Mujer de 17 años, sin antecedentes médicos personales o familiares de importancia. Con historia de varios años de diarrea. Se le encontró una masa en el recto a 2 cm del ano y se estableció que era un adenocarcinoma de recto bien diferenciado (En 28/09/2007). Con rayos X de tórax negativos, antígeno carcinoembrionario normal y TAC de abdomen que muestra engrosamiento circunferencial de las paredes del recto que se correlacionan con la lesión neoplásica conocida. Hay aumento en la densidad de la grasa perirretal especialmente en el lado derecho con posible compromiso por contigüidad. Además se demuestran algunos ganglios perirrectales y en fosa isquiorretal derecha menores 10 mm que sugiere un compromiso ganglional local. No hay evidencias de metástasis (09/2007). Se le practica quimiorradiación neoadyuvante con fluoruracilo en infusión "protractada" que terminó en 10/01/2008. Se obtuvo respuesta clínica completa. Se le practica biopsia que es negativa para compromiso tumoral en el recto distal (02/02/2008). Se le practica una resección anterior ultrabaja con colostomía de protección en 02/05/2008 encontrando tumor de 4 cm del ano, correspondiente a adenocarcinoma mucinoso, moderadamente diferenciado, con extensión hasta la serosa, con márgenes libres de neoplasia, con 4 ganglios regionales resecados sin compromiso tumoral.
Pregunta
1. Se beneficia esta paciente de terapia adyuvante?
2. En caso de que se beneficie, se debe tratar con fluoropirimidinas con oxaliplatino o sin oxaliplatino?
Presenta
Mauricio Lema Medina MD
Recomendación de la NCCN
Proceder con quimioterapia adyuvante con folinato de calcio + fluoruracilo (Nivel de evidencia 1), o FOLFOX (Nivel de evidencia 2B) o Capecitabina (Nivel de evidencia 2B).
2008-06-18
2008-06-11
Staff de Oncología - 2008 - 08 - Cancer de mama triple negativo (?), refractaria a antracíclicos, taxanos, capecitabina, platinos, bevacizumab...
Se trata de una mujer de 45 años con antecedente de cáncer de mama izquierdo estado IIIB (T4bN0M0G3L1V1), con receptores hormonales y erb2 negativos, diagnosticado en octubre de 2004. Inicialmente recibió tratamiento primario con AC completando 4 ciclos con respuesta marginal (inferior al 30%) por lo que se realizó control local con MRM más VA (febrero 2005), que documentó un carcinoma ductal infiltrante mal diferenciado con compromiso linfovascular y extensión a 4/25 ganglios. Recibió adyuvancia con 4 ciclos de paclitaxel seguidos de radioterapia locoregional (finalizó julio 2005) sin evidencia de recaída hasta abril de 2006 (TLE 14 meses) cuando se documentó progresión SPC bilateral y pulmonar multifocal (confirmada patológicamente). Inició tratamiento con capecitabine (15.08.06) completando 20 ciclos con regresión completa de la enfermedad ganglionar y RP máxima visceral (1 nódulo residual apical derecho infracentimétrico).
Asistió a control programado el 08.10.07 cuando se encontró mamografía derecha B1, gammagrafía ósea con lesión monóstotica de caracteristicas inflamatorias en la región paranasal derecha compatible con proceso infeccioso crónico, y TAC de tórax con desaparición de la lesión pulmonar. No obstante, se encontró edema y tumefacción en el CIE de la mama residual, por lo que se solicitó ecografía que documentó múltiples nódulos sólidos de contornos bien definidos distribuidos en la región retroareolar (diámetros que variaban entre 0.9x0.8 y 1.5x1.2 cm) con aumento de la ecogénicidad del tejido celular subcutáneo. Se llevo a cabo biopsia ecodirigida que evidenció un segundo primario metacrónico (TxNxM1 EIV) tipo carcinoma ductal infiltrante moderadamente diferenciado, GHII, con componente in situ de patrón cribiforme, RP (+), RE (-) y erb2 (-). Además, TAC de tórax y abdomen (16.11.07), con lesión en el espacio carotideo derecho ( 1.3 cm ) y masa sólida de 3.9 cm en la parte derecha del mediastino anterior. El resto de los estudios de extensión fueron negativos. Inició nueva línea de tratamiento citostático con CBP/Doc/Bev completando 6 series el 28.02.08 con tolerancia parcial por nauseas grado 2, parestesias leves, mialgías y diarrea ocasional. Se revisó serie imaginológica al final del tratamiento que encontró RP máxima con reducción de la enfermedad medible en 70%; por toxicidad acumulada se decidió continuar con Bev como mantenimiento en asociación con quimioterapia metronómica (Cy/Mtx) de la que completó 3 ciclos sin evidencia de progresión. En paralelo, recibió radioterapia sobre la mama derecha para optimizar el control local.
En el momento se encuentra con nuevas lesiones en piel (nódulos de permeación en tórax y dorso) y con crecimiento de la enfermedad nodal. Aún están pendientes la serie de estudios de extensión. Debido al buen estado funcional, se considera iniciar 5 línea con Gem/Vin, sin embargo, por la edad y el comportamiento de las dos neoplasias, pronto requerirá nuevas intervenciones. Lleva 4 meses de amenorrea. Se expone el caso para contemplar alternativas.
Preguntas de interés para el foro:
1. Cual es la consideración del panel sobre la continuidad del antiangiogénico?
2. Están de acuerdo con realizar nueva biopsia de las lesiones cutáneas para practicar rastreo de RH, erb2 y perfil de queratinas?
3. Considerarían en algún momento la reinducción de la fluoropirimidina oral dado el control logrado sobre la neoplasia A (si hay respuesta máxima del tumor B con regresión de la estirpe celular resistente a la capecitabine)?
4. Cual sería la mejor alternativa para continuar en sexta línea de tratamiento?
5. Considerarían en algún momento el uso de terapia hormonal?
Presenta
Andrés Felipe Cardona Zorrilla MD MSc. Medical Oncology / Clinical Epidemiology - Clinical and Translational Research Unit - Catalan Institute of Oncology - Hospital Germans Trias i Pujol - Barcelona, Spain
Asistió a control programado el 08.10.07 cuando se encontró mamografía derecha B1, gammagrafía ósea con lesión monóstotica de caracteristicas inflamatorias en la región paranasal derecha compatible con proceso infeccioso crónico, y TAC de tórax con desaparición de la lesión pulmonar. No obstante, se encontró edema y tumefacción en el CIE de la mama residual, por lo que se solicitó ecografía que documentó múltiples nódulos sólidos de contornos bien definidos distribuidos en la región retroareolar (diámetros que variaban entre 0.9x0.8 y 1.5x1.2 cm) con aumento de la ecogénicidad del tejido celular subcutáneo. Se llevo a cabo biopsia ecodirigida que evidenció un segundo primario metacrónico (TxNxM1 EIV) tipo carcinoma ductal infiltrante moderadamente diferenciado, GHII, con componente in situ de patrón cribiforme, RP (+), RE (-) y erb2 (-). Además, TAC de tórax y abdomen (16.11.07), con lesión en el espacio carotideo derecho ( 1.3 cm ) y masa sólida de 3.9 cm en la parte derecha del mediastino anterior. El resto de los estudios de extensión fueron negativos. Inició nueva línea de tratamiento citostático con CBP/Doc/Bev completando 6 series el 28.02.08 con tolerancia parcial por nauseas grado 2, parestesias leves, mialgías y diarrea ocasional. Se revisó serie imaginológica al final del tratamiento que encontró RP máxima con reducción de la enfermedad medible en 70%; por toxicidad acumulada se decidió continuar con Bev como mantenimiento en asociación con quimioterapia metronómica (Cy/Mtx) de la que completó 3 ciclos sin evidencia de progresión. En paralelo, recibió radioterapia sobre la mama derecha para optimizar el control local.
En el momento se encuentra con nuevas lesiones en piel (nódulos de permeación en tórax y dorso) y con crecimiento de la enfermedad nodal. Aún están pendientes la serie de estudios de extensión. Debido al buen estado funcional, se considera iniciar 5 línea con Gem/Vin, sin embargo, por la edad y el comportamiento de las dos neoplasias, pronto requerirá nuevas intervenciones. Lleva 4 meses de amenorrea. Se expone el caso para contemplar alternativas.
Preguntas de interés para el foro:
1. Cual es la consideración del panel sobre la continuidad del antiangiogénico?
2. Están de acuerdo con realizar nueva biopsia de las lesiones cutáneas para practicar rastreo de RH, erb2 y perfil de queratinas?
3. Considerarían en algún momento la reinducción de la fluoropirimidina oral dado el control logrado sobre la neoplasia A (si hay respuesta máxima del tumor B con regresión de la estirpe celular resistente a la capecitabine)?
4. Cual sería la mejor alternativa para continuar en sexta línea de tratamiento?
5. Considerarían en algún momento el uso de terapia hormonal?
Presenta
Andrés Felipe Cardona Zorrilla MD MSc. Medical Oncology / Clinical Epidemiology - Clinical and Translational Research Unit - Catalan Institute of Oncology - Hospital Germans Trias i Pujol - Barcelona, Spain
2008-06-10
Sobre la práctica del día a día en oncología
MISIÓN
Realizar todos los esfuerzos personales, profesionales, científicos y tecnológicos para que la nueva generación de médicos comprenda esta sublime profesión como la dinamizadora de la vida. Que quienes sean objeto de la instrucción del maestro, conozcan no sólo la técnica quirúrgica, sino el comportamiento con valores para que impere la ética y la excelente conducta humana, todo con el fin de lograr el máximo beneficio para los pacientes, la realización en todos los órdenes del médico y, en suma, en la ganancia para todos los elementos que intervienen en el proceso.
VISIÓN
Que en el año 2015 los Oncólogos colombianos sean reconocidos como los mejores en Latinoamérica.
1. Estudia, estudia mucho, con constancia y con entrega, el estudio es la fuente de la ciencia y sin ésta es imposible ser un buen médico.
2. Para el médico clínico resulta esencial la impresión que cause en su paciente, no sólo la primera visita, sino siempre, de ahí la importancia de su imagen, la percepción del paciente es al menos tan importante como el contenido del cerebro del profesional.
3. De la buena imagen y del nivel de percepción positiva depende la confianza que el paciente deposita en su médico.
4. La excelente y adecuada presentación personal infunde seguridad y fortalece el respeto.
5. El ser humano se mueve y actúa en virtud de sus necesidades. Está dispuesto a conferir poder a quien le instrumente vías de solución. Es la vida la primera de las necesidades y el médico el apoderado trascendental.
6. Si el paciente cree, confía y da poder al médico, resulta imperativo utilizar esa energía de transferencia positiva para acercarse más al paciente; sin baboseos, resultan innecesarios. Tiene que hacerse con franca, sencilla y respetuosa comunicación.
7. Recuerda, el paciente no es médico como tú, así que debes hablarle en forma tal que él comprenda. Es fundamental el poder de lo simple, no agraves el cuadro clínico con tus complicadas palabras.
8. En la medida que más grave está el paciente, mayor consideración merece, es esa vida que se apaga, es menester hablarle suave, ser más flexible en las prohibiciones y menos preciso en las predicciones.
9. Los pacientes se apegan al médico, aunque se trata de un sentimiento real, el profesional auténtico no se obnubila y actúa con el dominio del científico y con el afecto de un amigo.
10. Los pacientes desarrollan su intuición y dan lectura a su realidad antes de lo que nosotros mismos podemos imaginar. Así que todo se puede decir, la forma de decirlo es el arte y sólo la práctica lo perfecciona.
11. El lenguaje del tacto envuelve una magia de curación, no dudes en acercarte a esa, tu causa de la vida como lo es tu paciente, cógele la mano, acaríciale la pierna y, entonces, háblale con ternura, no permitas que tu afán sea notorio para nadie, el paciente lo percibe.
12. Que siempre el ejercicio de nuestra sublime profesión este precedido por la ética, la moral, la ciencia, el buen trato y el sentido común, como valores no negociables de la vida. Si así se obra, nuestra frente siempre estará en alto. La sociedad nos admira, nuestra conciencia estará tranquila y, todos, todos, nos seguirán.
13. Aprende a escuchar. Siempre de todos habrá, todos los días, algo que aprender. Escuchar al paciente o a su ser querido es la conducta de los sabios y el proceder de la inteligencia. Cuando la ciencia encuentra su limitación segura, sus voces son la guía.
14. Es la voz del anciano e grito no escuchado de la sabiduría, repiten sus historias y sus dolencias y solicitan la bienaventuranza para quien los escuche así sea muchas veces. Si a alguien necesitan estos pasajeros de la muerte es a un medico consagrado.
15. No mezcles la ciencia medica con los factores económicos, son agua y aceite, si por razones de consideración humana te vieres obligado a hacerlo, no lo hagas explicito ni verbalmente ni en el papel, corres el riesgo de no ser comprendido.
16. Actúa en concordancia con la teoría de procesos, en la que todo es una particularización de un desarrollo general.
17. Jamás confíes en la memoria, suele ser traicionera, acude a la tecnología, está a la mano, es exacta, es amigable.
18. No te preocupes por los ingresos económicos, estos sencillamente, son la consecuencia del buen proceder, de la rectitud ética, de la gratitud y siempre serán como mínimo el sustento para vivir con decoro, en unión de los tuyos y de acuerdo con tus necesidades.
19. Para quienes además de lo anterior le agregan iniciativa a su desempeño profesional el promedio será muy superior ya que quienes así obran en cualquier actividad humana siempre conocerán la gloria, los honores y el dinero.
20. Ama, ama, ama mucho a esta, la profesión por excelencia, la profesión de dolor y de la esperanza, sacrifícate por ella y por tus pacientes, ponle todo el corazón a lo que haces. Cuando no te creas capaz de obrar así, abandónala, renuncia a ella y vete lejos, de lo contrario la primera borrasca que pase te arrasará.
21. Recuerda que cuando un paciente te visita espera encontrar en ti a quien lo escucha, a quien le cree, a quien le inspira confianza, a quien lo aliviará de su dolor, a quien le tocará su cuerpo. Es ese el impacto humano del consultorio y el principio del poder del médico.
22. El consultorio es la primera vista del médico, tiene que estar en perfecto orden, limpio, agradable, fresco, acogedor, es la antesala de la ciencia.
23. Delega lo delegable pero sin perder el control. Maneja con prudencia y sabiduría lo no delegable. Paga a los empleados ante todo con justicia y trátalos con respeto, así conquistarás eficacia y fidelidad.
24. No te ocupes de minucias. Establece políticas generales y exige su estricto cumplimiento. Debes ser siempre muy duro con el problema pero muy suave con las personas.
25. Escribe con impecable ortografía y redacción, tus notas y documentos son tu carta de presentación ante quienes no te conocen.
26. El secreto del éxito moderno se fundamenta en la siguiente máxima:“ganar – ganar”
27. Es del caso tener en cuenta que en el escenario de nuestro desempeño profesional existen tres actores, como lo son: Paciente médico, asegurador, los tres tienen que ganar, los tres son merecedores de respeto, los tres pueden exigir sus derechos, los tres pueden exigir información.
28. Las buenas relaciones con los colegas son de vital importancia.
a. A los de otras especialidades los hemos de contemplar como fuente de remisión de pacientes. Acerquémonos a ellos con adecuada comunicación, que conozcan nuestro progreso, nuestras actividades gremiales, nuestro continuo estudio y nuestros logros.
b. Los de la misma especialidad son el foco de nuestro respeto y fuente de consulta, Recuerda que siempre triunfará el sencillo y el humilde que sabe reconocer y preguntar a quien sabe. Los pacientes elegirán.
29. Es clave una actitud positiva que genere energía y seguridad. Son muy similares, por lo tanto se confunden la timidez y la debilidad. Los pacientes quieren encontrarse con un profesional de su tema, seguro de sí mismo, fuerte, que irradie energía, que infunda convicción y fortaleza, que inspire credibilidad.
30. Que tu letra sea legible o tus formulaciones e instrucciones impresas, no permitas que tu sabiduría se destruya en una droguería porque el farmaceuta confundió un medicamento.
31. En ocasiones lo medicamentos costosos traen consigo un rápido efecto pero el presupuesto de tu paciente quizás no tenga el alcance para lograr este beneficio. Considéralo, es un ser humano en toda su integridad.
32. Piensa en lo que no dudo en denominar “la terapia de la palabra” sé amable, cortés, obra con paciencia, comprensivo. Habla con el paciente, explícale su caso, no te olvides de familiar es él el multiplicador de tu medicina, el motivador hacia el progreso y el interprete de tu formulación.
33. Practica una estricta puntualidad en el cumplimiento de la citas, una agenda bien manejada y un teléfono son instrumentos que permiten obrar así. Los pacientes quienes si son puntuales no pueden ser las victimas de tu desorganización.
34. Practica la responsabilidad en todos los actos de tu vida. Consiste en responder con honestidad por todo aquello que te encomienden. Al cumplir una promesa se crea un vinculo estable entre el que promete y el destinatario de lo prometido, ese vínculo es la lealtad.
35. Que en tu mente siempre permanezca latente y firme el deseo de superación de tu primer día como médico.
36. Practica con empeño, creencia y determinación el respeto por las leyes y el reglamento.
37. Respeta los derechos de los demás.
38. Ama tu trabajo, recuerda que tus horas no son tus horas pertenecen al tiempo del dolor del paciente y a su urgencia.
39. No toleres una secretaria hostil, acabará con tu prestigio.
40. Piensa que tu propia economía será la única fuerza en tu vejez. Ahorra y déjate asesorar para invertir.
41. Piensa en el alto costo de un paciente insatisfecho:
a. El 96% de los insatisfechos nunca se quejan, pero comentan con sus allegados.
b. El 90% nunca vuelven, buscarán la forma de no regresar.
c. Cada descontento narrará su experiencia mínimo a nueve personas.
d. El 13% se la contará a veinte personas (Fuente: American Search Asociation)
42. En materia de servicios de salud, la calidad es total o no existe.
Realizar todos los esfuerzos personales, profesionales, científicos y tecnológicos para que la nueva generación de médicos comprenda esta sublime profesión como la dinamizadora de la vida. Que quienes sean objeto de la instrucción del maestro, conozcan no sólo la técnica quirúrgica, sino el comportamiento con valores para que impere la ética y la excelente conducta humana, todo con el fin de lograr el máximo beneficio para los pacientes, la realización en todos los órdenes del médico y, en suma, en la ganancia para todos los elementos que intervienen en el proceso.
VISIÓN
Que en el año 2015 los Oncólogos colombianos sean reconocidos como los mejores en Latinoamérica.
1. Estudia, estudia mucho, con constancia y con entrega, el estudio es la fuente de la ciencia y sin ésta es imposible ser un buen médico.
2. Para el médico clínico resulta esencial la impresión que cause en su paciente, no sólo la primera visita, sino siempre, de ahí la importancia de su imagen, la percepción del paciente es al menos tan importante como el contenido del cerebro del profesional.
3. De la buena imagen y del nivel de percepción positiva depende la confianza que el paciente deposita en su médico.
4. La excelente y adecuada presentación personal infunde seguridad y fortalece el respeto.
5. El ser humano se mueve y actúa en virtud de sus necesidades. Está dispuesto a conferir poder a quien le instrumente vías de solución. Es la vida la primera de las necesidades y el médico el apoderado trascendental.
6. Si el paciente cree, confía y da poder al médico, resulta imperativo utilizar esa energía de transferencia positiva para acercarse más al paciente; sin baboseos, resultan innecesarios. Tiene que hacerse con franca, sencilla y respetuosa comunicación.
7. Recuerda, el paciente no es médico como tú, así que debes hablarle en forma tal que él comprenda. Es fundamental el poder de lo simple, no agraves el cuadro clínico con tus complicadas palabras.
8. En la medida que más grave está el paciente, mayor consideración merece, es esa vida que se apaga, es menester hablarle suave, ser más flexible en las prohibiciones y menos preciso en las predicciones.
9. Los pacientes se apegan al médico, aunque se trata de un sentimiento real, el profesional auténtico no se obnubila y actúa con el dominio del científico y con el afecto de un amigo.
10. Los pacientes desarrollan su intuición y dan lectura a su realidad antes de lo que nosotros mismos podemos imaginar. Así que todo se puede decir, la forma de decirlo es el arte y sólo la práctica lo perfecciona.
11. El lenguaje del tacto envuelve una magia de curación, no dudes en acercarte a esa, tu causa de la vida como lo es tu paciente, cógele la mano, acaríciale la pierna y, entonces, háblale con ternura, no permitas que tu afán sea notorio para nadie, el paciente lo percibe.
12. Que siempre el ejercicio de nuestra sublime profesión este precedido por la ética, la moral, la ciencia, el buen trato y el sentido común, como valores no negociables de la vida. Si así se obra, nuestra frente siempre estará en alto. La sociedad nos admira, nuestra conciencia estará tranquila y, todos, todos, nos seguirán.
13. Aprende a escuchar. Siempre de todos habrá, todos los días, algo que aprender. Escuchar al paciente o a su ser querido es la conducta de los sabios y el proceder de la inteligencia. Cuando la ciencia encuentra su limitación segura, sus voces son la guía.
14. Es la voz del anciano e grito no escuchado de la sabiduría, repiten sus historias y sus dolencias y solicitan la bienaventuranza para quien los escuche así sea muchas veces. Si a alguien necesitan estos pasajeros de la muerte es a un medico consagrado.
15. No mezcles la ciencia medica con los factores económicos, son agua y aceite, si por razones de consideración humana te vieres obligado a hacerlo, no lo hagas explicito ni verbalmente ni en el papel, corres el riesgo de no ser comprendido.
16. Actúa en concordancia con la teoría de procesos, en la que todo es una particularización de un desarrollo general.
17. Jamás confíes en la memoria, suele ser traicionera, acude a la tecnología, está a la mano, es exacta, es amigable.
18. No te preocupes por los ingresos económicos, estos sencillamente, son la consecuencia del buen proceder, de la rectitud ética, de la gratitud y siempre serán como mínimo el sustento para vivir con decoro, en unión de los tuyos y de acuerdo con tus necesidades.
19. Para quienes además de lo anterior le agregan iniciativa a su desempeño profesional el promedio será muy superior ya que quienes así obran en cualquier actividad humana siempre conocerán la gloria, los honores y el dinero.
20. Ama, ama, ama mucho a esta, la profesión por excelencia, la profesión de dolor y de la esperanza, sacrifícate por ella y por tus pacientes, ponle todo el corazón a lo que haces. Cuando no te creas capaz de obrar así, abandónala, renuncia a ella y vete lejos, de lo contrario la primera borrasca que pase te arrasará.
21. Recuerda que cuando un paciente te visita espera encontrar en ti a quien lo escucha, a quien le cree, a quien le inspira confianza, a quien lo aliviará de su dolor, a quien le tocará su cuerpo. Es ese el impacto humano del consultorio y el principio del poder del médico.
22. El consultorio es la primera vista del médico, tiene que estar en perfecto orden, limpio, agradable, fresco, acogedor, es la antesala de la ciencia.
23. Delega lo delegable pero sin perder el control. Maneja con prudencia y sabiduría lo no delegable. Paga a los empleados ante todo con justicia y trátalos con respeto, así conquistarás eficacia y fidelidad.
24. No te ocupes de minucias. Establece políticas generales y exige su estricto cumplimiento. Debes ser siempre muy duro con el problema pero muy suave con las personas.
25. Escribe con impecable ortografía y redacción, tus notas y documentos son tu carta de presentación ante quienes no te conocen.
26. El secreto del éxito moderno se fundamenta en la siguiente máxima:“ganar – ganar”
27. Es del caso tener en cuenta que en el escenario de nuestro desempeño profesional existen tres actores, como lo son: Paciente médico, asegurador, los tres tienen que ganar, los tres son merecedores de respeto, los tres pueden exigir sus derechos, los tres pueden exigir información.
28. Las buenas relaciones con los colegas son de vital importancia.
a. A los de otras especialidades los hemos de contemplar como fuente de remisión de pacientes. Acerquémonos a ellos con adecuada comunicación, que conozcan nuestro progreso, nuestras actividades gremiales, nuestro continuo estudio y nuestros logros.
b. Los de la misma especialidad son el foco de nuestro respeto y fuente de consulta, Recuerda que siempre triunfará el sencillo y el humilde que sabe reconocer y preguntar a quien sabe. Los pacientes elegirán.
29. Es clave una actitud positiva que genere energía y seguridad. Son muy similares, por lo tanto se confunden la timidez y la debilidad. Los pacientes quieren encontrarse con un profesional de su tema, seguro de sí mismo, fuerte, que irradie energía, que infunda convicción y fortaleza, que inspire credibilidad.
30. Que tu letra sea legible o tus formulaciones e instrucciones impresas, no permitas que tu sabiduría se destruya en una droguería porque el farmaceuta confundió un medicamento.
31. En ocasiones lo medicamentos costosos traen consigo un rápido efecto pero el presupuesto de tu paciente quizás no tenga el alcance para lograr este beneficio. Considéralo, es un ser humano en toda su integridad.
32. Piensa en lo que no dudo en denominar “la terapia de la palabra” sé amable, cortés, obra con paciencia, comprensivo. Habla con el paciente, explícale su caso, no te olvides de familiar es él el multiplicador de tu medicina, el motivador hacia el progreso y el interprete de tu formulación.
33. Practica una estricta puntualidad en el cumplimiento de la citas, una agenda bien manejada y un teléfono son instrumentos que permiten obrar así. Los pacientes quienes si son puntuales no pueden ser las victimas de tu desorganización.
34. Practica la responsabilidad en todos los actos de tu vida. Consiste en responder con honestidad por todo aquello que te encomienden. Al cumplir una promesa se crea un vinculo estable entre el que promete y el destinatario de lo prometido, ese vínculo es la lealtad.
35. Que en tu mente siempre permanezca latente y firme el deseo de superación de tu primer día como médico.
36. Practica con empeño, creencia y determinación el respeto por las leyes y el reglamento.
37. Respeta los derechos de los demás.
38. Ama tu trabajo, recuerda que tus horas no son tus horas pertenecen al tiempo del dolor del paciente y a su urgencia.
39. No toleres una secretaria hostil, acabará con tu prestigio.
40. Piensa que tu propia economía será la única fuerza en tu vejez. Ahorra y déjate asesorar para invertir.
41. Piensa en el alto costo de un paciente insatisfecho:
a. El 96% de los insatisfechos nunca se quejan, pero comentan con sus allegados.
b. El 90% nunca vuelven, buscarán la forma de no regresar.
c. Cada descontento narrará su experiencia mínimo a nueve personas.
d. El 13% se la contará a veinte personas (Fuente: American Search Asociation)
42. En materia de servicios de salud, la calidad es total o no existe.
2008-06-02
ASCO 2008 - 02 - David A. Karnofsky Award Lecture: The paradoxical actions of estrogen in breast cancer: survival or death - By VC Jordan
La “David A. Karnofsky Memorial Award Lecture” del 2008 correspondió a V. Craig Jordan y se tituló: Las acciones paradójicas del estrógeno en cáncer de mama: supervivencia o muerte.
Empieza VC Jordan (Farmacólogo, OBE, PhD, D Sc) con una mención a Sir Alexander Hardow, quien en la primera conferencia del Karnofsky award en 1970 titulada “Pensamientos sobre terapias químicas” expresaba su preocupación de que las terapias antineoplásicas no fueran dirigidas en el sentido de la “bala mágica” de Paul Ehrlich. La única excepción que encontraba era la eficacia de las dosis altas de estrógenos que eran particularmente efectivas en pacientes con cáncer de mama, especialmente en mujeres mayores. Los mecanismos no estaban elucidados. El que estrógenos tuvieran actividad citostática en cáncer de mama, es una paradoja (Hardow’s paradox). En 38 años ha habido progreso en este tema, y de eso trata la conferencia.
ANTICONCEPTIVO FALLIDO
La historia comenzó en 1967 con el compuesto ICI 46.474 (un derivado del trifeniletilene: un antiestrógeno no esteroideo) que funcionó muy bien como anticonceptivo post-coito en ratas. Se ensayó en humanos en un estudio que tuvo que ser rápidamente interrumpido por su ineficacia (AL Walpole y MJK Harper).
El ICI 46.474 (luego bautizado como tamoxifen) es un trifeniletilene sustituido con una cadena lateral.
Entre tanto, Jordan decidió elaborar una tesis sobre los efectos estrogénicos y antiestrogénicos de trifeniletilenes y trifeniletanos substituidos, con Arthur Walpole como su jurado (1973). Con este trabajo se inició una línea de investigación que dio como resultados el concepto de que la parte trifeniletilene es agonista estrogénica, y la cadena lateral tiene efectos antiestrogénicos (1980s). Como coninvestigadores en estos desarrollos tuvo a Gorsky y Jensen. Mientras más corta fuera la cadena lateral, mayor efecto estrogénico.
RESISTENCIA AL ICI 46.474
Con los trabajos de D. Wolf, se estableció que con exposición continua al ICI 46.474 eventualmente se desarrollaba resistencia al medicamento, con progresión tumoral. Específicamente, se estableció que el ICI 46.474 se convertía en estrogénico. Se estableció que la mutación D351Y – no involucrada en el sitio activo – estaba asociada a la conversión de antagonista a agonista estrogénico del ICI 46.474 y del raloxifeno. La caracterización cristalográfica del receptor de estrógeno alfa en sus dominios que ligan estrógeno por Brzozowski fue de poca ayuda para esclarecer los mecanismos del switch de actividad agonista a antagonista (Nature 379: 253-275, 1997). Con modelos generados por computador, Jordan, estableció que el D351 es expuesto a la superficie con el estradiol, y oculto con el antiestrógeno. La mutación D351Y no permite que se oculte de la superficie con el ICI 46.474 y el raloxifene.
Entre tanto, el ICI 46.474 demostró eficacia para cáncer de mama avanzado, con menos efectos (1971-1973). La compañía iba a archivar el medicamento, pero Walpole insistió sacarlo al mercado como una alternativa “más suave” a las DEB.
El tamoxifén ya estaba en el mercado como medicamento huérfano, sólo para casos de cáncer de mama metastásico.
SUMINISTRO ILIMITADO DE… RATONES
Fue en esta época que la compañía ICI, que luego se convertiría en Astra-Zeneca, le dio un suministro ilimitado de ratones a Jordan para continuar su investigación con los compuestos estrogénicos y antiestrogénicos.
En los modelos en ratones, Jordan logró demostrar que la exposición por corto tiempo al tamoxifén, confería una protección menor contra el cáncer de mama. Una exposición por 5 meses (equivalente a 5 años en humanos), disminuía en forma importante la progresión tumoral. Estos resultados son replicados en humanos, como es evidencia en el Oxford Overview en donde se demuestra la gran eficacia de 5 años de terapia con tamoxifén luego de cirugía para carcinoma de mama temprano.
METABOLISMO DEL TAMOXIFEN
Con los trabajos de Stearns (JNCI 95; 1752-1764, 2003) y Goetz (BRCT 101: 113-121, 2007), se estableció que el tamoxifén es metabolizado por Cyp3A4/5 y Cyp2D6 para covertirse en ENDOXIFÉN, que es el metabolito activo. Los SSRI como la paroxetina y la fluoxetina interfieren con la Cyp2D6 disminuyendo los efectos adversos, pero también disminuyendo el metabolito más activo, y por lo tanto no se recomienda. La venflaxacina no funciona con este mismo mecanismo.
QUIMIOPREVENCIÓN EN RATONES
Ya en 1974, Jordan logró demostrar que la administración concomitante de tamoxifén con un carcinógeno mamario en ratas causaba una disminución en la ocurrencia de cáncer de mama del 95% (J Steroid Biochem 5: 354, 1974). Estos resultados fueron corroborados en humanos con el P1 trial de Fisher, que demostró la habilidad del tamoxifén de prevenir cáncer de mama en mujeres de alto riesgo (JNCI 95: 1652-1662, 1997). Al igual que el P1 trial, la disminución sólo ocurrió para tumores con receptores de estrógeno positivos.
CARCINOMA DE ENDOMETRIO EN RATONES
En 1988, Gottardis infiltró ratones con cáncer de mama en un lado, y cáncer de endometrio en el otro lado, y les administró tamoxifén (Cancer Res 48: 812-15, 1988). En forma clara se demostró control del cáncer de mama y progresión del cáncer de endometrio. En humanos se observa lo mismo con un incremento en el riesgo de cáncer de endometrio en mujeres postmenopáusicas exclusivamente.
Las disparidades en los efectos en diferentes tejidos por el mismo compuesto dio origen al concepto de MODULADOR SELECTIVO DEL RECEPTOR ESTROGÉNICO (SERM, por su sigla en inglés SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR MODULATOR).
El tamoxifén tiene efecto antiestrogénico en la mama, y proestrogénico en el endometrio, hueso, LDL colesterol y causa flujo vaginal.
El raloxifen tiene efectos similares en los diferentes tejidos, pero menos eficacia antineoplásica que el tamoxifén (como fue demostrado por Hortobagyi), y no causa tumores en el endometrio.
SERMS Y LA SALUD ÓSEA Y PREVENCIÓN DE CÁNCER DE MAMA
Basado en los estudios preclínicos con raloxifen en modelos animales (Gottardis, Breast Cancer Research and treatment, 10: 31-5, 1987) se estableció que se disminuía la ocurrencia de cánceres de mama y se protegía el hueso. Estos resultados se corroboraron en humanos con el MORE trial (JAMA, 282: 637-45, 1999).
En modelos matemáticos se ha estimado que en 500.000 mujeres postmenopáusicas a riesgo de osteoporosis, ocurrirían unos 21.000 casos de cáncer de mama en aquellas tratadas con bisfosfonatos, 34.000 casos con terapia de remplazo estrogénico, y 7.000 casos con raloxifen, con una disminución estimada de 27.230 al compararla con terapia de remplazo hormonal estrogénica (Martino, JNCI 96: 1751-1761, 2004; Jordan, EJC 42:2909-2913, 2006).
TERAPIA HORMONAL: EVOLUCIÓN DE LA RESISTENCIA A LOS SERMS
Jordan postula que los SERMS pasan por varias fases, en cuanto a su eficacia terapéutica contra el cáncer de mama. En la fase de tratamiento, se obtiene efecto antitumoral. Cuando la exposición a los SERMS es muy larga, entra a la fase I, en la que los SERMS se convierten en estímulo para el crecimiento tumoral (al igual que los estrógenos). Luego se pasa a una fase II en la que los SERMS continúan estimulando el crecimiento tumoral, pero el estradiol lo inhibe. La fase III ocurre cuando hay crecimiento autónomo, con inhibición del crecimiento por estradiol (Cancer Cell, 5: 207-213, 2004). Jordan demostró cómo la exposición a estradiol luego de 5 años de tratamiento con tamoxifén causaba muerte celular (St. Gallen 1992, Wolf & Jordan, Clinical Cancer Res 6: 2028-2035, 2000).
En líneas celulares resistentes a la deprivación estrogénica, Lewis, demostró que la adición de fulvestrant tiene efectos citostáticos importantes, pero la adición de estradiol tenía efectos apoptóticos extraordinarios (Lewis, JNCI 97: 1746-1750, 2005).
El mecanismo postulado para explicar la Hardow’s paradox es que la exposición a estrógenos luego de un tiempo largo de deprivación de estrógeno, encuentra un receptor estrogénico con una configuración distinta que hace que las señales antiproliferativas dominen causando la muerte celular tanto por la vía mitocondrial como por la vía del fas.
Cómo se explota en la práctica clínica estos hallazgos. Al momento de la presentación, Astra Zeneca está desarrollando un estudio en mujeres postmenopáusicas que respondieron, y posteriormente fallaron, a 2 líneas hormonales para recibir dosis bajas de estrógeno por 12 semanas (para causar apoptosis de células resistentes, y aumentar la sensibilidad hormonal de las células remanentes), seguidos por anastrozol 1 mg cada día para aquellas pacientes que responden a los estrógenos. Se espera una tasa de respuesta del 30%.
El análisis de los cambios en el receptor de estrógeno que establecen el efecto (o su ausencia) serán objeto de intenso escrutinio.
PREVENCIÓN 2008
Tamoxifén en mujeres de alto riesgo premenopáusicas (no causa trombosis, ni tumores endometriales en mujeres premenopáusicas). Con el STAR trial se puede ofrecer raloxifene a mujeres postmenopáusicas para la prevención del cáncer de mama, con menos toxicidad que el tamoxifén. El raloxifene no causa cáncer endometrial, y previene osteoporosis y cáncer de mama. (EJC 42: 2909-2913, 2006; Nature Review Cancer 7: 46-53, 2007; JNCI 99: 351-357, 2007; Cancer Epi Biomark & Prev 16: 2207-9, 2007; JCO 25: 5815-24, 2007).
PALABRAS FINALES
Termina con palabras sobre el futuro, el impacto de los SERMS en el tratamiento y prevención de entidades como cáncer de mama y osteoporosis, así como el impacto generado en otras formas de terapia hormonal. Además enfatiza, que ha habido un cambio en el paradigma de 1972 en el que la terapia antineoplásica era exclusivamente quimioterapia, y no se veía la manipulación hormonal como potencialmente eficaz. Mucho ha cambiado desde entonces.
Empieza VC Jordan (Farmacólogo, OBE, PhD, D Sc) con una mención a Sir Alexander Hardow, quien en la primera conferencia del Karnofsky award en 1970 titulada “Pensamientos sobre terapias químicas” expresaba su preocupación de que las terapias antineoplásicas no fueran dirigidas en el sentido de la “bala mágica” de Paul Ehrlich. La única excepción que encontraba era la eficacia de las dosis altas de estrógenos que eran particularmente efectivas en pacientes con cáncer de mama, especialmente en mujeres mayores. Los mecanismos no estaban elucidados. El que estrógenos tuvieran actividad citostática en cáncer de mama, es una paradoja (Hardow’s paradox). En 38 años ha habido progreso en este tema, y de eso trata la conferencia.
ANTICONCEPTIVO FALLIDO
La historia comenzó en 1967 con el compuesto ICI 46.474 (un derivado del trifeniletilene: un antiestrógeno no esteroideo) que funcionó muy bien como anticonceptivo post-coito en ratas. Se ensayó en humanos en un estudio que tuvo que ser rápidamente interrumpido por su ineficacia (AL Walpole y MJK Harper).
El ICI 46.474 (luego bautizado como tamoxifen) es un trifeniletilene sustituido con una cadena lateral.
Entre tanto, Jordan decidió elaborar una tesis sobre los efectos estrogénicos y antiestrogénicos de trifeniletilenes y trifeniletanos substituidos, con Arthur Walpole como su jurado (1973). Con este trabajo se inició una línea de investigación que dio como resultados el concepto de que la parte trifeniletilene es agonista estrogénica, y la cadena lateral tiene efectos antiestrogénicos (1980s). Como coninvestigadores en estos desarrollos tuvo a Gorsky y Jensen. Mientras más corta fuera la cadena lateral, mayor efecto estrogénico.
RESISTENCIA AL ICI 46.474
Con los trabajos de D. Wolf, se estableció que con exposición continua al ICI 46.474 eventualmente se desarrollaba resistencia al medicamento, con progresión tumoral. Específicamente, se estableció que el ICI 46.474 se convertía en estrogénico. Se estableció que la mutación D351Y – no involucrada en el sitio activo – estaba asociada a la conversión de antagonista a agonista estrogénico del ICI 46.474 y del raloxifeno. La caracterización cristalográfica del receptor de estrógeno alfa en sus dominios que ligan estrógeno por Brzozowski fue de poca ayuda para esclarecer los mecanismos del switch de actividad agonista a antagonista (Nature 379: 253-275, 1997). Con modelos generados por computador, Jordan, estableció que el D351 es expuesto a la superficie con el estradiol, y oculto con el antiestrógeno. La mutación D351Y no permite que se oculte de la superficie con el ICI 46.474 y el raloxifene.
Entre tanto, el ICI 46.474 demostró eficacia para cáncer de mama avanzado, con menos efectos (1971-1973). La compañía iba a archivar el medicamento, pero Walpole insistió sacarlo al mercado como una alternativa “más suave” a las DEB.
El tamoxifén ya estaba en el mercado como medicamento huérfano, sólo para casos de cáncer de mama metastásico.
SUMINISTRO ILIMITADO DE… RATONES
Fue en esta época que la compañía ICI, que luego se convertiría en Astra-Zeneca, le dio un suministro ilimitado de ratones a Jordan para continuar su investigación con los compuestos estrogénicos y antiestrogénicos.
En los modelos en ratones, Jordan logró demostrar que la exposición por corto tiempo al tamoxifén, confería una protección menor contra el cáncer de mama. Una exposición por 5 meses (equivalente a 5 años en humanos), disminuía en forma importante la progresión tumoral. Estos resultados son replicados en humanos, como es evidencia en el Oxford Overview en donde se demuestra la gran eficacia de 5 años de terapia con tamoxifén luego de cirugía para carcinoma de mama temprano.
METABOLISMO DEL TAMOXIFEN
Con los trabajos de Stearns (JNCI 95; 1752-1764, 2003) y Goetz (BRCT 101: 113-121, 2007), se estableció que el tamoxifén es metabolizado por Cyp3A4/5 y Cyp2D6 para covertirse en ENDOXIFÉN, que es el metabolito activo. Los SSRI como la paroxetina y la fluoxetina interfieren con la Cyp2D6 disminuyendo los efectos adversos, pero también disminuyendo el metabolito más activo, y por lo tanto no se recomienda. La venflaxacina no funciona con este mismo mecanismo.
QUIMIOPREVENCIÓN EN RATONES
Ya en 1974, Jordan logró demostrar que la administración concomitante de tamoxifén con un carcinógeno mamario en ratas causaba una disminución en la ocurrencia de cáncer de mama del 95% (J Steroid Biochem 5: 354, 1974). Estos resultados fueron corroborados en humanos con el P1 trial de Fisher, que demostró la habilidad del tamoxifén de prevenir cáncer de mama en mujeres de alto riesgo (JNCI 95: 1652-1662, 1997). Al igual que el P1 trial, la disminución sólo ocurrió para tumores con receptores de estrógeno positivos.
CARCINOMA DE ENDOMETRIO EN RATONES
En 1988, Gottardis infiltró ratones con cáncer de mama en un lado, y cáncer de endometrio en el otro lado, y les administró tamoxifén (Cancer Res 48: 812-15, 1988). En forma clara se demostró control del cáncer de mama y progresión del cáncer de endometrio. En humanos se observa lo mismo con un incremento en el riesgo de cáncer de endometrio en mujeres postmenopáusicas exclusivamente.
Las disparidades en los efectos en diferentes tejidos por el mismo compuesto dio origen al concepto de MODULADOR SELECTIVO DEL RECEPTOR ESTROGÉNICO (SERM, por su sigla en inglés SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR MODULATOR).
El tamoxifén tiene efecto antiestrogénico en la mama, y proestrogénico en el endometrio, hueso, LDL colesterol y causa flujo vaginal.
El raloxifen tiene efectos similares en los diferentes tejidos, pero menos eficacia antineoplásica que el tamoxifén (como fue demostrado por Hortobagyi), y no causa tumores en el endometrio.
SERMS Y LA SALUD ÓSEA Y PREVENCIÓN DE CÁNCER DE MAMA
Basado en los estudios preclínicos con raloxifen en modelos animales (Gottardis, Breast Cancer Research and treatment, 10: 31-5, 1987) se estableció que se disminuía la ocurrencia de cánceres de mama y se protegía el hueso. Estos resultados se corroboraron en humanos con el MORE trial (JAMA, 282: 637-45, 1999).
En modelos matemáticos se ha estimado que en 500.000 mujeres postmenopáusicas a riesgo de osteoporosis, ocurrirían unos 21.000 casos de cáncer de mama en aquellas tratadas con bisfosfonatos, 34.000 casos con terapia de remplazo estrogénico, y 7.000 casos con raloxifen, con una disminución estimada de 27.230 al compararla con terapia de remplazo hormonal estrogénica (Martino, JNCI 96: 1751-1761, 2004; Jordan, EJC 42:2909-2913, 2006).
TERAPIA HORMONAL: EVOLUCIÓN DE LA RESISTENCIA A LOS SERMS
Jordan postula que los SERMS pasan por varias fases, en cuanto a su eficacia terapéutica contra el cáncer de mama. En la fase de tratamiento, se obtiene efecto antitumoral. Cuando la exposición a los SERMS es muy larga, entra a la fase I, en la que los SERMS se convierten en estímulo para el crecimiento tumoral (al igual que los estrógenos). Luego se pasa a una fase II en la que los SERMS continúan estimulando el crecimiento tumoral, pero el estradiol lo inhibe. La fase III ocurre cuando hay crecimiento autónomo, con inhibición del crecimiento por estradiol (Cancer Cell, 5: 207-213, 2004). Jordan demostró cómo la exposición a estradiol luego de 5 años de tratamiento con tamoxifén causaba muerte celular (St. Gallen 1992, Wolf & Jordan, Clinical Cancer Res 6: 2028-2035, 2000).
En líneas celulares resistentes a la deprivación estrogénica, Lewis, demostró que la adición de fulvestrant tiene efectos citostáticos importantes, pero la adición de estradiol tenía efectos apoptóticos extraordinarios (Lewis, JNCI 97: 1746-1750, 2005).
El mecanismo postulado para explicar la Hardow’s paradox es que la exposición a estrógenos luego de un tiempo largo de deprivación de estrógeno, encuentra un receptor estrogénico con una configuración distinta que hace que las señales antiproliferativas dominen causando la muerte celular tanto por la vía mitocondrial como por la vía del fas.
Cómo se explota en la práctica clínica estos hallazgos. Al momento de la presentación, Astra Zeneca está desarrollando un estudio en mujeres postmenopáusicas que respondieron, y posteriormente fallaron, a 2 líneas hormonales para recibir dosis bajas de estrógeno por 12 semanas (para causar apoptosis de células resistentes, y aumentar la sensibilidad hormonal de las células remanentes), seguidos por anastrozol 1 mg cada día para aquellas pacientes que responden a los estrógenos. Se espera una tasa de respuesta del 30%.
El análisis de los cambios en el receptor de estrógeno que establecen el efecto (o su ausencia) serán objeto de intenso escrutinio.
PREVENCIÓN 2008
Tamoxifén en mujeres de alto riesgo premenopáusicas (no causa trombosis, ni tumores endometriales en mujeres premenopáusicas). Con el STAR trial se puede ofrecer raloxifene a mujeres postmenopáusicas para la prevención del cáncer de mama, con menos toxicidad que el tamoxifén. El raloxifene no causa cáncer endometrial, y previene osteoporosis y cáncer de mama. (EJC 42: 2909-2913, 2006; Nature Review Cancer 7: 46-53, 2007; JNCI 99: 351-357, 2007; Cancer Epi Biomark & Prev 16: 2207-9, 2007; JCO 25: 5815-24, 2007).
PALABRAS FINALES
Termina con palabras sobre el futuro, el impacto de los SERMS en el tratamiento y prevención de entidades como cáncer de mama y osteoporosis, así como el impacto generado en otras formas de terapia hormonal. Además enfatiza, que ha habido un cambio en el paradigma de 1972 en el que la terapia antineoplásica era exclusivamente quimioterapia, y no se veía la manipulación hormonal como potencialmente eficaz. Mucho ha cambiado desde entonces.
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