Ficha técnica - Cáncer de cérvix uterino 2009

Se actualizó la ficha técnica para carcinoma de cérvix uterino (Ver 2, 31/01/2009).

Documento en Word 97

Los cambios más importantes incluyen:
Se introduce el concepto de vacuna contra HPV
Se discute un poco mejor la exenteración pélvica
Se adiciona el PET-CT como test importante para algunas decisiones.
Se clarifican las indicaciones para quimioterapia y quimiorradioterapia adyuvante.
Se adiciona la quimioterapia neoadyuvante como una opción preoperatoria para carcinoma de cérvix estadío II de < 7 cm.
Se establece que el cisplatino + paclitaxel es el mejor esquema de quimioterapia para enfermedad avanzada.
Se predice respuesta superior con la adición de bevacizumab en enfermedad avanzada en el futuro cercano.

Ficha técnica - Cáncer del cuello uterino

Epidemiología en Colombia – 5901 casos y 2339 muertes por año, constituyendo el 7% de las muertes por cáncer en Colombia. La edad mediana es 47 años, 47% ocurre en menores de 35 años y 10% en mayores de 65 años.

Factores de riesgo – Actividad sexual (coito vaginal), infección por papilomavirus humano (HPV), especialmente serotipo 16. Los riesgos relativos (RR) se establecen: coitarquia temprana (< 16 años con RR 16; Coitarquia un año o menos después de la menarquia RR 26), múltiples compañeros sexuales (> 4 RR 3.6, >1 compañero sexual antes de los 20 años RR 7), infección por HIV (condilomas genitales RR 3.2), clase socioeconómica baja, Tabaquismo (>5 cigarrilos / día x 20 años RR 4)

Tamizaje – Citología cervicouterina – Recomendación de la American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG): Anual empezando a los 18 años de edad en toda mujer sexualmente activa. Si hay 3 citologías consecutivas normales, se puede espaciar la citología vaginal a cada 3 años. Recomendaciones de la American Cancer Society (ACS): Anual empezando a los 3 años de iniciada la vida sexual y no después de los 21 años de edad. Se puede descontinuar tamizaje en mujeres > 70 años con 3 o más citologías consecutivas normales y sin anormalidades citológicas en los últimos 10 años. La ACS también integra el uso de citología basada en líquido y serología con HPV (No se describen pues no están disponibles en nuestro medio).

Vacuna – Uno de los avances más significativos en la prevención del cáncer de cuello uterino es la existencia de dos vacunas polivalentes que previenen la infección contra HPV genotipos 16 y 18 (Gardasil ® - Merck, y Cervarix™ - GSK). Gardasil ® también previene HPV genotipos 6 y 11 implicados en displasa de alto grado de la vulva (Neoplaisa intraepitelial de la vulva 2 y 3) y enfermedades de los genitales externos como los condilomas acuminatos. Las dos preparaciones se han licenciado para prevenir la displasia severa del cuello uterino (Neoplasia intraepitelial 2 y 3), y carcinoma de cérvix uterino asociados a genotipos 16 y 18. Estos genotipos constituyen el 70% de los asociados al cáncer de cérvix uterino. La eficacia y seguridad de las dos preparaciones ha sido demostrada en mujeres jóvenes, su inmunogenicidad se ha demostrado en niñas de 9 y 10 años para Gardasil® y Cervarix™, respectivamente. Para ser eficaces, las niñas deben ser inmunizadas antes de ser infectadas por el virus. En Italia donde ya se adoptó la vacunación con HPV por el sistema de salud, se inmunizan a los 12 años de edad con la dosis inicial, y los refuerzos al mes y a los 6 meses. Infortunadamente, no considero que el impacto de esta estrategia sea lo suficientemente predecible en el futuro inmediato como para relajar las recomendaciones usuales de tamización. Además, hay otro 30% de cánceres de cérvix uterino no relacionados con los genotipos que son protegidos por las vacunas polivalentes.

Sospecha diagnóstica – Sangrado intermenstrual, sangrado menstrual aumentado, dispareunia, sinusorragia.

Diagnóstico – Biopsia guiada por colposcopia

Patología – Escamocelular (80%), Adenocarcinoma (20%)

Patrones de diseminación - Extensión local: Compromiso de parametrio, vagina, fondo de saco de Douglas, vejiga, recto, hidronefrosis. Metástasis a distancia: Pulmones y otros.

Maniobras de estadificación – La estadificación es CLÍNICA. Se recomiendan: Rayos X de tórax, urografía excretora, rectosigmoidoscopia. Otros exámenes: Creatinina (con depuración), hemograma completo. En los Estados Unidos se recomienda: RM de pelvis contrastada, Tomografía computada abdóminopélvica, cistoscopia y enema baritado, rayos X de tórax para tumores estadíos > Ib y PET-CT scan de todo el cuerpo.

Estadificación resumida y pronóstico (% sobrevida a 5 años) - I: Confinado estrictamente al cérvix (85-92%): Ia: Tumor identificado en forma microscópica, exclusivamente. Ia1 cuando la invasión estromal no es mayor de 3 mm en profundidad y 7 mm en longitud; Ia2 cuando la invasión estromal es de 3-5 mm en profundidad y mayor de 7 mm en longitud (92%); Ib: Lesiones clínicas confinadas al cérvix o lesiones que se pueden identificar sin microscopía. Ib1 cuando las lesiones son menores de 4 cm de tamaño. Ib2 cuando las lesiones son mayores de 4 cm (85%). II: Se extiende más allá del cuello pero no se ha extendido a la pared pélvica; compromete la vagina pero no hasta el 1/3 inferior de la misma (60-80%): IIa: No compromiso del parametrio clínicamente aparente (83%), IIb: Con compromiso de los parametrios clínicamente aparentes (62%). III: Se extiende a la pared pélvica; en el examen rectal no hay separación del tumor a la pared pélvica; extensión al 1/3 inferior de la vagina; todos las pacientes con hidronefrosis o riñón no funcional deben ser incluidas en este grupo (40-56%). IIIa: No extensión a la pared pélvica pero si hay compromiso del tercio inferior de la vagina (56%). IIIb: Extensión a la pared pélvica o hidronefrosis o riñón no funcional (40%). IV: Se extiende más allá de la pelvis verdadera o con invasión clínica de la vejiga o recto (4-5%): IVa: Extensión del crecimiento a órganos adyacentes (5%); IVb: Extensión a órganos distantes (4%).

Temprano: Estadío Ia, Alto riesgo: Estadíos IB-IVM0, Avanzado: Estadíos IIIB, IVa. Metastásico: Estadío IVb, Recaida

Estadío a la presentación – En Colombia, aproximadamente el 50% de las pacientes presentan con enfermedad de alto riesgo.

Intención del tratamiento - Estadíos I-IVa: Curativo, Estadío IVb: Paliativo (con la rara excepción de recaida central en paciente potencialmente resecable con exenteración pélvica).

Tratamiento Estándar
Cirugía - Estadíos Ia1: Histerectomía simple (o biopsia por cono en pacientes que desean preservar fertilidad). Estadíos Ia2, Ib1 y IIa No Voluminosos (< 4 cm): Histerectomía radical (resección del útero, cuello uterino y parametrios), linfadenectomía pélvica y biopsia de ganglios para-aórticos (Mortalidad < 1%, Morbilidad 0.5-1%: Infección urinaria y trombosis venosa profunda, tiempo de hospitalización 4-7 días). La radioterapia es igualmente eficaz en este grupo de pacientes. Radioterapia adyuvante: Consolidar con radioterapia (5100 cGy en 30 fracciones) después de cirugía en pacientes con ganglios linfáticos negativos si tumor > 4 cm, compromiso del 1/3 externo del cuello, invasión linfática. Se recomienda quimioradioterapia consolidativa si los ganglios linfáticos son positivos, o si hay márgenes comprometidos. Quimioradiación - Estadíos Ib2,IIa Voluminosos (> 4 cm): Quimiorradiación con cisplatino (+/- histerectomía extrafascial posteriormente). Radioterapia pelviana externa 4000-5000 cGy y radioterapia intracavitaria 4000-5000 cGy al punto A* (Dosis total de 8000-9000 cGy). Estadíos IIb, IIIa, IIIb, IVa: Quimioradiación similar al estadío previo (+/- radioterapia paraórtica). La adición de quimioterapia a radioterapia disminuye el riesgo relativo de muerte en un 30-50% (Estadíos Ib2 – IVa). Quimioterapia neoadyuvante seguida por cirugía: La quimioterapia preoperatoria seguida por cirugía es una alternativa en pacientes con carcinoma de cérvix uterino estadío II, de menos de 7 cm de diámetro. El esquema recomendado es TIP x3 ciclos (Paclitaxel 175 mg/m2 + Ifosfamida 5 gr/m2 + Cisplatino 75 mg/m2), con factores estimulantes de colonias, seguida por histerectomía radical. La probabilidad de respuesta significativa es del 48%, con disminución del compromiso ganglionar pélvico. Aproximadamente la mitad de las mujeres van a requerir radioterapia adyuvante si los márgenes quirúrgicos son comprometidos, o si hay ganglios linfáticos regionales afectados.

Seguimiento posterior al tratamiento: Citología vaginal / Evaluación clínica cada 3 meses 0-2 años, cada 6 meses x 6 (2-5 años) y cada año en adelante.

Terapia sistémica para enfermedad avanzada (Estadío IVb, Recurrencia local y Metástasis) – La enfermedad muy avanzada tiene un pronóstico pobre. La terapia es con intención paliativa salvo casos excepcionales con recurrencia central candidatas a exenteración pélvica o metástasis pulmonares limitadas resecables en quienes se hace tratamiento con intención curativa. Exenteración pélvica supralevatoria: Este es un procedimiento quirúrgico muy agresivo, que en pacientes seleccionadas puede obtener una supervivencia a largo plazo de aproximadamente 40%, con una morbilidad perioperatoria de aproximadamente 30%, y una mortalidad asociada al procedimiento del 5%. Es una cirugía extensa, que cambia además la imagen corporal de la paciente en forma radical y definitiva. Sólo se debe recomendar luego de una muy cuidadosa discusión y previo consentimiento donde se enfaticen su agresividad, los cambios en el estilo de vida implicados, sus complicaciones potenciales y la posibilidad de requerir múltiples cirugías reconstructivas. Se requiere de un cirujano bien entrenado y motivado. Se inidica en recurrencias pélvianas centrales (usualmente ubicadas en la cúpula vaginal), sin compromiso extrapélvico, ni de ganglios paraaórticos, ni compromiso peritoneal, ni compromiso de la pared pélvica. Es un procedimiento con intención CURATIVA y no debe ser recomendado para paliación. Antes de proceder con la cirugía se requiere una estadificación exhaustiva que incluye: RM pélvica, PET-CT con FDG del cuerpo, Ca 125 y laparoscopia de estadificación. Estos dos últimos son esenciales para descartar compromiso peritoneal. Quimioterapia para enfermedad recurrente o metastásica: Varias dupletas que contienen cisplatino son eficaces para el tratamiento de cáncer de cérvix uterino metastásico o recurrente. La dupleta Cisplatino + Topotecán (Cisplatino 50 mg/m2, día, Topotecán 0.75 mg/m2 día 1-3, cada 3 semanas) se convirtió en estándar luego de mostrar su superioridad al compararla con cisplatino monoagente en el estudio GOG179 (Long, H. et al. JCO 2005 23(21): 4626-4633). En 2008 se presentaron los resultados del GOG204 (Monk, BJ et al, Proc ASCO, LBA 5505). En este estudio se comparó cisplatino + topotecán estándar con 3 dupletas diferentes: cisplatino + vinorelbina, cisplatino + gemcitabina y cisplatino + paclitaxel. Las respuestas fueron del orden de 20-25% para todas, y la supervivencia mediana fue 2.9 meses mejor para cisplatino + paclitaxel que las demás, pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa. El esquema de paclitaxel utilizado fue 135 mg/m2 en infusión intravenosa continua, lo que lo hace poco práctico para el uso rutinario. Mi inclinación es utilizar cisplatino 50 mg/m2 día 1, y paclitaxel 175 mg/m2 día 1 (o, mejor aún 80 mg/m2 cada semana como se usa rutinariamente en cáncer de mama y se usuará a partir de la fecha en cáncer de ovario). Lo que si es claro es que el carboplatino es INFERIOR al cisplatino, y no considero que se deba utilizar en este grupo de pacientes, a menos que haya una razón muy poderosa para no utilizar cisplatino. La probabilidad de respuesta a la quimioterapia en enfermedad metastásica parece estar relacionada con las siguientes variables: quimioterapia radiosensibilizadora previa (negativo), intervalo libre de platino (mientras más largo, mejor), desempeño (buen desempeño exhiben mejor pronóstico) y el sitio de recurrencia (mayor probabilidad de respuesta si la recaída ocurre en un sitio no previamente irradiado). La supervivencia mediana esperada con quimioterapia para enfermedad metastásica es de aproximadamente de 1 año.

Áreas de interés – El Bevacizumab (15 mg/kg cada 21 días) exhibe una supervivencia libre de progresión a los 6 meses del 24% en pacientes con cáncer de cérvix uterino refractario a 1 o 2 líneas metastásicas, constituyéndose en la más excitante estrategia en investigación clínica en enfermedad metastásica. El GOG240 es un estudio que investiga el impacto de Bevacizumab + quimioterapia, así como la combinación de la dupleta paclitaxel + topotecán que no contiene platino.
* Puntos A (Derecho e Izquierdo): Ubicados 2 cm por encima del orificio cervical interno y 2 cm laterales al canal uterino.

Referencia – http://hemoncblog.blogspot.com/ (Buscar: “Carcinoma de cérvix uterino”).
http://cancernetwork.com/ (Cancer Management: A Multidisciplinary Approach, 8th Edition, 2004)

Actualización - Versión 2: 31/01/2009 – Mauricio Lema Medina