Afatinib en NSCLC mEGFR+: necesaria o simplemente otra "me-too drug"?

Inhibidores de tirosina kinasa de primera generación en primera línea en cáncer de pulmón con mutación del EGFR

Diferentes estudios han demostrado que el tratamiento incial con Erlotinib o Gefinitib, inhibidores reversibles de la Tirosina Kinasa (TKI) de la EGFR, incrementan la supervivencia libre de progresión (PFS) al compararlas con quimioterapia con dupletas basadas en platino en pacientes con NSCLC con mutación del EGFR (mEGFR+). La supervivencia global (OS), sin embargo, no se ha modificado pues los estudios sólo muestran una tendencia que no alcanza la significancia estadística (posiblemente, por el fenómeno de cross-over en el que muchos pacientes terminan recibiendo el TKI en líneas siguientes). En general, se considera que la PFS mediana obtenida es de aproximadamente 10-11 meses (aproximadamente el doble que la que se obtiene con quimioterapia convencional), con una OS mediana de aproximadamente 2 años (Tabla 1). Con estos datos, todas las guías relevantes incorporan el tratamiento con TKIs anti EGFR como la opción preferida para el tratamiento de primera línea en pacientes con NSCLC mEGFR+.

Tabla 1 - Estudios fase III de inhibidores de EGFR en primera línea en NSCLC mEGFR+ metastásicos

Estudio	Tratamiento	Tasa de respuesta (%)	PFS (meses)	OS (meses)
IPASS	Carboplatin-Paclitaxel	47	6.3	21.9
(Mok, 2009)	Gefitinib	71	9.5	21.6
		p < 0.001	HR 0.48*
WJTOG 3405	Cisplatin-Docetaxel	32	6.3	No alcanzada
(Mitsudomi,  2010)	Gefitinib	62	9.2	30.9
		p< 0.001	HR 0.49*	NS
NEJ 002	Carboplatin-Paclitaxel	31	5.4	23.6
(Maemondo, 2010)	Gefitinib	74	10.8	30.5
		p< 0.001	HR 0.30*	NS
OPTIMAL	Carboplatin-Gemcitabine	36	4.6	NA
(Zhou, 2011)	Erlotinib	83	13.1	NA
		p< 0.0001	HR 0.16*	NA
EURTAC	Platinum-Gemcitabine/Docetaxel	15	5.2	19.5
(Rossell, 2012)	Erlotinib	58	9.7	19.3
		OR 7.5*	HR 0.37*	NS

HR: Hazard ratio; OR: Odds ratio; *: Estadísticamente significativo; NA: No reportado; NS: No significativo.

No todas las mutaciones del EGFR son iguales. Las más comunes son la L858R en el exon 18 y las deleciones del Exon 19 (del19), constituyen aproximadamente el 90% de las mutaciones de-novo en pacientes con mEGFR+ (aproximadamente la mitad, cada una). Menos del 5% de los pacientes con mEGFR+ presentan con la mutación T790M que confiere resistencia a los TKI de primera generación como el Erlotinib y el Gefitinib. La resistencia a TKI se asocia a cambios en las mutaciones del EGFR. La más prominente es esta T790M que subyace en el 40% de éstas (ver figura).

Figura 1. A. TKIs anti EGFR de primera genración, B. Sitio activo de los TKI anti EGFR, C. Mecanismos de resistencia a los TKI de primera generación (tomada de 1).

Afatinib: un inhibidor irreversible del EGFR
En este contexto surge el Afatinib, un TKI irreversible pan-Her (anti EGFR, anti Her2 y anti Her4), que también ha demostrado actividad en pacientes con NSCLC mEGFR+, en líneas avanzadas. El Afatinib exhibe mayor actividad que los TKIs de primera generación en la T790M. Los dos estudios más importantes de Afatinib son el LUX-Lung 3 (2) y el LUX-Lung 6 (3), estudios fase III que compararon Afatinib contra dupletas basadas en Cisplatino. En el LUX-Lung 3 se incluyeron pacientes asiáticos, y no asíaticos. En cambio, el LUX-Lung 6 sólo se incluyeron pacientes asiáticos. El brazo de Afatinib fue igual en ambos estudios; pero el comparador fue Cisplatino + Pemetrexed en el LUX-Lung 3 y Cisplatino + Gemcitabina en el LUX-Lung 6 (este estudio fue realizado en países que no tienen acceso a pemetrexed). Ambos estudios fueron diseñados con potencia suficiente para detectar diferencias en el PFS. Los resultados son consistentes con lo esperado: la PFS con Afatinib fue de 11 meses, claramente superior a la PFS evidenciada con quimioterapia (6.9 meses en el estudiio con Pemetrexed, y 5.6 meses en el estudio con Gemcitabina). El perfil de seguridad fue bastante aceptable con la toxicidad esperada: reacciones cutáneas y diarrea. A diferencia de estudios previos, la diarrea no fue tan problemática ya que se utilizó como dosis de inicio 40 miligramos vía oral por día, y se estipuló un manejo proactivo de la diarrea, minimizando su impacto. De hecho, sólo 1% de los pacientes suspendió el tratamiento por diarrea en el grupo de Afatinib. No hubo diferencias significativas en el OS en cada estudio cuando se analizan en forma individual.

¿Qué diferenciador tiene el Afatinib sobre los TKI anti-EGFR de primera generación?
Los estudios LUX-Lung 3 y LUX-Lung 6 mostraron PFS similares a los de otros estudios con TKIs de primera generación. Cabe preguntar por qué se considera entonces el Afatinib como un contendor válido para estos agentes? En el ASCO 2014 se presentaron los resultados consolidados de los estudios LUX-Lung 3 y LUX-Lung 6 (4): 1. Incremento en la OS de unos 3 meses a favor de los grupos que iniciaron con Afatinib sobre los que iniciaron quimioterapia. 2. Más de un año de incremento en la supervivencia mediana en el subgrupo de mEGFR del19 que iniciaron con Afatinib sobre los pacientes que iniciaron con quimioterapia (estadísticamente significativa). 3. Una PFS mediana de 13.6 meses en el subgrupo de mutaciónes comunes (L858R y del19). 4. Se evidenció al menos una respuesta en pacientes con mutación T790M primaria, no observada con los TKIs de primera generación. Se ratifica un perfil de seguridad aceptable con baja atrición por toxicidad (aproximadamente 8%, aprox. 1% por diarrea). Cabe resaltar aquí que ningún otro estudio fase III con TKIs de primera generación ha demostrado una actividad superior en ningún subgrupo específico.

Figura 2. Resultados agrupados de LUX-Lung 3 y 6 de Afatinib por tipo de mutación del EGFR, ASCO 2014 (4)

Poniendo en contexto toda esta información, se puede concluir razonablemente que: 1. El Afatinib es posiblemente la opción óptima para el tratamiento inicial de pacientes con mEGFR+ con del19; 2. el Afatinib puede ser también la mejor opción para mutaciones raras que incluyendo la T790M primaria; y 3. Se puede postular que el Afatinib exhibe una tasa de respuesta y PFS muy similar a las observadas con otros TKIs en los otros subgrupos de pacientes con mEGFR+. Otras ventajas adicionales es que parece ser menos hepatotóxico.

¿En qué grupos de pacientes no debe usarse Afatinib?
Son pocos los pacientes que tienen contraindicación para el uso de Afatinib. Se incluyen: pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (tipo Crohn, o colitis ulcerativa idiopática), pacientes que tengan que usar lentes de contacto (sin opciones), deficiencias hereditarias de lactasa (por diarrea intratable). Cabe preguntarse sobre el beneficio de la terapia con Afatinib en el subgrupo de pacientes con mutación L858R en los que no se evidenció beneficio estadísticamente significativo de la terapia dirigida sobre la quimioterapia en el análisis combinado. Personalmente, creo que no podemos arribar a esta conclusión con este sólo estudio.

¿Cómo se hace el manejo del Afatinib?
La dosis inicial es 40 miligramos por día (viene en tabletas de 30, 40 y 50 mg). Se debe monitorizar para diarrea que usualmente ocurre dentro de la primera semana. Si alcanza nivel 2 (más de 3 deposiciones adicionales por día), o más, se recomienda iniciar terapia con loperamida e hidratación agresiva, suspender el Afatinib hasta que alcance un grado 1 (o menos), y volver a iniciar con dosis reducidas a 30 mg. Si a los 14 días no ha alcanzado grado 1, se debe suspender definitivamente el tratamiento. Para los pacientes que no experimentan toxicidad sustancial durante el primer mes, se recomienda incrementar la dosis a 50 mg cada día (sólo 7-10% de los pacientes en estudios clínicos). La dosis mínima que parece ofrecer eficacia es 20 mg cada día (se debe arribar a esta dosis porque no se toleran las dosis recomendadas). Como otros inhibidores anti EGFR, el exantema debe ser manejado en forma similar al que se observa con Erlotinib y Cetuximab.

Referencias

1. Antonicelli A, Cafarotti S, Indini A, Galli A, Russo A, Cesario A, Lococo FM, Russo P, Mainini AF, Bonifati LG, Nosotti M, Santambrogio L, Margaritora S, Granone PM, Dutly AE. EGFR-Targeted Therapy for Non-Small Cell Lung Cancer: Focus on EGFR Oncogenic Mutation. Int J Med Sci 2013; 10(3):320-330.

2. Yang JC, Hirsh V, Schuler M, Yamamoto N, O’Byrne KJ, Mok TS, et al. Symptom control and quality of life in LUX-Lung 3: a phase III study of afatinib or cisplatin/pemetrexed in patients with advanced lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol (2013) 31(27):3342–50.

3. Wu YL, Zhou C, Hu CP, Feng J, Lu S, Huang Y, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol (2014) 15(2):213–22.
4. Yang JC-H, Sequist LV, Schuler M, et al. Overall survival (OS) in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring common (Del19/L858R) epidermal growth factor receptor mutations (EGFR mut): pooled analysis of two large open-label phase III studies (LUX-Lung 3 [LL3] and LUX-Lung 6 [LL6]) comparing afatinib with chemotherapy (CT). J Clin Oncol (ASCO Annual Meeting) 2014;32(Suppl):abstr 8004.