Lo esencial de la vía mTOR

Texto de la conferencia: "Lo esencial sobre la vía mTOR", impartida en Cartagena, en 29/03/2014. Auspiciada por Novartis.

Mauricio Lema Medina.

Gracias a Novartis por esta invitación, y a ustedes por estar aquí. Durante los siguientes 15 minutos voy a revisar los aspectos básicos sobre la vía mTOR. La mTOR o la “diana mamífera de la rapamicina” como sería su traducción al Español (prefiero mTOR) es un kinasa intracelular del tipo serina / treonina que está ubicada en dos componentes multiprotéicos distintos, pero relacionados – TORC1 y TORC2. Incidentalmente, el nombre mismo de la mTOR es – a mi juicio erróneo – porque la rapamicina es capaz de inhibir la mTOR de la TORC1, pero no la de la TORC2.  Como se puede apreciar, la mTOR participa en múltples procesos centrales de la biología celular normal incluyendo el crecimiento celular, autofagia, supervivencia celular, proliferación.

Voy a tratar de ilustrar el funcionamiento básico de la vía utilizando este artilugio, los gauge diagrams. Es como esos relojes que se ponen en los hoteles que muestran las horas en diferentes ciudades del mundo. En este caso, va a ser como un ACTIVÓMETRO que marca la actividad de un proceso. Aquí vemos que cuando el TSC1 y TSC2 están al 100%, entonces la mTOR está a 30. Se trata de un recurso pedagógico que no debe ser tomado textualmente. Lo que trata de indicar es que la TSC1/2 inhiben la función de la mTOR. Y el ejemplo más puro de este efecto está con la enfermedad hereditaria denominada ESCLEROSIS TUBEROSA que es explicada por la ausencia parcial de alguno de estos dos genes. Ustedes pueden apreciar en la columna de la izquierda algunas de las manifestaciones de la TS que incluyen formación de tumores – la mayoría benignos. En el lado derecho se ve una complicación particularmente grave de esta enfermedad que son los SEGA, o astrocitomas de células gigantes subependimarios.

La cosa funciona así: en condiciones normales, la presencia de los TSC1 y 2 forma complejos TSC1/2 que inhiben el mTOR. En las diferentes formas de TS hay disminución relativa (50%) de bien sea TSC1 o TSC2. En cualquier caso hay disminución del complejo TSC1/2 que es el que es capaz de inhibir el mTOR.

A su vez, el mTOR – del TORC1 tiene 2 efectores importantes el 4eBP1 y la kinasa S6 que tiene como función la estimulación del crecimiento y desarrollo.  Específicamente, estimula la traducción proteica a nivel ribosómico.

Toda esta historia, desde la TSC hasta la S6, pasando por la mTOR está ilustrada en el panel inferior de estos diagramas, y corresponden a la parte inferior o efectora de esta cascada de señalización. Toda esta maquinaria ya ilustrada  cumple una función como integradora de las señales extracelulares. Específicamente de nutrientes y los factores de crecimiento que a nivel de la membrana celular. En el estado saciado (con nutrientes) o con activación de factores de crecimiento como la insulina y otros, se activa la PI3k – una kinasa asociada a receptores que activa al AKT que tiene como UNA de sus funciones interferir con la dimerización de la TSC1/2. Recuerden que si se interfiere con la TSC1/2, se activa la mTOR y se producen el crecimiento. Específicamente, se liga la abundancia de nutrientes al crecimiento. Algo que es perfectamente natural. Quiero llamarles la atención sobre este componente aquí que no he mencionado, el PTEN.  El PTEN es una proteína que funciona en sentido OPUESTO a la PI3k. Si la acción de la PI3k es activar el AKT, un PTEN se de que esa activación sea menor… Por eso puse el AKT al 50%, y no al 100%.

En el estado de ayuno, no hay nutrientes (ni factores de crecimiento), y se apagan los GF, PI3k, AKT, lo que DESINHIBE  a los TSC1/2 que a su vez apagan la mTOR. El crecimiento cesa, como debe hacerlo en ausencia de nutrientes. Todo este proceso se ilustra en estos dos páneles que yuxtapoen estos estados: abundancia / escasez con crecimiento / quiescencia.

La mTOR puede sobreactivarse cuando hay exceso de función de la PI3k, como ocurre con algunas mutaciones activantes de la misma, panel de la izquierda. O cuando hay pérdida del efecto de la PTEN impide la AMORTIGUACIÓN de la actividad de la PI3k sobre la AKT, que quedaría SUPERACTIVADA estimulando el crecimiento celular utilizando la mTOR como efectora del mismo.

Es así que el mTOR es un componente centran en la biología. En estos pocos minutos hemos visto cómo Exceso de nutrientes / GR / PI3k / AKT  causan su activación. Al igual que la pérdida de PTEN y de TSC1 o TSC2. Cada uno de estos procesos se ha observado en salud y enfermedad, como pueden apreciar. Si pensamos en la dualidad oncogenes y genes supresores de tumores, la mTOR está en la mitad de la batalla de ambos… por ejemplo PTEN y los TSC son TSGs; en tanto que PI3k, AKT y los GF pueden ser considerados oncogenes.

Todo esto es muy interesante, pero es manipulable? Estamos en este evento porque la respuesta es sí. Tal vez el ejemplo más limpio de cómo podemos manipular esta vía es utilizando ese modelo biológico de sobreactivación del mTOR que es la TS. En un estudio PoC (que es un especie de Fase II  de pacientes con anormalidades bien caracterizadas) se tomaron 28 pacientes con SEGA y les administraron un inhibidor de mTOR – everolimus. Los resultados fueron espectaculares. El silenciamiento farmacológico del mTOR detuvo la progresión de los astrocitomas en la mayoría de los niños, nunca antes visto.

Dos palabras sobre TORC2. La importancia de TORC2, el otro complejo que tiene mTOR es menos entendida. Sin embargo, podemos decir que el TORC2 tiene al menos dos funciones importantes: reorganización del citoesqueleto y ESTIMULA la AKT.  Sí la misma AKT que modula las TSC y que es el campo de batalla de la PI3k con la PTEN. Podemos decir que ambas TORC están relacionadas, por la AKT, así: la AKT estimula la mTOR de la TORC1, y la mTOR de la TORC2 estimula la AKT.

En oncología se ha observado hiperactividad de la mTOR en cáncer de mama HER2 positivo. Se cree que el mecanismo principal es la pérdida de la PTEN, aunque también se ha postulado que es por activación de la PI3k.

En cáncer de mama hormonosensible se ha implicado la activación de AKT en el desarrollo de la resistencia a los AI.

Los elementos que se han mencionado son los componentes más básicos de la vía, pero su importancia en la biología trasciende lo mencionado. El mTOR es importante en procesos como inhibición de laautofagia, promoción de la angiogénesis por intermedio del HIF1a, como se puede observar en este modelo preclínico. De hecho, la manipulación farmacológico de mTOR ha demostrado ser eficaz en varios tumores con prominente actividad angiogénica como cáncer de células renales y tumores neuroendocrinos.

Los efectos metabólicos de la mTOR son prominentes, de particular interés para el manejo de endocrinólogos y pueden explicar algunos de los efectos secundarios como dislipidemia e hiperglicemia que se observan cuando se inhiben. El tiempo me impide dedicarles atención.

En conclusión:

La mTOR es una molécula central en las vías de crecimiento y proliferación. Es un mediador de varias cascadas de señalización. Hace parte del diálogo fluido entre diferentes mecanismos de neoplasias como angiogénesis, y es una diana significativa para neoplasias comunes como cáncer de mama, cáncer renal, tumores neuroendocrinos, entre otros.

Muchas gracias por su atención.