Cáncer de cérvix uterino - Manejo médico de enfermedad recurrente y metastásica

6th European congress: Perspectives in Gynecologic Oncology
30-31 January 2009
Nice, France
The Palais de la Méditerranée Hotel.

El segundo caso corresponde a una paciente de 55 años con carcinoma escamocelular de cérvix uterino Estadío IB2 tratada con histerectomía radical, seguida por quimiorradioterapia porque se encontraron 2 ganglios linfáticos comprometidos en la pelvis al momento de la cirugía. Diez y ocho meses después presenta con sangrado postcoito, se establece recidiva tumoral en la cúpula vaginal y las imágenes muestran un ganglio ganglionar ilíaco común derecho. El PET-CT muestra 3 lesiones metastásicas en el pulmón derecho y 2 en el pulmón izquierdo. El público consideró que la estrategia de manejo más adecuada era quimioterapia con cisplatino + topotecán o un platino + paclitaxel. No se recomendó proceder con cirugía.

El caso fue discutido por el Dr. Bradley Monk, quien inicia sustentando el uso de radioterapia o quimiorradioterapia adyuvante en esta paciente. Nos recuerda los resultados del GOG92 (Sedis, Gyn Oncol 1999) y el GOG109 (Peters, JCO 2000) en los que se estableció en pacientes con estadío IB con 2 de 3 de los siguientes criterios debían recibier radioterapia adyuvante: invasión profunda, tumor de gran tamaño o invasión vascular (GOG92). La quimiorradioterapia está indicada si hay márgenes positivos, extensión parametrial o ganglios positivos luego de la cirugía (GOG109). En un análisis subsecuente, Monk demuestra que la adición de cisplatino a la radioterapia adyuvante beneficia a aquellas pacientes con tumores voluminosos o con múltiples ganglios linfáticos positivos (Monk, Gyn Oncol 96:721-728, 2005).

Regresando al caso clínico en su momento actual. Se inicia una revisión de los estudios fase III del GOG que manejan enfermedad metastásica: GOG43 (1987), GOG64 (1989), GOG77 (1989), GOG110 (1997) y GOG 149 (2002) que exploran el uso de cisplatino en diferentes dosis y formas de administración (GOG43 y GOG64), Cisplatino en combinación con otros agentes como ifosfamida y blemicina (GOG110, GOG149), y el uso de carboplatino o irinotecán (GOG77). En conclusión, estos estudios demuestran lo siguiente: 1. El cisplatino en bajas dosis (50 mg/m2 cada 3 semanas) obtiene 21% de respuesta, con una supervivencia mediana de 7.1 meses. El carboplatino o irinotecán exhiben una respuesta de aproximadamente 15%, con supervivencia mediana de 6.2 meses. Las dosis más altas de cisplatino incrementan la respuesta, la toxicidad, pero no la supervivencia mediana. En forma similar, los esquemas de combinación con ifosfamida y bleomicina aumentan la respuesta hasta un 31%, con una supervivencia mediana de 8.5 meses. El estándar de tratamiento basado en estos estudios iniciales fue cisplatino 50 mg/m2 cada 3 semanas. En caso de requerirse una respuesta mayor, se podía adicionar ifosfamida.

Todo cambió en el 2005 con la publicación del GOG179 (Long, H. et al. JCO 2005 23(21): 4626-4633). En este estudio se aleatorizaron pacientes con carcinoma de cérvix recidivante o metastásico a uno de dos brazos: 1. Cisplatino 50 mg/m2 o 2. Topotecán 0.75 mg/m2 días 1, 2 y 3 + Cisplatino 50 mg/m2 día 1. En este estudio se encontró un claro beneficio en la supervivencia de las pacientes que recibieron cisplatino + topotecán, convirtiendo esta dupleta en estándar de tratamiento. De notar, es que la respuesta de las pacientes al cisplatino su del 20% cuando no habían recibido cisplatino radiosensibilizante, y 8% cuando lo habían recibido. La respuesta con cisplatino + topotecán fue del 39% cuando las pacientes eran platino-naive, al compararlas con 15% cuando ya habían recibido este medicamento. De igual forma, las pacientes que más se beneficiaban son las que tenían un intervalo libre de enfermedad prolongado. En cuanto a la calidad de vida, no hubo diferencias en la obtenida con los esquemas estudiados. También es importante resaltar que los puntajes de calidad de vida al momento de ser reclutadas en los estudios tenían un valor pronóstico independiente. Se establece entonces que las variables que predecían respuesta son: quimioterapia radiosensibilizadora previa, intervalo libre de platino, desempeño y variables asociadas y el sitio de recurrencia (mayor probabilidad de respuesta si la recaída ocurre en un sitio no previamente irradiado).

En el ASCO de 2008, Monk presentó los resultados del GOG204 en los que se reclutaron pacientes con carcinoma de cérvix uterino en recaida, o metastásico, con buena función renal y hematológica, sin compromiso del sistema nervioso central, y sin historia de quimioterapia (excepto cisplatino radiosensibilizante). Las pacientes eran asignadas a 1 de 4 brazos así: Ciaplstino + Paclitaxel (135 mg/m2 en infusión de 24 horas), Cisplatino + Vinorelbina, Cisplatino + Gemcitabina, y Cisplatino + Topotecán (Monk BJ et al. ASCO 2008, LBA 5505). Las respuestas fueron superiores al 20% en todas las combinaciones, y la supervivencia libre de progresión fue superior en 2.9 meses en las pacientes que recibieron cisplatino + paclitaxel (aunque esta diferencia no alcanzó la significancia estadística). Las toxicidades fueron aceptables para las pacientes. La alopecia y la mielosupresión fueron prominentes en cisplatino + paclitaxel. La menos mielosupresora (y también la menos eficaz) fue la combinación cisplatino + gemcitabina. La conclusión que sacó la comunidad internacional es que la combinación cisplatino + paclitaxel es otro estándar - posiblemente superior a cisplatino + topotecán. Este es el punto en el que estamos al momento de escribir esta nota.

El conferencista entra a analizar terapias distintas para enfermedad metastásica, incluyendo terapias dirigidas y dupletas sin platino. Primero, nos informa que el erlotinib no funciona (GOG227D) con tan sólo una supervivencia libre de progresión a los 6 meses en 28 pacientes enrolados. Como buena noticia, nos informa que Bevacizumab 15 mg/kg cada 21 días, hasta progresión obtuvo una supervivencia libre de progresión a los 6 meses del 24% en pacientes refractarias a uno o dos citotóxicos. Con este resultado, el bevacizumab se posiciona como el agente más activo estudiado en cáncer de cérvix uterino platinorrefractario. La toxicidad del bevacizumab es la esperable en los 48 pacientes: Hipertensión en 7, Tromboembolismo en 5, Toxicidad gastrointestinal en 4, anemia en 2, otro cardiovascular en 2, sangrado vaginal en 1, neutropenia en 1, fistula en 1. Muerte por infección en 1 paciente.

Basados en los resultados de Bevacizumab, se activará el estudio GOG240, fase III, con un diseño 2 x 2 factorial en el que se responderán 2 preguntas: 1. Puede la dupleta topotecán + paclitaxel remplazar a la mejor dupleta con cisplatino encontrada en el GOG204? y 2. Se impacta la supervivencia con la adición de bevacizumab a la quimioterapia?. El esquema comparador va a ser topotecán 0.75 mg/m2 días 1-3, paclitaxel 175 mg/m2 en 3 horas, cada 21 días. La dosis de Bevacizumab es 15 mg/kg cada 21 días. El estudio está diseñado para encontrar una reducción del HR del 30% y se estima que se puede obtener con aproximadamente 450 pacientes.