Interpretando la biología tumoral a través de la IHQ en cáncer de mama: contras

El cáncer de mama es un grupo de enfermedades que se parecen entre sí morfológicamente pero tienen marcadas diferencias en su biología, factores pronósticos, predictivos, así como en su tratamiento. Brevemente, se reconocen por su expresión de perfiles de transcripción los subtipos Luminal A, Luminal B, Her2, Basal-like, Claudin-Low, y Normal-Like (31%, 20%, 17%, 15%, 10% y 7%, respectivamente)(1). Infortunadamente, la clasificación molecular del cáncer de mama no ha sido adoptada en la práctica diaria. Como sucedáneo usamos la inmunohistoquímica (IHQ).

Clasificación por inmunohistoquímica del cáncer de mama
Por IHQ podemos evaluar los receptores hormonales de estrógeno (ER), progesterona (PR), Her2 y Ki 67. En algunos lugares miden también CK5/6 y Her1. Basados en IHQ llamamos tumores luminales A a aquellos que tienen receptores hormonales positivos (ER+ o PR+, en cualquier combinación), Her2- y baja proliferación. Empezamos a tener problemas con la definición de Luminales B, pues algunos autores incluyen en este grupo pacientes con RH+ y Her2+ (1), otras autoridades incluyen además los ER+/Her2- con PR- (o pobre)(2); otros incluyen sólo a los RH+/Her2- y Ki67 >14%. Desde el punto de vista de la IHQ, los Her2+ pueden ser Luminales B, como ya vimos, o Her2 propiamente (si tienen son RH-). Se denominan triple negativos cuando tanto ER, PR y Her2 son negativos

Limitaciones de la IHQ para la clasificación del cáncer de mama
1. Pobre correspondencia entre la clasificación molecular y la obtenida por inmunohistoquímica (figura 1).

Figura 1. Correspondencia entre la clasificación molecular y por inmunohistoquímica en cáncer de mama (tomado de 1).

2. Imposibilidad por IHQ para caracterizar confiablemente los tumores triple negativos. Creemos saber que en ese subgrupo están los Basal-like, los Claudin-Low y los Normal-Like. Los Basal-like exhiben marcadores de citokeratinas 5 y 6, así como EGFR que pueden ser evaluados por IHQ, pero ello no se hace rutinariamente. No hay manera de establecer por IHQ si un cáncer de mama triple negativo es Claudin-low o Normal-like.

3. No uniformidad en la definición de qué es POSITIVO y NEGATIVO para marcadores fundamentales como ER o PR. Por ejemplo, en los Estados Unidos se considera que 1% de marcación para ER es positivo (3). En Francia, el punto de corte es 10% (Fabrice André, comunicación personal). Otro ejemplo, es la definición de PR pobre como por debajo de 20% por Prat, et al, que sirvió como base para una redefinición de Luminal B utilizando este criterio. 

4. Cómo interpretar la combinación ER+/PR- o PR-/ER+. Existen dudas de cómo interpretar las discordancias que se suscitan cuando uno de los receptores hormonales es positivo y el otro es negativo. La mayoría de los autores consideran que se trata de un problema de tipo técnico y que si uno es positivo, el otro lo es también (1). 

5. Discordancia entre el estado del receptor de progesterona por IHQ y por RT-qPCR. De hasta 14.7% (5)

6. Inhabilidad de la IHQ para establecer el estado Her2 en el grupo indeterminado (2+). Tanto es así, que se requiere de FISH para adjudicar si hay amplificación, o no del Her2. De pronto, sería mejor hacerle FISH a todos de una vez, y no perder el tiempo con la IHQ.

7. Extrema variabilidad inter-observador para establecer el Ki 67. El índice de proliferación Ki 67 es utilizado para clasificar los pacientes en los diferentes subtipos de cáncer de mama. En particular, las pacientes con tumores RH+. Sin embargo, no hay concordancia entre varios observadores, ni en lo observado en distintas áreas del mismo tumor. Por tal razón, se ha llegado a concluir que este marcador no tiene la suficiente robustez para ser incorporado en forma confiable dentro de la clasificación de los cánceres de mama (3).

8. Inhabilidad para establecer cánceres de mama causados por deficiencia de BRCA1 / BRCA2. Sabemos que los cánceres de mama por mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2 están típicamente en el grupo triple negativo, pero no todos los triple negativos son deficientes en BRCA1/2 (ni siquiera la mayoría). La exquisita sensibilidad a la letalidad sintética con inhibidores de la PARP1 o derivados de platino hacen deseable la identificación de este subgrupo de pacientes (además de otras consideraciones como mastectomía y ooforectomía profilácticas). Sólo la detección de las mutaciones BRCA1/2 por secuenciación de la línea germinal permiten establecer, hoy en día, qué pacientes tienen esta condición. La inmunohistoquímica NO ofrece ninguna clave para la detección de este subgrupo de pacientes. Esto ha tenido impacto nefasto en la investigación clínica pues grandes estudios se han visto malogrados porque se utilizó el estado triple negativo para definir tratamiento, cuando la eficacia del mismo se circunscribía tan sólo a los deficientes de BRCA1/2.

Conclusión

La inmunohistoquímica como estrategia para interpretar la biología tumoral del cáncer de mama es imprecisa y errática. Sus limitaciones propician un número desafortunadamente alto de errores con impacto clínico potencial. Su única cualidad es que es barata, definida esta desde una perspectiva bastante miope.

Referencias

1. Rivenbark AG1, O'Connor SM, Coleman WB. Molecular and cellular heterogeneity in breast cancer: challenges for personalized medicine. Am J Pathol. 2013 Oct;183(4):1113-24.

2. Goldhirsch A1, Winer EP, Coates AS, Gelber RD, Piccart-Gebhart M, Thürlimann B, Senn HJ; Panel members. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013. Ann Oncol. 2013 Sep;24(9):2206-23. 

3. Harris L, Fritsche H, Mennel R, et al. American Society of Clinical Oncology 2007 update of recommendations for the use of tumor markers in breast cancer. J Clin Oncol. 2007;25(33):5287–5312.

4. Prat A, Cheang MC, Martín M, Parker JS, Carrasco E, Caballero R, Tyldesley S, Gelmon K, Bernard PS, Nielsen TO, Perou CM. Prognostic significance of progesterone receptor-positive tumor cells within immunohistochemically defined luminal A breast cancer. J Clin Oncol. 2013 Jan 10;31(2):203-9.

5. Khoury T, Yan L, Liu S, Bshara W. Oncotype DX RT-qPCR Assay for ER and PR Correlation With IHC: A Study of 3 Different Clones. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2014 Jul 2. [Epub ahead of print]