Sobre la mutación T790M de-novo en pacientes con mNSCLC y mEGFR+

Presentación en PowerPoint con algunas diapositivas importantes sobre el T790M en mEGFR+ en mNSCLC.

En la sesión de preguntas de la conferencia sobre avances en cáncer del pulmón en el IASLC de 2013 se me preguntó si se debería solicitar en forma específica la presencia o ausencia de la mutación del EGFR T790M dada la alta frecuencia de ésta mutación en pacientes con mEGFR tanto en previamente tratados con TKIs, como de-novo.

Con mi visión práctica, sólo busco las mutaciones accionables y el Afatinib - única droga con actividad documentada para esta mutación con aprobación en alguna parte del mundo - no está disponible en Colombia. Alguien más clarificó que la mutación T790M ocurre en aproximadamente 1% de-novo y en aproximadamente la mitad de los pacientes que progresan a TKIs, y que se investiga activamente en este último grupo de pacientes.

Revisando el congreso, me encuentro que hubo un mini-simposio sobre el tema (Prognostic and Predictive Biomarkers V - EGFR). En el enlace que está debajo de la diapositiva más significativa están algunas diapositivas importantes que se presentaron sobre el tema.

La frecuencia de la mutación T790M y su significación clínica son temas que están en evolución continua (como lo muestra la diapositiva arriba por Yang JC, en su discusión del tema).

Mutación T790M de-novo
Cuando se utilizaba secuenciación con el método Sanger que es el menos sensible, la frecuencia de esta mutación estaba claramente por debajo del 5% al momento del diagnóstico (de-novo). A medida que se utilizan métodos de secuenciación de mayor profundidad, se evidencia que esta mutación está presente en hasta en el 47% de los pacientes ANTES de iniciar el tratamiento como lo evidenció el grupo de Génova utilizando un método de altísima sensibilidad LNA/PCR (Grossi F, et al. IASLC 2013). Incidentalmente, sólo el 6% de los pacientes de esa misma cohorte fueron identificados como T790M+ de novo con el método Sanger. Conclusión preliminar 1: el método de secuenciación influye de manera determinante en la tasa de detección del T790M.

Mutación T790M como mecanismo de resistencia a los TKI anti-EGFR
La relevancia clínica de la mutación T790M se estableció inicialmente al ser reconocida como mecanismo de resistencia a la terapia anti-EGFR con Erlotinib o Gefitinib. En los estudios iniciales, se logró establecer que la T790M era el mecanismo subyacente en aproximadamente la mitad de estas progresiones, establecidas con secuenciación por el (relativamente insensible) método Sanger. Para este subgrupo de pacientes se han identificado inhibidores de nueva generación como el Afatinib que ya tiene registro por la FDA (en este congreso se presentó data sobre el AZD9291 que es también altamente efectivo).

Implicación clínica del momento de detección de la mutación T790M en la historia natural de la enfermedad.
Si bien los resultados no son concluyentes, el paradigma actual considera que una mutación de T790M de-novo identificada por métodos ultrasensibles tiene poca implicación clínica directa. Estos pacientes parecen tener un mejor pronóstico, en general; y no parece haber una menor respuesta a los TKIs de primera generación como el Erlotinib / Gefitinib. Contrasta esto con la identificación de la mutación T790M en pacientes previamente tratados con TKIs. En este escenario, la presencia de la T790M  se correlaciona con pobre respuesta a los TKIs de primera generación, y buena respuesta a los inhibidores irreversibles como el Afatinib (como ya fue mencionado). El Dr. Yang concluye que el método Sanger es tal vez el mejor método para la detección de T790M precisamente por su insensibilidad. Cuando se detecta por este método es clínicamente importante, y puede informar sobre el manejo. Cuando la mutación T790M es detectada por métodos más sensibles tiene significancia clínica incierta, especialmente si es mutación de-novo.

Luego de estas consideraciones, pienso que se debe buscar la T790M en todo paciente con mutación del EGFR que haya progresado a TKIs de primera generación, pues puede informar sobre el manejo ulterior. La detección de T790M ANTES de la administración de TKIs es - aparentemente - de poca importancia para la toma de decisiones terapéuticas y no creo necesario investigarla rutinariamente.