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2014-03-29

Avances en cáncer del pulmón de células no pequeñas metastásico (mNSCLC) del Congreso IASLC - 2013, en Sydney




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En la búsqueda del Océano Azul para los pacientes con mNSCLC
Gracias a Pfizer por la invitación a este evento de tan alta calidad científica. Me encomendaron revisar los puntos a resaltar en la investigación en cáncer del pulmón que fueron presentados en el congreso de la IASLC (International Association for the Study of Lung Cancer), el pasado Octubre de 2013 en Sydney, Australia. Para empezar, quiero informarles que no asistí al evento, pero con la magia de la tecnología tuve la oportunidad de escuchar todas la presentaciones y acceso a todas la diapositivas gracias a un excelente portal virtual.  Voy a concentrarme en NSCLC metastásico (y unas pocas palabras sobre enfermedad localmente avanzada). El temario consta de 6 puntos cortos. El primero lo llamo Océano Rojo vs Océano Azul. El segundo describe el estado actual de la práctica usual, que yo llamo Océano rojo. El tercer punto se refiere a los agentes que compiten en ese mercado ya saturado. El cuarto punto muestra algunos intentos por entrar a una visión de nicho, lo que yo llamo Océano azul. El penúltimo punto es lo que yo considero la joya de la corona – una prueba de principio – of sorts. Y una conclusión corta, lapidaria diría yo. 

La estrategia del océano azul
Muchos de nosotros hemos leído “La Estrategia del Océano Azul” que vendían en todos los Carulla/La 14/Olímpicas al lado de las cajas registradores. En él, W. Chan Kim y Renée Mauborgne comparan un mercado a un “océano rojo” – ensangrentado -  cuando hay una lucha a muerte por los segmentos del mercado por miedo a la pérdida del cliente. Piensen en la unidad de oncología de la competencia en su ciudad, bajando las tarifas, y otras maniobras que le restan rentabilidad para poder sobrevivir. El otro extremo del espectro, es el "Océano azul" en donde la competencia se vuelve irrelevante (para efectos prácticos, inexistente) por la preponderancia de un pionero innovador que aglutina todo un segmento del mercado por el valor claramente superior que provee. Podríamos pensar algo así como Apple hace algunos años, con productos diseñados por Steve Jobs, y que revolucionaron nuestra forma de interactuar con todo.  Llevemos la analogía al cáncer del pulmón, y pensemos en nuestros pacientes como un mercado potencial de tratamientos, y exploremos primero el océano rojo.  

El océano rojo del tratamiento no dirigido para mNSCLC
Arranquemos con lo más rojo posible. Todos sabemos que, en general, el tratamiento de pacientes con cáncer del pulmón metastásico en primera línea se basa en dupletas de platino. En este estudio se Schiller que es un clásico – rojo – muestra que el tipo de platino, y su acompañante no impactan los desenlaces.  Cisplatino o carboplatino junto con alguno de los siguientes: paclitaxel, gemcitabina o docetaxel pueden ser utilizados en forma impune y los resultados son igualmente MALOS – con 7-8 meses de supervivencia global (recuerden esa cifra para referencia futura)(ECOG1594). Parece que el Cisplatino es un tiburón que le gana al carboplatino por una nariz, con diferencias que son estadísticamente, y clínicamente, IRRISORIAS. Los cardúmenes escamocelulares no responden al pemetrexed – un pez gordo que llegó cual pez león para convertirse  en el amo y señor de los tumores no escamososos en ese estudio (Scagliotti, 2008). En forma similar, el Bevacizumab junto con Carbo/Paclitaxel incrementó la mediana de supervivencia global a 12.3 meses en el ya también clásico ECOG 4599 convirtiéndose en un depredador importante a su vez de las histologías no escamosas (ECOG 4599, 2006). Mantener el Pemetrexed luego de no progresión durante inducción con el mismo es mejor que suspenderlo (PARAMOUNT). Otro estudio, el SATURN, exploró dar Erlotinib a pacientes luego de inducción con quimioterapia – antes de que progresaran. El estudio fue positivo por media nariz en el grupo general. Cuando se hizo el subanálisis de mutación del EGFR, se encontró que esencialmente todo el beneficio de la continuación del erlotinib se circunscribía a los pacientes con mutación del EGFR,  como ampliaremos luego. Posteriormente, llega el AVAPERL, algo así como el Tiburón legendario de Jaws, el dream team de los cardúmenes no escamosos: la chacha rubia, el pemetrexed, con la belleza trigueña, el bevacizumab, junto con el cisplatino para obtener lo mejor de todos los mundos. Complementado luego de la inducción  con ambos: el bevacizumab y el pemetrexed para retardar la progresión. Y de nuevo, el estudio fue positivo,  en PFS (supervivencia libre de progresiòn). Pero, disappointingly, no en OS (supervivencia global). Y nos preguntamos si debemos darle un anticipo en toxicidad incremental sin cumplir con la expectativa de que vivan más. Hay muchos otros agentes que se han estudiado en mantenimiento luego de inducción. En general, con resultados poco satisfactorios. En esta diapositiva ilustro sólo algunos de estas opciones de manejo en un escenario clásido de océano rojo en donde la competencia es feroz porque no hay un claro líder. Cosas como preferencia, intereses creados, fanatismos casi religiosos, la relación de afinidad específica con Roche o Lily, etc, influyen en la toma de decisiones. O, dicho de otra manera, podemos hacer lo que queramos y los pacientes pueden ir a 6 o 7 opiniones y obtener sendas recomendaciones, todas correctas, y todas amañadas.



Más del océano rojo en mNSCLC en el IASLC Conference 2013
No debemos olvidar que el mNSCLC es un mercado atractivo con 1.5 - 2 millones de casos por año. Por eso no nos debe sorprender que otros depredadores quieran entrar a este “océano rojo”.  Rápidamente les voy a ilustrar algunos ejemplos que fueron presentados en el congreso. 

INSPIRE
En el INSPIRE se exploró la adición de NECITUMUMAB – otro anticuerpo anti EGFR – como si ya no tuviéramos MÁS QUE SUFICIENTES. Y, predeciblemente – diría yo, el estudio fue estrepitosamente NEGATIVO. 

ECLIPSE
Lo mismo sucedió con el ECLIPSE en donde el  INIPARIB – un pseudoinhibidor de la PARP1 -  tampoco funcionó en combinación con gemcitabina + carboplatino.

GALAXY-1
Más interesante, está la explotación del HSP90 que es una de esas moléculas de la que todo el mundo habla pero que uno siempre se ve a gatas para explicar qué hace. Lo que sí está claro es que es necesaria para el funcionamiento correcto de varias proteínas al interior de la célula. En presencia del HSP90, estas proteínas CLIENTES sufren un cambio conformacional que las activa (y evita su destrucción proteasomal).  En el GALAXY-1 se comparó la combinación Docetaxel + Ganetespib – un inhibidor de la HSP90 de segunda generación - contra  docetaxel en pacientes con adenocarcinoma broncogénico, en segunda línea. Los pacientes se estratificaron en forma creativa según si tenían mutación del KRAS, LDH elevada o si tenían enfermedad “QUIMIOSENSIBLE” definida con optimismo como la ausencia de progresión por más de 6 meses luego del diagnóstico.  Los pacientes en el brazo experimental tuvieron mejor supervivencia libre de progresión, y supervivencia global en el grupo de pacientes "quimiosensibles". Estos resultados han motivado el inicio de estudios adicionales con este agente.

CTON 0806 y TAILOR
En el CTONG 0806 los Chinos compararon directamente gefitnib – una TKI (inhibidor de tirosina kinasa) anti EGFR contra pemetrexed en segunda línea, en pacientes no seleccionados con histología no escamosa. El pemetrexed fue superior. Estos resultados fueron similares al TAILOR donde se comparó el otro TKI anti EGFR (erlotinib) contra docetaxel. Lo que nos lleva a concluir que en pacientes no seleccionados los TKI anti EGFR son INFERIORES a la quimioterapia convencional. Algo de esperanza hay con la adición de Erlotinib a quimiorradioterapia en pacientes NSCLC estadío III. En un pequeño estudio fase II, que mostró que se podía administrar con una aceptable toxicidad (sólo 6.5% de pneumonitis) y una excelente supervivencia a 2 años, que permite que se explore esta estrategia en estudios fase III. 

LUME-Lung 1
En el LUME-Lung 1 se estudia el Nindetanib, una TKI oral que bloquea múltiples receptores en segunda línea. Este estudio es positivo con un incremento en la supervivencia global del 25%. Lo que es más interesante, es que a diferencia del Ganetespib en el GALAXY-1, fueron los pacientes con mal pronóstico los que MÁS se beneficiaron: adenocarcinomas que no habían respondido a primera línea, o que habían progresado antes de 9 meses de la primera línea. 

Nivolumab en mNSCLC
Finalmente, la inmunoterapia con el anti PD-1 como el Nivolumab es también activo en pacientes con tasas de respuesta de hasta 26%, y supervivencias medianas de hasta 18 meses en pacientes con histología no escamosa. Como ven, hay una serie de agentes que compiten por el mercado del NSCLC, especialmente la histología no escamosa, cada uno con diferentes fortalezas específicas pero ninguno prevalece de manera clara como la única opción.

En la búsqueda de un océano azul para el mNSCLC
Recordemos que en la estrategia del océano azul se busca un mercado que haga la competencia irrelevante pues se crea y se captura una demanda nueva para el producto o servicio innodavor. Podemos vislumbrar un Océano Azul si logramos demarcar claramente los segmentos de pacientes con la enfermedad a los que les podemos ofrecer tratamientos altamente eficaces y menos tóxicos al compararlos con las terapias convencionales.  La genotipificación de los adenocarcinomas del pulmón ha mostrado que realmente están constituidos por un grupo diverso con mutaciones claves que dirigen el proceso oncológico. En casuísticas grandes se han logrado identificar genes conductores en casi 2/3 de los adenocarcinomas broncogénicos. De resaltar, las mutaciones del KRAS, EGFR y el ALK ocurren en 22%, 17% y 7%, respectivamente. Más importante aún es que la manipulación de estas vías moleculares específicas ofrece la posibilidad de un mejor control de la enfermedad. 

EURTAC 
Iniciemos con los TKI anti EGFR que han tenido resultados tan tímidos en nuestra presentación hasta ahora al compararlos con quimioterapia en segunda línea (CTONG 0806 y el TAILOR). Recordemos que en esos estudios los pacientes no fueron seleccionados por su perfil molecular, y los TKIs fueron inferiores.  Un caso MUY DISTINTO ocurre cuando estos mismos TKIs se usan en pacientes con mutaciones del EGFR que son adictos al oncogén. Las tasas de respuesta se CUADRUPLICA.  La PFS mejora en un 73% como se evidencia en el EURTAC con Erlotinib. Sin embargo,  la OS no cambia en forma estadísticamente significativa. Resultados similares se han observado con Gefitinib en poblaciones orientales (no citados). 

La historia del ALK
Otra mutación accionable es la fusión ALK-EML4 que ocurre en 7% de los adenocarcinomas. La terapia anti ALK es extraordinariamente eficaz con sólo unos pocos pacientes que progresan, y la gran mayoría de los pacientes con respuestas, incluso con desaparición de la enfermedad medible en algunos. En el 2013, se presentan resultados de Alectinib que es un inhibidor del ALK de segunda generación que es altamente eficaz en pacientes previamente tratados con terapia anti ALK, y en el NEJM se presentaron esta semana los resultados de otro anti ALK – el Ceretinib – compuesto de Novartis – que también es altamente eficaz en pacientes que ya habían recibido previamente terapia anti ALK. Infortunadamente, pese a las tasas de respuesta y PFS espectaculares no se ha podido encontrar un incremento en la OS – posiblemente porque la administración de estos agentes en líneas subsiguientes es también eficaz. 

Como ven, el segmento de pacientes con mutaciones del EGFR o del ALK se diferencian en forma SUSTANCIAL del resto de los pacientes con NSCLC, pues estos pueden ser tratados con terapias dirigidas a sus anormalidades moleculares con mejores resultados clínicos. 

"Accionando" el mKRAS
Como ya hemos visto, la mutación mas común en pacientes con mNSCLC es el KRAS. Su manipulación farmacológica ha sido muy difícil porque no es una Tirosina Kinasa, sino una GTPasa que cesa de funcionar cuando se muta - perdiendo su capacidad de inactivación.  Se ha estudiado el salirasib, un inhibidor del lípido que localiza el ras en la membrana celular interfiriendo con su función, con resultados clínicos modestos. Otra estrategia para atacar al RAS es a través de los elementos cascada abajo como el mTOR, PI3K y el MEK.  Entra el Ridaforolimus, un inhibidor de la mTOR,  que tuvo respuestas anecdóticas en estudios clínicos inciales. En un estudio clínico en pacientes en tercera línea con mutación del KRAS se les administró una inducción de ridaforolimus, y los no progresores fueron aleatorizados a continuación vs placebo. El estudio fue técnicamente positivo con incremento en el PFS y en el OS, pero el entusiasmo se disminuyó porque las magnitudes de la respuesta y el tiempo de control de la enfermedad no fueron las esperadas. Otros agentes como los inhibidores de la HSP90 (en este caso, la retaspamicina), PI3K y los MEK han mostrado actividad en pacientes con mKRAS en estudios clínicos iniciales, y que continúan al momento de la elaboraciòn de este documento.  

Selumetinib (anti MEK) en mKRAS y wtKRAS mNSCLC
Ya en el 2012 se presentaron los resultados de un estudio pequeño fase 2 aleatorizado, que incluyó pacientes en segunda línea con Docetaxel + Selumetinib, un inhibidor del MEK, en pacientes con mKRAS. El estudio fue positivo con una mejoría del 42% del PFS, evidenciado como una menor proporción de pacientes que progresaban. De notar, en el IASLC del 2013 se hizo un análisis de todos los estudios con el Anti MEK selumetinib para establecer si su eficacia se circunscribía a pacientes con mutación del KRAS al silenciar esta vía, o también en pacientes con wtKRAS  puesto que el selumetinib sensibiliza a las células tumorales a la toxicidad por quimioterapia por su inhibición MEK/ERK mediada de la depuración proteasomal de la molécula antiapoptótica BIM. Se logró establecer que el Selumetinib es activo tanto en poblaciones mKRAS como en wtKRAS. 

ROS1, otro gen conductor en mNSCLC
Otra mutación accionable recientemente encontrada es ROS1, que también responde a moléculas anti ALK. Pero, hasta ahora, ningún estudio ha demostrado un incremento en la OS en estudios que involucren estas terapias dirigidas. Será que el Océano Azul que se vislumbra no es más que un Océano Rojo con mayor nivel de complejidad?

Revolución copernicana - la historia del Lung Cancer Mutation Consortium



Quiero persuadirlos de que realmente estamos ante un nuevo paradigma en cáncer del pulmón, utilizando los resultados de lo que yo creo fue la Joya de la Corona del IASLC de 2013. Se trata de los resultados de los LCMC (Consorcio Mutacional para cáncer del pulmón). Este grupo de investigadores tomaron 1000 pacientes con adenocarcinoma del pulmón estadío IV que no habían sido previamente tratados, y que tuvieran suficiente muestra tisular para realizarles estudios moleculares. Se les hizo análisis mutacional sistemático para genes conductores o drivers como el KRAS, EGFR, BRAF, HER2, ALK, etc.  Se investigaron los genes que eran potencialmente accionables. Se le informó al médico tratante de los resultados del análisis mutacional con recomendaciones específicas de tratamiento de PRIMERA LÍNEA basados en las mutaciones (desviación dramática de la conducta oncológica usual que requeriría proceder con quimioterapia en primera línea). En algunos casos, se recomendó que los pacientes entraran en estudios clínicos para agentes contra las mutaciones específicas. De notar, se le pudo adjudicar un driver a aproximadamente 2/3 de los pacientes. Las mutaciones más comunes fueron  KRAS, EGRF y ALK, como es de esperar.  Pero también se encontraron otras mutaciones como HER2, BRAF, etc. El hallazgo más dramático de este estudio es que los pacientes cuyo tratamiento fue definido por su análisis mutacional tuvieron una supervivencia mediana 1.1 AÑOS mayor que los que no (ver gráfica). De hecho, los pacientes con mutaciones accionables cuyo tratamiento inicial NO fue guiado por esta información tuvieron una OS idéntica a la de pacientes a los que no se les logró identificar un gen conductor Repito el concepto porque creo que es muy importante: los pacientes que recibieron terapia de "precisión" en primera línea exhibieron unas supervivencias medianas extraordinarias. Por ejemplo, pacientes con mutaciones del ALK y del EGFR tuvieron supervivencias medianas de más de 4 años, algo inaudito en NSCLC previamente (contrástenlas con los 7-8 meses que vimos en las primeras diapositivas con los estudios del ECOG 1594). Debo reconocer que este estudio no es un estudio fase III, es un estudio descriptivo pero lo que describe es tan radicalmente distinto a lo que esperamos que algo fundamental debe haber allí. Miremos esta máxima de Mauburgne: “destruimos la competencia cuando dejamos de competir”, y creo ello se logra cuando seleccionamos los tratamientos de una forma racional, precisa.

Conclusión
Concluyo con lo que yo creo es ya inescapable: no podemos seguir tratando a todos los pacientes de cáncer del pulmón como si fueran una sóla enfermedad. En este nuevo océano azul, los pacientes que pertenecen a diferentes cardúmenes deben ser accionados por las estrategias apropiadas, y desde el principio. Las antiguas consideraciones epidemiológicas que nos ayudaron durante décadas a definir conductas son cada vez menos apropiadas en este "brave new world" de las terapias individualizadas que son un verdadero salto cuántico en la oncología clínica. Ello no significa que no haya retos por resolver. Uno de ellos va a ser cómo va a ser la naturaleza de los nuevos estudios clínicos, con menos pacientes pero con millones de variables por paciente. Cómo co-localizar la "droga" apropiada para el paciente con la diana apropiada. Cómo establecer qué mutaciones son "accionables", conductoras, o simplemente pasajeras. Es posible que la manipulación de elementos normales cascada abajo de las mutaciones conductoras lleguen a ser determinantes para las respuestas.  Todos estos retos sólo suponen que los verdaderos avances en medicina siempre nos fuerzan a salir de nuestra "zona de comfort". "Adapt or perish", como díria Darwin. Muchas gracias.


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