Mire cómo se baila bien un BOLERO

Contexto
Se considera que el 75% de las mujeres con cáncer de mama exhiben receptores hormonales de estrógeno y o progesterona, y en este subgrupo de pacientes la manipulación hormonal ha demostrado ser eficaz tanto en enfermedad temprana como en la avanzada. Estas pacientes se denominan hormonosensibles, pues frecuentemente lo son en los inicios de su enfermedad. La mayoría de las pacientes pierden, sin embargo, esta sensibilidad hormonal con el paso del tiempo. En los esquemas de manejo anteriores se ha seguido una secuencia de varios agentes antihormonales hasta que se establecía que ninguno funcionaba más y se cambiaba a quimioterapia citotóxica. Una de las secuencias más utilizadas en mujeres postmenopáusicas es el inicio de terapia hormonal con un inhibidor de aromatasa no esteroideo (Anastrozol/Letrozol), posteriormente administrar bien sea un inactivador de receptor de estrógeno (Fulvestrant) o un inhibidor de aromatasa esteroideo (Exemestano), seguido por el agente que no se usó en segunda línea al progresar.  Los más avezados oncólogos son capaces de encontrar líneas hormonales adicionales como acetato de megestrol, DES, andrógenos, tamoxifén, efectos de retiro, etc. Sin embargo, la mayoría de nosotros encontramos que cuando estamos considerando alguna de estas últimas maniobras mencionadas realmente estamos en apuros. Entre otras cosas, porque casi nunca funcionan. Y es que la probabilidad de control de la enfermedad disminuye en forma sustancial con cada línea, así: la probabilidad de beneficio clínico (respuesta completa + respuesta parcial + enfermedad estable por 6 meses) en primera línea es de aproximadamente 60-80%, baja a 30% en segunda línea, baja a 15% en tercera línea, y es anecdótica de allí en adelante. Este escenario de retornos cada vez menores a terapias hormonales subsecuentes es la manifestación clínica del desarrollo de resistencia hormonal. Desde el punto de vista biológico, la resistencia hormonal puede explicarse por la activación de mecanismos de escape de las células tumorales por las que estas células contrarrestan los estímulos antiproliferativos de los tratamientos hormonales. La activación de la vía de la PI3k en pacientes con deprivación prolongada de estrógenos es el mecanismo de escape más bien caracterizado en estudios preclínicos. Como conclusión inmediata se propuso la investigación de terapia anti PI3k como estrategia de resensibilización hormonal. De nuevo, los estudios preclínicos mostraron resultados alentadores. Vamos, brevemente, a exponer la lógica y los resultados de los estudios que nos permiten explotar este conocimiento.

Hormonoterapia en cáncer de mama metastásico, en dos minutos
Durante las últimas décadas hemos aprendido lo siguiente en cáncer de mama metastásico en mujeres postmenopáusicas que se pueden resumir así: 1. Tanto los inhibidores de aromatasa no esteroideos como los esteroideos son mejores que el tamoxifén, haciendo de éste último un medicamento de interés histórico en primera línea metastásica. 2. Cualquier secuencia de inhibidores de aromatasa no esteroideos seguido por esteroideos, o viceversa, es esencialmente igual desde el punto de vista de los desenlaces relavante. Por razones no claras, casi todos los oncólogos iniciamos con inhibidores de aromatasa no esteroideos. 3. No hay diferencia entre utilizar Exemestano (inhibidor de aromatasa esteroideo) o Fulvestrant (un inactivador de receptor de estrógeno) en pacientes que progresaron a inhibidores de aromatasa no esteroideos. 4. Existe evidencia de que la combinación de Fulvestrant con Anastrozol en primera línea mejora los desenlaces relevantes en pacientes que no habían recibido inhibidores de aromatasa previamente (ie, cáncer de mama metastásica de-novo), esta combinación se ha convertido en una de las opciones preferidas para este grupo de pacientes.

Resensibilización hormonal con inhibidores de mTOR
Pese al beneficio clínico observado con las terapias hormonales secuenciales, podemos decir que todas las pacientes van a progresar por el desarrollo de resistencia. La manifestación más palpable de esta resistencia es la duración del control de la enfermedad cada vez más corto con las líneas subsecuentes. Una forma de contrarrestar esta resistencia hormonal es la inhibición de la vía de la PI3k, que es la vía de escape usual en pacientes. La inhibición de la mTOR que es un componente de la cascada de la PI3k es una diana lógica pues es modulable con los rapálogos como se describe en este mismo blog y que culminan con el BOLERO-2, un importante estudio que demostró que la combinación de Exemestano + Everolimus (un inhibidor del mTOR) incrementaba la supervivencia libre de progresión en pacientes con cáncer de mama previamente tratadas con inhibidores de aromatasa no esteroideos. Se convierte así en un avance clínico notable, así como una corroboración de los principios biológicos en juego para esta neoplasia  (resensitización hormonal con inhibición del mTOR - Bolero 2).

Y, cómo se baila bien un BOLERO?
Empecemos respondiendo las siguientes preguntas:

1. Quiénes fueron candidatos a la combinación de Exemestano + Everolimus en el BOLERO-2?
 En el BOLERO-2 se incluyeron mujeres con cáncer de mama postmenopáusicas, con positividad para receptores hormonales, y que habían progresado a tratamiento en el que tenían que haber recibido previamente inhibidores de aromatasa no esteroideos. Se incluyeron pacientes con desempeño ECOG 0, 1 o 2.

2. Quiénes fueron excluidos del BOLERO-2?
Pacientes con desempeño ECOG 3 y 4; pacientes con metástasis cerebrales; disfunción de órganos o hematológica; pacientes que recibieron inhibidores de aromatasa no esteroideos adyuvantes y con progresión después de un año de terminados; así como pacientes que habían recibido Exemestano o inhibidores de mTOR. También se excluyeron pacientes Her2+, o que habían recibido más de una línea de tratamiento con quimioterapia para enfermedad metastásica.

3. Después de los resultados del BOLERO-2 hay algún subgrupo adicional que debería ser excluido de la combinación Exemestano + Everolimus?
Considero, y es tan sólo mi opinión, que aquellas pacientes que tienen una crisis visceral grave que requieran de una disminución sustancial y rápida de la carga tumoral no son las mejores candidatas para la combinación Everolimus + Exemestano pues la tasa de respuesta fue de aproximadamente 10%. Otro grupo al que le tengo respeto con el uso del Everolimus es pacientes con disfunción pulmonar (fibrosis pulmonar o EPOC dependientes de oxígeno) puesto que una de las toxicidades de este agente (y otros inhibidores del mTOR) son pneumonitis.

4. Por qué no utilizar la combinación de inhibidor de mTOR y agentes hormonales en primera línea?
Se hicieron estudios iniciales combinando Letrozol con Temsirolimus en primera línea, incluyendo un estudio grande que fue suspendido por futilidad. No debería sorprender este resultado si la activación de la vía PI3k es la resultante de un estado de deprivación hormonal prolongado que no se da cuando se utiliza en primera línea.

6. Si ya la paciente recibió Exemestano (ie, en adyuvancia), se puede utilizar otro agente hormonal como Tamoxifén o Fulvestrant?
Ya no es BOLERO, es salsa. María Elvira nos va a responder eso.

Interpretando la biología tumoral a través de la IHQ en cáncer de mama: contras

El cáncer de mama es un grupo de enfermedades que se parecen entre sí morfológicamente pero tienen marcadas diferencias en su biología, factores pronósticos, predictivos, así como en su tratamiento. Brevemente, se reconocen por su expresión de perfiles de transcripción los subtipos Luminal A, Luminal B, Her2, Basal-like, Claudin-Low, y Normal-Like (31%, 20%, 17%, 15%, 10% y 7%, respectivamente)(1). Infortunadamente, la clasificación molecular del cáncer de mama no ha sido adoptada en la práctica diaria. Como sucedáneo usamos la inmunohistoquímica (IHQ).

Clasificación por inmunohistoquímica del cáncer de mama
Por IHQ podemos evaluar los receptores hormonales de estrógeno (ER), progesterona (PR), Her2 y Ki 67. En algunos lugares miden también CK5/6 y Her1. Basados en IHQ llamamos tumores luminales A a aquellos que tienen receptores hormonales positivos (ER+ o PR+, en cualquier combinación), Her2- y baja proliferación. Empezamos a tener problemas con la definición de Luminales B, pues algunos autores incluyen en este grupo pacientes con RH+ y Her2+ (1), otras autoridades incluyen además los ER+/Her2- con PR- (o pobre)(2); otros incluyen sólo a los RH+/Her2- y Ki67 >14%. Desde el punto de vista de la IHQ, los Her2+ pueden ser Luminales B, como ya vimos, o Her2 propiamente (si tienen son RH-). Se denominan triple negativos cuando tanto ER, PR y Her2 son negativos

Limitaciones de la IHQ para la clasificación del cáncer de mama
1. Pobre correspondencia entre la clasificación molecular y la obtenida por inmunohistoquímica (figura 1).

Figura 1. Correspondencia entre la clasificación molecular y por inmunohistoquímica en cáncer de mama (tomado de 1).

2. Imposibilidad por IHQ para caracterizar confiablemente los tumores triple negativos. Creemos saber que en ese subgrupo están los Basal-like, los Claudin-Low y los Normal-Like. Los Basal-like exhiben marcadores de citokeratinas 5 y 6, así como EGFR que pueden ser evaluados por IHQ, pero ello no se hace rutinariamente. No hay manera de establecer por IHQ si un cáncer de mama triple negativo es Claudin-low o Normal-like.

3. No uniformidad en la definición de qué es POSITIVO y NEGATIVO para marcadores fundamentales como ER o PR. Por ejemplo, en los Estados Unidos se considera que 1% de marcación para ER es positivo (3). En Francia, el punto de corte es 10% (Fabrice André, comunicación personal). Otro ejemplo, es la definición de PR pobre como por debajo de 20% por Prat, et al, que sirvió como base para una redefinición de Luminal B utilizando este criterio. 

4. Cómo interpretar la combinación ER+/PR- o PR-/ER+. Existen dudas de cómo interpretar las discordancias que se suscitan cuando uno de los receptores hormonales es positivo y el otro es negativo. La mayoría de los autores consideran que se trata de un problema de tipo técnico y que si uno es positivo, el otro lo es también (1). 

5. Discordancia entre el estado del receptor de progesterona por IHQ y por RT-qPCR. De hasta 14.7% (5)

6. Inhabilidad de la IHQ para establecer el estado Her2 en el grupo indeterminado (2+). Tanto es así, que se requiere de FISH para adjudicar si hay amplificación, o no del Her2. De pronto, sería mejor hacerle FISH a todos de una vez, y no perder el tiempo con la IHQ.

7. Extrema variabilidad inter-observador para establecer el Ki 67. El índice de proliferación Ki 67 es utilizado para clasificar los pacientes en los diferentes subtipos de cáncer de mama. En particular, las pacientes con tumores RH+. Sin embargo, no hay concordancia entre varios observadores, ni en lo observado en distintas áreas del mismo tumor. Por tal razón, se ha llegado a concluir que este marcador no tiene la suficiente robustez para ser incorporado en forma confiable dentro de la clasificación de los cánceres de mama (3).

8. Inhabilidad para establecer cánceres de mama causados por deficiencia de BRCA1 / BRCA2. Sabemos que los cánceres de mama por mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2 están típicamente en el grupo triple negativo, pero no todos los triple negativos son deficientes en BRCA1/2 (ni siquiera la mayoría). La exquisita sensibilidad a la letalidad sintética con inhibidores de la PARP1 o derivados de platino hacen deseable la identificación de este subgrupo de pacientes (además de otras consideraciones como mastectomía y ooforectomía profilácticas). Sólo la detección de las mutaciones BRCA1/2 por secuenciación de la línea germinal permiten establecer, hoy en día, qué pacientes tienen esta condición. La inmunohistoquímica NO ofrece ninguna clave para la detección de este subgrupo de pacientes. Esto ha tenido impacto nefasto en la investigación clínica pues grandes estudios se han visto malogrados porque se utilizó el estado triple negativo para definir tratamiento, cuando la eficacia del mismo se circunscribía tan sólo a los deficientes de BRCA1/2.

Conclusión

La inmunohistoquímica como estrategia para interpretar la biología tumoral del cáncer de mama es imprecisa y errática. Sus limitaciones propician un número desafortunadamente alto de errores con impacto clínico potencial. Su única cualidad es que es barata, definida esta desde una perspectiva bastante miope.

Referencias

1. Rivenbark AG1, O'Connor SM, Coleman WB. Molecular and cellular heterogeneity in breast cancer: challenges for personalized medicine. Am J Pathol. 2013 Oct;183(4):1113-24.

2. Goldhirsch A1, Winer EP, Coates AS, Gelber RD, Piccart-Gebhart M, Thürlimann B, Senn HJ; Panel members. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013. Ann Oncol. 2013 Sep;24(9):2206-23. 

3. Harris L, Fritsche H, Mennel R, et al. American Society of Clinical Oncology 2007 update of recommendations for the use of tumor markers in breast cancer. J Clin Oncol. 2007;25(33):5287–5312.

4. Prat A, Cheang MC, Martín M, Parker JS, Carrasco E, Caballero R, Tyldesley S, Gelmon K, Bernard PS, Nielsen TO, Perou CM. Prognostic significance of progesterone receptor-positive tumor cells within immunohistochemically defined luminal A breast cancer. J Clin Oncol. 2013 Jan 10;31(2):203-9.

5. Khoury T, Yan L, Liu S, Bshara W. Oncotype DX RT-qPCR Assay for ER and PR Correlation With IHC: A Study of 3 Different Clones. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2014 Jul 2. [Epub ahead of print]

FOLFIRI en primera línea de cáncer gástrico metastásico?

ECX es un terapia estándar en cáncer gástrico metastásico
Todos sabemos que ECX (Epirrubicina 50 mg/m2, Cisplatino 60 mg/m2, ambos en día 1. Capecitabina 625 mg/m2 cada 12 horas, ininiterrumpida) y DCF (Cisplatino 75 mg/m2, Docetaxel 75 mg/m2 y Fluoruracilo 3750 mg/m2, en infusión de 4 días) son los tratamientos de primera línea en cáncer gástrico. La tasa de respuesta es de aproximadamente 35-40%, con una supervivencia libre de progresión es de unos 5-7 meses con una supervivencia global de unos 9-11 meses (1, 2). Se ha visto que algunas variaciones en los esquemas del DCF con menor intensidad de dosis no parecen modificar la actividad del esquema en estudios fase II (3). Teniendo en cuenta lo anterior, no prescribo el DCF clásico porque lo considero extraordinariamente tóxico, sino que se utiliza una variación inventada en el MD Anderson que le disminuye las dosis de Cisplatino y Docetaxel a 40 mg/m2 cada 2 semanas, y hace una infusión de Fluoruracilo de 2000 mg/m2 en 48 horas, también cada 2 semanas (4). Pese a esta modificación, el mDCF como lo llamo es todavía muy difícil de administrar porque persiste toxicidad sustancial. El ECX es menos exigente que el DCF pero la administración en el ECX es difícil para los pacientes por su toxicidad gastrointestinal y renal. Además, la Capecitabina tomada durante TODOS los días del ciclo, hace que muchos pacientes se quejen de que no tienen un descanso apropiado que les permita disfrutar la vida.

FOLFIRI vs ECX en cáncer gástrico metastásico
EL FOLFIRI (irinotecan 180mg/m2, ácido folínico 400mg/m2, 5-Fluoruracilo 400mg/m2 + 2400mg/m2/46hrs, cada 2 semanas) es un esquema bien tolerado que está indicado en cáncer de colon y recto metatásico en primera, y en segunda línea. Hay evidencia de actividad del Irinotecán en segunda línea en cáncer gástrico. El intergrupo francés realizó un estudio  aleatorizado en el que comparó el tratamiento estándar con ECX (pequeña variación del original) contra FOLFIRI, en primera línea, en pacientes con cáncer avanzado de estómago y de la unión gastroesofágica (5). Se incluyeron 416 pacientes, y el desenlace principal fue la supervivencia libre de falla al tratamiento (TTF). El estudio especificaba que los pacientes recibirían el esquema del otro brazo, al progresar (cross-over). El estudio fue positivo para FOLFIRI con un incremento del TTF de 0.8 meses (5.08 vs 4.24), con un HR de 0.77, p=0.008. La PFS y OS, sin embargo, fueron esencialmente similares en ambos brazos (aprox. 5.5 meses, y 9.5 meses, respectivamente). De igual forma, las tasa de respuesta fueron similares en ambos brazos (aproximadamente 38%). La toxicidad obligó a suspender el tratamiento en 14.5% de los pacientes que recibieron ECX al compararlo con 3.9% en el grupo que recibió FOLFIRI. Las diferencias en toxicidad hematológica fueron sustanciales, pues aproximadamente 65% de los pacientes en ECX experimentario toxicidades grado 3+4, comparado con tan sólo 38% en el grupo que recibió FOLFIRI. Las toxicidades grado 3+4 no hematológicas fueron igualmente frecuentes en ambos grupos (53%).

Opinión
La quimioterapia estándar en cáncer gástrico avanzado es bastante insatisfactoria. Tanto el ECX (y similares) como el DCF (y sus variaciones) son tóxicos para sólo una modesta eficacia antineoplásica. Este estudio demuestra que el FOLFIRI puede ser otra alternativa para este grupo de pacientes, con una eficacia igual de modesta pero con menor toxicidad hematológica. El FOLFIRI puede ser una buena opción para pacientes con disfunción renal (o a riesgo de ésta). Otro esquema que ha mostrado actividad es la combinación de Cisplatino + Paclitaxel (de hecho, iniciamos una recolección de pacientes con este esquema hace algún tiempo: Cisplatino + Paclitaxel en cáncer gástrico avanzado)(6). La dosis de Cisplatino es comparativamente baja, y se había convertido en una alternativa para mis pacientes con función renal limítrofe. Como cambio inmediato para mis pacientes, consideraré el uso de FOLFIRI en primera línea en este subgrupo de pacientes con cáncer gástrico metastásico.

Referencias
1. Cunningham D, Starling N, Rao S, et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med 2008;358:36-46

2. Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S, et al. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group. J Clin Oncol 2006;24:4991-4997

3. Koca D1, Dogan E, Yardim H, Duzen O, Karaca S. A modified DCF regimen as primary treatment for patients with metastatic gastric cancer. J BUON. 2013 Apr-Jun;18(2):377-84.

4. Ajani JA. Optimizing docetaxel chemotherapy in patients with cancer of the gastric and gastroesophageal junction: evolution of the docetaxel, cisplatin, and 5-fluorouracil regimen. Cancer. 2008 Sep 1;113(5):945-55

5. Guimbaud R, Louvet C, Ries P, et al: Prospective, Randomized, Multicenter, Phase III Study of Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan Versus Epirubicin, Cisplatin, and Capecitabine in Advanced Gastric Adenocarcinoma: A French Intergroup (Federation Francophone de Cancerologie Digestive, Federation Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer, and Groupe Cooperateur Multidisciplinaire en Oncologie) Study. J Clin Oncol, 2014

6. Kim JG, Sohn SK, Song HS, et al. Multicenter phase II study of weekly paclitaxel plus cisplatin combination chemotherapy in patients with advanced gastric cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2007 Nov;60(6):863-9

Afatinib en NSCLC mEGFR+: necesaria o simplemente otra "me-too drug"?

Inhibidores de tirosina kinasa de primera generación en primera línea en cáncer de pulmón con mutación del EGFR

Diferentes estudios han demostrado que el tratamiento incial con Erlotinib o Gefinitib, inhibidores reversibles de la Tirosina Kinasa (TKI) de la EGFR, incrementan la supervivencia libre de progresión (PFS) al compararlas con quimioterapia con dupletas basadas en platino en pacientes con NSCLC con mutación del EGFR (mEGFR+). La supervivencia global (OS), sin embargo, no se ha modificado pues los estudios sólo muestran una tendencia que no alcanza la significancia estadística (posiblemente, por el fenómeno de cross-over en el que muchos pacientes terminan recibiendo el TKI en líneas siguientes). En general, se considera que la PFS mediana obtenida es de aproximadamente 10-11 meses (aproximadamente el doble que la que se obtiene con quimioterapia convencional), con una OS mediana de aproximadamente 2 años (Tabla 1). Con estos datos, todas las guías relevantes incorporan el tratamiento con TKIs anti EGFR como la opción preferida para el tratamiento de primera línea en pacientes con NSCLC mEGFR+.

Tabla 1 - Estudios fase III de inhibidores de EGFR en primera línea en NSCLC mEGFR+ metastásicos

Estudio	Tratamiento	Tasa de respuesta (%)	PFS (meses)	OS (meses)
IPASS	Carboplatin-Paclitaxel	47	6.3	21.9
(Mok, 2009)	Gefitinib	71	9.5	21.6
		p < 0.001	HR 0.48*
WJTOG 3405	Cisplatin-Docetaxel	32	6.3	No alcanzada
(Mitsudomi,  2010)	Gefitinib	62	9.2	30.9
		p< 0.001	HR 0.49*	NS
NEJ 002	Carboplatin-Paclitaxel	31	5.4	23.6
(Maemondo, 2010)	Gefitinib	74	10.8	30.5
		p< 0.001	HR 0.30*	NS
OPTIMAL	Carboplatin-Gemcitabine	36	4.6	NA
(Zhou, 2011)	Erlotinib	83	13.1	NA
		p< 0.0001	HR 0.16*	NA
EURTAC	Platinum-Gemcitabine/Docetaxel	15	5.2	19.5
(Rossell, 2012)	Erlotinib	58	9.7	19.3
		OR 7.5*	HR 0.37*	NS

HR: Hazard ratio; OR: Odds ratio; *: Estadísticamente significativo; NA: No reportado; NS: No significativo.

No todas las mutaciones del EGFR son iguales. Las más comunes son la L858R en el exon 18 y las deleciones del Exon 19 (del19), constituyen aproximadamente el 90% de las mutaciones de-novo en pacientes con mEGFR+ (aproximadamente la mitad, cada una). Menos del 5% de los pacientes con mEGFR+ presentan con la mutación T790M que confiere resistencia a los TKI de primera generación como el Erlotinib y el Gefitinib. La resistencia a TKI se asocia a cambios en las mutaciones del EGFR. La más prominente es esta T790M que subyace en el 40% de éstas (ver figura).

Figura 1. A. TKIs anti EGFR de primera genración, B. Sitio activo de los TKI anti EGFR, C. Mecanismos de resistencia a los TKI de primera generación (tomada de 1).

Afatinib: un inhibidor irreversible del EGFR
En este contexto surge el Afatinib, un TKI irreversible pan-Her (anti EGFR, anti Her2 y anti Her4), que también ha demostrado actividad en pacientes con NSCLC mEGFR+, en líneas avanzadas. El Afatinib exhibe mayor actividad que los TKIs de primera generación en la T790M. Los dos estudios más importantes de Afatinib son el LUX-Lung 3 (2) y el LUX-Lung 6 (3), estudios fase III que compararon Afatinib contra dupletas basadas en Cisplatino. En el LUX-Lung 3 se incluyeron pacientes asiáticos, y no asíaticos. En cambio, el LUX-Lung 6 sólo se incluyeron pacientes asiáticos. El brazo de Afatinib fue igual en ambos estudios; pero el comparador fue Cisplatino + Pemetrexed en el LUX-Lung 3 y Cisplatino + Gemcitabina en el LUX-Lung 6 (este estudio fue realizado en países que no tienen acceso a pemetrexed). Ambos estudios fueron diseñados con potencia suficiente para detectar diferencias en el PFS. Los resultados son consistentes con lo esperado: la PFS con Afatinib fue de 11 meses, claramente superior a la PFS evidenciada con quimioterapia (6.9 meses en el estudiio con Pemetrexed, y 5.6 meses en el estudio con Gemcitabina). El perfil de seguridad fue bastante aceptable con la toxicidad esperada: reacciones cutáneas y diarrea. A diferencia de estudios previos, la diarrea no fue tan problemática ya que se utilizó como dosis de inicio 40 miligramos vía oral por día, y se estipuló un manejo proactivo de la diarrea, minimizando su impacto. De hecho, sólo 1% de los pacientes suspendió el tratamiento por diarrea en el grupo de Afatinib. No hubo diferencias significativas en el OS en cada estudio cuando se analizan en forma individual.

¿Qué diferenciador tiene el Afatinib sobre los TKI anti-EGFR de primera generación?
Los estudios LUX-Lung 3 y LUX-Lung 6 mostraron PFS similares a los de otros estudios con TKIs de primera generación. Cabe preguntar por qué se considera entonces el Afatinib como un contendor válido para estos agentes? En el ASCO 2014 se presentaron los resultados consolidados de los estudios LUX-Lung 3 y LUX-Lung 6 (4): 1. Incremento en la OS de unos 3 meses a favor de los grupos que iniciaron con Afatinib sobre los que iniciaron quimioterapia. 2. Más de un año de incremento en la supervivencia mediana en el subgrupo de mEGFR del19 que iniciaron con Afatinib sobre los pacientes que iniciaron con quimioterapia (estadísticamente significativa). 3. Una PFS mediana de 13.6 meses en el subgrupo de mutaciónes comunes (L858R y del19). 4. Se evidenció al menos una respuesta en pacientes con mutación T790M primaria, no observada con los TKIs de primera generación. Se ratifica un perfil de seguridad aceptable con baja atrición por toxicidad (aproximadamente 8%, aprox. 1% por diarrea). Cabe resaltar aquí que ningún otro estudio fase III con TKIs de primera generación ha demostrado una actividad superior en ningún subgrupo específico.

Figura 2. Resultados agrupados de LUX-Lung 3 y 6 de Afatinib por tipo de mutación del EGFR, ASCO 2014 (4)

Poniendo en contexto toda esta información, se puede concluir razonablemente que: 1. El Afatinib es posiblemente la opción óptima para el tratamiento inicial de pacientes con mEGFR+ con del19; 2. el Afatinib puede ser también la mejor opción para mutaciones raras que incluyendo la T790M primaria; y 3. Se puede postular que el Afatinib exhibe una tasa de respuesta y PFS muy similar a las observadas con otros TKIs en los otros subgrupos de pacientes con mEGFR+. Otras ventajas adicionales es que parece ser menos hepatotóxico.

¿En qué grupos de pacientes no debe usarse Afatinib?
Son pocos los pacientes que tienen contraindicación para el uso de Afatinib. Se incluyen: pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (tipo Crohn, o colitis ulcerativa idiopática), pacientes que tengan que usar lentes de contacto (sin opciones), deficiencias hereditarias de lactasa (por diarrea intratable). Cabe preguntarse sobre el beneficio de la terapia con Afatinib en el subgrupo de pacientes con mutación L858R en los que no se evidenció beneficio estadísticamente significativo de la terapia dirigida sobre la quimioterapia en el análisis combinado. Personalmente, creo que no podemos arribar a esta conclusión con este sólo estudio.

¿Cómo se hace el manejo del Afatinib?
La dosis inicial es 40 miligramos por día (viene en tabletas de 30, 40 y 50 mg). Se debe monitorizar para diarrea que usualmente ocurre dentro de la primera semana. Si alcanza nivel 2 (más de 3 deposiciones adicionales por día), o más, se recomienda iniciar terapia con loperamida e hidratación agresiva, suspender el Afatinib hasta que alcance un grado 1 (o menos), y volver a iniciar con dosis reducidas a 30 mg. Si a los 14 días no ha alcanzado grado 1, se debe suspender definitivamente el tratamiento. Para los pacientes que no experimentan toxicidad sustancial durante el primer mes, se recomienda incrementar la dosis a 50 mg cada día (sólo 7-10% de los pacientes en estudios clínicos). La dosis mínima que parece ofrecer eficacia es 20 mg cada día (se debe arribar a esta dosis porque no se toleran las dosis recomendadas). Como otros inhibidores anti EGFR, el exantema debe ser manejado en forma similar al que se observa con Erlotinib y Cetuximab.

Referencias

1. Antonicelli A, Cafarotti S, Indini A, Galli A, Russo A, Cesario A, Lococo FM, Russo P, Mainini AF, Bonifati LG, Nosotti M, Santambrogio L, Margaritora S, Granone PM, Dutly AE. EGFR-Targeted Therapy for Non-Small Cell Lung Cancer: Focus on EGFR Oncogenic Mutation. Int J Med Sci 2013; 10(3):320-330.

2. Yang JC, Hirsh V, Schuler M, Yamamoto N, O’Byrne KJ, Mok TS, et al. Symptom control and quality of life in LUX-Lung 3: a phase III study of afatinib or cisplatin/pemetrexed in patients with advanced lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol (2013) 31(27):3342–50.

3. Wu YL, Zhou C, Hu CP, Feng J, Lu S, Huang Y, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol (2014) 15(2):213–22.
4. Yang JC-H, Sequist LV, Schuler M, et al. Overall survival (OS) in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring common (Del19/L858R) epidermal growth factor receptor mutations (EGFR mut): pooled analysis of two large open-label phase III studies (LUX-Lung 3 [LL3] and LUX-Lung 6 [LL6]) comparing afatinib with chemotherapy (CT). J Clin Oncol (ASCO Annual Meeting) 2014;32(Suppl):abstr 8004.