíos. De interés práctico para el oncólogo que practica es que las pacientes estadío I con grado 3 o estadíos IC tienen una probabilidad de progresión del 21-28% como fue establecido desde 1991.
Se resumen las conductas recomendadas actualmente así: Las pacientes con bajo riesgo son tributarias a cirugía (TAH + BSO); las pacientes con riesgo intermedio deben recibir braquiterapia vaginal adyuvante (PORTEC-2); las pacientes con riesgo alto pueden recibir alguna de las siguientes: cirugía + radioterapia (terapia tradicional), o cirugía más quimioterapia (JGOG y el estudio italiano de Maggi, previamente mencionado), o cirugía más quimioterapia más radioterapia (NSGO-EC 9501 / EORTC 99551, previamente mencionado). Las pacientes con estadío IIB son tributarias de histerectomía radical más manejo de alto riesgo.

QUIMIOTERAPIA EN CÁNCER DE ENDOMETRIO
El cáncer de endometrio es una enfermedad quimiosensible con respuestas >20% para antraciclinas (Doxorrubicina, epirrubicina), cisplatino, carboplatino, paclitaxel y docetaxel. El GOG 177 demostró que TAP (+ G-CSF) es superior al AP (Fleming JCO 202, 2159, 2004). El TAP no es utilizado con frecuencia, el esquema más utilizado es el carboplatino AUC 6 + paclitaxel 160 mg/m2.

QUIMIOTERAPIA VERSUS RADIOTERAPIA
Tres estudios comparan radioterapia con quimioterapia adyuvante. El JGOG y el italiano no mostraron beneficios de ninguna estrategia. El GOG 122 que incluyó pacientes de alto riesgo mostró un incremento en la supervivencia en el grupo tratado con quimioterapia.

QUIMIOTERAPIA MÁS RADIOTERAPIA VERSUS RADIOTERAPIA
El NSGO EC-9501 / EORTC 55991 mostró un incremento en la supervivencia libre de progresión a favor del grupo que recibió quimioterapia además de la radioterapia, como ya fue mencionado. Otro estudio que exploró la misma pregunta fue el MANGO ILIADE3 que mostró un incremento en la supervivencia libre de progresión. La combinación de los 2 estudios muestran una progresión locorregional del 4% en el grupo que recibe radioterapia, comparado con 1.5% en el grupo que recibe quimioterapia + radioterapia. La progresión a distancia es del 21% comparada con 13.5%, respectivamente.

Como la expositora anterior, el Dr. Hogberg, considera que el estudio de quimiorradiación concomitante es especialmente importante en este grupo de pacientes, y recomienda reclutamiento activo en el PORTEC-3.

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIÓN
Basados en los estudios aleatorizados, la combinación de radioterapia, seguida por quimioterapia parece ser la mejor recomendación para esta paciente. La quimioterapia más utilizada es carboplatino AUC 5 + Paclitaxel 175 mg/m2.