Rotación - Leyla Bojanini

Rotación de Leyla Bojanini, estudiante de décimo semestre de medicina de la U. CES,  entre 05 y 23 de Mayo de 2014. Además de la rotación durante el día, la estudiante asistió a un mini-simposio sobre melanoma cutáneo para residentes de dermatología del CES en 14/05/2014 (.zip de .pptx). En 20/05/2014 asistió también al lanzamiento de T-DM1 en Colombia (.zip de .pptx). En ambas actividades fui ponente.

Cáncer de mama
Cáncer de mama temprano
Coggle diagram de Cáncer de Mama temprano
Radioterapia en cáncer de mama temprano
Radioterapia por mastectomía en N1 - Meta-Análisis EBCTCG
Trastuzumab adyuvante en cáncer de mama temprano
NSABP-B31
BCIRG-06
HERA
Cáncer de mama localmente avanzado
Coggle diagram de Cáncer de Mama localmente avanzado
Cáncer de mama metastásico
Coggle diagram de Cáncer de Mama metastásico
Cáncer de mama hormonosensible
CONFIRM; Fulvestrant luego de falla de Inhibidor de Aromatasa
BOLERO-2: Everolimus + Exemestano luego de falla de Inhibidor de Aromatasa no esteroideo
Cáncer de mama Her2+
CLEOPATRA (Pertuzumab + Trastuzumab + Docetaxel en 1ra línea)
EMILIA (T-DM1 luego de falla a trastuzumab + taxano)
Lanzamiento de T-DM1 en Colombia (20/05/2014) - Presentaciones (.zip de .pptx)

Cáncer de colon
Coggle diagram de Cáncer de Colon y Recto metastásico
Algoritmo de manejo de cáncer de colon y recto metastásico (Axel Grothey)

Cáncer de recto
Coggle diagram de Cáncer de Recto

Cáncer del pulmón
Cáncer del pulmón de células no pequeñas (NSCLC)
Coggle diagram de NSCLC-no escamoso, sin mutación del EGFR/ALK
ECOG-4599: Bevacizumab + Paclitaxel + Carboplatino en NSCLC en 1ra línea

Cáncer de estómago
Coggle diagram de Cáncer Gástrico temprano (incluyendo terapia adyuvante / perioperatoria)
Intergrupo 0116 (MacDonald)
MAGIC (ECF perioperatorio)
CLASSIC (XELOX adyuvante)

Cáncer de páncreas
Coggle diagram de Cáncer de Páncreas

Cáncer de ovario
Coggle diagram de Cáncer de Ovario estadío III/IV - quimioterapia neoadyuvante/adyuvante
GOG 111: Paclitaxel + Cisplatino luego de citorreducción subóptima en cáncer de ovario
GOG 158: Carboplatino puede remplazar a Cisplatino en cáncer de ovario
GOG 228: Bevacizumab + Carboplatino + Paclitaxel en cáncer de ovario avanzado

Carcinoma de cabeza y cuello
Coggle diagram de Cáncer de Cabeza y Cuello localmente avanzado
Cetuximab + Radioterpia (Bonner)
TAX 323 - DCF
TAX 324 - DCF

Melanoma
Presentación de simposio de Melanoma Cutáneo para residentes del CES

Tumor estromal gastrointestinal (GIST)
Criterios de respuesta de Choi (para GIST)
Revisión de adyuvancia en GIST
Adyuvancia con Imatinib en GIST
Imatinib en GIST metastásico
Imatinib en GIST metastásico (2)
Sunitinib en GIST metastásico refractario a Imatinib
Regorafebin en GIST metastásico, refractario a Imatinib y a Sunitnib

Neoplasias linfoides
Coggle diagram de Linfomas Alto grado y Muy Alto grado
Coggle diagram de Hoja de Ruta de Linfomas de Alto grado

Leucemia linfoide crónica
Coggle diagram de CLL Rai 0
How I Treat - Chronic Lymphocytic Leukemia
Editorial del NEJM de avances de Leucemia Linfoide Crónica
Nuevas drogas para la Leucemia Linfoide Crónica (Obinotuzumab / Ofatumumab / Ibrutinib)


Linfoma del manto
How I Treat - Mantle-Cell Lymphoma
Rituximab + HiperCVAD en linfoma del manto
Rituximab + Temsirolimus en linfoma del manto refractario

Mieloma múltiple
Coggle diagram de Mieloma Múltiple en no candidatos a trasplante

Sindrome mieloproliferativo
Modo de uso del Ruxolitinib (inhibidor del JAK2 para mielofibrosis)

Estadística
LogRank

Lo esencial de la vía mTOR

Texto de la conferencia: "Lo esencial sobre la vía mTOR", impartida en Cartagena, en 29/03/2014. Auspiciada por Novartis.

Mauricio Lema Medina.

Gracias a Novartis por esta invitación, y a ustedes por estar aquí. Durante los siguientes 15 minutos voy a revisar los aspectos básicos sobre la vía mTOR. La mTOR o la “diana mamífera de la rapamicina” como sería su traducción al Español (prefiero mTOR) es un kinasa intracelular del tipo serina / treonina que está ubicada en dos componentes multiprotéicos distintos, pero relacionados – TORC1 y TORC2. Incidentalmente, el nombre mismo de la mTOR es – a mi juicio erróneo – porque la rapamicina es capaz de inhibir la mTOR de la TORC1, pero no la de la TORC2.  Como se puede apreciar, la mTOR participa en múltples procesos centrales de la biología celular normal incluyendo el crecimiento celular, autofagia, supervivencia celular, proliferación.

Voy a tratar de ilustrar el funcionamiento básico de la vía utilizando este artilugio, los gauge diagrams. Es como esos relojes que se ponen en los hoteles que muestran las horas en diferentes ciudades del mundo. En este caso, va a ser como un ACTIVÓMETRO que marca la actividad de un proceso. Aquí vemos que cuando el TSC1 y TSC2 están al 100%, entonces la mTOR está a 30. Se trata de un recurso pedagógico que no debe ser tomado textualmente. Lo que trata de indicar es que la TSC1/2 inhiben la función de la mTOR. Y el ejemplo más puro de este efecto está con la enfermedad hereditaria denominada ESCLEROSIS TUBEROSA que es explicada por la ausencia parcial de alguno de estos dos genes. Ustedes pueden apreciar en la columna de la izquierda algunas de las manifestaciones de la TS que incluyen formación de tumores – la mayoría benignos. En el lado derecho se ve una complicación particularmente grave de esta enfermedad que son los SEGA, o astrocitomas de células gigantes subependimarios.

La cosa funciona así: en condiciones normales, la presencia de los TSC1 y 2 forma complejos TSC1/2 que inhiben el mTOR. En las diferentes formas de TS hay disminución relativa (50%) de bien sea TSC1 o TSC2. En cualquier caso hay disminución del complejo TSC1/2 que es el que es capaz de inhibir el mTOR.

A su vez, el mTOR – del TORC1 tiene 2 efectores importantes el 4eBP1 y la kinasa S6 que tiene como función la estimulación del crecimiento y desarrollo.  Específicamente, estimula la traducción proteica a nivel ribosómico.

Toda esta historia, desde la TSC hasta la S6, pasando por la mTOR está ilustrada en el panel inferior de estos diagramas, y corresponden a la parte inferior o efectora de esta cascada de señalización. Toda esta maquinaria ya ilustrada  cumple una función como integradora de las señales extracelulares. Específicamente de nutrientes y los factores de crecimiento que a nivel de la membrana celular. En el estado saciado (con nutrientes) o con activación de factores de crecimiento como la insulina y otros, se activa la PI3k – una kinasa asociada a receptores que activa al AKT que tiene como UNA de sus funciones interferir con la dimerización de la TSC1/2. Recuerden que si se interfiere con la TSC1/2, se activa la mTOR y se producen el crecimiento. Específicamente, se liga la abundancia de nutrientes al crecimiento. Algo que es perfectamente natural. Quiero llamarles la atención sobre este componente aquí que no he mencionado, el PTEN.  El PTEN es una proteína que funciona en sentido OPUESTO a la PI3k. Si la acción de la PI3k es activar el AKT, un PTEN se de que esa activación sea menor… Por eso puse el AKT al 50%, y no al 100%.

En el estado de ayuno, no hay nutrientes (ni factores de crecimiento), y se apagan los GF, PI3k, AKT, lo que DESINHIBE  a los TSC1/2 que a su vez apagan la mTOR. El crecimiento cesa, como debe hacerlo en ausencia de nutrientes. Todo este proceso se ilustra en estos dos páneles que yuxtapoen estos estados: abundancia / escasez con crecimiento / quiescencia.

La mTOR puede sobreactivarse cuando hay exceso de función de la PI3k, como ocurre con algunas mutaciones activantes de la misma, panel de la izquierda. O cuando hay pérdida del efecto de la PTEN impide la AMORTIGUACIÓN de la actividad de la PI3k sobre la AKT, que quedaría SUPERACTIVADA estimulando el crecimiento celular utilizando la mTOR como efectora del mismo.

Es así que el mTOR es un componente centran en la biología. En estos pocos minutos hemos visto cómo Exceso de nutrientes / GR / PI3k / AKT  causan su activación. Al igual que la pérdida de PTEN y de TSC1 o TSC2. Cada uno de estos procesos se ha observado en salud y enfermedad, como pueden apreciar. Si pensamos en la dualidad oncogenes y genes supresores de tumores, la mTOR está en la mitad de la batalla de ambos… por ejemplo PTEN y los TSC son TSGs; en tanto que PI3k, AKT y los GF pueden ser considerados oncogenes.

Todo esto es muy interesante, pero es manipulable? Estamos en este evento porque la respuesta es sí. Tal vez el ejemplo más limpio de cómo podemos manipular esta vía es utilizando ese modelo biológico de sobreactivación del mTOR que es la TS. En un estudio PoC (que es un especie de Fase II  de pacientes con anormalidades bien caracterizadas) se tomaron 28 pacientes con SEGA y les administraron un inhibidor de mTOR – everolimus. Los resultados fueron espectaculares. El silenciamiento farmacológico del mTOR detuvo la progresión de los astrocitomas en la mayoría de los niños, nunca antes visto.

Dos palabras sobre TORC2. La importancia de TORC2, el otro complejo que tiene mTOR es menos entendida. Sin embargo, podemos decir que el TORC2 tiene al menos dos funciones importantes: reorganización del citoesqueleto y ESTIMULA la AKT.  Sí la misma AKT que modula las TSC y que es el campo de batalla de la PI3k con la PTEN. Podemos decir que ambas TORC están relacionadas, por la AKT, así: la AKT estimula la mTOR de la TORC1, y la mTOR de la TORC2 estimula la AKT.

En oncología se ha observado hiperactividad de la mTOR en cáncer de mama HER2 positivo. Se cree que el mecanismo principal es la pérdida de la PTEN, aunque también se ha postulado que es por activación de la PI3k.

En cáncer de mama hormonosensible se ha implicado la activación de AKT en el desarrollo de la resistencia a los AI.

Los elementos que se han mencionado son los componentes más básicos de la vía, pero su importancia en la biología trasciende lo mencionado. El mTOR es importante en procesos como inhibición de laautofagia, promoción de la angiogénesis por intermedio del HIF1a, como se puede observar en este modelo preclínico. De hecho, la manipulación farmacológico de mTOR ha demostrado ser eficaz en varios tumores con prominente actividad angiogénica como cáncer de células renales y tumores neuroendocrinos.

Los efectos metabólicos de la mTOR son prominentes, de particular interés para el manejo de endocrinólogos y pueden explicar algunos de los efectos secundarios como dislipidemia e hiperglicemia que se observan cuando se inhiben. El tiempo me impide dedicarles atención.

En conclusión:

La mTOR es una molécula central en las vías de crecimiento y proliferación. Es un mediador de varias cascadas de señalización. Hace parte del diálogo fluido entre diferentes mecanismos de neoplasias como angiogénesis, y es una diana significativa para neoplasias comunes como cáncer de mama, cáncer renal, tumores neuroendocrinos, entre otros.

Muchas gracias por su atención.

Timeline de las aprobaciones de oncológicos - FDA

Aprobaciones en oncología on Dipity.

Me puse a mapear las aprobaciones de medicamentos oncológicos por la FDA (y alguna de la EMA) en los últimos años cacharreando con Dipity. Se pueden apreciar TODOS los avances que hay ALLÍ. Más del 65% de estos NO están aprobados en Colombia por el INVIMA. No es por azar. En forma reiterativa se les ha denegado la aprobación de drogas innovadoras como el Crizotinib, Afatinib, Carfilzomib, Pertuzumab, T-DM1, y Brentuximab, entre otras. Esa estrategia, la de impedir el ingreso de nuevos medicamentos ya se usó para la contención de costos en otros países. Funciona bien para contenerlos. Es malita para los pacientes. 


Ejemplo de lo que pasa en Colombia



A Diana finalmente le llegó el medicamento cuando ya era demasiado tarde - falleció una semana después de recibirlo (luego de esperar casi medio año, casi un año después de estar aprobada en los Estados Unidos). 

Some things I learned at the Mayo Clinic with Axel Grothey about colorectal cancer management

Some things I learned...
1. Avoid colorectal stents and bevacizumab: Experience at the Mayo Clinic has shown that the risks of perforation after colorectal stenting in patients receiving bevacizumab are prohibitive.
2. It is Ok to give Cetuximab every-other week: Outside clinical trials, Cetuximab is given by Dr. Grothey at a dose of 500 mg/m2, every-other week (no loading dose is required).
3. Genotyping is essential to mCRC management: Thorough genotyping for - at least - KRAS, BRAF and NRAS is required prior to initiation of systemic therapy of metastatic CRC.
4. There is a thing called FoundationONE: A (somewhat) full genomic profile can be glimpsed with this genomic test for under US$ 5000.oo with FoundationONE by FoundationMedicine. Mayo devised a 50 gene genomic test for metastatic colorectal cancer (mCRC) under US $ 2000.oo.
5. FOLFOXIRI-Bevacizumab is active in BRAF mutant mCRC with acceptable OS: The added toxicity of FOLFOXIRI is warranted in BRAF mutant mCRC based on the TRIBE trial results.
6. Seek subclinical oxaliplatin-induced neuropathy with L'Hermitte's sign: L'Hermitte's sign is "an electrical sensation that runs down the back and into the limbs. In many patients, it is elicited by bending the head forward" (wikipedia). Dr. Grothey stops Oxaliplatin in patients with POSITIVE L'Hermitte sign as it is a herald of clinical neuropathy.

7. No need for the at least 1500 Absolute Neutrophil Count (ANC) rule to give oxaliplatin: The risk of febrile neutropenia with FOLFOX/XELOX is quite low. Therefore, some freedom is afforded.
8. Not all FOLFOXes are equal: There appears to be NO compelling evidence of the benefit of the bolus FU component in the FOLFOX platform. Therefore,  In the palliative setting mFOLFOX7 (without bolus FU) is given. On the other hand, in the adjuvant setting, mFOLFOX6 (with some bolus FU) is administered to patients in order NOT to deviate too much from the (FU bolus containing) FOLFOX4 used in the (positive) MOSAIC that shaped our practice in stage III CRC.
9. Optimal dose of Oxaliplatin every two weeks is 85 mg: There is no reason to administer Oxaliplatin at a dose greater than 85 mg/m2 when it is given every 2 weeks. When Oxaliplatin is given every three weeks, it remains 130 mg/m2.
10. FOLFOX tolerability is FAR superior to XELOX's: In general, FOLFOX - particularly mFOLFOX7 - is better tolerated than XELOX.
11. LD-Capecitabine and Bevacizumab rules: An extremely effective and well tolerated way to deliver both capecitabine and bevacizumab is the CAIRO3's Continuous (ie, UNinterrupted) Low-Dose (LD) capecitabine at 625 mg/m2 q12h from days 1 to 21 with Bevacizumab 7.5 mg/kg every 21 days.
12. Some words on toxicity assessment: it is not only important to assess the grade of toxicity, but also to try to include a duration component to it. A non-resolving grade 2 toxicity can be more significant than a one-day grade 3 toxicity.
13. 10-point visual scales can be expanded: Patients are asked on every visit to grade PAIN, FATIGUE and WELL-BEING on 10-point scales. Pain scores 5, or greater, require immediate action.
14. Even if liver metastases can be resected, pre-operative chemotherapy is preferred: despite level I evidence to the contrary, Dr. Mark Truty provides compelling reasons to administer some (not too much) preoperative chemotherapy (ie, 3-4 months). I would need the presentation to recapitulate his arguments.
15. There is a thing called "The Kleiner Score" for Non-Alcoholic Steato-Hepatitis: See figure below. 

(Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, Behling C, Contos MJ, Cummings OW, Ferrell LD, Liu YC, Torbenson MS, Unalp-Arida A, Yeh M, McCullough AJ, Sanyal AJ; Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2005 Jun;41(6):1313-21. - Medline)

16. A continuum-of-care approach to palliative systemic therapy in wild-type (wt) KRAS mCRC: This is what I understood as a reasonable approach for non-curative treatment for wtKRAS mCRC (I added a few notes to help ME, but they may include some - hopefully minor - imprecisions).

A. mFOLFOX7 x4 months: Start with mFOLFOX7 + Bevacizumab (q2 weeks x8, before neuropathy ensues). mFOLFOX7 is Oxaliplatin 85 mg/m2 2h-IV infusion, day 1, Folinic acid 400 mg/m2 2h IV-infusion, day 1, Fluoruracil 2400 mg/m2 in 46h IV-infusion (through an infusion pump). 

B. Continuous LD-capecitabine + Bevacizumab: In non-progressors, follow with continuous LD-capecitabine + Bevacizumab until disease progression. 

C. Either mFOLFOX7 or FOLFIRI + Bevacizumab: On progression, reintroduce mFOLFOX7 + Bevacizumab (similar to CAIRO3) or consider shifting to FOLFIRI+Bevacizumab (similar to TML). Caveat: For very early progressors (PFS no longer than 6 months, I surmise), anti-angiogenic therapy beyond progression may be of very little benefit. 

D. Enter anti EGFR therapy: On progression, continue with Irinotecan + EGFR mAb (Cetuximab or Panitumumab). 

E. Back to anti angiogenesis (?): Regorafenib:On progression, consider Regorafenib (for fit patients with PS0/1) or Best Supportive Care (if PS 2+). 

F. Past performance may be herald of future results: going back to oxaliplatin: On progression, consider re-exposure to Oxaliplatin. Sometimes, it works AGAIN.

17. Unless you can charge for it to MEDICARE/MEDICAID, aflibercept only yields superior toxicity in second-line mCRC: Long story that needs not to be repeated.
18. Unexpected results of FIRE-3 are still inconclusive: No firm recommendations can be extracted of the unexpected increase in OS observed in favor of Cetuximab+FOLFIRI (vs Bevacizumab+FOLFIRI) in wtKRAS mCRC. It did not shift current treatment approach. More date required.
19. We need to wait for the results of the CALGB 80405 at ASCO 2014: Despite several attempts we were not able to extract any information as to the results of the CALGB 80405 (head-to-head comparison of Bevacizumab + CT vs Cetuximab + CT in First-Line wtKRAS metastastic CRC). It is going to be a plenary presentation.
20. If you know, you can teach everything you know and still be far ahead: Thank you, Dr. Grothey.

Resources
In this link you will find the source code (in Python) for a dose calculator for mFOLFOX7, mFOLFOX7 + Bevacizumab, and Continuous Low-Dose Capecitabine + Bevacizumab (copy & paste this code into one of the Python engines - ie, CodeSkulptor located in the heading of the page. Execute it, and insert Height, in cms, and Weight, in kg. In Spanish, though).

About the First Colorectal Cancer Preceptorshi -GTG & Mayo Clinic
On April 4-5, 2014, I had the opportunity to attend the First Colorectal Cancer Preceptorship - GTG & Mayo Clinic in Rochester, Minnesota. I was invited by Dr. Anelisa Kruschewsky Coutinho, head of the Gastrointestinal cancer Tumor Group (GTG) from Brazil. The preceptorship was directed by Dr. Axel Grothey and it was imparted in the impressive Gonda Building, part of the Mayo Clinic complex. The faculty included Dr. Grothey (Management of patients with unresectable metastases: the role of prognosis and predictive factors, which chemotherapy backbone, optimal treatment duration. Non-surgical treatment of early colon and rectal cancer. Mayo Clinic approach to other GI malignancies), Dr. Chua (Surgery for colorectal cancer), Dr. McWilliams (Biomarkers beyond KRAS, NGS), Dr. Mandrekars (Clinical trials workshop: review of challenges with trial designd, designing new trials), Dr. Haluska (Future therapies and technologies with potential to improve on the SOC), and Dr. Truty (Liver resection: case-based presentation / Who, How, When?). The audience was composed of several latin-american clinical and surgical oncology delegates, including: Dr. Coutinho, herself (from Salvador, Bahia, Brazil), Carlos Vargas (Bogotá, Colombia), Gabriel Krigier (Montevideo, Uruguay), Gustavo Fernandes (Brisilia, DF, Brazil), Javier Castillo (Buenos Aires, Argentina), Juan Manuel O'Connor (Buenos Aires, Argentina), Luis Alberto Mattos (Recife, PE, Brazil), Marcelo Ferretti Fanelli (Sao Paulo, SP, Brazil), Maria Lourdes Oliveira (Rio de Janeiro, RJ, Brazil), Mariano Dioca (Buenos Aires, Argentina), Markus Gifoni (Fortaleza, CE, Brazil), Mighel Brandao (Salvador, BA, Brazil), Sergio Roithmann (Porto Alegre, RS, Brazil), Suilane Ribeiro Oliveira (Teresina, PI, Brazil), Rache Riechelmann (Sao Paulo, SP, Brazil), and Ulyses Ribeiro (Sao Paulo, SP, Brazil). One welcome deviation from "business as usual" was the total freedom from any commercial interest interference during the whole preceptorship. The sponsors were absent from the proceedings. I found this preceptorship of the utmost value for the future care of my patients with colorectal cancer, and I am thankful for the invitation of Dr. Coutinho and the generosity and kindness of Dr. Grothey and his friends who shared with us their immense knowledge. In the previous paragraphs, I conveyed some of the NEW things I learned that can be applied immediately to my patients with colorectal cancer. By no means, this pretends to be an exhaustive view since these are but few bullet points I wish to stress because: 1. I believe them to be important and 2. I tend to easily forget when I don't "write".  Since these were notes jotted down during the preceptorship, no references were provided (at least as of now). I write in English because many of the delegates are non-spanish speakers, and I wish to share these notes with them (they could point out some mistakes I have made and remind me of other valuable lessons I forgot to include). I also describe a little bit the activity itself because it is an example of how "it should be done" and it can inform us for similar endeavo(u)rs in the future.

As you can see, there was very little BETTER to do outside...

Sobre la mutación T790M de-novo en pacientes con mNSCLC y mEGFR+

Presentación en PowerPoint con algunas diapositivas importantes sobre el T790M en mEGFR+ en mNSCLC.

En la sesión de preguntas de la conferencia sobre avances en cáncer del pulmón en el IASLC de 2013 se me preguntó si se debería solicitar en forma específica la presencia o ausencia de la mutación del EGFR T790M dada la alta frecuencia de ésta mutación en pacientes con mEGFR tanto en previamente tratados con TKIs, como de-novo.

Con mi visión práctica, sólo busco las mutaciones accionables y el Afatinib - única droga con actividad documentada para esta mutación con aprobación en alguna parte del mundo - no está disponible en Colombia. Alguien más clarificó que la mutación T790M ocurre en aproximadamente 1% de-novo y en aproximadamente la mitad de los pacientes que progresan a TKIs, y que se investiga activamente en este último grupo de pacientes.

Revisando el congreso, me encuentro que hubo un mini-simposio sobre el tema (Prognostic and Predictive Biomarkers V - EGFR). En el enlace que está debajo de la diapositiva más significativa están algunas diapositivas importantes que se presentaron sobre el tema.

La frecuencia de la mutación T790M y su significación clínica son temas que están en evolución continua (como lo muestra la diapositiva arriba por Yang JC, en su discusión del tema).

Mutación T790M de-novo
Cuando se utilizaba secuenciación con el método Sanger que es el menos sensible, la frecuencia de esta mutación estaba claramente por debajo del 5% al momento del diagnóstico (de-novo). A medida que se utilizan métodos de secuenciación de mayor profundidad, se evidencia que esta mutación está presente en hasta en el 47% de los pacientes ANTES de iniciar el tratamiento como lo evidenció el grupo de Génova utilizando un método de altísima sensibilidad LNA/PCR (Grossi F, et al. IASLC 2013). Incidentalmente, sólo el 6% de los pacientes de esa misma cohorte fueron identificados como T790M+ de novo con el método Sanger. Conclusión preliminar 1: el método de secuenciación influye de manera determinante en la tasa de detección del T790M.

Mutación T790M como mecanismo de resistencia a los TKI anti-EGFR
La relevancia clínica de la mutación T790M se estableció inicialmente al ser reconocida como mecanismo de resistencia a la terapia anti-EGFR con Erlotinib o Gefitinib. En los estudios iniciales, se logró establecer que la T790M era el mecanismo subyacente en aproximadamente la mitad de estas progresiones, establecidas con secuenciación por el (relativamente insensible) método Sanger. Para este subgrupo de pacientes se han identificado inhibidores de nueva generación como el Afatinib que ya tiene registro por la FDA (en este congreso se presentó data sobre el AZD9291 que es también altamente efectivo).

Implicación clínica del momento de detección de la mutación T790M en la historia natural de la enfermedad.
Si bien los resultados no son concluyentes, el paradigma actual considera que una mutación de T790M de-novo identificada por métodos ultrasensibles tiene poca implicación clínica directa. Estos pacientes parecen tener un mejor pronóstico, en general; y no parece haber una menor respuesta a los TKIs de primera generación como el Erlotinib / Gefitinib. Contrasta esto con la identificación de la mutación T790M en pacientes previamente tratados con TKIs. En este escenario, la presencia de la T790M  se correlaciona con pobre respuesta a los TKIs de primera generación, y buena respuesta a los inhibidores irreversibles como el Afatinib (como ya fue mencionado). El Dr. Yang concluye que el método Sanger es tal vez el mejor método para la detección de T790M precisamente por su insensibilidad. Cuando se detecta por este método es clínicamente importante, y puede informar sobre el manejo. Cuando la mutación T790M es detectada por métodos más sensibles tiene significancia clínica incierta, especialmente si es mutación de-novo.

Luego de estas consideraciones, pienso que se debe buscar la T790M en todo paciente con mutación del EGFR que haya progresado a TKIs de primera generación, pues puede informar sobre el manejo ulterior. La detección de T790M ANTES de la administración de TKIs es - aparentemente - de poca importancia para la toma de decisiones terapéuticas y no creo necesario investigarla rutinariamente.

Avances en cáncer del pulmón de células no pequeñas metastásico (mNSCLC) del Congreso IASLC - 2013, en Sydney

Presentación en .pdf
Presentación en .pptx (.zip) - 20 MB

En la búsqueda del Océano Azul para los pacientes con mNSCLC

Gracias a Pfizer por la invitación a este evento de tan alta calidad científica. Me encomendaron revisar los puntos a resaltar en la investigación en cáncer del pulmón que fueron presentados en el congreso de la IASLC (International Association for the Study of Lung Cancer), el pasado Octubre de 2013 en Sydney, Australia. Para empezar, quiero informarles que no asistí al evento, pero con la magia de la tecnología tuve la oportunidad de escuchar todas la presentaciones y acceso a todas la diapositivas gracias a un excelente portal virtual.  Voy a concentrarme en NSCLC metastásico (y unas pocas palabras sobre enfermedad localmente avanzada). El temario consta de 6 puntos cortos. El primero lo llamo Océano Rojo vs Océano Azul. El segundo describe el estado actual de la práctica usual, que yo llamo Océano rojo. El tercer punto se refiere a los agentes que compiten en ese mercado ya saturado. El cuarto punto muestra algunos intentos por entrar a una visión de nicho, lo que yo llamo Océano azul. El penúltimo punto es lo que yo considero la joya de la corona – una prueba de principio – of sorts. Y una conclusión corta, lapidaria diría yo. 

La estrategia del océano azul

Muchos de nosotros hemos leído “La Estrategia del Océano Azul” que vendían en todos los Carulla/La 14/Olímpicas al lado de las cajas registradores. En él, W. Chan Kim y Renée Mauborgne comparan un mercado a un “océano rojo” – ensangrentado -  cuando hay una lucha a muerte por los segmentos del mercado por miedo a la pérdida del cliente. Piensen en la unidad de oncología de la competencia en su ciudad, bajando las tarifas, y otras maniobras que le restan rentabilidad para poder sobrevivir. El otro extremo del espectro, es el "Océano azul" en donde la competencia se vuelve irrelevante (para efectos prácticos, inexistente) por la preponderancia de un pionero innovador que aglutina todo un segmento del mercado por el valor claramente superior que provee. Podríamos pensar algo así como Apple hace algunos años, con productos diseñados por Steve Jobs, y que revolucionaron nuestra forma de interactuar con todo.  Llevemos la analogía al cáncer del pulmón, y pensemos en nuestros pacientes como un mercado potencial de tratamientos, y exploremos primero el océano rojo.  

El océano rojo del tratamiento no dirigido para mNSCLC

Arranquemos con lo más rojo posible. Todos sabemos que, en general, el tratamiento de pacientes con cáncer del pulmón metastásico en primera línea se basa en dupletas de platino. En este estudio se Schiller que es un clásico – rojo – muestra que el tipo de platino, y su acompañante no impactan los desenlaces.  Cisplatino o carboplatino junto con alguno de los siguientes: paclitaxel, gemcitabina o docetaxel pueden ser utilizados en forma impune y los resultados son igualmente MALOS – con 7-8 meses de supervivencia global (recuerden esa cifra para referencia futura)(ECOG1594). Parece que el Cisplatino es un tiburón que le gana al carboplatino por una nariz, con diferencias que son estadísticamente, y clínicamente, IRRISORIAS. Los cardúmenes escamocelulares no responden al pemetrexed – un pez gordo que llegó cual pez león para convertirse  en el amo y señor de los tumores no escamososos en ese estudio (Scagliotti, 2008). En forma similar, el Bevacizumab junto con Carbo/Paclitaxel incrementó la mediana de supervivencia global a 12.3 meses en el ya también clásico ECOG 4599 convirtiéndose en un depredador importante a su vez de las histologías no escamosas (ECOG 4599, 2006). Mantener el Pemetrexed luego de no progresión durante inducción con el mismo es mejor que suspenderlo (PARAMOUNT). Otro estudio, el SATURN, exploró dar Erlotinib a pacientes luego de inducción con quimioterapia – antes de que progresaran. El estudio fue positivo por media nariz en el grupo general. Cuando se hizo el subanálisis de mutación del EGFR, se encontró que esencialmente todo el beneficio de la continuación del erlotinib se circunscribía a los pacientes con mutación del EGFR,  como ampliaremos luego. Posteriormente, llega el AVAPERL, algo así como el Tiburón legendario de Jaws, el dream team de los cardúmenes no escamosos: la chacha rubia, el pemetrexed, con la belleza trigueña, el bevacizumab, junto con el cisplatino para obtener lo mejor de todos los mundos. Complementado luego de la inducción  con ambos: el bevacizumab y el pemetrexed para retardar la progresión. Y de nuevo, el estudio fue positivo,  en PFS (supervivencia libre de progresiòn). Pero, disappointingly, no en OS (supervivencia global). Y nos preguntamos si debemos darle un anticipo en toxicidad incremental sin cumplir con la expectativa de que vivan más. Hay muchos otros agentes que se han estudiado en mantenimiento luego de inducción. En general, con resultados poco satisfactorios. En esta diapositiva ilustro sólo algunos de estas opciones de manejo en un escenario clásido de océano rojo en donde la competencia es feroz porque no hay un claro líder. Cosas como preferencia, intereses creados, fanatismos casi religiosos, la relación de afinidad específica con Roche o Lily, etc, influyen en la toma de decisiones. O, dicho de otra manera, podemos hacer lo que queramos y los pacientes pueden ir a 6 o 7 opiniones y obtener sendas recomendaciones, todas correctas, y todas amañadas.

Más del océano rojo en mNSCLC en el IASLC Conference 2013

No debemos olvidar que el mNSCLC es un mercado atractivo con 1.5 - 2 millones de casos por año. Por eso no nos debe sorprender que otros depredadores quieran entrar a este “océano rojo”.  Rápidamente les voy a ilustrar algunos ejemplos que fueron presentados en el congreso. 

INSPIRE

En el INSPIRE se exploró la adición de NECITUMUMAB – otro anticuerpo anti EGFR – como si ya no tuviéramos MÁS QUE SUFICIENTES. Y, predeciblemente – diría yo, el estudio fue estrepitosamente NEGATIVO. 

ECLIPSE

Lo mismo sucedió con el ECLIPSE en donde el  INIPARIB – un pseudoinhibidor de la PARP1 -  tampoco funcionó en combinación con gemcitabina + carboplatino.

GALAXY-1

Más interesante, está la explotación del HSP90 que es una de esas moléculas de la que todo el mundo habla pero que uno siempre se ve a gatas para explicar qué hace. Lo que sí está claro es que es necesaria para el funcionamiento correcto de varias proteínas al interior de la célula. En presencia del HSP90, estas proteínas CLIENTES sufren un cambio conformacional que las activa (y evita su destrucción proteasomal).  En el GALAXY-1 se comparó la combinación Docetaxel + Ganetespib – un inhibidor de la HSP90 de segunda generación - contra  docetaxel en pacientes con adenocarcinoma broncogénico, en segunda línea. Los pacientes se estratificaron en forma creativa según si tenían mutación del KRAS, LDH elevada o si tenían enfermedad “QUIMIOSENSIBLE” definida con optimismo como la ausencia de progresión por más de 6 meses luego del diagnóstico.  Los pacientes en el brazo experimental tuvieron mejor supervivencia libre de progresión, y supervivencia global en el grupo de pacientes "quimiosensibles". Estos resultados han motivado el inicio de estudios adicionales con este agente.

CTON 0806 y TAILOR

En el CTONG 0806 los Chinos compararon directamente gefitnib – una TKI (inhibidor de tirosina kinasa) anti EGFR contra pemetrexed en segunda línea, en pacientes no seleccionados con histología no escamosa. El pemetrexed fue superior. Estos resultados fueron similares al TAILOR donde se comparó el otro TKI anti EGFR (erlotinib) contra docetaxel. Lo que nos lleva a concluir que en pacientes no seleccionados los TKI anti EGFR son INFERIORES a la quimioterapia convencional. Algo de esperanza hay con la adición de Erlotinib a quimiorradioterapia en pacientes NSCLC estadío III. En un pequeño estudio fase II, que mostró que se podía administrar con una aceptable toxicidad (sólo 6.5% de pneumonitis) y una excelente supervivencia a 2 años, que permite que se explore esta estrategia en estudios fase III. 

LUME-Lung 1

En el LUME-Lung 1 se estudia el Nindetanib, una TKI oral que bloquea múltiples receptores en segunda línea. Este estudio es positivo con un incremento en la supervivencia global del 25%. Lo que es más interesante, es que a diferencia del Ganetespib en el GALAXY-1, fueron los pacientes con mal pronóstico los que MÁS se beneficiaron: adenocarcinomas que no habían respondido a primera línea, o que habían progresado antes de 9 meses de la primera línea. 

Nivolumab en mNSCLC

Finalmente, la inmunoterapia con el anti PD-1 como el Nivolumab es también activo en pacientes con tasas de respuesta de hasta 26%, y supervivencias medianas de hasta 18 meses en pacientes con histología no escamosa. Como ven, hay una serie de agentes que compiten por el mercado del NSCLC, especialmente la histología no escamosa, cada uno con diferentes fortalezas específicas pero ninguno prevalece de manera clara como la única opción.

En la búsqueda de un océano azul para el mNSCLC

Recordemos que en la estrategia del océano azul se busca un mercado que haga la competencia irrelevante pues se crea y se captura una demanda nueva para el producto o servicio innodavor. Podemos vislumbrar un Océano Azul si logramos demarcar claramente los segmentos de pacientes con la enfermedad a los que les podemos ofrecer tratamientos altamente eficaces y menos tóxicos al compararlos con las terapias convencionales.  La genotipificación de los adenocarcinomas del pulmón ha mostrado que realmente están constituidos por un grupo diverso con mutaciones claves que dirigen el proceso oncológico. En casuísticas grandes se han logrado identificar genes conductores en casi 2/3 de los adenocarcinomas broncogénicos. De resaltar, las mutaciones del KRAS, EGFR y el ALK ocurren en 22%, 17% y 7%, respectivamente. Más importante aún es que la manipulación de estas vías moleculares específicas ofrece la posibilidad de un mejor control de la enfermedad. 

EURTAC 

Iniciemos con los TKI anti EGFR que han tenido resultados tan tímidos en nuestra presentación hasta ahora al compararlos con quimioterapia en segunda línea (CTONG 0806 y el TAILOR). Recordemos que en esos estudios los pacientes no fueron seleccionados por su perfil molecular, y los TKIs fueron inferiores.  Un caso MUY DISTINTO ocurre cuando estos mismos TKIs se usan en pacientes con mutaciones del EGFR que son adictos al oncogén. Las tasas de respuesta se CUADRUPLICA.  La PFS mejora en un 73% como se evidencia en el EURTAC con Erlotinib. Sin embargo,  la OS no cambia en forma estadísticamente significativa. Resultados similares se han observado con Gefitinib en poblaciones orientales (no citados). 

La historia del ALK

Otra mutación accionable es la fusión ALK-EML4 que ocurre en 7% de los adenocarcinomas. La terapia anti ALK es extraordinariamente eficaz con sólo unos pocos pacientes que progresan, y la gran mayoría de los pacientes con respuestas, incluso con desaparición de la enfermedad medible en algunos. En el 2013, se presentan resultados de Alectinib que es un inhibidor del ALK de segunda generación que es altamente eficaz en pacientes previamente tratados con terapia anti ALK, y en el NEJM se presentaron esta semana los resultados de otro anti ALK – el Ceretinib – compuesto de Novartis – que también es altamente eficaz en pacientes que ya habían recibido previamente terapia anti ALK. Infortunadamente, pese a las tasas de respuesta y PFS espectaculares no se ha podido encontrar un incremento en la OS – posiblemente porque la administración de estos agentes en líneas subsiguientes es también eficaz. 

Como ven, el segmento de pacientes con mutaciones del EGFR o del ALK se diferencian en forma SUSTANCIAL del resto de los pacientes con NSCLC, pues estos pueden ser tratados con terapias dirigidas a sus anormalidades moleculares con mejores resultados clínicos. 

"Accionando" el mKRAS

Como ya hemos visto, la mutación mas común en pacientes con mNSCLC es el KRAS. Su manipulación farmacológica ha sido muy difícil porque no es una Tirosina Kinasa, sino una GTPasa que cesa de funcionar cuando se muta - perdiendo su capacidad de inactivación.  Se ha estudiado el salirasib, un inhibidor del lípido que localiza el ras en la membrana celular interfiriendo con su función, con resultados clínicos modestos. Otra estrategia para atacar al RAS es a través de los elementos cascada abajo como el mTOR, PI3K y el MEK.  Entra el Ridaforolimus, un inhibidor de la mTOR,  que tuvo respuestas anecdóticas en estudios clínicos inciales. En un estudio clínico en pacientes en tercera línea con mutación del KRAS se les administró una inducción de ridaforolimus, y los no progresores fueron aleatorizados a continuación vs placebo. El estudio fue técnicamente positivo con incremento en el PFS y en el OS, pero el entusiasmo se disminuyó porque las magnitudes de la respuesta y el tiempo de control de la enfermedad no fueron las esperadas. Otros agentes como los inhibidores de la HSP90 (en este caso, la retaspamicina), PI3K y los MEK han mostrado actividad en pacientes con mKRAS en estudios clínicos iniciales, y que continúan al momento de la elaboraciòn de este documento.  

Selumetinib (anti MEK) en mKRAS y wtKRAS mNSCLC

Ya en el 2012 se presentaron los resultados de un estudio pequeño fase 2 aleatorizado, que incluyó pacientes en segunda línea con Docetaxel + Selumetinib, un inhibidor del MEK, en pacientes con mKRAS. El estudio fue positivo con una mejoría del 42% del PFS, evidenciado como una menor proporción de pacientes que progresaban. De notar, en el IASLC del 2013 se hizo un análisis de todos los estudios con el Anti MEK selumetinib para establecer si su eficacia se circunscribía a pacientes con mutación del KRAS al silenciar esta vía, o también en pacientes con wtKRAS  puesto que el selumetinib sensibiliza a las células tumorales a la toxicidad por quimioterapia por su inhibición MEK/ERK mediada de la depuración proteasomal de la molécula antiapoptótica BIM. Se logró establecer que el Selumetinib es activo tanto en poblaciones mKRAS como en wtKRAS. 

ROS1, otro gen conductor en mNSCLC

Otra mutación accionable recientemente encontrada es ROS1, que también responde a moléculas anti ALK. Pero, hasta ahora, ningún estudio ha demostrado un incremento en la OS en estudios que involucren estas terapias dirigidas. Será que el Océano Azul que se vislumbra no es más que un Océano Rojo con mayor nivel de complejidad?

Revolución copernicana - la historia del Lung Cancer Mutation Consortium

Quiero persuadirlos de que realmente estamos ante un nuevo paradigma en cáncer del pulmón, utilizando los resultados de lo que yo creo fue la Joya de la Corona del IASLC de 2013. Se trata de los resultados de los LCMC (Consorcio Mutacional para cáncer del pulmón). Este grupo de investigadores tomaron 1000 pacientes con adenocarcinoma del pulmón estadío IV que no habían sido previamente tratados, y que tuvieran suficiente muestra tisular para realizarles estudios moleculares. Se les hizo análisis mutacional sistemático para genes conductores o drivers como el KRAS, EGFR, BRAF, HER2, ALK, etc.  Se investigaron los genes que eran potencialmente accionables. Se le informó al médico tratante de los resultados del análisis mutacional con recomendaciones específicas de tratamiento de PRIMERA LÍNEA basados en las mutaciones (desviación dramática de la conducta oncológica usual que requeriría proceder con quimioterapia en primera línea). En algunos casos, se recomendó que los pacientes entraran en estudios clínicos para agentes contra las mutaciones específicas. De notar, se le pudo adjudicar un driver a aproximadamente 2/3 de los pacientes. Las mutaciones más comunes fueron  KRAS, EGRF y ALK, como es de esperar.  Pero también se encontraron otras mutaciones como HER2, BRAF, etc. El hallazgo más dramático de este estudio es que los pacientes cuyo tratamiento fue definido por su análisis mutacional tuvieron una supervivencia mediana 1.1 AÑOS mayor que los que no (ver gráfica). De hecho, los pacientes con mutaciones accionables cuyo tratamiento inicial NO fue guiado por esta información tuvieron una OS idéntica a la de pacientes a los que no se les logró identificar un gen conductor Repito el concepto porque creo que es muy importante: los pacientes que recibieron terapia de "precisión" en primera línea exhibieron unas supervivencias medianas extraordinarias. Por ejemplo, pacientes con mutaciones del ALK y del EGFR tuvieron supervivencias medianas de más de 4 años, algo inaudito en NSCLC previamente (contrástenlas con los 7-8 meses que vimos en las primeras diapositivas con los estudios del ECOG 1594). Debo reconocer que este estudio no es un estudio fase III, es un estudio descriptivo pero lo que describe es tan radicalmente distinto a lo que esperamos que algo fundamental debe haber allí. Miremos esta máxima de Mauburgne: “destruimos la competencia cuando dejamos de competir”, y creo ello se logra cuando seleccionamos los tratamientos de una forma racional, precisa.

Conclusión

Concluyo con lo que yo creo es ya inescapable: no podemos seguir tratando a todos los pacientes de cáncer del pulmón como si fueran una sóla enfermedad. En este nuevo océano azul, los pacientes que pertenecen a diferentes cardúmenes deben ser accionados por las estrategias apropiadas, y desde el principio. Las antiguas consideraciones epidemiológicas que nos ayudaron durante décadas a definir conductas son cada vez menos apropiadas en este "brave new world" de las terapias individualizadas que son un verdadero salto cuántico en la oncología clínica. Ello no significa que no haya retos por resolver. Uno de ellos va a ser cómo va a ser la naturaleza de los nuevos estudios clínicos, con menos pacientes pero con millones de variables por paciente. Cómo co-localizar la "droga" apropiada para el paciente con la diana apropiada. Cómo establecer qué mutaciones son "accionables", conductoras, o simplemente pasajeras. Es posible que la manipulación de elementos normales cascada abajo de las mutaciones conductoras lleguen a ser determinantes para las respuestas.  Todos estos retos sólo suponen que los verdaderos avances en medicina siempre nos fuerzan a salir de nuestra "zona de comfort". "Adapt or perish", como díria Darwin. Muchas gracias.