Mire cómo se baila bien un BOLERO

Contexto
Se considera que el 75% de las mujeres con cáncer de mama exhiben receptores hormonales de estrógeno y o progesterona, y en este subgrupo de pacientes la manipulación hormonal ha demostrado ser eficaz tanto en enfermedad temprana como en la avanzada. Estas pacientes se denominan hormonosensibles, pues frecuentemente lo son en los inicios de su enfermedad. La mayoría de las pacientes pierden, sin embargo, esta sensibilidad hormonal con el paso del tiempo. En los esquemas de manejo anteriores se ha seguido una secuencia de varios agentes antihormonales hasta que se establecía que ninguno funcionaba más y se cambiaba a quimioterapia citotóxica. Una de las secuencias más utilizadas en mujeres postmenopáusicas es el inicio de terapia hormonal con un inhibidor de aromatasa no esteroideo (Anastrozol/Letrozol), posteriormente administrar bien sea un inactivador de receptor de estrógeno (Fulvestrant) o un inhibidor de aromatasa esteroideo (Exemestano), seguido por el agente que no se usó en segunda línea al progresar.  Los más avezados oncólogos son capaces de encontrar líneas hormonales adicionales como acetato de megestrol, DES, andrógenos, tamoxifén, efectos de retiro, etc. Sin embargo, la mayoría de nosotros encontramos que cuando estamos considerando alguna de estas últimas maniobras mencionadas realmente estamos en apuros. Entre otras cosas, porque casi nunca funcionan. Y es que la probabilidad de control de la enfermedad disminuye en forma sustancial con cada línea, así: la probabilidad de beneficio clínico (respuesta completa + respuesta parcial + enfermedad estable por 6 meses) en primera línea es de aproximadamente 60-80%, baja a 30% en segunda línea, baja a 15% en tercera línea, y es anecdótica de allí en adelante. Este escenario de retornos cada vez menores a terapias hormonales subsecuentes es la manifestación clínica del desarrollo de resistencia hormonal. Desde el punto de vista biológico, la resistencia hormonal puede explicarse por la activación de mecanismos de escape de las células tumorales por las que estas células contrarrestan los estímulos antiproliferativos de los tratamientos hormonales. La activación de la vía de la PI3k en pacientes con deprivación prolongada de estrógenos es el mecanismo de escape más bien caracterizado en estudios preclínicos. Como conclusión inmediata se propuso la investigación de terapia anti PI3k como estrategia de resensibilización hormonal. De nuevo, los estudios preclínicos mostraron resultados alentadores. Vamos, brevemente, a exponer la lógica y los resultados de los estudios que nos permiten explotar este conocimiento.

Hormonoterapia en cáncer de mama metastásico, en dos minutos
Durante las últimas décadas hemos aprendido lo siguiente en cáncer de mama metastásico en mujeres postmenopáusicas que se pueden resumir así: 1. Tanto los inhibidores de aromatasa no esteroideos como los esteroideos son mejores que el tamoxifén, haciendo de éste último un medicamento de interés histórico en primera línea metastásica. 2. Cualquier secuencia de inhibidores de aromatasa no esteroideos seguido por esteroideos, o viceversa, es esencialmente igual desde el punto de vista de los desenlaces relavante. Por razones no claras, casi todos los oncólogos iniciamos con inhibidores de aromatasa no esteroideos. 3. No hay diferencia entre utilizar Exemestano (inhibidor de aromatasa esteroideo) o Fulvestrant (un inactivador de receptor de estrógeno) en pacientes que progresaron a inhibidores de aromatasa no esteroideos. 4. Existe evidencia de que la combinación de Fulvestrant con Anastrozol en primera línea mejora los desenlaces relevantes en pacientes que no habían recibido inhibidores de aromatasa previamente (ie, cáncer de mama metastásica de-novo), esta combinación se ha convertido en una de las opciones preferidas para este grupo de pacientes.

Resensibilización hormonal con inhibidores de mTOR
Pese al beneficio clínico observado con las terapias hormonales secuenciales, podemos decir que todas las pacientes van a progresar por el desarrollo de resistencia. La manifestación más palpable de esta resistencia es la duración del control de la enfermedad cada vez más corto con las líneas subsecuentes. Una forma de contrarrestar esta resistencia hormonal es la inhibición de la vía de la PI3k, que es la vía de escape usual en pacientes. La inhibición de la mTOR que es un componente de la cascada de la PI3k es una diana lógica pues es modulable con los rapálogos como se describe en este mismo blog y que culminan con el BOLERO-2, un importante estudio que demostró que la combinación de Exemestano + Everolimus (un inhibidor del mTOR) incrementaba la supervivencia libre de progresión en pacientes con cáncer de mama previamente tratadas con inhibidores de aromatasa no esteroideos. Se convierte así en un avance clínico notable, así como una corroboración de los principios biológicos en juego para esta neoplasia  (resensitización hormonal con inhibición del mTOR - Bolero 2).

Y, cómo se baila bien un BOLERO?
Empecemos respondiendo las siguientes preguntas:

1. Quiénes fueron candidatos a la combinación de Exemestano + Everolimus en el BOLERO-2?
 En el BOLERO-2 se incluyeron mujeres con cáncer de mama postmenopáusicas, con positividad para receptores hormonales, y que habían progresado a tratamiento en el que tenían que haber recibido previamente inhibidores de aromatasa no esteroideos. Se incluyeron pacientes con desempeño ECOG 0, 1 o 2.

2. Quiénes fueron excluidos del BOLERO-2?
Pacientes con desempeño ECOG 3 y 4; pacientes con metástasis cerebrales; disfunción de órganos o hematológica; pacientes que recibieron inhibidores de aromatasa no esteroideos adyuvantes y con progresión después de un año de terminados; así como pacientes que habían recibido Exemestano o inhibidores de mTOR. También se excluyeron pacientes Her2+, o que habían recibido más de una línea de tratamiento con quimioterapia para enfermedad metastásica.

3. Después de los resultados del BOLERO-2 hay algún subgrupo adicional que debería ser excluido de la combinación Exemestano + Everolimus?
Considero, y es tan sólo mi opinión, que aquellas pacientes que tienen una crisis visceral grave que requieran de una disminución sustancial y rápida de la carga tumoral no son las mejores candidatas para la combinación Everolimus + Exemestano pues la tasa de respuesta fue de aproximadamente 10%. Otro grupo al que le tengo respeto con el uso del Everolimus es pacientes con disfunción pulmonar (fibrosis pulmonar o EPOC dependientes de oxígeno) puesto que una de las toxicidades de este agente (y otros inhibidores del mTOR) son pneumonitis.

4. Por qué no utilizar la combinación de inhibidor de mTOR y agentes hormonales en primera línea?
Se hicieron estudios iniciales combinando Letrozol con Temsirolimus en primera línea, incluyendo un estudio grande que fue suspendido por futilidad. No debería sorprender este resultado si la activación de la vía PI3k es la resultante de un estado de deprivación hormonal prolongado que no se da cuando se utiliza en primera línea.

6. Si ya la paciente recibió Exemestano (ie, en adyuvancia), se puede utilizar otro agente hormonal como Tamoxifén o Fulvestrant?
Ya no es BOLERO, es salsa. María Elvira nos va a responder eso.