Varón de 43 años con diagnóstico de linfoma difuso de células grandes fenotipo B que presentó con masa voluminosa en el retroperitoneo. Se le inicia quimioterapia con CHOP en 12/12/2006. Termina el ciclo número 8 en 30/04/2007, con persistencia de lesión mesentérica de 107 x 85 mm, acompañada de adenopatías retroperitoneales. Se le practica radioterapia con dosis total de 3040 cGy , con refuerzo de 750 cGy que termina el 07/07/2007, con TAC post tratamiento sin cambio post radioterapia. Se le practica cirugía en 07/11/2007 - con resección de masa residual, encontrando linfoma viable. Tiene excelente desempeño, sin comorbilidades. Se solicita concepto para trasplante autólogo por enfermedad con quimiosensibilidad parcial, y respuesta incompleta.
Presentan el caso
Rubén Darío Salazar Corcho, Mauricio Lema Medina
2007-12-08
2007-11-05
Staff 2007 05 – Linfoma de Hodgkin refractario a quimioterapia - consideración de trasplante autólogo de médula ósea
Caso clínico
Mujer de 23 años de edad. Estado civil: Soltera, con 0 hijos al ingreso al servicio. Ocupación: Estudiante. Sin antecedentes médicos de importancia. Niega tabaquismo. Sin alergias medicamentosas conocidas. Remitida con diagnóstico de Linfoma de Hodgkin para consideración de trasplante de médula autólogo luego de quimioterapia de altas dosis.
Paciente remitida por su médico tratante fuera de la ciudad, con linfoma de Hodgkin en recaida para concepto de trasplante autólogo de médula ósea.
En tratamiento en otro servicio desde el 31/05/2005 con linfoma de Hodgkin clásico estadío IIA, con gran masa en el cuello. Recibe 6 ciclos de quimioterapia con ABVD que inician en 07/09/2005, con respuesta significativa. En 25/08/2006 se practica TAC de tórax, abdomen y pelvis que muestra adenopatías supraclaviculare, axilares y en mediastino superior. Se le practica radioterapia con 4500 cGy que termina en 30/06/2006. La única enfermedad residual en su momento es un nódulo axilar. Se establece progresión tumoral con nuevo TAC de tórax, abdomen y pelvis que documenta masa axilar, mediastinal anterior y nódulos pulmonares (23/08/2007). Se practica biopsia axilar que muestra compromiso por linfoma de Hodgkin: esclerosis nodular. La biopsia de médula ósea es NEGATIVA para compromiso neoplásico. En decisión de junta, se recomienda proceder con trasplante autólogo de médula ósea. Al momento de mi primera evaluación, la paciente está en excelentes condiciones, con desempeño del ECOG de 0. No hay comorbilidades aparentes.
Presenta el caso: Mauricio Lema Medina
Consideraciones del médico que presenta el caso
LINFOMAS DE HODGKIN REFRACTARIOS A QUIMIOTERAPIA DE PRIMERA LÍNEA
Los pacientes con linfoma de Hodgkin que no entran remisión completa con quimioterapia de primera línea tienen un pronóstico malo. Sólo el 41% obtienen respuesta completa con quimioterapia de segunda línea; sólo 12%-19% de ellos están vivos a los 4-5 años – la mayoría con enfermedad activa (1-3).
Varios estudios retrospectivos muestran que el uso de quimioterapia de altas dosis con rescate de células madres hematopoyéticas autólogos (trasplante de médula ósea) obtienen resultados muy superiores con supervivencias libres de progresión a 4-5 años del 33%-52%; supervivencias globales de 4 años 44% (4-7)
Pese a la naturaleza retrospectiva de estos estudios, los resultados de las diferentes series muestran en forma consistente una supervivencia libre de progresión a largo plazo de aproximadamente 30% con trasplante de médula ósea. Los resultados anteriores unidos al mal pronóstico con quimioterapia de rescate convencional, han convertido el trasplante de médula ósea en ‘estandar’ de tratamiento para los pacientes con linfoma de Hodgkin refractarios a primera línea. La supervivencia a largo plazo se duplica cuando los pacientes con enfermedad refractaria son tratados con trasplante de médula ósea autólogo. No hay estudios clínicos que comparen la quimioterapia convencional con trasplante en este grupo de pacientes. Por los resultados de los estudios citados, ningún grupo serio en el mundo consideraría realizarlos. La mortalidad relacionada con el tratamiento es alta, y ha sido reportada en el orden del 10-20%. Los beneficios en la supervivencia se observan aún teniendo en cuenta esta elevada mortalidad asociada al tratamiento.
Referencias
1. Santoro A, Viviani S, Valagussa P, et al. CCNU, etoposide and prednisone (CEP) in refractory Hodgkin’s disease. Semin Hematol 1986;13(Suppl 1): 23-6.
2. Longo DL, Duffey PL, Young RC et al. Conventional-dose salvage combination chemotherapy in patients relapsing with Hodgkin’s disease after combination chemotherapy: the low probability for cure. J Clin Oncol 1992; 10:210-18
3. Yuen AR, Rosenberg SA, Hoppe RT et al. Comparison between conventional salvage therapy and High-dose therapy with autografting for recurrent or refractory Hodgkin’s disease. Blood 1997;89:814-22.
4. Chopra R, McMillan AK, Linch DC, et al. The place of ih oe EAM thrap and autologous bone marrow transplantation in poor-risk Hodgkin’s disease. A single center 8-year study of 155 patients. Bone Marrow Transplant 1993; 81:1137-45.
5. Gianni AM, Siena S, Bregni M et al. High-dose sequential chemoradiotherapy with peripheral blood progenitor cell support for relapsed or refractory Hodgkin’s disease – a 6 year update. Ann Oncol 1993;4:889-95.
6. Lazarus HM, Rowlings PA, Zhang M-J et al. Autotransplants for Hodgkin’s disease in patients never achieving remission: a report from de Autologous Blood and Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol 1999; 17:534-45.
7. Sweetenham JW, Carella AM, Taghipour G et al. Hidgh dose therapy and autologous stem cell transplantation for adult patients with Hodgkin’s disease who fail to enter remission after induction chemotherapy: results in 175 patients reported to the EBMT. J Clin Oncol 1995; 13:637-40.
Propuesta del médico tratante
La quimioterapia convencional no ofrece una buena expectativa de control a largo plazo de la enfermedad. Existe evidencia de supervivencia libre de progresión a largo plazo en aproximadamente 1/3 en pacientes tratados con quimioterapia de altas dosis con rescate de células madres hematopoyéticas en pacientes con linfoma de Hodgkin refractario a quimioterapia de primera línea. Se propone, por lo tanto, ofrecer quimioterapia con esquema de ICE (Ifosfamida + Carboplatino + Etopósido) + pegfilgastrim para movilización de células madres hematopoyéticas, seguida por recolección de células madres hematopoyéticas, seguido por quimioterapia de altas dosis con BEAM (Carmustina + Etopósido + Citarabina + Melfalán) con rescate de células madres hematopoyéticas.
Mujer de 23 años de edad. Estado civil: Soltera, con 0 hijos al ingreso al servicio. Ocupación: Estudiante. Sin antecedentes médicos de importancia. Niega tabaquismo. Sin alergias medicamentosas conocidas. Remitida con diagnóstico de Linfoma de Hodgkin para consideración de trasplante de médula autólogo luego de quimioterapia de altas dosis.
Paciente remitida por su médico tratante fuera de la ciudad, con linfoma de Hodgkin en recaida para concepto de trasplante autólogo de médula ósea.
En tratamiento en otro servicio desde el 31/05/2005 con linfoma de Hodgkin clásico estadío IIA, con gran masa en el cuello. Recibe 6 ciclos de quimioterapia con ABVD que inician en 07/09/2005, con respuesta significativa. En 25/08/2006 se practica TAC de tórax, abdomen y pelvis que muestra adenopatías supraclaviculare, axilares y en mediastino superior. Se le practica radioterapia con 4500 cGy que termina en 30/06/2006. La única enfermedad residual en su momento es un nódulo axilar. Se establece progresión tumoral con nuevo TAC de tórax, abdomen y pelvis que documenta masa axilar, mediastinal anterior y nódulos pulmonares (23/08/2007). Se practica biopsia axilar que muestra compromiso por linfoma de Hodgkin: esclerosis nodular. La biopsia de médula ósea es NEGATIVA para compromiso neoplásico. En decisión de junta, se recomienda proceder con trasplante autólogo de médula ósea. Al momento de mi primera evaluación, la paciente está en excelentes condiciones, con desempeño del ECOG de 0. No hay comorbilidades aparentes.
Presenta el caso: Mauricio Lema Medina
Consideraciones del médico que presenta el caso
LINFOMAS DE HODGKIN REFRACTARIOS A QUIMIOTERAPIA DE PRIMERA LÍNEA
Los pacientes con linfoma de Hodgkin que no entran remisión completa con quimioterapia de primera línea tienen un pronóstico malo. Sólo el 41% obtienen respuesta completa con quimioterapia de segunda línea; sólo 12%-19% de ellos están vivos a los 4-5 años – la mayoría con enfermedad activa (1-3).
Varios estudios retrospectivos muestran que el uso de quimioterapia de altas dosis con rescate de células madres hematopoyéticas autólogos (trasplante de médula ósea) obtienen resultados muy superiores con supervivencias libres de progresión a 4-5 años del 33%-52%; supervivencias globales de 4 años 44% (4-7)
Pese a la naturaleza retrospectiva de estos estudios, los resultados de las diferentes series muestran en forma consistente una supervivencia libre de progresión a largo plazo de aproximadamente 30% con trasplante de médula ósea. Los resultados anteriores unidos al mal pronóstico con quimioterapia de rescate convencional, han convertido el trasplante de médula ósea en ‘estandar’ de tratamiento para los pacientes con linfoma de Hodgkin refractarios a primera línea. La supervivencia a largo plazo se duplica cuando los pacientes con enfermedad refractaria son tratados con trasplante de médula ósea autólogo. No hay estudios clínicos que comparen la quimioterapia convencional con trasplante en este grupo de pacientes. Por los resultados de los estudios citados, ningún grupo serio en el mundo consideraría realizarlos. La mortalidad relacionada con el tratamiento es alta, y ha sido reportada en el orden del 10-20%. Los beneficios en la supervivencia se observan aún teniendo en cuenta esta elevada mortalidad asociada al tratamiento.
Referencias
1. Santoro A, Viviani S, Valagussa P, et al. CCNU, etoposide and prednisone (CEP) in refractory Hodgkin’s disease. Semin Hematol 1986;13(Suppl 1): 23-6.
2. Longo DL, Duffey PL, Young RC et al. Conventional-dose salvage combination chemotherapy in patients relapsing with Hodgkin’s disease after combination chemotherapy: the low probability for cure. J Clin Oncol 1992; 10:210-18
3. Yuen AR, Rosenberg SA, Hoppe RT et al. Comparison between conventional salvage therapy and High-dose therapy with autografting for recurrent or refractory Hodgkin’s disease. Blood 1997;89:814-22.
4. Chopra R, McMillan AK, Linch DC, et al. The place of ih oe EAM thrap and autologous bone marrow transplantation in poor-risk Hodgkin’s disease. A single center 8-year study of 155 patients. Bone Marrow Transplant 1993; 81:1137-45.
5. Gianni AM, Siena S, Bregni M et al. High-dose sequential chemoradiotherapy with peripheral blood progenitor cell support for relapsed or refractory Hodgkin’s disease – a 6 year update. Ann Oncol 1993;4:889-95.
6. Lazarus HM, Rowlings PA, Zhang M-J et al. Autotransplants for Hodgkin’s disease in patients never achieving remission: a report from de Autologous Blood and Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol 1999; 17:534-45.
7. Sweetenham JW, Carella AM, Taghipour G et al. Hidgh dose therapy and autologous stem cell transplantation for adult patients with Hodgkin’s disease who fail to enter remission after induction chemotherapy: results in 175 patients reported to the EBMT. J Clin Oncol 1995; 13:637-40.
Propuesta del médico tratante
La quimioterapia convencional no ofrece una buena expectativa de control a largo plazo de la enfermedad. Existe evidencia de supervivencia libre de progresión a largo plazo en aproximadamente 1/3 en pacientes tratados con quimioterapia de altas dosis con rescate de células madres hematopoyéticas en pacientes con linfoma de Hodgkin refractario a quimioterapia de primera línea. Se propone, por lo tanto, ofrecer quimioterapia con esquema de ICE (Ifosfamida + Carboplatino + Etopósido) + pegfilgastrim para movilización de células madres hematopoyéticas, seguida por recolección de células madres hematopoyéticas, seguido por quimioterapia de altas dosis con BEAM (Carmustina + Etopósido + Citarabina + Melfalán) con rescate de células madres hematopoyéticas.
2007-10-28
Oportunidades, retos y estrategias para la investigación en oncología, en la práctica privada
OPORTUNIDADES, RETOS Y ESTRATEGIAS PARA LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN LA PRÁCTICA PRIVADA EN COLOMBIA. CASO: ONCOLOGÍA.
Por Mauricio Lema Medina MD en el marco del primer enceutro de la Redsaf (Red Sudamericana de Atención Farmacéutica) – Tópicos Selectos en Investigación Clínica, llevada a cabo el 27/10/2007 en la Plaza Mayor de Medellín, Colombia.
Con este documento, voy a compartir unas reflexiones sobre las posibilidades de investigación de oncología en Colombia, desde el marco de la práctica privada. Además, quiero proponer unas estrategias que, si se implementan, permitan a una práctica pequeña contribuir a la investigación en oncología.
Si a Platón se le pregunta: ¿Cuánto vale un cáncer de mama? El tipo de respuesta que daría seía: “Veamos: DEBE VALER… 1 cirugía, más 1 quimioterapia, más 1 radioterapia, etc”. El total así calculado es la respuesta. Es método, basado en un modelo mental que tiene Platón sobre los aspectos económicos del cáncer de mama puede hasta dar el valor correcto (de hecho, así se establecen los paquetes de atención en las diferentes IPS), pero ese no es un método científico.
Gran parte de la historia de la filosofía se ha centrado en el debate entre la visión platónica y la de Aristóteles. Si a Aristóteles se le hace la misma pregunta anterior. La respuesta que él daría sería algo así como: “No lo sé. Yo le averiguo”. Y es allí, en el AVERIGUAR, donde está la investigación. En realidad, investigar es averiguar con método. Tanto la averiguación como el método son importantes para la investigación. Y es que, contrario a lo que todos pensamos, la investigación supone una ACTITUD para la resolución de interrogantes. Como tal, se puede desarrollar desde los aspectos más triviales de la vida, así como para los más complejos. La diferencia grande con el método deductivo, es que la investigación bien realizada permite encontrar respuestas a interrogantes que el otro método simplemente es incapaz de resolver.
Los avances recientes en oncología se basan, en su casi totalidad, en la incorporación de nuevos fármacos al armamentario terapéutico. Es por ello que las diferentes fases investigativas que permiten el avance de los medicamentos hasta la práctica usual, y más allá, son tan importantes. Como ustedes bien saben hay estudios Fase I a Fase IV. Además hay estudios de casos y controles y otros estudios descriptivos, que también son de utilidad en oncología.
Brevemente, los estudios Fase I buscan establecer la dosis correcta de un medicamento para la investigación subsiguiente. Se seleccionan pacientes con enfermedad muy avanzada, que ya han agotado todas las esperanzas de curación con las estrategias convencionales y que todavía tienen buen desempeño (son ambulatorios). Se diseñan diferentes escalas de dosis y se les va administrando en grupos de 3 o más pacientes. Si la toxicidad es aceptable, la siguiente cohorte de 3 pacientes es enrolada, y así sucesivamente hasta que se encuentra toxicidad inaceptable. La dosis recomendada para las siguientes fases es la inmediatamente anterior a la dosis con la toxicidad inaceptable.
Los estudios Fase II incluyen pacientes con la indicación específica para la que se diseñó el medicamento, usualmente con enfermedad incurable, con la terapia estándar ya administrada, y con buen desempeño. A este grupo de pacientes, se les administra la dosis recomendada por los estudios fase I y se analiza la seguridad y eficacia del medicamento para la indicación en cuestión. En la antigua era de los medicamentos citotóxicos, se consideraba que el medicamento no merecía más atención en la indicación estudiada si no había siquiera una respuesta parcial por cada 14 pacientes tratados (respuesta parcial: disminución del 50% en el producto del diámetro biperpendicular de las lesiones medibles, sin aparición de lesiones nuevas). Con los estudios Fase II se establecen también con mayor claridad los efectos adversos más importantes del medicamento que son críticos para la elaboración de los “package-insert” regulados por la FDA, EMEA, INVIMA, etc.
Si los estudios Fase II son prometedores, con resultados que parecen retar los de la terapia estándar instituida, se proceden a estudios fase III. En estos estudios, se incluyen pacientes con la indicación específicamente seleccionada. Los pacientes incluidos son aleatorizados a al menos dos grupos: 1. La terapia estándar que se pretende remplazar o 2. El nuevo medicamento que promete ser superior. Se eligen desenlaces clínicamente significativos para definir la superioridad de la nueva estrategia: usualmente, tiempo de supervivencia global o de supervivencia libre de progresión; valoración de la toxicidad. En general, el nuevo medicamento se convierte en el nuevo estándar si demuestra incrementar la supervivencia, o si demuestra menor toxicidad sin impacto deletéreo en los parámetros de supervivencia.
Los Estudios Fase IV son aquellos realizados después del registro y uso del medicamento en una indicación específica. Estos estudios buscan refinar los aspectos de seguridad, de los medicamentos.
Además de estos estudios clínicos, existen estudios descriptivos y de casos y controles que también pueden ser importantes para el desarrollo de la oncología.
Los estudios fase I son realizados en centros élite de investigación; requieren de abundantes recursos; laboratorio robusto para los análisis de farmacocinética; farmacodinámica, etc. Los pacientes no necesariamente tienen un solo tipo de enfermedad. Se requieren 15-50 pacientes para encontrar la dosis correcta, en la mayoría de los casos.
Los estudios Fase II requieren de prácticas clínicas grandes que aglutinen pacientes con la misma indicación, con enfermedad avanzada. Usualmente se requieren de 15-100 pacientes. Con el grado de complejidad que ha adquirido la investigación clínica, se han diseñado estrategias que vuelven más robustos los resultados de los estudios fase II. Surgen así los estudios fase II aleatorizados. Que son como estudios fase III en un solo centro (o grupo pequeño de centros). En general, la magnitud de los beneficios encontrados en los estudios fase II, no se establecen en los estudios Fase III. Muchos medicamentos que han mostrado resultados espectaculares en estudios fase II, no sobreviven al escrutinio de los estudios Fase III. Qué sesgos originan esta disparidad? Nadie lo sabe a ciencia cierta. Es sólo un fenómeno claramente observado.
Para retar a una terapia estándar, se requieren de miles de pacientes de tal manera que puedan encontrar la diferencias cuando las hay, o descartar que haya grandes diferencias que no se detectaron en caso de que se negativo. Estos estudios requieren de esfuerzos multicéntricos, a menudo internacionales, y su manejo se parece más al de una empresa que a una actividad académica usual. Cada estudio Fase III cuesta unos 80 millones de dolares americanos. En general, se considera que la incorporación de una nueva molécula como estándar de manejo en una enfermedad oncológica vale unos 800 millones de dolares desde el laboratorio hasta que la FDA la apruebe.
Los estudios Fase IV son también multicéntricos, multinacionales y patrocinados por la industria. A menudo son inducidos por las entidades regulatorias. En otras, son inducidos por la industria para patrocinar el uso de la nueva indicación. Su utilidad mayor radica en la identificación de efectos adversos potencialmente graves que son de baja ocurrencia.
Los estudios descriptivos son particularmente útiles para el establecimiento de patrones de prácticas, generación de hipótesis científicas, apoyo de gestiones administrativas y gubernamentales. Serán el objeto de un documento detallado en el futuro.
OPORTUNIDADES PARA LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN ONCOLOGÍA EN COLOMBIA
Es fácil demostrar que las oportunidades para la investigación en Colombia son grandes. El cáncer está de moda, estamos en el medio de una epidemia de diagnóstico que toca a todos los estamentos sociales, hay más de 80.000 casos nuevos por año. Como hay un incremento en la cobertura, una fracción muy alta de estos pacientes ya tienen acceso al sistema de salud – y a tratamiento. Por diversas razones, el clima legal del país está sensibilizado al problema oncológico. La tendencia natural de los aseguradores de evitar costos por medio de las estrategias dilatorias, se ha visto impedido por los recursos tipo tutela a la que tiene derecho el ciudadano colombiano. Según los expertos, estos fallos establecen distorsiones al sistema de salud que eventualmente lo pueden quebrar. Puede que ello sea así, pero – por ahora – los pacientes con cáncer tienen mejor acceso a terapias eficaces que en el pasado. Personalmente, creo que esos expertos son como Platón, predicen una catástrofe económica con sus modelitos de la U. de los Andes, sin tener en cuenta los imponderables y los decimales. De pronto, si investigan, se dará cuenta que una buena terapia, restituye a la sociedad miembros directa o indirectamente productivos y que ello es, al final del día, negocio. La persistencia de la “industria” farmacéutica (aquellos que desarrollan las nuevas tecnologías, en contraposición con las que las copian o roban), pese a la proliferación de medicamentos sin respaldo en el país, también constituye una oportunidad pues mantiene la interlocucíón con los motores que propulsan el avance científico oncológico.
RETOS
Por diversos motivos, en Colombia sólo hay aproximadamente 100 oncólogos clínicos, más de la 2/3 concentrados en cuatro ciudades; la atención del paciente con cáncer es fragmentada según el arbitrio de las entidades pagadoras; la continuidad de la atención oncológica NO está garantizada, un mismo paciente puede pasar por varias aseguradores, y varios prestadores según los convenios de cada aseguradora con las diferentes IPS. Una misma aseguradora puede cambiar de red de prestadores varias veces por año. Mientras más mala, más inestable. Es así como el ISS cambia 3 o 4 veces por año; la aseguradora que maneja a los maestros – pobres maestros – cambia 1 o 2 veces por año su red. No hay un organismo de peso que lidere un proceso investigativo oncológico en Colombia. El organismo natural, el Instituto Nacional de Cancerología de Bogotá, ha sido una fuerza retardataria, con una agenda política (por ejemplo, el director actual cree que es mejor no tratar a los pacientes con la tecnología existente, sino utilizar “racionalmente” las tecnologías previas – como si las tecnologías previas curaran más). Esa agenda política no sólo va en contravía con la ciencia médica, sino que atenta contra los intereses de salud de los colombianos. Y este es el centro que el – no existente – ministerio de salud mira como guía para establecer sus políticas. Afortunadamente, tanto el INC como el ministerio son entidades gubernamentales, y son tan ineficaces obstaculizando como para actuar. Los sistemas de información son deficientes. Como se verá, tal vez este es uno de los aspectos que puede cambiar radicalmente la faz de la investigación en Colombia. Ya es ubicua la posibilidad de manejo de información en forma adecuada, a bajo costo. Pero se necesita una voluntad que dirija los esfuerzos en esta dirección, tal voluntad no se ha visto en el grueso del país, hasta el momento. Otro reto, íntimamente relacionado con los anteriores, es la ausencia de la cultura investigativa en el país. Los oncólogos en especial, sumergidos en grandes volúmenes de pacientes, nos concentramos en la asistencia y perdemos la oportunidad de obtener más de cada uno de esos pacientes. Otro reto es la escasés de expertos en el análisis de datos en la comunidad. Los epidemiólogos clínicos, estadísticos y otros profesionales que están capacitados para estas tareas están ligados a universidades, aseguradoras o el estado. Ninguno de estos estamentos es lo suficientemente ágil, ni tiene la integración con la comunidad requerida para poder hacer investigación de alta exigencia en la comunidad. Resulta que los pacientes están en la comunidad. Los hospitales universitarios ya perdieron la hegemonía de la atención oncológica en Colombia. En un sistema de amplia cobertura en seguridad social, estos “elefantes blancos” no son atractivos para las aseguradoras pues encarecen la atención médica por el alto over-head que tienen, la delegación continua de decisiones de alto costo a personas en entrenamiento, entre otros. Lo anterior sin que haya ninguna evidencia de que estos centros provean una atención más adecuada a los pacientes (excepto para procedimientos cuasi Frankestianos). En Colombia tenemos los expertos en datos en los centros que no los generan (Además, son mediocres en su preparación técnica estadística, en mi opinión). Otro reto al que nos enfrentamos, es nuestra propensión a la cultura oral. Aún si tenemos ideas, no tenemos por costumbre explicarlas, y menos escribirlas. Muchas iniciativas que serían de utilidad, practicables y útiles no se cristalizan porque simplemente no se capturaron en un documento. Aún si el documento no se puede volver realidad al momento de elaborarlo, su sóla existencia garantiza la posibilidad hacia el futuro de una ejecución. Parte de nuestra inhabilidad comunicativa se basa en el temor – hasta cierto punto fundado – de que la calidad de lo que vamos a escribir es inferior. Y ello tiene que ser así si no lo hacemos todos los días. Pero si lo empezamos a hacer, poco a poco mejoraremos y, cuando menos lo pensemos, tendremos ideas y proyectos tan sofisticados como los otros. Si Colombia produjo un Gabriel García Márquez, un Héctor Abad Faciolince o un Fernando Vallejo, que escriben mejor que cualquiera en el mundo de las LETRAS, no podemos argüir que no tenemos los elementos para no hacer lo mismo en nuestras respectivas disciplinas. Aquí hago un llamado – de naturaleza política – a que abandonemos el perfeccionismo paralizante. Si algo se nos ocurre, escribámoslo, con los menos errores que podamos, pero escribámoslo. Siempre podemos re-visitar estos documentos y cambiarlos (por ejemplo, soy conciente que este texto tiene deficiencias en la conexión entre las diferentes ideas, posiblemente no es material para publicación formal, pero contiene ideas válidas, ello es motivo suficiente para que merezca ser escrito). Finalmente, es un reto la proliferación de medicamentos en oncología que, simplemente, se robaron la idea de los que inventaron la tecnología y, por lo tanto, pueden vender la copia mucho más barata. Fuera de las dudas en la eficacia de estos medicamentos que sólo afecta a los pacientes (y a nosotros cuando seamos pacientes), el otro problema que genera el uso ubicuo de estos medicamentos, es que desestimulan la presencia de la “industria farmacéutica”. Las compañías de genéricos no hacen sino vender drogas baratas, pero no contribuyen PARA NADA al desarrollo de la oncología, aumentando la cantidad y calidad de vida de los pacientes con cáncer, como sí lo hace la “industria”. El problema no es sólo de índole moral, es también práctico: Si la “industria” no vende en Colombia, sus casas matrices cierran las sucursales en el país y nos quedamos sin interlocutores que le permitan a nuestros pacientes participar de los avances durante la fase investigativa (estudios Fase II, Fase III y Fase IV). Cada vez que le robamos la tecnología a la “industria”, la estamos invitando a que nos abandone. Y nosotros somos un mercado de por sí poco atractivo para ello, pues somos relativamente pocos, pobres, y muy mezquinos.
ESTRATEGIAS
Teniendo en cuenta el panorama ya descrito, se me ocurren varias estrategias para poder desarrollar investigación oncológica desde una práctica privada en Colombia. Son ellas: 1. Establecer objetivos, 2. Fortalecer los sistemas de información, 3. Trabajar con la industria farmacéutica y, finalmente, 4. Trabajar con la competencia.
ESTRATEGIA 1: ESTABLECER OBJETIVOS
Es obvio, pero si no establecemos el fin deseado, no vamos a saber siquiera si llegamos. Mis objetivos son:
A. ESTABLECER UN REPORT-CARD (TARJETA DE CALIFICACIONES) DEL SERVICIO: Para el 2010 todo paciente debe aportar información que refleje el patrón de práctica del servicio, describir la práctica, establecer eficacia / toxicidad con los esquemas, curvas de supervivencia por entidad, patrón de utilización de recursos, etc.
Cosas como: mis pacientes con Z, son de estadío X en %; el tiempo mediano de investigación hasta el diagnóstico es Y; % de muertes se hubieran evitado si se hubiera hecho diagnóstico temprano; en mis manos, les sirve al % este esquema, se me mueren % por el mismo; mis pacientes con esta entidad tienen una supervivencia mediana de X; en mis manos, el tratamiento de Z requiere de los siguientes recursos: X, y vale Y; en mis manos el % Y abandona el tratamiento; etc
Algunos de estos resultados pueden ser de suficiente utilidad para otros como para ser compartidos en congresos; otros me permiten identificar desviaciones significativas de lo esperado que me permitan mejorar mi atención; otros permiten establecer con certidumbre la eficiencia o ineficiencia del sistema de salud antes del ingreso del pacientes al servicio; otros me permiten ser más exitoso en la negociación de convenios al conocer REALMENTE el patrón de utilización de recursos; etc.
B. AMPLIACIÓN RESPONSABLE DE LAS OPCIONES DE ASISTENCIA: Los pacientes en buenas condiciones de salud que lleguen al “final” de la terapia estándar, deben recibir terapia no-estándar en el marco de una investigación clínica organizada (Estudios fase I o fase II)
Especialmente en entidades comunes, esfuerzo colegiado para fortalecernos en los números, idealmente, con moléculas o estrategias nuevas. Con ello, se le ofrece atención de la más alta calidad a pacientes que se pueden todavía beneficiar de la medicina y que, a su vez, pueden beneficiar a la ciencia médica.
C. PARTICIPACIÓN EN LOS ESTUDIOS FASE III: Los grandes avances en la oncología, se hacen con la incorporación de nuevas estrategias por estudios Fase III. Estos estudios son multinacionales y son muy exigentes para la inclusión de candidatos. La inclusión de candidatos en estos estudios es, tal vez, la más grande contribución a la ciencia médica que se puede realizar desde el marco de una práctica asistencial aislada. Ningún paciente que sea candidato a un estudio fase III debe ser tratado por fuera del mismo, a menos que el paciente rehúse. Ciertos estudios fase II corroboratorios son casi igualmente importantes.
ESTRATEGIA 2: FORTALECER LOS SISTEMAS DE INFORMACIÓN
La materia prima de toda investigación son los datos y un sistema de información deficiente, no permite la investigación. Recordemos que los datos sólos tampoco son investigación, no más que una lista de teléfonos es un directorio telefónico.
Para todo proceso investigativo se requiere de una fase de planeación (específicamente qué datos se van a obtener). Posteriormente, viene la obtención de los datos, seguida por el análisis y presentación de los resultados del esfuerzo investigativo.
Dentro de la planeación, es importante establecer en forma prospectiva qué datos son esenciales para obtener los objetivos. No se deben buscar ni MÁS, ni MENOS que los necesarios. Hay que evitar la captura de información irrelevante. La obtención de datos debe hacer, en forma ideal, en TIEMPO REAL y con almacenamiento digital que facilita enormemente el proceso de la información. Los aspectos análisis y presentación de la investigación, son importantes pero no son los críticos al momento de establecer un servicio de investigación en una práctica privada. Es la parte de planeación y captura de datos, donde las prácticas privadas tienen los obstáculos más importantes para la ejecución de investigación científica.
Los avances recientes en la tecnología de información hacen posibles, hoy en día, el almacenamiento eficiente de información en medios digitales, on-line, en tiempo real. Ello simplifica el proceso investigativo enormemente: lo descentraliza. El sitio donde se obtiene la información se vuelve irrelevante. Varios grupos pueden reportar al mismo sitio, convirtiéndolos, para efectos prácticos, en un solo grupo. Para ello es imperativo, en mi opinión, una historia clínica digital y conexión continua con la internet. Desde hace un par de años están disponibles en la web servicios gratuitos de almacenamiento de datos en bases de datos y hojas electrónicas. El que mejor conozco, aunque no es el único, ha sido desarrollado en la India y se llama ZOHO (www.zoho.com). El generador de aplicativos – zoho creator – ha sido esencial para la remisión de pacientes a estudios a sus respectivos investigadores principales, en cuestión de segundos. Se los recomiendo.
ESTRATEGIA 3: TRABAJAR CON LA “INDUSTRIA” FARMACÉUTICA: Como ya vimos, el avance científico en oncología es costoso y sólo la “industria” tiene los recursos para propulsar ese avance. La “industria” necesita de los pacientes para poder demostrar los beneficios, y los pacientes requieren de los avances para poderse beneficiar. Como siempre hay competencia empujando, si una compañía no está interesada en trabajar con un grupo, otra sí lo puede estar, con una molécula esencialmente similar. Finalmente, se benefician los pacientes
Los estudios Fase III requieren de miles de pacientes, en diferentes partes del mundo. Sin estudios fase III no hay aprobación de la FDA, EMEA, INVIMA para las indicaciones. Hay cientos de compuestos en investigación en oncología, en el momento (la oncología está de moda, ver arriba).
Por ejemplo, el grupo nuestro está incluyendo pacientes en un estudio fase III para cáncer de mama avanzado comparando capecitabina con sunitnib.
ESTRATEGIA 4: TRABAJAR CON LA “COMPETENCIA” (LA FUERZA ESTÁ EN LOS NÚMEROS): En servicios pequeños, el número de pacientes candidatos a cada protocolo de investigación es limitado. Si se unen varios servicios pequeños, se obtienen resultados robustos. Además, es un antídoto para la no continuidad del tratamiento al aumentar la probabilidad de que si un pacientes es movido de un centro al otro, se continúe el mismo tratamiento sin interrupción. Sólo con resultados con buenos números, se obtendrá un posicionamiento investigativo a nivel nacional e internacional.
Por ejemplo, el grupo nuestro está trabajando en conjunto con individuos de la Clínica Las Américas y el Hospital Pablo Tobón Uribe para el uso de la dupleta cisplatino + paclitaxel en pacientes con cáncer gástrico avanzado. La información obtenida, es centralizada en la web en una base de datos ubicada en ZOHO CREATOR (www.zoho.com). Ello hace que el manejo sea como si fuera un solo centro, y el análisis de datos se vuelve más eficiente.
Para ilustrar un poco los protocolos de investigación en los que estamos involucrados en este momento, en esta práctica privada pequeña aquí hay un listado:
Estudios Fase II: Paclitaxel + Cisplatino en Cáncer Gástrico; Docetaxel + Gemcitabina en Sarcomas; Doxorrubicina intravesical en Ca vejiga in-situ; Compuestos antieméticos nóveles: MSD. Estudios Fase III: Sunitinib en cáncer de mama; Zactima en cáncer del pulmón; Pisoxantrona en linfoma no Hodgkin; Antiemético de SP en cisplatino; Estudios Fase IV: Fulvestrant en cáncer de mama; Gemcitabina + Platino en cáncer de mama; Letrozol en adyuvancia extendida. Estudios Descriptivos y de casos y controles: Exposición a “vapores” de cocina en pacientes con cáncer del pulmón – no fumadores; prevalencia del BRCA1 / BRCA2 en cáncer de mama < 50 años; prevalencia de Inestabilidad microsatelital, HNPC, FAP en cáncer de colon.
CONCLUSIÓN
La investigación clínica desde el marco de una práctica privada en Colombia es posible. El alto número de pacientes, una cobertura mayor en salud son oportunidades; también lo son las relaciones cordiales con la competencia y algunas alianzas establecidas con la “industria farmacéutica” para patrocinar el avance oncológico. Los retos de discontinuidad y fragmentación terapéutica son los más difíciles de resolver. Otros retos coyunturales como la pobre cultura investigativa, deficientes sistemas de información, entre otros se pueden resolver con relativa facilidad. Se requiere, como en toda empresa compleja de: planeación, utilización de los recursos de información y trabajo en equipo (un buen equipo).
Documento terminado en 10/28/2007.
Por Mauricio Lema Medina MD en el marco del primer enceutro de la Redsaf (Red Sudamericana de Atención Farmacéutica) – Tópicos Selectos en Investigación Clínica, llevada a cabo el 27/10/2007 en la Plaza Mayor de Medellín, Colombia.
Con este documento, voy a compartir unas reflexiones sobre las posibilidades de investigación de oncología en Colombia, desde el marco de la práctica privada. Además, quiero proponer unas estrategias que, si se implementan, permitan a una práctica pequeña contribuir a la investigación en oncología.
Si a Platón se le pregunta: ¿Cuánto vale un cáncer de mama? El tipo de respuesta que daría seía: “Veamos: DEBE VALER… 1 cirugía, más 1 quimioterapia, más 1 radioterapia, etc”. El total así calculado es la respuesta. Es método, basado en un modelo mental que tiene Platón sobre los aspectos económicos del cáncer de mama puede hasta dar el valor correcto (de hecho, así se establecen los paquetes de atención en las diferentes IPS), pero ese no es un método científico.
Gran parte de la historia de la filosofía se ha centrado en el debate entre la visión platónica y la de Aristóteles. Si a Aristóteles se le hace la misma pregunta anterior. La respuesta que él daría sería algo así como: “No lo sé. Yo le averiguo”. Y es allí, en el AVERIGUAR, donde está la investigación. En realidad, investigar es averiguar con método. Tanto la averiguación como el método son importantes para la investigación. Y es que, contrario a lo que todos pensamos, la investigación supone una ACTITUD para la resolución de interrogantes. Como tal, se puede desarrollar desde los aspectos más triviales de la vida, así como para los más complejos. La diferencia grande con el método deductivo, es que la investigación bien realizada permite encontrar respuestas a interrogantes que el otro método simplemente es incapaz de resolver.
Los avances recientes en oncología se basan, en su casi totalidad, en la incorporación de nuevos fármacos al armamentario terapéutico. Es por ello que las diferentes fases investigativas que permiten el avance de los medicamentos hasta la práctica usual, y más allá, son tan importantes. Como ustedes bien saben hay estudios Fase I a Fase IV. Además hay estudios de casos y controles y otros estudios descriptivos, que también son de utilidad en oncología.
Brevemente, los estudios Fase I buscan establecer la dosis correcta de un medicamento para la investigación subsiguiente. Se seleccionan pacientes con enfermedad muy avanzada, que ya han agotado todas las esperanzas de curación con las estrategias convencionales y que todavía tienen buen desempeño (son ambulatorios). Se diseñan diferentes escalas de dosis y se les va administrando en grupos de 3 o más pacientes. Si la toxicidad es aceptable, la siguiente cohorte de 3 pacientes es enrolada, y así sucesivamente hasta que se encuentra toxicidad inaceptable. La dosis recomendada para las siguientes fases es la inmediatamente anterior a la dosis con la toxicidad inaceptable.
Los estudios Fase II incluyen pacientes con la indicación específica para la que se diseñó el medicamento, usualmente con enfermedad incurable, con la terapia estándar ya administrada, y con buen desempeño. A este grupo de pacientes, se les administra la dosis recomendada por los estudios fase I y se analiza la seguridad y eficacia del medicamento para la indicación en cuestión. En la antigua era de los medicamentos citotóxicos, se consideraba que el medicamento no merecía más atención en la indicación estudiada si no había siquiera una respuesta parcial por cada 14 pacientes tratados (respuesta parcial: disminución del 50% en el producto del diámetro biperpendicular de las lesiones medibles, sin aparición de lesiones nuevas). Con los estudios Fase II se establecen también con mayor claridad los efectos adversos más importantes del medicamento que son críticos para la elaboración de los “package-insert” regulados por la FDA, EMEA, INVIMA, etc.
Si los estudios Fase II son prometedores, con resultados que parecen retar los de la terapia estándar instituida, se proceden a estudios fase III. En estos estudios, se incluyen pacientes con la indicación específicamente seleccionada. Los pacientes incluidos son aleatorizados a al menos dos grupos: 1. La terapia estándar que se pretende remplazar o 2. El nuevo medicamento que promete ser superior. Se eligen desenlaces clínicamente significativos para definir la superioridad de la nueva estrategia: usualmente, tiempo de supervivencia global o de supervivencia libre de progresión; valoración de la toxicidad. En general, el nuevo medicamento se convierte en el nuevo estándar si demuestra incrementar la supervivencia, o si demuestra menor toxicidad sin impacto deletéreo en los parámetros de supervivencia.
Los Estudios Fase IV son aquellos realizados después del registro y uso del medicamento en una indicación específica. Estos estudios buscan refinar los aspectos de seguridad, de los medicamentos.
Además de estos estudios clínicos, existen estudios descriptivos y de casos y controles que también pueden ser importantes para el desarrollo de la oncología.
Los estudios fase I son realizados en centros élite de investigación; requieren de abundantes recursos; laboratorio robusto para los análisis de farmacocinética; farmacodinámica, etc. Los pacientes no necesariamente tienen un solo tipo de enfermedad. Se requieren 15-50 pacientes para encontrar la dosis correcta, en la mayoría de los casos.
Los estudios Fase II requieren de prácticas clínicas grandes que aglutinen pacientes con la misma indicación, con enfermedad avanzada. Usualmente se requieren de 15-100 pacientes. Con el grado de complejidad que ha adquirido la investigación clínica, se han diseñado estrategias que vuelven más robustos los resultados de los estudios fase II. Surgen así los estudios fase II aleatorizados. Que son como estudios fase III en un solo centro (o grupo pequeño de centros). En general, la magnitud de los beneficios encontrados en los estudios fase II, no se establecen en los estudios Fase III. Muchos medicamentos que han mostrado resultados espectaculares en estudios fase II, no sobreviven al escrutinio de los estudios Fase III. Qué sesgos originan esta disparidad? Nadie lo sabe a ciencia cierta. Es sólo un fenómeno claramente observado.
Para retar a una terapia estándar, se requieren de miles de pacientes de tal manera que puedan encontrar la diferencias cuando las hay, o descartar que haya grandes diferencias que no se detectaron en caso de que se negativo. Estos estudios requieren de esfuerzos multicéntricos, a menudo internacionales, y su manejo se parece más al de una empresa que a una actividad académica usual. Cada estudio Fase III cuesta unos 80 millones de dolares americanos. En general, se considera que la incorporación de una nueva molécula como estándar de manejo en una enfermedad oncológica vale unos 800 millones de dolares desde el laboratorio hasta que la FDA la apruebe.
Los estudios Fase IV son también multicéntricos, multinacionales y patrocinados por la industria. A menudo son inducidos por las entidades regulatorias. En otras, son inducidos por la industria para patrocinar el uso de la nueva indicación. Su utilidad mayor radica en la identificación de efectos adversos potencialmente graves que son de baja ocurrencia.
Los estudios descriptivos son particularmente útiles para el establecimiento de patrones de prácticas, generación de hipótesis científicas, apoyo de gestiones administrativas y gubernamentales. Serán el objeto de un documento detallado en el futuro.
OPORTUNIDADES PARA LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN ONCOLOGÍA EN COLOMBIA
Es fácil demostrar que las oportunidades para la investigación en Colombia son grandes. El cáncer está de moda, estamos en el medio de una epidemia de diagnóstico que toca a todos los estamentos sociales, hay más de 80.000 casos nuevos por año. Como hay un incremento en la cobertura, una fracción muy alta de estos pacientes ya tienen acceso al sistema de salud – y a tratamiento. Por diversas razones, el clima legal del país está sensibilizado al problema oncológico. La tendencia natural de los aseguradores de evitar costos por medio de las estrategias dilatorias, se ha visto impedido por los recursos tipo tutela a la que tiene derecho el ciudadano colombiano. Según los expertos, estos fallos establecen distorsiones al sistema de salud que eventualmente lo pueden quebrar. Puede que ello sea así, pero – por ahora – los pacientes con cáncer tienen mejor acceso a terapias eficaces que en el pasado. Personalmente, creo que esos expertos son como Platón, predicen una catástrofe económica con sus modelitos de la U. de los Andes, sin tener en cuenta los imponderables y los decimales. De pronto, si investigan, se dará cuenta que una buena terapia, restituye a la sociedad miembros directa o indirectamente productivos y que ello es, al final del día, negocio. La persistencia de la “industria” farmacéutica (aquellos que desarrollan las nuevas tecnologías, en contraposición con las que las copian o roban), pese a la proliferación de medicamentos sin respaldo en el país, también constituye una oportunidad pues mantiene la interlocucíón con los motores que propulsan el avance científico oncológico.
RETOS
Por diversos motivos, en Colombia sólo hay aproximadamente 100 oncólogos clínicos, más de la 2/3 concentrados en cuatro ciudades; la atención del paciente con cáncer es fragmentada según el arbitrio de las entidades pagadoras; la continuidad de la atención oncológica NO está garantizada, un mismo paciente puede pasar por varias aseguradores, y varios prestadores según los convenios de cada aseguradora con las diferentes IPS. Una misma aseguradora puede cambiar de red de prestadores varias veces por año. Mientras más mala, más inestable. Es así como el ISS cambia 3 o 4 veces por año; la aseguradora que maneja a los maestros – pobres maestros – cambia 1 o 2 veces por año su red. No hay un organismo de peso que lidere un proceso investigativo oncológico en Colombia. El organismo natural, el Instituto Nacional de Cancerología de Bogotá, ha sido una fuerza retardataria, con una agenda política (por ejemplo, el director actual cree que es mejor no tratar a los pacientes con la tecnología existente, sino utilizar “racionalmente” las tecnologías previas – como si las tecnologías previas curaran más). Esa agenda política no sólo va en contravía con la ciencia médica, sino que atenta contra los intereses de salud de los colombianos. Y este es el centro que el – no existente – ministerio de salud mira como guía para establecer sus políticas. Afortunadamente, tanto el INC como el ministerio son entidades gubernamentales, y son tan ineficaces obstaculizando como para actuar. Los sistemas de información son deficientes. Como se verá, tal vez este es uno de los aspectos que puede cambiar radicalmente la faz de la investigación en Colombia. Ya es ubicua la posibilidad de manejo de información en forma adecuada, a bajo costo. Pero se necesita una voluntad que dirija los esfuerzos en esta dirección, tal voluntad no se ha visto en el grueso del país, hasta el momento. Otro reto, íntimamente relacionado con los anteriores, es la ausencia de la cultura investigativa en el país. Los oncólogos en especial, sumergidos en grandes volúmenes de pacientes, nos concentramos en la asistencia y perdemos la oportunidad de obtener más de cada uno de esos pacientes. Otro reto es la escasés de expertos en el análisis de datos en la comunidad. Los epidemiólogos clínicos, estadísticos y otros profesionales que están capacitados para estas tareas están ligados a universidades, aseguradoras o el estado. Ninguno de estos estamentos es lo suficientemente ágil, ni tiene la integración con la comunidad requerida para poder hacer investigación de alta exigencia en la comunidad. Resulta que los pacientes están en la comunidad. Los hospitales universitarios ya perdieron la hegemonía de la atención oncológica en Colombia. En un sistema de amplia cobertura en seguridad social, estos “elefantes blancos” no son atractivos para las aseguradoras pues encarecen la atención médica por el alto over-head que tienen, la delegación continua de decisiones de alto costo a personas en entrenamiento, entre otros. Lo anterior sin que haya ninguna evidencia de que estos centros provean una atención más adecuada a los pacientes (excepto para procedimientos cuasi Frankestianos). En Colombia tenemos los expertos en datos en los centros que no los generan (Además, son mediocres en su preparación técnica estadística, en mi opinión). Otro reto al que nos enfrentamos, es nuestra propensión a la cultura oral. Aún si tenemos ideas, no tenemos por costumbre explicarlas, y menos escribirlas. Muchas iniciativas que serían de utilidad, practicables y útiles no se cristalizan porque simplemente no se capturaron en un documento. Aún si el documento no se puede volver realidad al momento de elaborarlo, su sóla existencia garantiza la posibilidad hacia el futuro de una ejecución. Parte de nuestra inhabilidad comunicativa se basa en el temor – hasta cierto punto fundado – de que la calidad de lo que vamos a escribir es inferior. Y ello tiene que ser así si no lo hacemos todos los días. Pero si lo empezamos a hacer, poco a poco mejoraremos y, cuando menos lo pensemos, tendremos ideas y proyectos tan sofisticados como los otros. Si Colombia produjo un Gabriel García Márquez, un Héctor Abad Faciolince o un Fernando Vallejo, que escriben mejor que cualquiera en el mundo de las LETRAS, no podemos argüir que no tenemos los elementos para no hacer lo mismo en nuestras respectivas disciplinas. Aquí hago un llamado – de naturaleza política – a que abandonemos el perfeccionismo paralizante. Si algo se nos ocurre, escribámoslo, con los menos errores que podamos, pero escribámoslo. Siempre podemos re-visitar estos documentos y cambiarlos (por ejemplo, soy conciente que este texto tiene deficiencias en la conexión entre las diferentes ideas, posiblemente no es material para publicación formal, pero contiene ideas válidas, ello es motivo suficiente para que merezca ser escrito). Finalmente, es un reto la proliferación de medicamentos en oncología que, simplemente, se robaron la idea de los que inventaron la tecnología y, por lo tanto, pueden vender la copia mucho más barata. Fuera de las dudas en la eficacia de estos medicamentos que sólo afecta a los pacientes (y a nosotros cuando seamos pacientes), el otro problema que genera el uso ubicuo de estos medicamentos, es que desestimulan la presencia de la “industria farmacéutica”. Las compañías de genéricos no hacen sino vender drogas baratas, pero no contribuyen PARA NADA al desarrollo de la oncología, aumentando la cantidad y calidad de vida de los pacientes con cáncer, como sí lo hace la “industria”. El problema no es sólo de índole moral, es también práctico: Si la “industria” no vende en Colombia, sus casas matrices cierran las sucursales en el país y nos quedamos sin interlocutores que le permitan a nuestros pacientes participar de los avances durante la fase investigativa (estudios Fase II, Fase III y Fase IV). Cada vez que le robamos la tecnología a la “industria”, la estamos invitando a que nos abandone. Y nosotros somos un mercado de por sí poco atractivo para ello, pues somos relativamente pocos, pobres, y muy mezquinos.
ESTRATEGIAS
Teniendo en cuenta el panorama ya descrito, se me ocurren varias estrategias para poder desarrollar investigación oncológica desde una práctica privada en Colombia. Son ellas: 1. Establecer objetivos, 2. Fortalecer los sistemas de información, 3. Trabajar con la industria farmacéutica y, finalmente, 4. Trabajar con la competencia.
ESTRATEGIA 1: ESTABLECER OBJETIVOS
Es obvio, pero si no establecemos el fin deseado, no vamos a saber siquiera si llegamos. Mis objetivos son:
A. ESTABLECER UN REPORT-CARD (TARJETA DE CALIFICACIONES) DEL SERVICIO: Para el 2010 todo paciente debe aportar información que refleje el patrón de práctica del servicio, describir la práctica, establecer eficacia / toxicidad con los esquemas, curvas de supervivencia por entidad, patrón de utilización de recursos, etc.
Cosas como: mis pacientes con Z, son de estadío X en %; el tiempo mediano de investigación hasta el diagnóstico es Y; % de muertes se hubieran evitado si se hubiera hecho diagnóstico temprano; en mis manos, les sirve al % este esquema, se me mueren % por el mismo; mis pacientes con esta entidad tienen una supervivencia mediana de X; en mis manos, el tratamiento de Z requiere de los siguientes recursos: X, y vale Y; en mis manos el % Y abandona el tratamiento; etc
Algunos de estos resultados pueden ser de suficiente utilidad para otros como para ser compartidos en congresos; otros me permiten identificar desviaciones significativas de lo esperado que me permitan mejorar mi atención; otros permiten establecer con certidumbre la eficiencia o ineficiencia del sistema de salud antes del ingreso del pacientes al servicio; otros me permiten ser más exitoso en la negociación de convenios al conocer REALMENTE el patrón de utilización de recursos; etc.
B. AMPLIACIÓN RESPONSABLE DE LAS OPCIONES DE ASISTENCIA: Los pacientes en buenas condiciones de salud que lleguen al “final” de la terapia estándar, deben recibir terapia no-estándar en el marco de una investigación clínica organizada (Estudios fase I o fase II)
Especialmente en entidades comunes, esfuerzo colegiado para fortalecernos en los números, idealmente, con moléculas o estrategias nuevas. Con ello, se le ofrece atención de la más alta calidad a pacientes que se pueden todavía beneficiar de la medicina y que, a su vez, pueden beneficiar a la ciencia médica.
C. PARTICIPACIÓN EN LOS ESTUDIOS FASE III: Los grandes avances en la oncología, se hacen con la incorporación de nuevas estrategias por estudios Fase III. Estos estudios son multinacionales y son muy exigentes para la inclusión de candidatos. La inclusión de candidatos en estos estudios es, tal vez, la más grande contribución a la ciencia médica que se puede realizar desde el marco de una práctica asistencial aislada. Ningún paciente que sea candidato a un estudio fase III debe ser tratado por fuera del mismo, a menos que el paciente rehúse. Ciertos estudios fase II corroboratorios son casi igualmente importantes.
ESTRATEGIA 2: FORTALECER LOS SISTEMAS DE INFORMACIÓN
La materia prima de toda investigación son los datos y un sistema de información deficiente, no permite la investigación. Recordemos que los datos sólos tampoco son investigación, no más que una lista de teléfonos es un directorio telefónico.
Para todo proceso investigativo se requiere de una fase de planeación (específicamente qué datos se van a obtener). Posteriormente, viene la obtención de los datos, seguida por el análisis y presentación de los resultados del esfuerzo investigativo.
Dentro de la planeación, es importante establecer en forma prospectiva qué datos son esenciales para obtener los objetivos. No se deben buscar ni MÁS, ni MENOS que los necesarios. Hay que evitar la captura de información irrelevante. La obtención de datos debe hacer, en forma ideal, en TIEMPO REAL y con almacenamiento digital que facilita enormemente el proceso de la información. Los aspectos análisis y presentación de la investigación, son importantes pero no son los críticos al momento de establecer un servicio de investigación en una práctica privada. Es la parte de planeación y captura de datos, donde las prácticas privadas tienen los obstáculos más importantes para la ejecución de investigación científica.
Los avances recientes en la tecnología de información hacen posibles, hoy en día, el almacenamiento eficiente de información en medios digitales, on-line, en tiempo real. Ello simplifica el proceso investigativo enormemente: lo descentraliza. El sitio donde se obtiene la información se vuelve irrelevante. Varios grupos pueden reportar al mismo sitio, convirtiéndolos, para efectos prácticos, en un solo grupo. Para ello es imperativo, en mi opinión, una historia clínica digital y conexión continua con la internet. Desde hace un par de años están disponibles en la web servicios gratuitos de almacenamiento de datos en bases de datos y hojas electrónicas. El que mejor conozco, aunque no es el único, ha sido desarrollado en la India y se llama ZOHO (www.zoho.com). El generador de aplicativos – zoho creator – ha sido esencial para la remisión de pacientes a estudios a sus respectivos investigadores principales, en cuestión de segundos. Se los recomiendo.
ESTRATEGIA 3: TRABAJAR CON LA “INDUSTRIA” FARMACÉUTICA: Como ya vimos, el avance científico en oncología es costoso y sólo la “industria” tiene los recursos para propulsar ese avance. La “industria” necesita de los pacientes para poder demostrar los beneficios, y los pacientes requieren de los avances para poderse beneficiar. Como siempre hay competencia empujando, si una compañía no está interesada en trabajar con un grupo, otra sí lo puede estar, con una molécula esencialmente similar. Finalmente, se benefician los pacientes
Los estudios Fase III requieren de miles de pacientes, en diferentes partes del mundo. Sin estudios fase III no hay aprobación de la FDA, EMEA, INVIMA para las indicaciones. Hay cientos de compuestos en investigación en oncología, en el momento (la oncología está de moda, ver arriba).
Por ejemplo, el grupo nuestro está incluyendo pacientes en un estudio fase III para cáncer de mama avanzado comparando capecitabina con sunitnib.
ESTRATEGIA 4: TRABAJAR CON LA “COMPETENCIA” (LA FUERZA ESTÁ EN LOS NÚMEROS): En servicios pequeños, el número de pacientes candidatos a cada protocolo de investigación es limitado. Si se unen varios servicios pequeños, se obtienen resultados robustos. Además, es un antídoto para la no continuidad del tratamiento al aumentar la probabilidad de que si un pacientes es movido de un centro al otro, se continúe el mismo tratamiento sin interrupción. Sólo con resultados con buenos números, se obtendrá un posicionamiento investigativo a nivel nacional e internacional.
Por ejemplo, el grupo nuestro está trabajando en conjunto con individuos de la Clínica Las Américas y el Hospital Pablo Tobón Uribe para el uso de la dupleta cisplatino + paclitaxel en pacientes con cáncer gástrico avanzado. La información obtenida, es centralizada en la web en una base de datos ubicada en ZOHO CREATOR (www.zoho.com). Ello hace que el manejo sea como si fuera un solo centro, y el análisis de datos se vuelve más eficiente.
Para ilustrar un poco los protocolos de investigación en los que estamos involucrados en este momento, en esta práctica privada pequeña aquí hay un listado:
Estudios Fase II: Paclitaxel + Cisplatino en Cáncer Gástrico; Docetaxel + Gemcitabina en Sarcomas; Doxorrubicina intravesical en Ca vejiga in-situ; Compuestos antieméticos nóveles: MSD. Estudios Fase III: Sunitinib en cáncer de mama; Zactima en cáncer del pulmón; Pisoxantrona en linfoma no Hodgkin; Antiemético de SP en cisplatino; Estudios Fase IV: Fulvestrant en cáncer de mama; Gemcitabina + Platino en cáncer de mama; Letrozol en adyuvancia extendida. Estudios Descriptivos y de casos y controles: Exposición a “vapores” de cocina en pacientes con cáncer del pulmón – no fumadores; prevalencia del BRCA1 / BRCA2 en cáncer de mama < 50 años; prevalencia de Inestabilidad microsatelital, HNPC, FAP en cáncer de colon.
CONCLUSIÓN
La investigación clínica desde el marco de una práctica privada en Colombia es posible. El alto número de pacientes, una cobertura mayor en salud son oportunidades; también lo son las relaciones cordiales con la competencia y algunas alianzas establecidas con la “industria farmacéutica” para patrocinar el avance oncológico. Los retos de discontinuidad y fragmentación terapéutica son los más difíciles de resolver. Otros retos coyunturales como la pobre cultura investigativa, deficientes sistemas de información, entre otros se pueden resolver con relativa facilidad. Se requiere, como en toda empresa compleja de: planeación, utilización de los recursos de información y trabajo en equipo (un buen equipo).
Documento terminado en 10/28/2007.
2007-10-18
Actualización en terapia sistémica de cáncer de colon - 2007
Summary
Recent advances in systemic therapy for colorectal cancer have translated into an increased likelihood of cure and a significant prolongation in survival in both high-risk non-metastatic and metastatic disease, respectively.
Routine post-operative fluoropyrimidine-based chemotherapy affords a 30% increase in overall survival in stage III (node positive) colorectal cancer. The addition of oxaliplatin to fluoruracil and folinate (FULV) has further increased both disease-free, and overall survival by about 20%. No such benefit was found with the addition of irinotecan.
The addition of irinotecan or oxaliplatin to standard FULV chemotherapy increases the median survival from 11 months to about 14-15 months in metastatic colorectal cancer. Both agents used one after the other appear to further increase the survival by about 2-3 months.
The most significant advance in metastatic colorectal cancer has been the incorporation of targeted agents such as bevacizumab or cetuximab in combination with standard chemotherapy. Bevacizumab, a monoclonal antibody against the Vascular Endothelial Growth Factor, added to FULV-based chemotherapy increases the median survival to about 20 months. Cetuximab, a monoclonal antibody against the Epidermal Growth Factor Receptor, has comparable efficacy to that of bevacizumab when added to chemotherapy in first-line therapy of metastatic disease. Cetuximab is also effective as a single agent.
As in other neoplasms, the manipulation of key biological pathways is beginning to show results. Further progress will likely continue in the future with this approach.
ENFERMEDAD NO METASTÁSICA: TERAPIA ADYUVANTE EN CÁNCER DE COLON
ESTUDIOS INICIALES CON FLUORURACILO
En 1990 se estableció un incremento de un 33% en la supervivencia de pacientes con cáncer de colon estadío III (con ganglios linfáticos regionales comprometidos) con la adición 1 año de quimioterapia basada en fluoruracilo (con levamisol) luego de cirugía. Este fue el resultado principal de un estudio aleatorizado de 1296 pacientes con cáncer de colon resecado estadíos II y III. En pacientes con estadío II los beneficios fueron equívocos, “muy preliminares”, y se abstuvieron de concluir sobre este punto (1). El INT 0089 iniciado en 1988 y que incluyó 3,794 pacientes distribuidos aleatoriamente en 4 grupos con variaciones sobre la quimioterapia basada en fluoruracilo, demostró que 30-32 semanas de fluoruracilo modulado con bajas dosis de folinato de calcio era equivalente a esquemas más complejos, y se convirtió en el estándar de manejo para pacientes con cáncer colorrectal resecado estadíos II y III (2).
MOSAIC
La adición de oxaliplatino a la quimioterapia con folinato y fluoruracilo infusional demostró su superioridad en pacientes con cáncer de colon resecados estadíos II y III en el estudio MOSAIC que incluyó a 2246 pacientes. La supervivencia libre de enfermedad a 3 años fue de 78.2% en el grupo que recibió oxaliplatino y 72.9% en el grupo control. La mortalidad durante el tratamiento fue de 0.5 en ambos grupos. El oxaliplatino se asoció a neuropatía periférica sensorial clínicamente importante ocurrió en 12.4% durante el tratamiento, que disminuyó a 1.1% al año. Aproximadamente 1.8% de los pacientes experimentaron neutropenia febril(3). El seguimiento a 6 años fue presentado en mayo de 2007, encontrando una tendencia al incremento en la supervivencia global de todos los pacientes tratados con oxaliplatino (78.6% comparado con 76%, p=0.057), con un claro beneficio para los pacientes con estadío III (73% vs 68.6, p=0.02) lo que se traduce en una disminución del 20% en el riesgo de muerte en este subgrupo (4). El beneficio del oxaliplatino se observa también con quimioterapia con folinato y fluoruracilo en bolo como lo demostró el NSABP C 07 en el que se incluyeron 2407 pacientes en los que se demostró que la adición de oxaliplatino (FLOX) incrementó la supervivencia libre de enfermedad a 3 años de 71.6% a 76.5% (5). El oxaliplatino se adicionó a la quimioterapia adyuvante de cáncer de colon, especialmente en pacientes con enfermedad de alto riesgo (estadíos III).
X-ACT
La capecitabina, un medicamento oral que es convertido en fluoruracilo por el metabolismo, es al menos tan eficaz como el folinato y fluoruracilo en bolo (Esquema de Mayo) como fue establecido en el X-ACT, un estudio fase III aleatorizado que enroló a 1987 pacientes con cáncer de colon estadío III resecado. La capecitabina mostró una supervivencia libre de enfermedad marginalmente mejor que la combinación parenteral, con menor toxicidad (6). El impacto de este ensayo clínico fue menor, pues los resultados previos de MOSAIC lo hacían esencialmente inaplicable.
CALGB 89803
La adición de irinotecán al folinato y fluoruracilo en enfermedad metastásica demostró aumentar la supervivencia (ver abajo). El siguiente paso lógico fue incorporar el irinotecán en pacientes con enfermedad más temprana. Ello se realizó en el CALGB 89803 en el que se enrolaron 1264 pacientes. Este fue un estudio negativo en el que la eficacia fue similar entre los grupos. La toxicidad, incluyendo la toxicidad letal, fue estadísticamente mayor en el grupo que incluyó el irinotecán (7).
Para pacientes con cáncer de colon resecado de alto riesgo (especialmente en pacientes estadío III) se recomienda 6 meses quimioterapia basada con fluoropirimidinas (modulada con folinato de calcio) y oxaliplatino. El irinotecán claramente aumenta la toxicidad, incluyendo la mortalidad asociada al tratamiento y no se recomienda. Para pacientes que no son candidatos a oxaliplatino, la capecitabina puede ser una alternativa a la quimioterapia convencional parenteral.
ENFERMEDAD METASTÁSICA
La sobrevida mediana de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico no tratados es de unos 6 meses. Con la adición de quimioterapia con Fluourouracilo (y folinato de calcio) se obtiene una respuesta parcial en aproximadamente el 20% de los pacientes con un incremento de la sobrevida mediana a aproximadamente 11 meses, (8). La administración del fluorouracilo infusional es levemente superior a la administración en bolo, con una respuesta parcial del 22% comparada con 14%, lo que se traduce en un leve incremento en la sobrevida (9).
Otros medicamentos como el irinotecán, oxaliplatino, cetuximab y bebacizumab han sido aprobados en los Estados Unidos entre 1999 y el 2004 para el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico.
El irinotecán y el oxaliplatino son citostáticos convencionales. El cetuximab y el bevacizumab son anticuerpos monoclonales dirigidos a dianas moleculares.
IRINOTECÁN
En un estudio Europeo con 387 pacientes con cáncer colorrectal metastásico no previamente tratado se demostró que la adición de irinotecán al esquema estándar de folinato + fluoruracilo incrementó la respuesta de 31% a 49%, y la supervivencia mediana 14.1 meses a 17.4 meses, con incremento manejable en la toxicidad. (10). Estos resultados fueron replicados en los Estados Unidos en un estudio que incluyó 683 pacientes en los que se demostró que la combinación de irinotecán, folinato y fluoruracilo era superior a irinotecán o fluoruracilo y folinato con aumento de la respuesta de 21% a 39%, con un incremento en la supervivencia mediana de 12.6 a 14.8 meses. La combinación irinotecán + folinato + fluoruracilo en bolo semanal se convirtió en uno de los estándares de manejo en cáncer colorrectal metastásico (11). En conclusión, la adición de irinotecán a un esquema convencional de fluoruracilo y folinato de calcio en bolo ha demostrado incrementar la respuesta, la sobrevida libre de progresión y la sobrevida global (3). Un incremento en todos estos parámetros se demuestra cuando se adiciona irinotecán a un esquema infusional de fluorouracilo y folinato de calcio.
OXALIPLATINO
La adición de oxaliplatino – con esquema FOLFOX-4 o similar al (ya mencionado en el estudio MOSAIC arriba) - a un esquema infusional de fluorouracilo y folinato de calcio también ha demostrado incremento en la sobrevida global (12). Con la adición del irinotecán y el oxaliplatino se ha incrementado la respuesta parcial al 40%, la sobrevida libre de progresión a unos 7 meses (de 4 con fluorouracilo) y, con el uso secuencial de varios de estos agentes, se ha incrementado la sobrevida media de los pacientes a unos 20 meses (13).
CETUXIMAB
El cetuximab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico que causa lisis de las células tumorales por perforación de la membrana celular. Cuando es utilizado como agente único tiene una respuesta del 10%, pero cuando se combina con irinotecán (en pacientes refractarios a irinotecán) se incrementa la respuesta al 22% (14). La adición de Cetuximab al FOLFIRI (Irinotecán con Fluoruracilo más folinato) incrementó en forma significativa la supervivencia libre de progresión en pacientes con cancer colorectal metastásico no previamento tratados, con una reducción del 15% en el riesgo de progresión, con incremento en la tasa de respuestas. La mejoría en la supervivencia libre de progresión es más pronunciada en el subgrupo de pacientes que solo tienen metástasis hepaticas. No hubo toxicidades inesperadas. La neutropenia, diarrhea y las reacciones cutáneas fueron las toxicidades grado 3-4 más comunes. La supervivencia libre de progresión fue más notoria en pacientes que desarrollaron más exantema durante el tratamiento (Grado 3: 11.3 Grado 2: 9.4 y Grado 0-1: 5.4 meses)(15).
BEVACIZUMAB
El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF por sus iniciales en inglés). La adición de bevacizumab a quimioterapia con fluorouracilo y folinato de calcio incrementa la respuesta del 17 al 40% (16). La adición de bevacizumab a IFL (Irinotecan, Fluororuracilo y Folinato de calcio) es claramente superior al tratamiento con IFL sin el anticuerpo monoclonal humanizado en términos de: respuesta objetiva (44.8% vs 34.8%), sobrevida libre de progresión (10.6% vs 6.2%) y sobrevida global (medianas de 20.3 meses vs 15.6 meses)(17). El beneficio del bevacizumab parece restringido a su combinación con IFL, FOLFOX-4 y Fluoruracilo con folinato (otros estudios no citados). Su actividad como agente único y en combinación con capecitabina han demostrado resultados no alentadores (18).
El costo de estas nuevas tecnologías es muy alto y ello ha causado preocupación aún en los paises más ricos del mundo (19).
Referencias
1. Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, et al: Levamisole and fluorouracil for adjuvant therapy of resected colon carcinoma. N Engl J Med 322:352-358, 1990
2. Haller DG, Catalano PJ, Macdonald JS, et al: Phase III study of fluorouracil, leucovorin, and levamisole in high-risk stage II and III colon cancer: Final report of Intergroup 0089. J Clin Oncol 23:8671-8678, 2005
3. André T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al: Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 350:2343-2351, 2004
4. de Gramont A, Boni C, Navarro M, et al. Oxaliplatin/5FU/LV in adjuvant colon cancer: updated efficacy results of the MOSAIC trial, including survival, with a median follow-up of six years. Program and abstracts of the 43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract 4007
5. Wolmark N, Wieand HS, Kuebler JP, et al. A phase III trial comparing FULV to FULV + oxaliplatin in stage II or III carcinoma of the colon: Results of NSABP Protocol C-07. Journal of Clinical Oncology, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings. Vol 23, No. 16S, Part I of II (June 1 Supplement), 2005: 3500
6. Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as Adjuvant Treatment for Stage III Colon Cancer N Engl J Med 2005 352: 2696-2704
7. Saltz LB, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. .Irinotecan Fluorouracil Plus Leucovorin Is Not Superior to Fluorouracil Plus Leucovorin Alone As Adjuvant Treatment for Stage III Colon Cancer: Results of CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25: 3456-3461
8. Palliative chemotherapy for advanced or metastatic colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD001545-CD001545
9. Efficacy of intravenous continuous infusion of fluorouracil compared with bolus administration in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 1998;16:301-308
10. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2000;355:1041-1047
11. Saltz LB, Cox JV, Blanke C, et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2000;343:905-914
12. de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18:2938-2947
13. Tournigand C, Andre T, Achille E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004;22:229-237
14. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. A randomised comparison of cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;351:337-345
15. Van Cutsem E, Nowacki M, Lang I, et al. Randomized phase III study of irinotecan and 5-FU/FA with or without cetuximab in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): the CRYSTAL trial. Program and abstracts of the 43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract 4000.
16. Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:60-65
17. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335-2342
18. Mayer, R. J. Two Steps Forward in the Treatment of Colorectal Cancer. N Engl J Med 2004;350: 2406-2408
19. Schrag D. The price tag on progress -- chemotherapy for colorectal cancer. N Engl J Med 2004;351:317-319.
Terminado en 18/10/2007
Recent advances in systemic therapy for colorectal cancer have translated into an increased likelihood of cure and a significant prolongation in survival in both high-risk non-metastatic and metastatic disease, respectively.
Routine post-operative fluoropyrimidine-based chemotherapy affords a 30% increase in overall survival in stage III (node positive) colorectal cancer. The addition of oxaliplatin to fluoruracil and folinate (FULV) has further increased both disease-free, and overall survival by about 20%. No such benefit was found with the addition of irinotecan.
The addition of irinotecan or oxaliplatin to standard FULV chemotherapy increases the median survival from 11 months to about 14-15 months in metastatic colorectal cancer. Both agents used one after the other appear to further increase the survival by about 2-3 months.
The most significant advance in metastatic colorectal cancer has been the incorporation of targeted agents such as bevacizumab or cetuximab in combination with standard chemotherapy. Bevacizumab, a monoclonal antibody against the Vascular Endothelial Growth Factor, added to FULV-based chemotherapy increases the median survival to about 20 months. Cetuximab, a monoclonal antibody against the Epidermal Growth Factor Receptor, has comparable efficacy to that of bevacizumab when added to chemotherapy in first-line therapy of metastatic disease. Cetuximab is also effective as a single agent.
As in other neoplasms, the manipulation of key biological pathways is beginning to show results. Further progress will likely continue in the future with this approach.
ENFERMEDAD NO METASTÁSICA: TERAPIA ADYUVANTE EN CÁNCER DE COLON
ESTUDIOS INICIALES CON FLUORURACILO
En 1990 se estableció un incremento de un 33% en la supervivencia de pacientes con cáncer de colon estadío III (con ganglios linfáticos regionales comprometidos) con la adición 1 año de quimioterapia basada en fluoruracilo (con levamisol) luego de cirugía. Este fue el resultado principal de un estudio aleatorizado de 1296 pacientes con cáncer de colon resecado estadíos II y III. En pacientes con estadío II los beneficios fueron equívocos, “muy preliminares”, y se abstuvieron de concluir sobre este punto (1). El INT 0089 iniciado en 1988 y que incluyó 3,794 pacientes distribuidos aleatoriamente en 4 grupos con variaciones sobre la quimioterapia basada en fluoruracilo, demostró que 30-32 semanas de fluoruracilo modulado con bajas dosis de folinato de calcio era equivalente a esquemas más complejos, y se convirtió en el estándar de manejo para pacientes con cáncer colorrectal resecado estadíos II y III (2).
MOSAIC
La adición de oxaliplatino a la quimioterapia con folinato y fluoruracilo infusional demostró su superioridad en pacientes con cáncer de colon resecados estadíos II y III en el estudio MOSAIC que incluyó a 2246 pacientes. La supervivencia libre de enfermedad a 3 años fue de 78.2% en el grupo que recibió oxaliplatino y 72.9% en el grupo control. La mortalidad durante el tratamiento fue de 0.5 en ambos grupos. El oxaliplatino se asoció a neuropatía periférica sensorial clínicamente importante ocurrió en 12.4% durante el tratamiento, que disminuyó a 1.1% al año. Aproximadamente 1.8% de los pacientes experimentaron neutropenia febril(3). El seguimiento a 6 años fue presentado en mayo de 2007, encontrando una tendencia al incremento en la supervivencia global de todos los pacientes tratados con oxaliplatino (78.6% comparado con 76%, p=0.057), con un claro beneficio para los pacientes con estadío III (73% vs 68.6, p=0.02) lo que se traduce en una disminución del 20% en el riesgo de muerte en este subgrupo (4). El beneficio del oxaliplatino se observa también con quimioterapia con folinato y fluoruracilo en bolo como lo demostró el NSABP C 07 en el que se incluyeron 2407 pacientes en los que se demostró que la adición de oxaliplatino (FLOX) incrementó la supervivencia libre de enfermedad a 3 años de 71.6% a 76.5% (5). El oxaliplatino se adicionó a la quimioterapia adyuvante de cáncer de colon, especialmente en pacientes con enfermedad de alto riesgo (estadíos III).
X-ACT
La capecitabina, un medicamento oral que es convertido en fluoruracilo por el metabolismo, es al menos tan eficaz como el folinato y fluoruracilo en bolo (Esquema de Mayo) como fue establecido en el X-ACT, un estudio fase III aleatorizado que enroló a 1987 pacientes con cáncer de colon estadío III resecado. La capecitabina mostró una supervivencia libre de enfermedad marginalmente mejor que la combinación parenteral, con menor toxicidad (6). El impacto de este ensayo clínico fue menor, pues los resultados previos de MOSAIC lo hacían esencialmente inaplicable.
CALGB 89803
La adición de irinotecán al folinato y fluoruracilo en enfermedad metastásica demostró aumentar la supervivencia (ver abajo). El siguiente paso lógico fue incorporar el irinotecán en pacientes con enfermedad más temprana. Ello se realizó en el CALGB 89803 en el que se enrolaron 1264 pacientes. Este fue un estudio negativo en el que la eficacia fue similar entre los grupos. La toxicidad, incluyendo la toxicidad letal, fue estadísticamente mayor en el grupo que incluyó el irinotecán (7).
Para pacientes con cáncer de colon resecado de alto riesgo (especialmente en pacientes estadío III) se recomienda 6 meses quimioterapia basada con fluoropirimidinas (modulada con folinato de calcio) y oxaliplatino. El irinotecán claramente aumenta la toxicidad, incluyendo la mortalidad asociada al tratamiento y no se recomienda. Para pacientes que no son candidatos a oxaliplatino, la capecitabina puede ser una alternativa a la quimioterapia convencional parenteral.
ENFERMEDAD METASTÁSICA
La sobrevida mediana de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico no tratados es de unos 6 meses. Con la adición de quimioterapia con Fluourouracilo (y folinato de calcio) se obtiene una respuesta parcial en aproximadamente el 20% de los pacientes con un incremento de la sobrevida mediana a aproximadamente 11 meses, (8). La administración del fluorouracilo infusional es levemente superior a la administración en bolo, con una respuesta parcial del 22% comparada con 14%, lo que se traduce en un leve incremento en la sobrevida (9).
Otros medicamentos como el irinotecán, oxaliplatino, cetuximab y bebacizumab han sido aprobados en los Estados Unidos entre 1999 y el 2004 para el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico.
El irinotecán y el oxaliplatino son citostáticos convencionales. El cetuximab y el bevacizumab son anticuerpos monoclonales dirigidos a dianas moleculares.
IRINOTECÁN
En un estudio Europeo con 387 pacientes con cáncer colorrectal metastásico no previamente tratado se demostró que la adición de irinotecán al esquema estándar de folinato + fluoruracilo incrementó la respuesta de 31% a 49%, y la supervivencia mediana 14.1 meses a 17.4 meses, con incremento manejable en la toxicidad. (10). Estos resultados fueron replicados en los Estados Unidos en un estudio que incluyó 683 pacientes en los que se demostró que la combinación de irinotecán, folinato y fluoruracilo era superior a irinotecán o fluoruracilo y folinato con aumento de la respuesta de 21% a 39%, con un incremento en la supervivencia mediana de 12.6 a 14.8 meses. La combinación irinotecán + folinato + fluoruracilo en bolo semanal se convirtió en uno de los estándares de manejo en cáncer colorrectal metastásico (11). En conclusión, la adición de irinotecán a un esquema convencional de fluoruracilo y folinato de calcio en bolo ha demostrado incrementar la respuesta, la sobrevida libre de progresión y la sobrevida global (3). Un incremento en todos estos parámetros se demuestra cuando se adiciona irinotecán a un esquema infusional de fluorouracilo y folinato de calcio.
OXALIPLATINO
La adición de oxaliplatino – con esquema FOLFOX-4 o similar al (ya mencionado en el estudio MOSAIC arriba) - a un esquema infusional de fluorouracilo y folinato de calcio también ha demostrado incremento en la sobrevida global (12). Con la adición del irinotecán y el oxaliplatino se ha incrementado la respuesta parcial al 40%, la sobrevida libre de progresión a unos 7 meses (de 4 con fluorouracilo) y, con el uso secuencial de varios de estos agentes, se ha incrementado la sobrevida media de los pacientes a unos 20 meses (13).
CETUXIMAB
El cetuximab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico que causa lisis de las células tumorales por perforación de la membrana celular. Cuando es utilizado como agente único tiene una respuesta del 10%, pero cuando se combina con irinotecán (en pacientes refractarios a irinotecán) se incrementa la respuesta al 22% (14). La adición de Cetuximab al FOLFIRI (Irinotecán con Fluoruracilo más folinato) incrementó en forma significativa la supervivencia libre de progresión en pacientes con cancer colorectal metastásico no previamento tratados, con una reducción del 15% en el riesgo de progresión, con incremento en la tasa de respuestas. La mejoría en la supervivencia libre de progresión es más pronunciada en el subgrupo de pacientes que solo tienen metástasis hepaticas. No hubo toxicidades inesperadas. La neutropenia, diarrhea y las reacciones cutáneas fueron las toxicidades grado 3-4 más comunes. La supervivencia libre de progresión fue más notoria en pacientes que desarrollaron más exantema durante el tratamiento (Grado 3: 11.3 Grado 2: 9.4 y Grado 0-1: 5.4 meses)(15).
BEVACIZUMAB
El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF por sus iniciales en inglés). La adición de bevacizumab a quimioterapia con fluorouracilo y folinato de calcio incrementa la respuesta del 17 al 40% (16). La adición de bevacizumab a IFL (Irinotecan, Fluororuracilo y Folinato de calcio) es claramente superior al tratamiento con IFL sin el anticuerpo monoclonal humanizado en términos de: respuesta objetiva (44.8% vs 34.8%), sobrevida libre de progresión (10.6% vs 6.2%) y sobrevida global (medianas de 20.3 meses vs 15.6 meses)(17). El beneficio del bevacizumab parece restringido a su combinación con IFL, FOLFOX-4 y Fluoruracilo con folinato (otros estudios no citados). Su actividad como agente único y en combinación con capecitabina han demostrado resultados no alentadores (18).
El costo de estas nuevas tecnologías es muy alto y ello ha causado preocupación aún en los paises más ricos del mundo (19).
Referencias
1. Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, et al: Levamisole and fluorouracil for adjuvant therapy of resected colon carcinoma. N Engl J Med 322:352-358, 1990
2. Haller DG, Catalano PJ, Macdonald JS, et al: Phase III study of fluorouracil, leucovorin, and levamisole in high-risk stage II and III colon cancer: Final report of Intergroup 0089. J Clin Oncol 23:8671-8678, 2005
3. André T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al: Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 350:2343-2351, 2004
4. de Gramont A, Boni C, Navarro M, et al. Oxaliplatin/5FU/LV in adjuvant colon cancer: updated efficacy results of the MOSAIC trial, including survival, with a median follow-up of six years. Program and abstracts of the 43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract 4007
5. Wolmark N, Wieand HS, Kuebler JP, et al. A phase III trial comparing FULV to FULV + oxaliplatin in stage II or III carcinoma of the colon: Results of NSABP Protocol C-07. Journal of Clinical Oncology, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings. Vol 23, No. 16S, Part I of II (June 1 Supplement), 2005: 3500
6. Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as Adjuvant Treatment for Stage III Colon Cancer N Engl J Med 2005 352: 2696-2704
7. Saltz LB, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. .Irinotecan Fluorouracil Plus Leucovorin Is Not Superior to Fluorouracil Plus Leucovorin Alone As Adjuvant Treatment for Stage III Colon Cancer: Results of CALGB 89803 J Clin Oncol 2007 25: 3456-3461
8. Palliative chemotherapy for advanced or metastatic colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD001545-CD001545
9. Efficacy of intravenous continuous infusion of fluorouracil compared with bolus administration in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 1998;16:301-308
10. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2000;355:1041-1047
11. Saltz LB, Cox JV, Blanke C, et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2000;343:905-914
12. de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18:2938-2947
13. Tournigand C, Andre T, Achille E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004;22:229-237
14. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. A randomised comparison of cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;351:337-345
15. Van Cutsem E, Nowacki M, Lang I, et al. Randomized phase III study of irinotecan and 5-FU/FA with or without cetuximab in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): the CRYSTAL trial. Program and abstracts of the 43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract 4000.
16. Kabbinavar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:60-65
17. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335-2342
18. Mayer, R. J. Two Steps Forward in the Treatment of Colorectal Cancer. N Engl J Med 2004;350: 2406-2408
19. Schrag D. The price tag on progress -- chemotherapy for colorectal cancer. N Engl J Med 2004;351:317-319.
Terminado en 18/10/2007
2007-10-16
Avances en el tratamiento sistémico de cáncer del pulmón de células no pequeñas
Summary
Systemic therapy for Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC) has evolved over the past decade after the seminal publication of the NSCLC Collaborative Group meta-analysis in 1995. Individual patient data was collected on 9387 patients enrolled in 52 randomized controlled trials with chemotherapy and no-chemotherapy arms. Trials that enrolled early- and advanced-stage NSCLC were studied. The results show a 10% increase in the 1-year survival rate in patients with advanced NSCLC with platinum-based chemotherapy compared to best supportive care (BSC). A 13% increase in the 5-year survival rate was also observed with adjuvant chemotherapy (chemotherapy administered after “curative” surgery); this differece did not reach statistical significance (p=0.08).
During the past 10 years, several phase III trials have studied the impact of cisplatin-based chemotherapy after surgery. More than 4500 patients have been randomized and the overall results clearly show a 5-year survival increase from 43 to 48% in favor of chemotherapy. Node positive disease appears to benefit the most from adjuvant chemotherapy, whereas no clear-cut benefit has been observed in stage I disease. Cisplatin + Vinorelbine for 4 months has become one of the standards-of-care in this setting.
Advanced NSCLC has also been the focus of research with several clinical trials exploring the role of platinum-based doublets in first-line. A response rate of about 15-20%, a median survival of 7-8 month, and a 1-year survival rate of 33% are to be expected in chemo-naive advanced NSCLC patients with good performance status. No particular combination offers survival advantage over the others. In the US, Paclitaxel + Carboplatin (PC) has become the most widely used combination; whereas in Europe, Cisplatin + Gemcitabine (CG) are the preferred agents. Further progress has been achieved with the addition of bevacizumab to both PC and CG chemotherapy in suitable patients with advanced NSCLC, mostly those with non-squamous histology and no brain metastasis. Bevacizumab, a monoclonal antibody against the Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), exerts its effect by blocking tumor-induced angiogenesis. A median survival of more than 1 year was reached with bevacizumab in combination with PC chemotherapy in one large phase III trial. Bleeding, hypertension and increased neutropenia are side-effects associated with bevacizumab. Treatment related deaths are seen more often when bevacizumab is added to the regimen. The increase in survival overcomes all these drawbacks, and bevacizumab is likely to become a routine agent in lung cancer care for a significant fraction of patients.
Second-line chemotherapy (administered as a result of disease progression after first-line chemotherapy) has been proven to be superior to control (fairly inactive) chemotherapy and placebo in two clinical trials involving docetaxel and erlotinib, respectively. The response rates are about 8%, the median survival rate is about 6 months, and the median 1-year survival rate is around 30%. Pemetrexed is as effective as, and less toxic than, docetaxel. Erlotinib, an oral tyrosine kinase inhibitor that blocks the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), appears to be the least toxic of the available agents with no myelosuppression. Rash and diarrhea are the most frequent erlotinib-related toxicities. Erlotinib has become a widely used alternative to more toxic agents in both sencond- and third-line therapy in advanced NSCLC.
Recent advances in lung cancer care stem from the use of novel agents that exploit the biology of tumor growth and blood vessel formation.Further progress will likely follow the identification and manipulation of critical pathways involved in cancer growth and survival.
CARCINOMA DEL PULMÓN DE CÉLULAS NO PEQUEÑAS
QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE
La terapia adyuvante es aquella que es administrada luego de practicada una terapia locorregional con intención curativa, usualmente cirugía. En este documento se explora la evidencia actual que sustenta el uso de quimioterapia adyuvante en pacientes con carcinoma broncogénico de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés Non- Small-Cell Lung Cancer).
El NSCLC es la causa de muerte de más de 1.2 millones de personas en el mundo cada año. En Colombia la mortalidad en de aproximadamente 20 y 10 por 100.000 habitantes por año en hombres y mujeres, respectivamente. Pese a la elevada mortalidad por cáncer del pulmón, la investigación sobre su manejo ha sido una de las más lentas en la Oncología de sólidos. Ejemplo de ello es que no había evidencia sólida del beneficio de quimioterapia adyuvante en pacientes con NSCLC en tiempos tan recientes como en 1995, varias décadas después de que se había demostrado beneficio de quimioterapia en otras enfermedades neoplásicas. En ese año se publicó el meta-análisis de quimioterapia en NSCLC (1). El grueso de los estudios incluidos fueron para enfermedad avanzada, pero casi 1400 pacientes de numerosos estudios con NSCLC resecado y aleatorizados a quimioterapia versus observación también fueron incluidos. El estudio demostró un incremento en la supervivencia del 13% (traducido a un incremento en la supervivencia a 5 años del 5%). Este resultado, sin embargo, no alcanzó el nivel de significancia estadística, con un p de 0.08. Estos resultados fueron lo suficientemente alentadores como para estimular a los diferentes grupos de investigación para ejecutar nuevos estudios en este grupo de pacientes. Ese entusiasmo se ha traducido en 15 ensayos clínicos controlados con un número de pacientes que oscilan de 70 a 1857 por estudio (2). Seis de ellos fueron positivos mostrando incrementos estadísticamente significativos en la supervivencia: dos de ellos en el Japón con UFT; los demás, con dupletas basados en cisplatino.
ALPI
El primer gran estudio de la “nueva generación” fue un estudio negativo. Se trata del ALPI en el que se incluyeron 1209 pacientes con estadíos Ib a IIIa resecados aleatorizados a quimioterapia con Cisplatino + Mitomicina + Vindesina u observación (3). En este estudio no se logró establecer ninguna diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia entre los diferentes grupos. Se considera que una razón para ello es que el esquema de quimioterapia elegido no es condiderado óptimo pues incluye mitomicina y vindesina que son agentes que no se utilizan, hoy en día, en esta enfermedad. En cierta manera relacionado con lo anterior, existe evidencia en NSCLC avanzado que 3 citostáticos no aumentan la supervivencia al compararlo con 2 (4). La tercera droga parece aumentar la toxicidad impactando en la supervivencia.
IALT
Posteriormente, se publicaron los resultados del IALT en el que se incluyeron 1867 pacientes con carcinoma de celulas no pequeñas estadíos I-III con resección completa a recibir quimioterapia con dupletas basadas en cisplatino u observación (5). Este estudio mostró un incremento estadísticamente significativo en la supervivencia a 5 años de 40.4% a 44.5% (p=0.03). La dupleta más utilizada por los investigadores fue Cisplatino + Etopósido. Esta disminución del riesgo de muerte del 14% esencialmente replicó los hallazgos del meta-análisis de 1995 previamente mencionado. El beneficio, sin embargo, no era uniforme como lo demuestra el análisis retrospectivos de subgrupos: El beneficio mayor se observó en pacientes con estadíos III y prácticamente no hubo beneficios para pacientes con estadío I. La naturaleza retrospectiva del análisis hizo que estos resultados se tomaran con cautela.
JBR.10
En Canadá se enrolaron 482 pacientes con NSCLC estadío Ib-II resecados en el estudio JBR.10 (6). Un grupo de pacientes recibió unos 4 meses de quimioterapia con Cisplatino + Vinorelbina y el otro grupo no recibió quimioterpaia después de la cirugía. Los resultados mostraron un incremento en la supervivencia del 31% a favor del grupo que recibió quimioterapia con una supervivencia mediana de 94 meses, comparada con 73 meses en el grupo control. La supervivencia a 5 años fue de 69% y 54% en los grupos que recibieron quimioterapia y control, respectivamente. Estos resultados altamente significativos, convirtieron la dupleta cisplatino + vinorelbina en el estándar de tratamiento en este grupo de pacientes. El análisis de subgrupos mostró que los 219 pacientes con estadío Ib (tamaño del tumor > 3 cm, no compromiso ganglionar) no obtenían beneficio adicional con la quimioterapia. Los 263 pacientes con estadío II si se beneficiaron de la quimioterapia con unas curvas de supervivencia divergentes desde el inicio del estudio y una p de 0.004.
ANITA
Un estudio denominado ANITA con un diseño similar al JBR.10 se practicó en Europa (7). En el ANITA se incluyeron 840 pacientes con NSCLC estadíos Ib-IIIa resecados en dos grupos: el primero recibió quimioterapia con cisplatino + vinorelbina y el seguno no recibió terapia complementaria. La supervivencia a 5 años fue de 51.2% comparado con 42.6% en el grupo control. El beneficio de la supervivencia se extendió a 7 años, esencialmente corroborando los resultados del estudio canadiense. Al igual que en los estudios anteriores, los pacientes incluidos en el ANITA que no tenían compromiso ganglionar no tuvieron beneficios en la supervivencia. A diferencia de otros estudios, este análisis de subgrupo fue planeado en forma prospectiva por los investigadores del ANITA Los pacientes N1 si se beneficiaron de la quimioterapia con un incremento significativo en la supervivencia al compararlos con los que no recibieron la quimioterapia. Lo mismo se observó en los pacientes N2 Al superponer las curvas de supervivencia de los tres subgrupos podemos observar que los pacientes con enfermedad N2 que recibieron quimioterapia exhibieron una supervivencia similar a los pacientes N1 que no la recibieron y que los pacientes N1 que recibieron quimioterapia se comportaron, en cuarto a probabilidad de supervivencia, en forma similar a los pacientes N0.
Resumiendo los hallazgos presentados hasta este momento, podemos decir que los estudios muestra beneficio en pacientes con enfermedad resecada estadío III y II. Ningún estudio, de los presentados, ha mostrado beneficio de quimioterapia adyuvante en estadío Ib.
META-ANÁLISIS LACE – CISPLATINO ADYUVANTE EN NSCLC
Los resultados del ALPI, ANITA, JBR.10, IALT y el BLT fueron incluidos en el LACE: un meta-análisis de los estudios con dupletas adyuvantes basadas en cisplatino (8). El BLT es un estudio negativo no discutido en esta conferencia. En total, se recopiló información de pacientes individuales de 4584 pacientes con un seguimiento mediano de 5.1 años y se encontró que la quimioterapia basada en cisplatino disminuye la probabilidad de muerte en 11% con incremento en la supervivencia a 5 años del 43% al 48%. Los beneficios de la supervivencia se encontró en pacientes con estadíos II y III y es de un 17% al compararlos con los pacientes control. En pacientes con estadío I no se encontró beneficio significativo.
CALGB 9633
En los Estados Unidos se utiliza predominantemente la dupleta Paclitaxel + Carboplatino para enfermedad avanzada. El estudios CALGB 9633 incluyó a 344 pacientes con NSCLC estadío Ib resecados y los aleatorizó a quimioterapia con esta dupleta u observación. Los resultados preliminares presentados en 2004 fueron positivos con un incremento en la supervivencia a 4 años de 59% a 71% (9). Los resultados maduros del 2006 no mostraron que la diferencia observada en la supervivencia mantuviera la significancia estadística y, por lo tanto se consideró un estudio negativo (10). Sin embargo, la supervivencia mediana de los pacientes que recibieron quimioterapia fue de 95 meses y los que no fue de 78 meses, lo que se traduce en una reducción del 20% del riesgo de muerte. A juicio mío – y violando los conceptos estadísticos rigurosos – el estudio hubiera sido POSITIVO si hubiera tenido suficiente número de pacientes. El estudio fue negativo, en mi opinión, por su bajísimo poder y altísima probabilidad de error tipo II.
UFT ADYUVANTE EN ADENOCARCINOMA PULMONAR
Varios estudios han demostrado eficacia de la quimioterapia basada en fluoropirimidinas orales (UFT) en Asia. Uno de ellos fue publicado en 2004 con 263 pacientes con adenocarcinoma estadío I resecados y tratado con UFT oral por 2 años comparado con control. La supervivencia del subgrupo con tumores mayores de 3 cm fue superior cuando recibieron quimioterapia (11). Este estudio no ha sido replicado en occidente. En lo que a mi respecta, es letra muerta.
TOXICIDAD DE LA QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE
Ya se ha establecido que la quimioterapia adyuvante es eficaz en por lo menos el subgrupo de pacientes con NSCLC resecado que tiene ganglios linfáticos positivos. Las toxicidades a las que se enfrentan estos pacientes son el objeto de esta parte de la conferencia. En el IALT hubo 18% de neutropenia grado IV, vómito grado IV del 3.3% y muertes tóxicas en 0.8% de los pacientes que recibieron quimioterapia.
En el JBR.10 se observaron toxicidades importantes con más de un 70% con neutropenia grado 3-4; neutropenia febril, vómito severo, anorexia severa, fatiga severa, anemia severa que oscilaron entre 5 y 15%. El 32% de los paciente que recibieron quimioterapia requirieron de hospitalización por complicaciones asociadas a la misma y hubo 1 muerte tóxica.
En el ANITA hubo neutropenia en 92% de los pacientes, neutropenia febril en 9%, con 2 muertes por toxicidad de la quimioterapia.
Se puede concluir que en los más o menos 10 años después del meta-análisis del Lung-Cancer Collaborative Group se ha establecido el beneficio de la quimioterapia adyuvante con dupletas basadas en cisplatino en pacientes con cáncer del pulmón de células no pequeñas resecados cuando tienen compromiso ganglionar (estadíos II y III). Esto se traduce en un incremento en la supervivencia de, al menos el 11% (posiblemente el valor es más cercano al 17-20% si incluimos sólo pacientes con estadío II-III excluyendo a pacientes con estadíos I). La mortalidad por el tratamiento está en el orden de 1-2%. La selección de pacientes es esencial pues en todos estos estudios se incluyeron pacientes sin comorbilidades sustanciales, que eran ambulatorios al mes de la cirugía. La administración de este tratamiento a otros grupos de pacientes con mayores comorbilidades o debilitados puede dar origen a un incremento inaceptable de la toxicidad que puede negar los beneficios clínicos de la terapia misma.
Si asumimos que sólo el 25% de los 8800 pacientes con cáncer broncogénico en Colombia se benefician de quimioterapia adyuvante (2200), ello significa que en 5 años van a haber 110 personas adicionales vivas porque recibieron quimioterapia adyuvante con un NNT de 20-25 (Hay que tratar 20 a 25 personas para que salvar una vida).
¿Cómo se integra esta evidencia en mi práctica diaria? Para pacientes con NSCLC resecado estadíos II y III se les ofrece quimioterapia basadas en dupletas con cisplatino: cisplatino + vinorelbina o cisplatino + etopósido. Para pacientes con estadío Ia no se les recomienda quimioterapia, pues hay evidencia de que esta puede tener un efecto deletéreo sobre la supervivencia en estos pacientes. Los pacientes con tumores más grandes, con ganglios negativos, constituyen un subgrupo donde los beneficios han sido más difíciles de demostrar. Como se mencionó, la dupleta Paclitaxel + Carboplatino mostró un incremento numérico en la supervivencia que no alcanzó la significancia estadística por la razón previamente expuesta. En mi práctica utilizo esta dupleta en pacientes con tumores > 4 cm y también la utilizo en pacientes con estadíos más avanzados con comorbilidades que los hacen malos candidatos a cisplatino. Esta decisión, no apoyada por la evidencia, se sustenta en la mortalidad esencialmente NULA de este esquema y su virtual equivalencia a otros esquemas más tóxicos en NSCLC avanzados.
ENFERMEDAD AVANZADA: QUIMIOTERAPIA DE PRIMERA LÍNEA
META-ANÁLISIS DEL NSCLC COLLABORATIVE GROUP - 1995
La evolución histórica de la quimioterapia en pacientes con NSCLC avanzado ha sido extraordinariamente lenta. De hecho, se requirió de un meta-análisis publicado en 1995 – ya previamente mencionado en enfermedad no metastásica – para establecer un beneficio modesto pero real del tratamiento sistémico en este grupo de pacientes. En este meta-análisis se incluyeron 9387 pacientes de 52 ensayos clínicos con 1190 pacientes con enfermedad avanzada en las que se comparaba quimioterapia con la mejor terapia de apoyo. Setecientos setenta y ocho de ellos recibieron quimioterapia basada en cisplatino. La supervivencia mediana con quimioterapia fue de aproximadamente unos 6 meses. Se estableció que los pacientes que recibieron quimioterapia tuvieron incremento absoluto del 10% en la supervivencia a 1 año. Este beneficio se circunscribía a los pacientes que fueron tratados con cisplatino en quienes se observó una disminución del riesgo de muerte del 27% (1). Con este estudio se dio origen a la quimioterapia en NSCLC avanzado. La inmensa mayoría de los pacientes optan por quimioterapia con la expectativa de ese beneficio modesto, como ya se dijo, pero real. La investigación siguiente se centró para tratar de establecer cuáles y cuántes agentes debían acompañar al platino para establecer la terapia óptima. Varios estudios, que no entraremos a analizar, mostraron que no había beneficio con el uso de 3 citostáticos (conocidos como tripletas) al compararlo con 2 (dupletas).
ECOG 1594
El grupo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, de los Estados Unidos) realizó su estudio 1594 y que fue publicado en el 2002. Con este estudio que buscaba encontrar la mejor dupleta basada en platino para el tratamiento NSCLC avanzado. Se incluyeron 1155 pacientes con enfermedad metastásica o localmente avanzada con derrame pleural. Se aleatorizaron a uno de los siguientes esquemas: paclitaxel + cisplatino, cisplatino + gemcitabina, cisplatino + docetaxel y paclitaxel + carboplatino. Se obtuvo una respuesta objetiva en 19% de los pacientes, con una supervivencia mediana de 7.9 meses en los diferentes grupos. La supervivencia a 1 año fue de 33%, a 2 años fue del 11%. Ningún regimen incrementó la supervivencia, la combinación con gemcitabina incrementó el tiempo a la progresión, pero con mayor toxicidad. En este estudio se incluyeron algunos pacientes con desempeño limítrofe, ECOG de 2 (Con enfermedad que interfiere con las actividades ordinarias, o requiere de asistencia médica urgente, o extemporánea ocasional) y se observó que este grupo de pacientes tenía una supervivencia sustancialmente más corta que los otros. (12). La esencial equivalencia de los diferentes esquemas de quimioterapia hizo que se adoptaran estándares distintos en los Estados Unidos y en Europa: Paclitaxel + Carboplatino y Cisplatino + Gemcitabina, respectivamente.
ECOG 4599
El siguiente avance en la terapia sistémica de cáncer del pulmón de células no pequeñas incorpora la terapia dirigida. En este caso, terapia antiangiogénica. El medicamento utilizado es BEVACIZUMAB, un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido con el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF, Vascular Endotelial Growth Factor). El ECOG se basó en un estudio fase 2 aleatorizado se encontró que la adición de este agente a dosis de 15 mg/kg cada 3 semanas a la quimioterapia convencional con Paclitaxel + Carboplatino era eficaz, con una tolerancia aceptable – exceptuando por el riesgo de hemoptisis masiva, hasta fatal en pacientes con histología escamocelular que recibían bevacizumab (13). En el ECOG 4599 se incluyeron 878 pacientes con NSCLC metastásico, o no metastásico con derrame pleural, con buen desempeño (asintomáticos, y sintomáticos pero ambulatorios), sin histología escamocelular, ni metástasis cerebrales. Un grupo recibió Paclitaxel + Carboplatino cada 3 semanas por 6 ciclos (PC), otro recibió la quimioterapia con los mismos agentes y por la misma duración y, además, recibió Bevacizumab cada 3 semanas que se continuó hasta evidencia de progresión de la enfermedad (PCB). La respuesta fue superior en los pacientes que recibieron bevacizumab: 35% comparado con 15%. La supervivencia mediana fue superior también en el grupo que recibió bevacizumab con 12.2 meses comparado con 10.3 meses en el grupo que no lo recibió. La toxicidad fue mayor en el grupo que recibió bevacizumab con incremento en el sangrado y en las muertes relacionadas con el tratamiento El 4.4% de los que recibieron Bevacizumab tuvieron sangrado significativo, comparado con 0.7% en el grupo control. La mortalidad por el tratamiento con bevacizumab más quimioterapia es de 3.45%. Las toxicidades de PCB (con bevacizumab) son: Neutropenia severa en 25%; Trombocitopenia severa en 1.6%; Neutropenia febril en 1.2%; Hiponatremia severa en 3.5%; Hipertensión moderada en 6.8%, severa en 0.2%; Proteinuria moderada a severa en 3.1%; Cefalea moderada en 3%; Exantema o descamación moderada 3 en 2.3%; Sangrado moderado en 4.4%, fatal en 1.7%. Las toxicidades con PC (sin bevacizumab) son: Neutropenia severa en 17%; Trombocitopenia severa en 0.2%; Anemia moderada en 0.9%; Neutropenia febril en 1.8% y fatal en 0.2%; Hiponatremia moderada a severa en 1.1%; Hipertensión en 0.2%; Cefalea moderada en 0.5%; Exantema o descamación moderada en 0.5%; Sangrado moderado 3 en 0.7%, fatal en 0.2%. (14). El ECOG 4599 constituye el primer estudio fase III que mostró una supervivencia mediana mayor de 1 año en NSCLC avanzado; también es el primer estudio que muestra beneficio de la adición de una tercera droga a una dupleta basada en platino en este grupo de pacientes. La aplicabilidad de este estudio se ve limitada por los severos criterios de inclusión y el costo del medicamento. Aún en las prácticas más avanzadas del mundo, sólo el 40% de los pacientes serían candidatos para esta tripleta (Román Pérez Soler, comunicación personal).
AVAiL
Los europeos practicaron el AVAiL en el que reclutaron 1043 pacientes con NSCLC avanzado con criterios de inclusión similares a los del ECOG 4599. Se aleatorizaron a quimioterapia con cisplatino + gemcitabina; y otros 2 brazos con los mismos agentes más bevacizumab 7.5 mg/kg o 15 mg/kg cada 3 semanas. Los resultados preliminares fueron presentados en 06/2007 en los que se corroboraron los hallazgos del ECOG 4599: Los pacientes tratados con bevacizumab tuvieron un incremento de la supervivencia libre de progresión mediana de 6.7 meses comparados con 6.1 meses en el grupo sin este. La dosis más eficaz fue 7.5 mg/kg, y es la que se adoptó como recomendación para la combinación con esta dupleta. El perfil de toxicidad fue similar al observado en el ECOG 4599 (15).
Para pacientes con NSCLC avanzado en buenas condiciones generales se benefician de quimioterapia con intención paliativa. La adición de bevacizumab ha demostrado un incremento en la supervivencia global y libre de progresión cuando se adiciona a dupletas basadas en platino y, por vez primera, se puede anticipar una supervivencia mediana por encima de 1 año en grupo de pacientes que son candidatos para esta estrategia. Tan sólo en 1995, la supervivencia mediana de los pacientes que no recibían quimioterapia era de aproximadamente 5 meses.
ENFERMEDAD AVANZADA: QUIMIOTERAPIA DE SEGUNDA LÍNEA
Uno de los avances a partir de 2000 en el tratamiento de NSCLC es la incorporación de quimioterapia de segunda línea, es decir, tratamiento sistémico después de haber progresión a quimioterapia.
TAX 320
La quimioterapia de segunda línea metastásica para carcinoma del pulmón de células no pequeñas es superior a la terapia de soporte con un incremento en la probabilidad de supervivencia a 1 año de 10% a 32% cuando se usa docetaxel. Esos fueron los resultados principales del TAX 320 un estudio que incluyó a 373 pacientes con NSCLC avanzados que recibieron quimioterapia previa basada en platino y que estaban en condiciones de recibir tratamiento (ambulatorios). El brazo que recibió Docetaxel de 100 mg/m2 cada 4 semanas tuvo que ser suspendido por su alta toxicidad. La quimioterapia fue administrada hasta establecer evidencia de progresión. Como control se usó ifosfamida o vinorelbina, esquemas con baja respuesta en este grupo de pacientes. La supervivencia mediana fue similar en los diferentes grupos: 5.4 meses y 5.8 meses para los brazos control y docetaxel 75 mg/m2, respectivamente. La diferencia más notoria fue en la triplicación de la probabilidad de supervivencia al año. La toxicidad hematológica fue sustancial, con neutropenia grado 3-4 en el 54% de los pacientes que recibieron Docetaxel 75 mg/m2; neutropenia febril ocurrió en el 7% (ambas complicaciones fueron más comunes en el grupo que recibió docetaxel 100 mg/m2) (16).
PEMETREXED
El pemetrexed es un antimetabolito con actividad en NSCLC y mesotelioma pleural. Con el uso de suplementos de vitamina B12 y ácido fólico, el pemetrexed se convierte en el agente citostático más bien tolerado que existe en la oncología, sin perder su eficacia antineoplásica. En un estudio fase III se incluyeron 571 pacientes con NSCLC previamente tratados con quimioterapia y se aleatorizaron a dos grupos: docetaxel o pemetrexed 500 mg/m2. La respuesta en ambos grupos fue de 9%. La supervivencia mediana fue similar en ambos grupos 7.9 y 8.9 meses, respectivamente. De igual forma, la supervivencia a un año fue de 29% en ambos grupos. El hallazgo más importante de este estudio fue que el pemetrexed se asociaba a menor toxicidad que el docetaxel. La neutropenia grado 3 y 4 ocurrió en 5% y 40%, respectivamente. Ello se tradujo en una menor incidencia de neutropenia febril: 1.5% y 13.4%, respectivamente. Los autores concluyen que el pemetrexed es una alternativa superior al docetaxel por su menor toxicidad, sin compromiso de su eficacia. El pemetrexed obtuvo aprobación por la FDA y otras entidades regulatorias para carcinoma broncogénico en segunda línea (17).
BR.21
El estudio canadiense JBR.21 es quizás el avance más importante en terapia de segunda o tercera línea para NSCLC. Varios aspectos a resaltar en este estudio es que se incluyeron pacientes con NSCLC previamente tratados y que habían progresado a quimioterapia de segunda línea, o que el médico tratante consideraba que no estaban en condiciones de tolerar quimioterapia de segunda línea y se aleatorizaron a Erlotinib, un inhibidor de tirosina kinasa oral dirigido al receptor del factor de crecimiento epidérmico, o placebo. Se incluyeron 731 pacientes. La dosis de erlotinib fue de 150 mg vía oral cada día. Se observó respuesta en 8.9% con el erlotinib. La supervivencia global se incrementó en 2 meses de 4.7 a 6.7 meses, a favor del erlotinib. La supervivencia a un año en los pacientes tratados con erlotinib fue de 31%, comparado con 21% observado en el grupo placebo. Ambas diferencias fueron estadísticamente significativas. Lo más llamativo de este estudio fue la baja toxicidad del erlotinib: sólo 1% de los pacientes abandonaron el tratamiento por su toxicidad y no hubo toxicidad hematológica apreciable. La toxicidad fundamental del erlotinib es dermatológica con un exantema acneiforme en cara y tronco y diarrea. Curiosamente, aquellos pacientes que manifiestan toxicidad cutánea son los que mejor respuesta antineoplásica obtienen. El erlotinib es revolucionario porque se trata de una terapia blanco dirigida con eficacia demostrada en una situación clínica que era territorio exclusivo de los agentes citostáticos, con eficacia comparable a los mismos y con toxicidad menor (aunque no ha habido una comparación formal entre el erlotinib y el pemetrexed a la fecha). Con estos resultados se puede considerar el tratamiento con este agente aún en pacientes debilitados que no son candidatos a otros agentes más tóxicos (18).
Como se mencionó, el perfil de seguridad del erlotinib es bueno y se asocia a: El erlotinib causa cambios en la piel como exantema, dermatitis y prurito que ocurren en el 83% de los pacientes. En 13% son severos (grado 3 o 4). Anorexia ocurre en 69% (9% grado 3 o 4). Diarrea que ocurre en 38% de los pacientes; en 6% es grado 3. Náuseas ocurren en 33%; fatiga en el 18%. La pneumonitis intersticial es una complicación rara potencialmente fatal. No se debe utilizar erlotinib en mujeres en embarazo o lactando. Se recomienda un método de anticoncepción eficaz en mujeres en edad fértil que consuman erlotinib (Clase D). El erlotinib se metaboliza en el hígado por el sistema de citocromo CYP3A4 y debe ser utilizado con precaución con bloqueadores de este sistema (como el Ketoconazol, entre otros) por posible incremento en la toxicidad; igualmente, el uso concomitante de anticonvulsivantes inductores de la CYP3A4 y erlotinib puede comprometer su eficacia. La dosis usual de erlotinib en NSCLC es 150 mg vía oral cada día.
La quimioterapia de segunda línea para los pacientes con NSCLC que han progresado luego de quimioterapia basada en platinos es una alternativa que ha mejorado la supervivencia en un número apreciable de pacientes: 30% están vivos al año. Con la terapia blanco dirigida con erlotinib se ha logrado que este avance pueda ser logrado en pacientes más debilitados y en una forma más conveniente por su baja toxicidad. Es de clarificar que esta toxicidad es baja bajo los estándares de oncología clínica, no lo es bajo los estándares de las medicinas normales y no se recomienda el uso de este (ni ningún otro inhibidor de tirosina kinasa) sin un entrenamiento formal oncológico. Siguen siendo quimioterapia.
Referencias
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Terminado: 16/10/2007
Systemic therapy for Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC) has evolved over the past decade after the seminal publication of the NSCLC Collaborative Group meta-analysis in 1995. Individual patient data was collected on 9387 patients enrolled in 52 randomized controlled trials with chemotherapy and no-chemotherapy arms. Trials that enrolled early- and advanced-stage NSCLC were studied. The results show a 10% increase in the 1-year survival rate in patients with advanced NSCLC with platinum-based chemotherapy compared to best supportive care (BSC). A 13% increase in the 5-year survival rate was also observed with adjuvant chemotherapy (chemotherapy administered after “curative” surgery); this differece did not reach statistical significance (p=0.08).
During the past 10 years, several phase III trials have studied the impact of cisplatin-based chemotherapy after surgery. More than 4500 patients have been randomized and the overall results clearly show a 5-year survival increase from 43 to 48% in favor of chemotherapy. Node positive disease appears to benefit the most from adjuvant chemotherapy, whereas no clear-cut benefit has been observed in stage I disease. Cisplatin + Vinorelbine for 4 months has become one of the standards-of-care in this setting.
Advanced NSCLC has also been the focus of research with several clinical trials exploring the role of platinum-based doublets in first-line. A response rate of about 15-20%, a median survival of 7-8 month, and a 1-year survival rate of 33% are to be expected in chemo-naive advanced NSCLC patients with good performance status. No particular combination offers survival advantage over the others. In the US, Paclitaxel + Carboplatin (PC) has become the most widely used combination; whereas in Europe, Cisplatin + Gemcitabine (CG) are the preferred agents. Further progress has been achieved with the addition of bevacizumab to both PC and CG chemotherapy in suitable patients with advanced NSCLC, mostly those with non-squamous histology and no brain metastasis. Bevacizumab, a monoclonal antibody against the Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), exerts its effect by blocking tumor-induced angiogenesis. A median survival of more than 1 year was reached with bevacizumab in combination with PC chemotherapy in one large phase III trial. Bleeding, hypertension and increased neutropenia are side-effects associated with bevacizumab. Treatment related deaths are seen more often when bevacizumab is added to the regimen. The increase in survival overcomes all these drawbacks, and bevacizumab is likely to become a routine agent in lung cancer care for a significant fraction of patients.
Second-line chemotherapy (administered as a result of disease progression after first-line chemotherapy) has been proven to be superior to control (fairly inactive) chemotherapy and placebo in two clinical trials involving docetaxel and erlotinib, respectively. The response rates are about 8%, the median survival rate is about 6 months, and the median 1-year survival rate is around 30%. Pemetrexed is as effective as, and less toxic than, docetaxel. Erlotinib, an oral tyrosine kinase inhibitor that blocks the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), appears to be the least toxic of the available agents with no myelosuppression. Rash and diarrhea are the most frequent erlotinib-related toxicities. Erlotinib has become a widely used alternative to more toxic agents in both sencond- and third-line therapy in advanced NSCLC.
Recent advances in lung cancer care stem from the use of novel agents that exploit the biology of tumor growth and blood vessel formation.Further progress will likely follow the identification and manipulation of critical pathways involved in cancer growth and survival.
CARCINOMA DEL PULMÓN DE CÉLULAS NO PEQUEÑAS
QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE
La terapia adyuvante es aquella que es administrada luego de practicada una terapia locorregional con intención curativa, usualmente cirugía. En este documento se explora la evidencia actual que sustenta el uso de quimioterapia adyuvante en pacientes con carcinoma broncogénico de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés Non- Small-Cell Lung Cancer).
El NSCLC es la causa de muerte de más de 1.2 millones de personas en el mundo cada año. En Colombia la mortalidad en de aproximadamente 20 y 10 por 100.000 habitantes por año en hombres y mujeres, respectivamente. Pese a la elevada mortalidad por cáncer del pulmón, la investigación sobre su manejo ha sido una de las más lentas en la Oncología de sólidos. Ejemplo de ello es que no había evidencia sólida del beneficio de quimioterapia adyuvante en pacientes con NSCLC en tiempos tan recientes como en 1995, varias décadas después de que se había demostrado beneficio de quimioterapia en otras enfermedades neoplásicas. En ese año se publicó el meta-análisis de quimioterapia en NSCLC (1). El grueso de los estudios incluidos fueron para enfermedad avanzada, pero casi 1400 pacientes de numerosos estudios con NSCLC resecado y aleatorizados a quimioterapia versus observación también fueron incluidos. El estudio demostró un incremento en la supervivencia del 13% (traducido a un incremento en la supervivencia a 5 años del 5%). Este resultado, sin embargo, no alcanzó el nivel de significancia estadística, con un p de 0.08. Estos resultados fueron lo suficientemente alentadores como para estimular a los diferentes grupos de investigación para ejecutar nuevos estudios en este grupo de pacientes. Ese entusiasmo se ha traducido en 15 ensayos clínicos controlados con un número de pacientes que oscilan de 70 a 1857 por estudio (2). Seis de ellos fueron positivos mostrando incrementos estadísticamente significativos en la supervivencia: dos de ellos en el Japón con UFT; los demás, con dupletas basados en cisplatino.
ALPI
El primer gran estudio de la “nueva generación” fue un estudio negativo. Se trata del ALPI en el que se incluyeron 1209 pacientes con estadíos Ib a IIIa resecados aleatorizados a quimioterapia con Cisplatino + Mitomicina + Vindesina u observación (3). En este estudio no se logró establecer ninguna diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia entre los diferentes grupos. Se considera que una razón para ello es que el esquema de quimioterapia elegido no es condiderado óptimo pues incluye mitomicina y vindesina que son agentes que no se utilizan, hoy en día, en esta enfermedad. En cierta manera relacionado con lo anterior, existe evidencia en NSCLC avanzado que 3 citostáticos no aumentan la supervivencia al compararlo con 2 (4). La tercera droga parece aumentar la toxicidad impactando en la supervivencia.
IALT
Posteriormente, se publicaron los resultados del IALT en el que se incluyeron 1867 pacientes con carcinoma de celulas no pequeñas estadíos I-III con resección completa a recibir quimioterapia con dupletas basadas en cisplatino u observación (5). Este estudio mostró un incremento estadísticamente significativo en la supervivencia a 5 años de 40.4% a 44.5% (p=0.03). La dupleta más utilizada por los investigadores fue Cisplatino + Etopósido. Esta disminución del riesgo de muerte del 14% esencialmente replicó los hallazgos del meta-análisis de 1995 previamente mencionado. El beneficio, sin embargo, no era uniforme como lo demuestra el análisis retrospectivos de subgrupos: El beneficio mayor se observó en pacientes con estadíos III y prácticamente no hubo beneficios para pacientes con estadío I. La naturaleza retrospectiva del análisis hizo que estos resultados se tomaran con cautela.
JBR.10
En Canadá se enrolaron 482 pacientes con NSCLC estadío Ib-II resecados en el estudio JBR.10 (6). Un grupo de pacientes recibió unos 4 meses de quimioterapia con Cisplatino + Vinorelbina y el otro grupo no recibió quimioterpaia después de la cirugía. Los resultados mostraron un incremento en la supervivencia del 31% a favor del grupo que recibió quimioterapia con una supervivencia mediana de 94 meses, comparada con 73 meses en el grupo control. La supervivencia a 5 años fue de 69% y 54% en los grupos que recibieron quimioterapia y control, respectivamente. Estos resultados altamente significativos, convirtieron la dupleta cisplatino + vinorelbina en el estándar de tratamiento en este grupo de pacientes. El análisis de subgrupos mostró que los 219 pacientes con estadío Ib (tamaño del tumor > 3 cm, no compromiso ganglionar) no obtenían beneficio adicional con la quimioterapia. Los 263 pacientes con estadío II si se beneficiaron de la quimioterapia con unas curvas de supervivencia divergentes desde el inicio del estudio y una p de 0.004.
ANITA
Un estudio denominado ANITA con un diseño similar al JBR.10 se practicó en Europa (7). En el ANITA se incluyeron 840 pacientes con NSCLC estadíos Ib-IIIa resecados en dos grupos: el primero recibió quimioterapia con cisplatino + vinorelbina y el seguno no recibió terapia complementaria. La supervivencia a 5 años fue de 51.2% comparado con 42.6% en el grupo control. El beneficio de la supervivencia se extendió a 7 años, esencialmente corroborando los resultados del estudio canadiense. Al igual que en los estudios anteriores, los pacientes incluidos en el ANITA que no tenían compromiso ganglionar no tuvieron beneficios en la supervivencia. A diferencia de otros estudios, este análisis de subgrupo fue planeado en forma prospectiva por los investigadores del ANITA Los pacientes N1 si se beneficiaron de la quimioterapia con un incremento significativo en la supervivencia al compararlos con los que no recibieron la quimioterapia. Lo mismo se observó en los pacientes N2 Al superponer las curvas de supervivencia de los tres subgrupos podemos observar que los pacientes con enfermedad N2 que recibieron quimioterapia exhibieron una supervivencia similar a los pacientes N1 que no la recibieron y que los pacientes N1 que recibieron quimioterapia se comportaron, en cuarto a probabilidad de supervivencia, en forma similar a los pacientes N0.
Resumiendo los hallazgos presentados hasta este momento, podemos decir que los estudios muestra beneficio en pacientes con enfermedad resecada estadío III y II. Ningún estudio, de los presentados, ha mostrado beneficio de quimioterapia adyuvante en estadío Ib.
META-ANÁLISIS LACE – CISPLATINO ADYUVANTE EN NSCLC
Los resultados del ALPI, ANITA, JBR.10, IALT y el BLT fueron incluidos en el LACE: un meta-análisis de los estudios con dupletas adyuvantes basadas en cisplatino (8). El BLT es un estudio negativo no discutido en esta conferencia. En total, se recopiló información de pacientes individuales de 4584 pacientes con un seguimiento mediano de 5.1 años y se encontró que la quimioterapia basada en cisplatino disminuye la probabilidad de muerte en 11% con incremento en la supervivencia a 5 años del 43% al 48%. Los beneficios de la supervivencia se encontró en pacientes con estadíos II y III y es de un 17% al compararlos con los pacientes control. En pacientes con estadío I no se encontró beneficio significativo.
CALGB 9633
En los Estados Unidos se utiliza predominantemente la dupleta Paclitaxel + Carboplatino para enfermedad avanzada. El estudios CALGB 9633 incluyó a 344 pacientes con NSCLC estadío Ib resecados y los aleatorizó a quimioterapia con esta dupleta u observación. Los resultados preliminares presentados en 2004 fueron positivos con un incremento en la supervivencia a 4 años de 59% a 71% (9). Los resultados maduros del 2006 no mostraron que la diferencia observada en la supervivencia mantuviera la significancia estadística y, por lo tanto se consideró un estudio negativo (10). Sin embargo, la supervivencia mediana de los pacientes que recibieron quimioterapia fue de 95 meses y los que no fue de 78 meses, lo que se traduce en una reducción del 20% del riesgo de muerte. A juicio mío – y violando los conceptos estadísticos rigurosos – el estudio hubiera sido POSITIVO si hubiera tenido suficiente número de pacientes. El estudio fue negativo, en mi opinión, por su bajísimo poder y altísima probabilidad de error tipo II.
UFT ADYUVANTE EN ADENOCARCINOMA PULMONAR
Varios estudios han demostrado eficacia de la quimioterapia basada en fluoropirimidinas orales (UFT) en Asia. Uno de ellos fue publicado en 2004 con 263 pacientes con adenocarcinoma estadío I resecados y tratado con UFT oral por 2 años comparado con control. La supervivencia del subgrupo con tumores mayores de 3 cm fue superior cuando recibieron quimioterapia (11). Este estudio no ha sido replicado en occidente. En lo que a mi respecta, es letra muerta.
TOXICIDAD DE LA QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE
Ya se ha establecido que la quimioterapia adyuvante es eficaz en por lo menos el subgrupo de pacientes con NSCLC resecado que tiene ganglios linfáticos positivos. Las toxicidades a las que se enfrentan estos pacientes son el objeto de esta parte de la conferencia. En el IALT hubo 18% de neutropenia grado IV, vómito grado IV del 3.3% y muertes tóxicas en 0.8% de los pacientes que recibieron quimioterapia.
En el JBR.10 se observaron toxicidades importantes con más de un 70% con neutropenia grado 3-4; neutropenia febril, vómito severo, anorexia severa, fatiga severa, anemia severa que oscilaron entre 5 y 15%. El 32% de los paciente que recibieron quimioterapia requirieron de hospitalización por complicaciones asociadas a la misma y hubo 1 muerte tóxica.
En el ANITA hubo neutropenia en 92% de los pacientes, neutropenia febril en 9%, con 2 muertes por toxicidad de la quimioterapia.
Se puede concluir que en los más o menos 10 años después del meta-análisis del Lung-Cancer Collaborative Group se ha establecido el beneficio de la quimioterapia adyuvante con dupletas basadas en cisplatino en pacientes con cáncer del pulmón de células no pequeñas resecados cuando tienen compromiso ganglionar (estadíos II y III). Esto se traduce en un incremento en la supervivencia de, al menos el 11% (posiblemente el valor es más cercano al 17-20% si incluimos sólo pacientes con estadío II-III excluyendo a pacientes con estadíos I). La mortalidad por el tratamiento está en el orden de 1-2%. La selección de pacientes es esencial pues en todos estos estudios se incluyeron pacientes sin comorbilidades sustanciales, que eran ambulatorios al mes de la cirugía. La administración de este tratamiento a otros grupos de pacientes con mayores comorbilidades o debilitados puede dar origen a un incremento inaceptable de la toxicidad que puede negar los beneficios clínicos de la terapia misma.
Si asumimos que sólo el 25% de los 8800 pacientes con cáncer broncogénico en Colombia se benefician de quimioterapia adyuvante (2200), ello significa que en 5 años van a haber 110 personas adicionales vivas porque recibieron quimioterapia adyuvante con un NNT de 20-25 (Hay que tratar 20 a 25 personas para que salvar una vida).
¿Cómo se integra esta evidencia en mi práctica diaria? Para pacientes con NSCLC resecado estadíos II y III se les ofrece quimioterapia basadas en dupletas con cisplatino: cisplatino + vinorelbina o cisplatino + etopósido. Para pacientes con estadío Ia no se les recomienda quimioterapia, pues hay evidencia de que esta puede tener un efecto deletéreo sobre la supervivencia en estos pacientes. Los pacientes con tumores más grandes, con ganglios negativos, constituyen un subgrupo donde los beneficios han sido más difíciles de demostrar. Como se mencionó, la dupleta Paclitaxel + Carboplatino mostró un incremento numérico en la supervivencia que no alcanzó la significancia estadística por la razón previamente expuesta. En mi práctica utilizo esta dupleta en pacientes con tumores > 4 cm y también la utilizo en pacientes con estadíos más avanzados con comorbilidades que los hacen malos candidatos a cisplatino. Esta decisión, no apoyada por la evidencia, se sustenta en la mortalidad esencialmente NULA de este esquema y su virtual equivalencia a otros esquemas más tóxicos en NSCLC avanzados.
ENFERMEDAD AVANZADA: QUIMIOTERAPIA DE PRIMERA LÍNEA
META-ANÁLISIS DEL NSCLC COLLABORATIVE GROUP - 1995
La evolución histórica de la quimioterapia en pacientes con NSCLC avanzado ha sido extraordinariamente lenta. De hecho, se requirió de un meta-análisis publicado en 1995 – ya previamente mencionado en enfermedad no metastásica – para establecer un beneficio modesto pero real del tratamiento sistémico en este grupo de pacientes. En este meta-análisis se incluyeron 9387 pacientes de 52 ensayos clínicos con 1190 pacientes con enfermedad avanzada en las que se comparaba quimioterapia con la mejor terapia de apoyo. Setecientos setenta y ocho de ellos recibieron quimioterapia basada en cisplatino. La supervivencia mediana con quimioterapia fue de aproximadamente unos 6 meses. Se estableció que los pacientes que recibieron quimioterapia tuvieron incremento absoluto del 10% en la supervivencia a 1 año. Este beneficio se circunscribía a los pacientes que fueron tratados con cisplatino en quienes se observó una disminución del riesgo de muerte del 27% (1). Con este estudio se dio origen a la quimioterapia en NSCLC avanzado. La inmensa mayoría de los pacientes optan por quimioterapia con la expectativa de ese beneficio modesto, como ya se dijo, pero real. La investigación siguiente se centró para tratar de establecer cuáles y cuántes agentes debían acompañar al platino para establecer la terapia óptima. Varios estudios, que no entraremos a analizar, mostraron que no había beneficio con el uso de 3 citostáticos (conocidos como tripletas) al compararlo con 2 (dupletas).
ECOG 1594
El grupo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, de los Estados Unidos) realizó su estudio 1594 y que fue publicado en el 2002. Con este estudio que buscaba encontrar la mejor dupleta basada en platino para el tratamiento NSCLC avanzado. Se incluyeron 1155 pacientes con enfermedad metastásica o localmente avanzada con derrame pleural. Se aleatorizaron a uno de los siguientes esquemas: paclitaxel + cisplatino, cisplatino + gemcitabina, cisplatino + docetaxel y paclitaxel + carboplatino. Se obtuvo una respuesta objetiva en 19% de los pacientes, con una supervivencia mediana de 7.9 meses en los diferentes grupos. La supervivencia a 1 año fue de 33%, a 2 años fue del 11%. Ningún regimen incrementó la supervivencia, la combinación con gemcitabina incrementó el tiempo a la progresión, pero con mayor toxicidad. En este estudio se incluyeron algunos pacientes con desempeño limítrofe, ECOG de 2 (Con enfermedad que interfiere con las actividades ordinarias, o requiere de asistencia médica urgente, o extemporánea ocasional) y se observó que este grupo de pacientes tenía una supervivencia sustancialmente más corta que los otros. (12). La esencial equivalencia de los diferentes esquemas de quimioterapia hizo que se adoptaran estándares distintos en los Estados Unidos y en Europa: Paclitaxel + Carboplatino y Cisplatino + Gemcitabina, respectivamente.
ECOG 4599
El siguiente avance en la terapia sistémica de cáncer del pulmón de células no pequeñas incorpora la terapia dirigida. En este caso, terapia antiangiogénica. El medicamento utilizado es BEVACIZUMAB, un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido con el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF, Vascular Endotelial Growth Factor). El ECOG se basó en un estudio fase 2 aleatorizado se encontró que la adición de este agente a dosis de 15 mg/kg cada 3 semanas a la quimioterapia convencional con Paclitaxel + Carboplatino era eficaz, con una tolerancia aceptable – exceptuando por el riesgo de hemoptisis masiva, hasta fatal en pacientes con histología escamocelular que recibían bevacizumab (13). En el ECOG 4599 se incluyeron 878 pacientes con NSCLC metastásico, o no metastásico con derrame pleural, con buen desempeño (asintomáticos, y sintomáticos pero ambulatorios), sin histología escamocelular, ni metástasis cerebrales. Un grupo recibió Paclitaxel + Carboplatino cada 3 semanas por 6 ciclos (PC), otro recibió la quimioterapia con los mismos agentes y por la misma duración y, además, recibió Bevacizumab cada 3 semanas que se continuó hasta evidencia de progresión de la enfermedad (PCB). La respuesta fue superior en los pacientes que recibieron bevacizumab: 35% comparado con 15%. La supervivencia mediana fue superior también en el grupo que recibió bevacizumab con 12.2 meses comparado con 10.3 meses en el grupo que no lo recibió. La toxicidad fue mayor en el grupo que recibió bevacizumab con incremento en el sangrado y en las muertes relacionadas con el tratamiento El 4.4% de los que recibieron Bevacizumab tuvieron sangrado significativo, comparado con 0.7% en el grupo control. La mortalidad por el tratamiento con bevacizumab más quimioterapia es de 3.45%. Las toxicidades de PCB (con bevacizumab) son: Neutropenia severa en 25%; Trombocitopenia severa en 1.6%; Neutropenia febril en 1.2%; Hiponatremia severa en 3.5%; Hipertensión moderada en 6.8%, severa en 0.2%; Proteinuria moderada a severa en 3.1%; Cefalea moderada en 3%; Exantema o descamación moderada 3 en 2.3%; Sangrado moderado en 4.4%, fatal en 1.7%. Las toxicidades con PC (sin bevacizumab) son: Neutropenia severa en 17%; Trombocitopenia severa en 0.2%; Anemia moderada en 0.9%; Neutropenia febril en 1.8% y fatal en 0.2%; Hiponatremia moderada a severa en 1.1%; Hipertensión en 0.2%; Cefalea moderada en 0.5%; Exantema o descamación moderada en 0.5%; Sangrado moderado 3 en 0.7%, fatal en 0.2%. (14). El ECOG 4599 constituye el primer estudio fase III que mostró una supervivencia mediana mayor de 1 año en NSCLC avanzado; también es el primer estudio que muestra beneficio de la adición de una tercera droga a una dupleta basada en platino en este grupo de pacientes. La aplicabilidad de este estudio se ve limitada por los severos criterios de inclusión y el costo del medicamento. Aún en las prácticas más avanzadas del mundo, sólo el 40% de los pacientes serían candidatos para esta tripleta (Román Pérez Soler, comunicación personal).
AVAiL
Los europeos practicaron el AVAiL en el que reclutaron 1043 pacientes con NSCLC avanzado con criterios de inclusión similares a los del ECOG 4599. Se aleatorizaron a quimioterapia con cisplatino + gemcitabina; y otros 2 brazos con los mismos agentes más bevacizumab 7.5 mg/kg o 15 mg/kg cada 3 semanas. Los resultados preliminares fueron presentados en 06/2007 en los que se corroboraron los hallazgos del ECOG 4599: Los pacientes tratados con bevacizumab tuvieron un incremento de la supervivencia libre de progresión mediana de 6.7 meses comparados con 6.1 meses en el grupo sin este. La dosis más eficaz fue 7.5 mg/kg, y es la que se adoptó como recomendación para la combinación con esta dupleta. El perfil de toxicidad fue similar al observado en el ECOG 4599 (15).
Para pacientes con NSCLC avanzado en buenas condiciones generales se benefician de quimioterapia con intención paliativa. La adición de bevacizumab ha demostrado un incremento en la supervivencia global y libre de progresión cuando se adiciona a dupletas basadas en platino y, por vez primera, se puede anticipar una supervivencia mediana por encima de 1 año en grupo de pacientes que son candidatos para esta estrategia. Tan sólo en 1995, la supervivencia mediana de los pacientes que no recibían quimioterapia era de aproximadamente 5 meses.
ENFERMEDAD AVANZADA: QUIMIOTERAPIA DE SEGUNDA LÍNEA
Uno de los avances a partir de 2000 en el tratamiento de NSCLC es la incorporación de quimioterapia de segunda línea, es decir, tratamiento sistémico después de haber progresión a quimioterapia.
TAX 320
La quimioterapia de segunda línea metastásica para carcinoma del pulmón de células no pequeñas es superior a la terapia de soporte con un incremento en la probabilidad de supervivencia a 1 año de 10% a 32% cuando se usa docetaxel. Esos fueron los resultados principales del TAX 320 un estudio que incluyó a 373 pacientes con NSCLC avanzados que recibieron quimioterapia previa basada en platino y que estaban en condiciones de recibir tratamiento (ambulatorios). El brazo que recibió Docetaxel de 100 mg/m2 cada 4 semanas tuvo que ser suspendido por su alta toxicidad. La quimioterapia fue administrada hasta establecer evidencia de progresión. Como control se usó ifosfamida o vinorelbina, esquemas con baja respuesta en este grupo de pacientes. La supervivencia mediana fue similar en los diferentes grupos: 5.4 meses y 5.8 meses para los brazos control y docetaxel 75 mg/m2, respectivamente. La diferencia más notoria fue en la triplicación de la probabilidad de supervivencia al año. La toxicidad hematológica fue sustancial, con neutropenia grado 3-4 en el 54% de los pacientes que recibieron Docetaxel 75 mg/m2; neutropenia febril ocurrió en el 7% (ambas complicaciones fueron más comunes en el grupo que recibió docetaxel 100 mg/m2) (16).
PEMETREXED
El pemetrexed es un antimetabolito con actividad en NSCLC y mesotelioma pleural. Con el uso de suplementos de vitamina B12 y ácido fólico, el pemetrexed se convierte en el agente citostático más bien tolerado que existe en la oncología, sin perder su eficacia antineoplásica. En un estudio fase III se incluyeron 571 pacientes con NSCLC previamente tratados con quimioterapia y se aleatorizaron a dos grupos: docetaxel o pemetrexed 500 mg/m2. La respuesta en ambos grupos fue de 9%. La supervivencia mediana fue similar en ambos grupos 7.9 y 8.9 meses, respectivamente. De igual forma, la supervivencia a un año fue de 29% en ambos grupos. El hallazgo más importante de este estudio fue que el pemetrexed se asociaba a menor toxicidad que el docetaxel. La neutropenia grado 3 y 4 ocurrió en 5% y 40%, respectivamente. Ello se tradujo en una menor incidencia de neutropenia febril: 1.5% y 13.4%, respectivamente. Los autores concluyen que el pemetrexed es una alternativa superior al docetaxel por su menor toxicidad, sin compromiso de su eficacia. El pemetrexed obtuvo aprobación por la FDA y otras entidades regulatorias para carcinoma broncogénico en segunda línea (17).
BR.21
El estudio canadiense JBR.21 es quizás el avance más importante en terapia de segunda o tercera línea para NSCLC. Varios aspectos a resaltar en este estudio es que se incluyeron pacientes con NSCLC previamente tratados y que habían progresado a quimioterapia de segunda línea, o que el médico tratante consideraba que no estaban en condiciones de tolerar quimioterapia de segunda línea y se aleatorizaron a Erlotinib, un inhibidor de tirosina kinasa oral dirigido al receptor del factor de crecimiento epidérmico, o placebo. Se incluyeron 731 pacientes. La dosis de erlotinib fue de 150 mg vía oral cada día. Se observó respuesta en 8.9% con el erlotinib. La supervivencia global se incrementó en 2 meses de 4.7 a 6.7 meses, a favor del erlotinib. La supervivencia a un año en los pacientes tratados con erlotinib fue de 31%, comparado con 21% observado en el grupo placebo. Ambas diferencias fueron estadísticamente significativas. Lo más llamativo de este estudio fue la baja toxicidad del erlotinib: sólo 1% de los pacientes abandonaron el tratamiento por su toxicidad y no hubo toxicidad hematológica apreciable. La toxicidad fundamental del erlotinib es dermatológica con un exantema acneiforme en cara y tronco y diarrea. Curiosamente, aquellos pacientes que manifiestan toxicidad cutánea son los que mejor respuesta antineoplásica obtienen. El erlotinib es revolucionario porque se trata de una terapia blanco dirigida con eficacia demostrada en una situación clínica que era territorio exclusivo de los agentes citostáticos, con eficacia comparable a los mismos y con toxicidad menor (aunque no ha habido una comparación formal entre el erlotinib y el pemetrexed a la fecha). Con estos resultados se puede considerar el tratamiento con este agente aún en pacientes debilitados que no son candidatos a otros agentes más tóxicos (18).
Como se mencionó, el perfil de seguridad del erlotinib es bueno y se asocia a: El erlotinib causa cambios en la piel como exantema, dermatitis y prurito que ocurren en el 83% de los pacientes. En 13% son severos (grado 3 o 4). Anorexia ocurre en 69% (9% grado 3 o 4). Diarrea que ocurre en 38% de los pacientes; en 6% es grado 3. Náuseas ocurren en 33%; fatiga en el 18%. La pneumonitis intersticial es una complicación rara potencialmente fatal. No se debe utilizar erlotinib en mujeres en embarazo o lactando. Se recomienda un método de anticoncepción eficaz en mujeres en edad fértil que consuman erlotinib (Clase D). El erlotinib se metaboliza en el hígado por el sistema de citocromo CYP3A4 y debe ser utilizado con precaución con bloqueadores de este sistema (como el Ketoconazol, entre otros) por posible incremento en la toxicidad; igualmente, el uso concomitante de anticonvulsivantes inductores de la CYP3A4 y erlotinib puede comprometer su eficacia. La dosis usual de erlotinib en NSCLC es 150 mg vía oral cada día.
La quimioterapia de segunda línea para los pacientes con NSCLC que han progresado luego de quimioterapia basada en platinos es una alternativa que ha mejorado la supervivencia en un número apreciable de pacientes: 30% están vivos al año. Con la terapia blanco dirigida con erlotinib se ha logrado que este avance pueda ser logrado en pacientes más debilitados y en una forma más conveniente por su baja toxicidad. Es de clarificar que esta toxicidad es baja bajo los estándares de oncología clínica, no lo es bajo los estándares de las medicinas normales y no se recomienda el uso de este (ni ningún otro inhibidor de tirosina kinasa) sin un entrenamiento formal oncológico. Siguen siendo quimioterapia.
Referencias
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9. Strauss GM, Herndon J, Maddaus MA, et al. Randomized clinical trial of adjuvant chemotherapy with paclitaxel and carboplatin following resection in stage IB non-small cell lung cancer: Report of Cancer and Leukemia Group B. Protocol 9633. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004; (suppl 14): S621
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17. Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al..Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol. 2004 May 1;22(9):1589-97.
18. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group.Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2005 Jul 14;353(2):123-32
Terminado: 16/10/2007
2007-10-15
Actualización en el manejo de la leucemia mieloide crónica
Summary
Chronic myelogenous leukemia (CML) is a clonal disorder of the hematopoietic stem-cells characterzed in tis chronic phase by the proliferation of myeloid elements and splenomegaly. Without therapy, in 3-4 years CML patients progress into a blast crisis, akin to acute myelogenous leukemia, and die. CML is caused by tha activation of BCR/ABL fusion gene joined together by a translocation that involves chromosome 9 and 22, t(9;22), also know as Philadelphia chromosome. Bcr/abl fusion protein is a tyrosine kinase that causes downstream amplification of proliferative signals, blocks apoptosis, causes genomic instability, all of which are important to the natural history of the disease. Up until the 1980’s the therapy was directed at decreasing the proliferative phenotype with busulfan or hydroxyurea. The median survival increased to 5-6 years with such agents. Interferon alpha was introduced in the 1980’s with a minority of patients achieving complete cytogenetic responses. The median survival increased to 7-8 years with interferon alpha. Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation (AHSCT) became a curative alternative to those patients who had a suitable donor, but with a high procedure related toxicity and mortality. With the advent of imatinib in the 2000, the outlook of CML patients had a dramatic change. Complete hematologic and cytogenetic responses are the rule. Both responses appear to be durable and progression-free survival at 5 years is close to 90%. The superiority of best-drug therapy over AHSCT has recently been proven, and AHSCT is no longer considered the preferred initial therapy by most experts. Newer agents such as dasatinib or nilotinib can be administered to most imatinib resistant patients. Complete hematologic responses are achieved in most patients, and major cytogenetic responses are reached in a significant fraction of them. Active research in this disease is likely to improve even more the outcomes of CML patients in the future.
INTRODUCCIÓN Y GENERALIDADES
La leucemia mieloide crónica (CML por sus siglas en inglés, Chronic Myelogenous Leukemia) es un desorden clonal de las células madres hematopoyéticas causada por la translocación t(9;22)(q34;q11) que da origen al cromosoma Philadelphia (Ph). Esta translocación hace que se cree una proteina híbrida, parte del cromosoma 9 y parte del cromosoma 22, denominada BCR/ABL. El BCR/ABL tiene una actividad tirosina kinasa constitutivamente activada (siempre está activa) y transfiere grupos fosfatos a residuos tirosina de otras proteinas intracelulares causando activación de diferentes cascadas que causan proliferación celular. Se desencadena un cuadro mieloproliferativo con leucocitosis y esplenomegalia, a menudo masiva. Otros elementos sanguíneos como las plaquetas y los glóbulos rojos permanecen relativamente normales. Con el paso del tiempo, nuevas anormalidades cromosomales se desarrollan en las células madres que han estado en ese estado de proliferación aumentada. Se cree que estas otras mutaciones hacen que cese el comportamiento relativamente benigno de la enfermedad durante la fase inicial (denominada fase crónica, CP, por sus siglas en inglés). En esta fase acelerada la proliferación continúa de los elementos mieloides ya con presencia de blastos circulantes y médula ósea, tienden a aumentar los síntomas constitucionales, y se desarrolla anemia y trombocitopenia. Sin tratamiento eficaz, los pacientes con CML sufren una crisis blástica que es indistinguible de una leucemia aguda (con fenotipo mieloide o, menos comunmente, linfoide). La crisis blástica es fatal. Sin tratamiento, la supervivencia mediana de los pacientes con leucemia mieloide crónica es de unos 3-4 años (con terapia paliativa).
En aproximadamente 5% de los pacientes que tienen un cuadro clínico sugestivo de CML no se les establece la presencia de cromosoma Philadelphia. Este grupo denominado CML Ph(-) constituye otra enfermedad con un pronóstico malo, más similar a los transtornos mielodisplásicos con proliferación, y no es el objeto de este documento.
La CML constituye aproximadamente el 7-15% de las leucemias; la edad mediana de ocurrencia es 55 años; la incidencia aumenta con la edad, aproximadamente 30% ocurre en mayores de 60 años. En Colombia, se estiman unos 500-600 casos nuevos por año (Incidencia:1.3 por 100.000 habitantes por año, en mayores de 80 años es 5/100.000 habitantes).
VALORACIÓN DEL PRONÓSTICO AL DIAGNÓSTICO
Cuando se establece el diagnóstico de CML se puede tratar de establecer en qué fase está: Fase crónica, acelerada o crisis blástica. Para ello se utilizan los siguientes criterios: Se define como crisis blástica la presencia de >30% de blastos o compromiso extramedular; se define como fase acelerada la presencia de cualquiera de los siguientes: blastos 15-30%, > 20% de basófilos, >30% de blastos más promielocitos en sangre periférica o médula ósea o recuento de plaquetas <100.000/mm3 (no relacionado con la terapia). Todos los otros pacientes, están en fase crónica.
Cuando los pacientes se diagnostican en fase crónica se trata también de establecer la probabilidad de que estos pacientes evolucionen a fase más avanzadas utilizando diferentes índices: Índice de Sokal (1984): 0.0116x(edad-43.4); 0.0345x(tamaño del bazo por debajo del reborde costal en centímetros-7.51); 0.188x((Recuento de plaquetas en #/uL /700)2 al cuadrado – 0.563); 0.0887x(recuento de mieloblastos en %-2.1). El riesgo se calcula con el exponencial de la suma de los factores. Se considera un puntaje de Sokal de bajo riesgo el < 0.8 y de alto riesgo el >= 0.8. Como el lector puede apreciar, gran parte de la supervivencia esperada del paciente con CML se gasta en calcular su Sokal, por ello – y porque el calculador oficial lo sacaron de la web – incorporé un calculador en mi servidor que hace el trabajo sucio en: http://mauriciolema.mysite4now.com/sokal.aspx - accesado en 10/2007. Índice de Hasford o Europeo: 0.666 cuando edad >= 50 años, 0.042 x tamaño del bazo por debajo del reborde costal en centímetros); 1.0956 cuando plaquetas >= 1500 / 10 a la 9/L: 0.0584 por % de mieloblastos; 0.0413 x % de eosinófilos; 0.2039 cuando basófilos >= 3%. Total por 1000. Se considera de bajo riesgo cuando el valor es menor o igual a 780. La sobrevida mediana de pacientes tratados con interferon alfa y Euro score > 780 fue de 42 meses comparado con 96 meses cuando el Euro score < 780 (un calculador del Euro score se encuentra en: http://www.pharmacoepi.de/cgi-bin/pharmacoepi/cmlscore.cgi - accesado en 10/2007). La premisa fundamental sobre la que se basan todas estas valoraciones pronósticas es que los pacientes que evolucionan a crisis blásticas tienen un pronóstico sombrío. Esto sigue siendo cierto, aún con los avances que se esbozan a continuación.
EVOLUCIÓN HISTÓRICA DEL TRATAMIENTO HASTA EL AÑO 2000
La leucemia mieloide crónica fue, posiblemente, descrita a principios de siglo XIX. Durante el siglo XIX se administraban agentes arsenicales que ofrecían algo de beneficio sintomático. En la primera mitad del siglo XX se utilizó radioterapia, también con modesta actividad antineoplásica, pero con mejoría sintomática. Durante los 50’s se trató con citostáticos convencionales. Específicamente, se utilizó el BUSULFÁN, un agente alquilante oral que disminuía la mieloproliferación, sin modificar la expresión del cromosoma Ph (El cromosoma Ph fue descrito en 1960). El busulfán no incrementó en forma apreciable la supervivencia, pero mejoraba el recuento de glóbulos blancos y disminuía la esplenomegalia en forma importante. Como agente paliativo fue muy apreciado por pacientes y médicos. Como todos los agentes alquilantes, el busulfán aumentaba la leucemogénesis causando una progresión más temprana a leucemia mieloide aguda en algunos pacientes con CML. Otras toxicidades como mielosupresiones prolongadas, y la toxicidad pulmonar, hacen del busulfán un agente de difícil manejo. Posteriormente, se remplazó el busulfán por la hidroxicarbamida (hidroxiúrea), un antimetabolito que inhibe de ribonucleótido reductasa disminuyendo el aporte de desoxiribonucleótidos para la síntes de DNA. La hidroxiúrea es más fácil de utilizar, menos tóxica para el paciente, y sin el potencial leucemogénico de los alquilantes. Al igual que todos los tratamientos previos, la hidroxiúrea no afectaba la expresión del Ph. Sólo modificaba el fenotipo proliferativo. La supervivencia, por lo tanto, no se veía afectada en forma sustancial pues los pacientes evolucionaban hacias las crisis blásticas en forma ineluctable.
El panorama cambió en forma importante en los 1980’s con la incorporación de dos tecnologías distintas para el manejo de las leucemias: trasplante de médula ósea e interferón alfa. El trasplante alogénico de médula ósea con médula de un donante intrafamiliar histocompatible se convirtió en la única posibilidad de curación para los pacientes con esta enfermedad. El alotrasplante era, y es, una modalidad que no está disponible para todo el mundo pues requiere de donantes histocompatibles: que compartan antígenos de HLA Clase I y II con el receptor. La probabilidad de tener un donante histocompatible varía ampliamente en los diferentes paises, pero está en el orden del 20-70%. La otra limitación del alotrasplante es su toxicidad: aproximadamente el 20% de los pacientes fallecen como resultado de toxicidades asociadas al trasplante. El trasplante convencional es mieloablativo, es decir, destruye la médula ósea del receptor y la reconstitución hematológica (injerto) es establecida con la médula del donante. La aplasia medular profunda durante el intervalo de varias semanas entre la ablación completa medular durante el acondicionamiento pretrasplante y el injerto de la médula infundida es un período altamente vulnerable a infecciones y otras complicaciones que pueden causar la muerte. La toxicidad principal del alotrasplante es la enfermedad injerto contra huésped (GVHD por sus siglas en inglés: Graft Versus Host Disease), en la que las células inmunológicas trasplantadas atacan al receptor causando, entre otras cosas, susceptibilidad a las infecciones y lesión de órganos que pueden terminar con la muerte. El riesgo y severidad del GVHD es mayor en pacientes adultos. La fase en la que se practique el trasplante también es importante, mientras más avanzada la enfermedad, menor la probabilidad de eficacia del alotrasplante. Se considera que el trasplante debe ser prácticado dentro del primer año del diagnóstico para obtener los resultados óptimos (esto parece aplicar sólo para la era anterior al uso de tirosina kinasas, ver abajo). Por todas estas razones, la supervivencia a largo plazo de pacientes con CML alotrasplantados es de tan sólo el 50%.
El interferón alfa se introdujo también en los 80’s modificando, por vez primera, la expresión del cromosoma Ph. Causando normalización del hemograma, con resolución de la esplenomegalia (Fenómeno denominado remisión hematológica) y disminuyendo la proporción de metafases en la médula ósea que exhibían el cromosoma Ph (fenómeno denominado respuesta citogenética). Las respuestas citogenéticas completas (no metafases con cromosoma Ph en la médula ósea) se observan en 20-30% de los pacientes con interferón. Se estableció que los pacientes que exhibían respuesta citogenética completa con el interferón tenían una supervivencia mayor que los que no. Con el interferón alfa (con o sin citarabina adicional), se incrementó la supervivencia mediana de pacientes con CML a unos 6-7 años. El interferón alfa causa fiebre, mialgias, astenia, depresión, etc; y requiere de una administración parenteral varias veces por semana. A pesar de esto, el interferón fue un avance real para los pacientes con CML.
Entre los 1980’s y el 2000 el tratamiento de los pacientes con CML era: alotrasplante de médula ósea para los pacientes con donante histocompatibles y relativamente jóvenes (menores de 50 años); o interferón para todos los demás. El CML se constituyó en la primera indicación para trasplante alogénico de médula ósea. Como estaban las cosas a finales del siglo XX, el progreso en la terapéutica de la leucemia mieloide crónica había sido dramático: curación de la mitad de los trasplantados e incremento en la supervivencia mediana de los tratados con interferón. Nada mal en comparación con otras enfermedades neoplásicas. Pero la adopción de tratamientos se basaba en la observación más o menos aleatoria de respuestas encontradas con diferentes medicamentos. Este método empírico ha sido el utilizado durante prácticamente toda la corta historia de la oncología.
INHIBIDORES DE TIROSINA KINASA EN LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
Desde el año 2000, el pronóstico de los pacientes con CML ha cambiado en forma DRAMÁTICA, convirtiéndose en una enfermedad indolente, con una supervivencia a 5 años del 90%, e incrementando (aproximadamente 5% fallecen de causas no relacionadas con la leucemia). La prevalencia de pacientes con CML está incrementando en forma dramática – simplemente no se están muriendo. Todo esto es el resultado de la incorporación de inhibidores de tirosina kinasa blanco dirigidas al bcr/abl y su impacto. Tal vez la enseñanza más importante de toda esta historia es que, nuevamente, la comprensión profunda de la naturaleza del problema y la búsqueda de solución basada en ese conocimiento, es la forma más eficaz de avanzar en la medicina.
Durante los 1990’s Brian Druker y los investigadores de Ciba-Geigy (posteriormente se unieron a Sandoz para conformar Novartis Pharma) estudiaron el imatinib (un compuesto 2-fenilaminopirimidina). ¿Por qué? Veamos.
BIOLOGÍA DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
Como hemos visto, la leucemia mieloide crónica es una enfermedad causada por un solo gen anormal (al menos en la fase crónica) producto de la translocación t(9;22) característica de la enfermedad. Este gen es el BCR/ABL y es la resultante de la fusión del gen ABL del cromosoma 9 y del gen BCR que proviene del cromosoma 22. Las vías de transducción activadas por el BCR/ABL incluyen: RAS, fosfatidilinositol 3-kinasa y AKT, y STAT-5. Las células progenitoras bcr/abl positivas son particularmente susceptibles a la adquisición espontánea de cambios genéticos y citogenéticos adicionales. Ese fenómeno se denomina inestabilidad genómica. Esta evolución citogenética se puede observar cuando se progresa a fases más avanzadas con cambios comunes como +8, iso-17q y un segundo Ph). La evolución a la crisis blástica ocurre, posiblemente, por la activación de oncogenes además del BCR/ABL; mutaciones y deleciones del p53, p16, RB, MYC, EV11, y otros han sido descritos, pero no hay un patrón consistente.
El imatinib es un medicamento oral que se une al bolsillo que liga el ATP de la proteina bcr/abl, impidiendo la fosforilación de sus sustratos, silenciándola. Los estudios preliminares mostraron algunas respuestas en pacientes con fases avanzadas de la enfermedad y se procedió al estudio fase III en pacientes que no habían sido previamente tratados. En este ensayo clínico iniciado en el año 2000 y denominado IRIS se incluyeron 1106 pacientes de 16 paises con CML en fase crónica. Un grupo fue aleatorizado a la terapia convencional (interferón + citarabina) y el otro grupo recibió mesilato de imatinib 400 mg vía oral cada día. Los reportes preliminares presentados en el 2003 con un seguimiento mediano de 19 meses mostraron que los pacientes con imatinib obtenían una mayor respuesta hematológica, citogenética mayor y citogenética completa (ver abajo en valoración de la respuesta en leucemia mieloide crónica) del orden del 96%, 87% y 76%, respectivamente. Con seguimiento mediano de 5 años se encontró que la respuesta hematológica completa y la citogenética completa fue de 98% y 96%, respectivamente (O'Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al, the IRIS Investigators, Imatinib Compared with Interferon and Low-Dose Cytarabine for Newly Diagnosed Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia N Engl J Med 2003 348: 994-1004). La supervivencia a 5 años del grupo que recibió imatinib desde el comienzo fue del 89.6% con progresión a fases aceleradas de sólo el 7% (Druker BJ, Guilhot F, O'Brien SG, et al, the IRIS Investigators, Five-Year Follow-up of Patients Receiving Imatinib for Chronic Myeloid Leukemia N Engl J Med 2006 355: 2408-2417 PMID: 17151364). Prácticamente todos los pacientes que se incluyeron en el grupo de interferón luego recibieron imatinib y por ello no se pudo, ni se podrá, establecer diferencias en la mortalidad entre los grupos iniciales del estudio (Fenómeno denominado como Cross-Over en la investigación científica y que dificulta la interpretación de la mortalidad como evento terminal en oncología).
El imatinib es un medicamento razonablemente bien tolerado con sólo un 5% de atrición por toxicidad.
TOXICIDAD DEL IMATINIB
Las toxicidades más comunes e importantes con la terapia con imatinib incluyen: neutropenia en 10 al 15%; trombocitopenia en 8%. En pacientes con leucemia mieloide crónica más avanzada los riesgos de estas toxicidades son mayores. Las náuseas y vómito ocurren en aproximadamente 40% y en 15%, respectivamente. Las náuseas y vómito asociados al imatinib son leves y se resuelven espontáneamente (autolimitados) en el 99%. Para las náuseas o vómito más severos, el médico puede recomendar el uso de medicamentos antieméticos. Se recomienda que el imatinib se tome con la comida más abundante del día para minimizar estos síntomas y la irritación gástrica. En pacientes con hernia hiatal o reflujo gastroesofágico se recomienda tomar el imatinib al menos 2 horas o más antes de acostarse. Para dosis mayores de 400 mg cada día, se recomienda tomar el imatinib en 2 dosis al día, con dos comidas diferentes. Aproximadamente el 30% experimentan diarrea, es severa en el 1%. El médico puede recomendar el uso de medicamentos antidiarreicos si la diarrea es molesta. Aproximadamente la mitad de los pacientes en imatinib experimentan edema, usualmente periorbitario o en los tobillos. En 1% de los pacientes tratados con imatinib se puede presentar anasarca. El médico puede recomendar maniobras como restringir la sal en la dieta o el uso de medicamentos para disminuir el edema en situaciones especiales. Aproximadamente 20% de los pacientes tratados con imatinib sienten calambres musculares, como otros síntomas, estos tienden a ser leves. El médico puede recomendar suplementos de calcio, magnesio u otros medicamentos que pueden ayudar a mejorar estos síntomas. Dolores óseos y en las articulaciones ocurren en 20-40%. El médico puede recomendar el uso de antiinflamatorios no esteroideos con o sin medicamentos para proteger el estómago en pacientes con historia de enfermedad ácido péptica. El uso de inhibidores cox-2 se puede considerar en pacientes con estos síntomas y recuentos plaquetarios menores de 100.000/mm3. Los exantemas (erupciones cutáneas) ocurren en 30% de los pacientes y son usualmente autolimitados. La toxicidad cutánea puede ser severa en menos del 1%. Se puede requerir de manejo agresivo por dermatología. La toxicidad hepática del imatinib es leve con elevaciones de las enzimas hepáticas en menos del 10%. La falla hepática asociada a imatinib es muy rara. Hay un reporte de una falla hepática en un paciente que tomó imatinib y que además estaba tomando acetaminofén en dosis altas. Debido a este caso aislado, se ha generado la recomendación de utilizar acetaminofén con moderación en pacientes que toman imatinib. Las dosis usuales de acetaminofén de 4 gramos / día parecen ser seguras. Aproximademente 30% de los pacientes que reciben imatinib sienten fatiga, es severa en el 1%. El aumento de peso ocurre en aproximadamente en 10%. El imatinib es metabolizado en el hígado y ello puede afectar los efectos de otros medicamentos que también se metabolizan en el hígado; o los medicamentos pueden afectar los niveles (y efectos) del imatinib. El médico debe ser conocedor de todos los medicamentos que el paciente consume (incluyendo los productos naturales o los medicamentos que no requieren de prescripción médica) para establecer si hay que hacer ajustes en las dosis del imatinib o alguna otra maniobra para maximizar la eficacia y la seguridad terapéutica. La incidencia de cardiomiopatía relacionada con imatinib es de aproximadamente 0.5-1%. Tiende a ocurrir en pacientes con otras comorbilidades que facilitan el desarrollo de esta complicación (Deininger, Michael W.N., O'Brien, Stephen G., Ford, John M., Druker, Brian J. Practical Management of Patients With Chronic Myeloid Leukemia Receiving Imatinib J Clin Oncol 2003 21: 1637-1647 PMID: 12668652)
USO CLÍNICO DEL IMATINIB
Los expertos recomiendan el siguiente protocolo de manejo para pacientes que reciben imatinib: Hemograma semanal por 1 mes, 2 veces por mes por 12 semanas, cada mes en adelante; Valoración de la respuesta citogenética en la médula ósea a los 3, 6 y 12 meses, y cada año en adelante; valoración de la respuesta molecular en sangre periférica cada 3 meses en pacientes que han obtenido respuesta citogenética completa. Algunos expertos (Moshe Talpaz, comunicación personal) recomiendan el seguimiento con ecocardiografía cada 2 años.
VALORACIÓN DE LA RESPUESTA EN LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
Respuesta hematológica completa: Leucocitos < 10.000/mm3; Plaquetas < 450.000/mm3, Mielocitos + Promielocitos < 5% de los leucocitos periféricos, no blastos circulantes, <5% basófilos, no esplenomegalia, no evidencia de fase acelerada o blástica por ningún test; Respuesta citogenética ausente: >95% de las metafases en médula ósea con cromosoma Filadelfia (Ph+); Respuesta citogenética mínima: Entre 66-95% de las metafases en médula ósea con cromosoma Filadelfia (Ph+); Respuesta citogenética menor: Entre 35% y 65% de las metafases en la médula ósea con cromosoma Filadelfia (Ph+); Respuesta citogenética parcial (RCP): <35% de las metafases en la médula ósea con cromosoma Filadelfia (Ph+); Respuesta citogenética completa: No Ph+ detectado en el cariotipo medular; Respuesta molecular completa: No se identificación de transcriptos; Respuesta molecular mayor: <=0.10; Recaida: Cualquiera de los siguientes: Progresión a crisis blástica o fase acelerada, pérdida de la respuesta hematológica, progresión de respuesta citogenética completa a menor, progresión de respuesta citogenética menor a >65 de metafases Ph+ (nota la pérdida de la respuesta molecular sin otra anormalidad no constituye criterio para recaida) (4).
DEFINICIÓN DE FALLA Y RESPUESTA SUBÓPTIMA
A los 3 meses: se denomina falla si no hay respuesta hematológica (enfermedad estable o progresión); se considera respuesta subóptima cuando no se obtiene respuesta hematológica completa. A los 6 meses: Se define falla si no hay una respuesta hematológica completa o sin respuesta citogenética (> 95% de las metafases son Ph+); se define como respuesta subóptima cuando hay una respuesta inferior a citogenética parcial (Ph+ en >35%). A los 12 meses: Se define como falla cuando hay una respuesta inferior a citogenética parcial (Ph+ en >35%); Se define como respuesta subóptima a cualquier respuesta inferior a respuesta citogenética completa. A los 18 meses: Se define falla como un respuesta inferior a respuesta citogenética completa; se define como respuesta subóptima cualquier respuesta inferior a Respuesta molecular mayor. En cualquier momento: Se considera falla cualquier pérdida de la respuesta hematológica completa, o pérdida de la respuesta citogenética completa, o mutación (de alto nivel de insensibilidad al imatinib). Se considera una respuesta subóptima cuando se detecta una anormalidad cromosómica adicional, pérdida de la respuesta molecular mayor, o mutación (de bajo nivel de insensibilidad para imatinib)
FALLA O INTOLERANCIA AL IMATINIB
En pacientes con intolerancia o falla al imatinib, se pueden utilizar otros inhibidores de la tirosina kinasa como el dasatinib o el nilotinib. También se puede considerar el trasplante alogénico en los pacientes que son candidatos potenciales. Una estrategia que se ha utilizado es duplicar la dosis de imatinib a 400 mg vía oral 2 veces por día. La probabilidad de respuesta citogenética completa en este grupo es del 16% que, como veremos, es inferior a las obtenidas con los inhibidores de tirosina kinasa de segunda generación y es claramente subóptima.
DASATINIB
El dasatinib es un inhibidor de mútiples tirosinas kinasas oral que es sustancialmente más potente al inhibir el bcr/abl que el imatinib. Los estudios iniciales con dasatinib en pacientes con falla o intolerancial al imatinib en CML en fase crónica mostraron una respuesta hematológica completa del 90%, con una respuesta citogenética completa del orden de casi 50% (40% en los pacientes con falla al imatinib) cuando recibían dasatinib 70 mg vía oral cada 12 horas. Con esta dosis se encontró mielosupresión importante (especialmente trombocitopenia) y derrame pleural severo en 6% de los pacientes. Estudios subsecuentes muestran que con atenuación de la dosis a 100 mg cada día se obtiene esencialmente la misma respuesta, con disminución de la toxicidad hematológica (Trombocitopenia importante en sólo 22%) y virtual desaparición del derrame pleural (1%, ninguno severo). El dasatinib fue desarrollado por Bristol Myers Squibb y está disponible en Colombia desde su lanzamiento, el 13 de Octubre de 2007.
NILOTINIB
El nilotinib es otro inhibidor oral del bcr/abl. A diferencia del dasatinib que inhibe múltiples tirosinas kinasas, el nilotinib sólo inhibe el bcr/abl y lo hace con mucha mayor potencia que el imatinib. Es como un “superimatinib”. Como no inhibe del PDGFR no causa sindrome de derrame capilar y no causa derrame pleural. La dosis inicial es de 400 mg vía oral cada 12 horas, que se puede escalar a 600 mg. La respuesta hematológica completa en pacientes que fallaron o no toleraron el imatinib es del 74%. La respuesta citogenética completa es del 34%. Numéricamente, ambos resultados son inferiores a los observados con dasatinib. Pero se deben evaluar los resultados más maduros y las comparaciones directas en ensayos clínicos futuros para sacar conclusiones sobre la relativa eficacia de ambos agentes. El nilotinib parece ser menos tóxico que el dasatinib con mielosupresión leve en 20%, incremento en las enzimas hepáticas en el 5%, elevación de la lipasa pancreática en menos del 5%. La atrición por toxicidad es de aproximadamente 5%. El nilotinib no está disponible en Colombia al momento de la elaboración de este documento (10/2007).
TERAPIA CONTRA EL BCR/ABL MUTADO T315I
Dentro de las mutaciones comunes del BCR/ABL que confieren resistencia al imatinib, sólo la T315I es refractaria a las tirosina kinasas de segunda línea como dasatinib y nilotinib. La mutación T315I es bloqueada por la MK-0457 que es un inhibidor parenteral de la aurora kinasa, entre otros. Los resultados preliminares de estudios fase I parecen mostrar algo de actividad en este raro subgrupo de pacientes. Hay otras drogas en investigación, habrá que esperar las presentaciones de los resultados en los congresos y publicaciones.
OTROS INHIBIDORES DE TIROSINA KINASA
Medicamentos como el Bosutinib (SKI-606) que es un inhibidor dual de las vías Src-abl parece ser tan eficaz como el dasatinib, es 200 veces más potente que el imatinib y no se asocia a retención de fluidos. Los estudios están en fase clínica inicial. No bloquea la mutación T315I del BCR/ABL.
PAPEL DEL TRASPLANTE EN CML EN LA ERA DE LAS TIROSINA KINASAS
Los espectaculares resultados con el imatinib, la existencia de dasatinib y nilotinib, la investigación activa de otra decena de compuestos potencialmente eficaces contra esta enfermedad han hecho que el alotrasplante de médula ósea no se utilice hoy en pacientes con CML en fase crónica en paises avanzados. Aún en el mejor de los escenarios, la mortalidad por trasplante es del 20-30%.
Un importante estudio realizado en Alemania nos permite vislumbrar el papel del alotrasplante en comparación con la terapia medicamentosa óptima. El estudio se inició en la era del interferón. Se incluyeron 621 pacientes. Los pacientes fueron aleatorizados para trasplante sólo si existían donantes relacionados (aproximadamente 120 pacientes). El resto de los pacientes recibieron la mejor terapia farmacológica. Las curvas de supervivencia de los primeros 8 años después del diagnóstico mostró mejor supervivencia en pacientes que recibieron terapia farmacológica al compararlos con trasplante (p=0.04), particularmente para pacientes de bajo riesgo. La mortalidad asociada a trasplante fue de aproximadamente 26%. El concepto de que el trasplante tiene una elevada mortalidad inicial, pero que luego se compensa con una mejor supervivencia global queda refutado por este estudio en CML, fase crónica. (Hehlmann R, Pfirrmann M, Hochhaus A, et al. Randomized comparison of primary allogeneic stem cell transplantation and best available drug treatment in chronic myeloid leukemia. Program and abstracts of the 48th Annual Meeting of the American Society of Hematology; December 9-12, 2006; Orlando, Florida. Abstract 427). En los paises avanzados, se recomienda trasplante para aquellos pacientes refractarios a tirosina kinasas, fases aceleradas y crisis blásticas.
Con el sistema de salud que tenemos en Colombia, y sabiendo que el beneficio del imatinib y otros inhibidores de las tirosina kinasas depende del cumplimiento disciplinado, sin la obstaculización a la que son objeto rutinariamente nuestros pacientes por diversas razones, yo considero que el alotrasplante continúa siendo una opción atractiva para los pacientes jóvenes, sin comorbilidades y con donante histocompatible. Es mejor un trasplante con 20-30% de mortalidad, que la casi segura realidad de que la enfermedad va a progresar porque un funcionario le niega el medicamento porque no está en el POS, o que se pierda el acceso al sistema de salud. Recuerden, se trata de un tratamiento por término indefinido.
LECTURA RECOMENDADA
• Goldman JM. How I treat chronic myeloid leukemia in the imatinib era Blood 110: 2828-2837, 2007
Este es un artículo que analiza los aspectos prácticos de manejo de pacientes con CML por uno de los expertos más importantes en el área. (Disponible en: http://bloodjournal.hematologylibrary.org/ accesado 14/10/2007)
Documento terminado en 14/10/2007.
Chronic myelogenous leukemia (CML) is a clonal disorder of the hematopoietic stem-cells characterzed in tis chronic phase by the proliferation of myeloid elements and splenomegaly. Without therapy, in 3-4 years CML patients progress into a blast crisis, akin to acute myelogenous leukemia, and die. CML is caused by tha activation of BCR/ABL fusion gene joined together by a translocation that involves chromosome 9 and 22, t(9;22), also know as Philadelphia chromosome. Bcr/abl fusion protein is a tyrosine kinase that causes downstream amplification of proliferative signals, blocks apoptosis, causes genomic instability, all of which are important to the natural history of the disease. Up until the 1980’s the therapy was directed at decreasing the proliferative phenotype with busulfan or hydroxyurea. The median survival increased to 5-6 years with such agents. Interferon alpha was introduced in the 1980’s with a minority of patients achieving complete cytogenetic responses. The median survival increased to 7-8 years with interferon alpha. Allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation (AHSCT) became a curative alternative to those patients who had a suitable donor, but with a high procedure related toxicity and mortality. With the advent of imatinib in the 2000, the outlook of CML patients had a dramatic change. Complete hematologic and cytogenetic responses are the rule. Both responses appear to be durable and progression-free survival at 5 years is close to 90%. The superiority of best-drug therapy over AHSCT has recently been proven, and AHSCT is no longer considered the preferred initial therapy by most experts. Newer agents such as dasatinib or nilotinib can be administered to most imatinib resistant patients. Complete hematologic responses are achieved in most patients, and major cytogenetic responses are reached in a significant fraction of them. Active research in this disease is likely to improve even more the outcomes of CML patients in the future.
INTRODUCCIÓN Y GENERALIDADES
La leucemia mieloide crónica (CML por sus siglas en inglés, Chronic Myelogenous Leukemia) es un desorden clonal de las células madres hematopoyéticas causada por la translocación t(9;22)(q34;q11) que da origen al cromosoma Philadelphia (Ph). Esta translocación hace que se cree una proteina híbrida, parte del cromosoma 9 y parte del cromosoma 22, denominada BCR/ABL. El BCR/ABL tiene una actividad tirosina kinasa constitutivamente activada (siempre está activa) y transfiere grupos fosfatos a residuos tirosina de otras proteinas intracelulares causando activación de diferentes cascadas que causan proliferación celular. Se desencadena un cuadro mieloproliferativo con leucocitosis y esplenomegalia, a menudo masiva. Otros elementos sanguíneos como las plaquetas y los glóbulos rojos permanecen relativamente normales. Con el paso del tiempo, nuevas anormalidades cromosomales se desarrollan en las células madres que han estado en ese estado de proliferación aumentada. Se cree que estas otras mutaciones hacen que cese el comportamiento relativamente benigno de la enfermedad durante la fase inicial (denominada fase crónica, CP, por sus siglas en inglés). En esta fase acelerada la proliferación continúa de los elementos mieloides ya con presencia de blastos circulantes y médula ósea, tienden a aumentar los síntomas constitucionales, y se desarrolla anemia y trombocitopenia. Sin tratamiento eficaz, los pacientes con CML sufren una crisis blástica que es indistinguible de una leucemia aguda (con fenotipo mieloide o, menos comunmente, linfoide). La crisis blástica es fatal. Sin tratamiento, la supervivencia mediana de los pacientes con leucemia mieloide crónica es de unos 3-4 años (con terapia paliativa).
En aproximadamente 5% de los pacientes que tienen un cuadro clínico sugestivo de CML no se les establece la presencia de cromosoma Philadelphia. Este grupo denominado CML Ph(-) constituye otra enfermedad con un pronóstico malo, más similar a los transtornos mielodisplásicos con proliferación, y no es el objeto de este documento.
La CML constituye aproximadamente el 7-15% de las leucemias; la edad mediana de ocurrencia es 55 años; la incidencia aumenta con la edad, aproximadamente 30% ocurre en mayores de 60 años. En Colombia, se estiman unos 500-600 casos nuevos por año (Incidencia:1.3 por 100.000 habitantes por año, en mayores de 80 años es 5/100.000 habitantes).
VALORACIÓN DEL PRONÓSTICO AL DIAGNÓSTICO
Cuando se establece el diagnóstico de CML se puede tratar de establecer en qué fase está: Fase crónica, acelerada o crisis blástica. Para ello se utilizan los siguientes criterios: Se define como crisis blástica la presencia de >30% de blastos o compromiso extramedular; se define como fase acelerada la presencia de cualquiera de los siguientes: blastos 15-30%, > 20% de basófilos, >30% de blastos más promielocitos en sangre periférica o médula ósea o recuento de plaquetas <100.000/mm3 (no relacionado con la terapia). Todos los otros pacientes, están en fase crónica.
Cuando los pacientes se diagnostican en fase crónica se trata también de establecer la probabilidad de que estos pacientes evolucionen a fase más avanzadas utilizando diferentes índices: Índice de Sokal (1984): 0.0116x(edad-43.4); 0.0345x(tamaño del bazo por debajo del reborde costal en centímetros-7.51); 0.188x((Recuento de plaquetas en #/uL /700)2 al cuadrado – 0.563); 0.0887x(recuento de mieloblastos en %-2.1). El riesgo se calcula con el exponencial de la suma de los factores. Se considera un puntaje de Sokal de bajo riesgo el < 0.8 y de alto riesgo el >= 0.8. Como el lector puede apreciar, gran parte de la supervivencia esperada del paciente con CML se gasta en calcular su Sokal, por ello – y porque el calculador oficial lo sacaron de la web – incorporé un calculador en mi servidor que hace el trabajo sucio en: http://mauriciolema.mysite4now.com/sokal.aspx - accesado en 10/2007. Índice de Hasford o Europeo: 0.666 cuando edad >= 50 años, 0.042 x tamaño del bazo por debajo del reborde costal en centímetros); 1.0956 cuando plaquetas >= 1500 / 10 a la 9/L: 0.0584 por % de mieloblastos; 0.0413 x % de eosinófilos; 0.2039 cuando basófilos >= 3%. Total por 1000. Se considera de bajo riesgo cuando el valor es menor o igual a 780. La sobrevida mediana de pacientes tratados con interferon alfa y Euro score > 780 fue de 42 meses comparado con 96 meses cuando el Euro score < 780 (un calculador del Euro score se encuentra en: http://www.pharmacoepi.de/cgi-bin/pharmacoepi/cmlscore.cgi - accesado en 10/2007). La premisa fundamental sobre la que se basan todas estas valoraciones pronósticas es que los pacientes que evolucionan a crisis blásticas tienen un pronóstico sombrío. Esto sigue siendo cierto, aún con los avances que se esbozan a continuación.
EVOLUCIÓN HISTÓRICA DEL TRATAMIENTO HASTA EL AÑO 2000
La leucemia mieloide crónica fue, posiblemente, descrita a principios de siglo XIX. Durante el siglo XIX se administraban agentes arsenicales que ofrecían algo de beneficio sintomático. En la primera mitad del siglo XX se utilizó radioterapia, también con modesta actividad antineoplásica, pero con mejoría sintomática. Durante los 50’s se trató con citostáticos convencionales. Específicamente, se utilizó el BUSULFÁN, un agente alquilante oral que disminuía la mieloproliferación, sin modificar la expresión del cromosoma Ph (El cromosoma Ph fue descrito en 1960). El busulfán no incrementó en forma apreciable la supervivencia, pero mejoraba el recuento de glóbulos blancos y disminuía la esplenomegalia en forma importante. Como agente paliativo fue muy apreciado por pacientes y médicos. Como todos los agentes alquilantes, el busulfán aumentaba la leucemogénesis causando una progresión más temprana a leucemia mieloide aguda en algunos pacientes con CML. Otras toxicidades como mielosupresiones prolongadas, y la toxicidad pulmonar, hacen del busulfán un agente de difícil manejo. Posteriormente, se remplazó el busulfán por la hidroxicarbamida (hidroxiúrea), un antimetabolito que inhibe de ribonucleótido reductasa disminuyendo el aporte de desoxiribonucleótidos para la síntes de DNA. La hidroxiúrea es más fácil de utilizar, menos tóxica para el paciente, y sin el potencial leucemogénico de los alquilantes. Al igual que todos los tratamientos previos, la hidroxiúrea no afectaba la expresión del Ph. Sólo modificaba el fenotipo proliferativo. La supervivencia, por lo tanto, no se veía afectada en forma sustancial pues los pacientes evolucionaban hacias las crisis blásticas en forma ineluctable.
El panorama cambió en forma importante en los 1980’s con la incorporación de dos tecnologías distintas para el manejo de las leucemias: trasplante de médula ósea e interferón alfa. El trasplante alogénico de médula ósea con médula de un donante intrafamiliar histocompatible se convirtió en la única posibilidad de curación para los pacientes con esta enfermedad. El alotrasplante era, y es, una modalidad que no está disponible para todo el mundo pues requiere de donantes histocompatibles: que compartan antígenos de HLA Clase I y II con el receptor. La probabilidad de tener un donante histocompatible varía ampliamente en los diferentes paises, pero está en el orden del 20-70%. La otra limitación del alotrasplante es su toxicidad: aproximadamente el 20% de los pacientes fallecen como resultado de toxicidades asociadas al trasplante. El trasplante convencional es mieloablativo, es decir, destruye la médula ósea del receptor y la reconstitución hematológica (injerto) es establecida con la médula del donante. La aplasia medular profunda durante el intervalo de varias semanas entre la ablación completa medular durante el acondicionamiento pretrasplante y el injerto de la médula infundida es un período altamente vulnerable a infecciones y otras complicaciones que pueden causar la muerte. La toxicidad principal del alotrasplante es la enfermedad injerto contra huésped (GVHD por sus siglas en inglés: Graft Versus Host Disease), en la que las células inmunológicas trasplantadas atacan al receptor causando, entre otras cosas, susceptibilidad a las infecciones y lesión de órganos que pueden terminar con la muerte. El riesgo y severidad del GVHD es mayor en pacientes adultos. La fase en la que se practique el trasplante también es importante, mientras más avanzada la enfermedad, menor la probabilidad de eficacia del alotrasplante. Se considera que el trasplante debe ser prácticado dentro del primer año del diagnóstico para obtener los resultados óptimos (esto parece aplicar sólo para la era anterior al uso de tirosina kinasas, ver abajo). Por todas estas razones, la supervivencia a largo plazo de pacientes con CML alotrasplantados es de tan sólo el 50%.
El interferón alfa se introdujo también en los 80’s modificando, por vez primera, la expresión del cromosoma Ph. Causando normalización del hemograma, con resolución de la esplenomegalia (Fenómeno denominado remisión hematológica) y disminuyendo la proporción de metafases en la médula ósea que exhibían el cromosoma Ph (fenómeno denominado respuesta citogenética). Las respuestas citogenéticas completas (no metafases con cromosoma Ph en la médula ósea) se observan en 20-30% de los pacientes con interferón. Se estableció que los pacientes que exhibían respuesta citogenética completa con el interferón tenían una supervivencia mayor que los que no. Con el interferón alfa (con o sin citarabina adicional), se incrementó la supervivencia mediana de pacientes con CML a unos 6-7 años. El interferón alfa causa fiebre, mialgias, astenia, depresión, etc; y requiere de una administración parenteral varias veces por semana. A pesar de esto, el interferón fue un avance real para los pacientes con CML.
Entre los 1980’s y el 2000 el tratamiento de los pacientes con CML era: alotrasplante de médula ósea para los pacientes con donante histocompatibles y relativamente jóvenes (menores de 50 años); o interferón para todos los demás. El CML se constituyó en la primera indicación para trasplante alogénico de médula ósea. Como estaban las cosas a finales del siglo XX, el progreso en la terapéutica de la leucemia mieloide crónica había sido dramático: curación de la mitad de los trasplantados e incremento en la supervivencia mediana de los tratados con interferón. Nada mal en comparación con otras enfermedades neoplásicas. Pero la adopción de tratamientos se basaba en la observación más o menos aleatoria de respuestas encontradas con diferentes medicamentos. Este método empírico ha sido el utilizado durante prácticamente toda la corta historia de la oncología.
INHIBIDORES DE TIROSINA KINASA EN LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
Desde el año 2000, el pronóstico de los pacientes con CML ha cambiado en forma DRAMÁTICA, convirtiéndose en una enfermedad indolente, con una supervivencia a 5 años del 90%, e incrementando (aproximadamente 5% fallecen de causas no relacionadas con la leucemia). La prevalencia de pacientes con CML está incrementando en forma dramática – simplemente no se están muriendo. Todo esto es el resultado de la incorporación de inhibidores de tirosina kinasa blanco dirigidas al bcr/abl y su impacto. Tal vez la enseñanza más importante de toda esta historia es que, nuevamente, la comprensión profunda de la naturaleza del problema y la búsqueda de solución basada en ese conocimiento, es la forma más eficaz de avanzar en la medicina.
Durante los 1990’s Brian Druker y los investigadores de Ciba-Geigy (posteriormente se unieron a Sandoz para conformar Novartis Pharma) estudiaron el imatinib (un compuesto 2-fenilaminopirimidina). ¿Por qué? Veamos.
BIOLOGÍA DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
Como hemos visto, la leucemia mieloide crónica es una enfermedad causada por un solo gen anormal (al menos en la fase crónica) producto de la translocación t(9;22) característica de la enfermedad. Este gen es el BCR/ABL y es la resultante de la fusión del gen ABL del cromosoma 9 y del gen BCR que proviene del cromosoma 22. Las vías de transducción activadas por el BCR/ABL incluyen: RAS, fosfatidilinositol 3-kinasa y AKT, y STAT-5. Las células progenitoras bcr/abl positivas son particularmente susceptibles a la adquisición espontánea de cambios genéticos y citogenéticos adicionales. Ese fenómeno se denomina inestabilidad genómica. Esta evolución citogenética se puede observar cuando se progresa a fases más avanzadas con cambios comunes como +8, iso-17q y un segundo Ph). La evolución a la crisis blástica ocurre, posiblemente, por la activación de oncogenes además del BCR/ABL; mutaciones y deleciones del p53, p16, RB, MYC, EV11, y otros han sido descritos, pero no hay un patrón consistente.
El imatinib es un medicamento oral que se une al bolsillo que liga el ATP de la proteina bcr/abl, impidiendo la fosforilación de sus sustratos, silenciándola. Los estudios preliminares mostraron algunas respuestas en pacientes con fases avanzadas de la enfermedad y se procedió al estudio fase III en pacientes que no habían sido previamente tratados. En este ensayo clínico iniciado en el año 2000 y denominado IRIS se incluyeron 1106 pacientes de 16 paises con CML en fase crónica. Un grupo fue aleatorizado a la terapia convencional (interferón + citarabina) y el otro grupo recibió mesilato de imatinib 400 mg vía oral cada día. Los reportes preliminares presentados en el 2003 con un seguimiento mediano de 19 meses mostraron que los pacientes con imatinib obtenían una mayor respuesta hematológica, citogenética mayor y citogenética completa (ver abajo en valoración de la respuesta en leucemia mieloide crónica) del orden del 96%, 87% y 76%, respectivamente. Con seguimiento mediano de 5 años se encontró que la respuesta hematológica completa y la citogenética completa fue de 98% y 96%, respectivamente (O'Brien SG, Guilhot F, Larson RA, et al, the IRIS Investigators, Imatinib Compared with Interferon and Low-Dose Cytarabine for Newly Diagnosed Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia N Engl J Med 2003 348: 994-1004). La supervivencia a 5 años del grupo que recibió imatinib desde el comienzo fue del 89.6% con progresión a fases aceleradas de sólo el 7% (Druker BJ, Guilhot F, O'Brien SG, et al, the IRIS Investigators, Five-Year Follow-up of Patients Receiving Imatinib for Chronic Myeloid Leukemia N Engl J Med 2006 355: 2408-2417 PMID: 17151364). Prácticamente todos los pacientes que se incluyeron en el grupo de interferón luego recibieron imatinib y por ello no se pudo, ni se podrá, establecer diferencias en la mortalidad entre los grupos iniciales del estudio (Fenómeno denominado como Cross-Over en la investigación científica y que dificulta la interpretación de la mortalidad como evento terminal en oncología).
El imatinib es un medicamento razonablemente bien tolerado con sólo un 5% de atrición por toxicidad.
TOXICIDAD DEL IMATINIB
Las toxicidades más comunes e importantes con la terapia con imatinib incluyen: neutropenia en 10 al 15%; trombocitopenia en 8%. En pacientes con leucemia mieloide crónica más avanzada los riesgos de estas toxicidades son mayores. Las náuseas y vómito ocurren en aproximadamente 40% y en 15%, respectivamente. Las náuseas y vómito asociados al imatinib son leves y se resuelven espontáneamente (autolimitados) en el 99%. Para las náuseas o vómito más severos, el médico puede recomendar el uso de medicamentos antieméticos. Se recomienda que el imatinib se tome con la comida más abundante del día para minimizar estos síntomas y la irritación gástrica. En pacientes con hernia hiatal o reflujo gastroesofágico se recomienda tomar el imatinib al menos 2 horas o más antes de acostarse. Para dosis mayores de 400 mg cada día, se recomienda tomar el imatinib en 2 dosis al día, con dos comidas diferentes. Aproximadamente el 30% experimentan diarrea, es severa en el 1%. El médico puede recomendar el uso de medicamentos antidiarreicos si la diarrea es molesta. Aproximadamente la mitad de los pacientes en imatinib experimentan edema, usualmente periorbitario o en los tobillos. En 1% de los pacientes tratados con imatinib se puede presentar anasarca. El médico puede recomendar maniobras como restringir la sal en la dieta o el uso de medicamentos para disminuir el edema en situaciones especiales. Aproximadamente 20% de los pacientes tratados con imatinib sienten calambres musculares, como otros síntomas, estos tienden a ser leves. El médico puede recomendar suplementos de calcio, magnesio u otros medicamentos que pueden ayudar a mejorar estos síntomas. Dolores óseos y en las articulaciones ocurren en 20-40%. El médico puede recomendar el uso de antiinflamatorios no esteroideos con o sin medicamentos para proteger el estómago en pacientes con historia de enfermedad ácido péptica. El uso de inhibidores cox-2 se puede considerar en pacientes con estos síntomas y recuentos plaquetarios menores de 100.000/mm3. Los exantemas (erupciones cutáneas) ocurren en 30% de los pacientes y son usualmente autolimitados. La toxicidad cutánea puede ser severa en menos del 1%. Se puede requerir de manejo agresivo por dermatología. La toxicidad hepática del imatinib es leve con elevaciones de las enzimas hepáticas en menos del 10%. La falla hepática asociada a imatinib es muy rara. Hay un reporte de una falla hepática en un paciente que tomó imatinib y que además estaba tomando acetaminofén en dosis altas. Debido a este caso aislado, se ha generado la recomendación de utilizar acetaminofén con moderación en pacientes que toman imatinib. Las dosis usuales de acetaminofén de 4 gramos / día parecen ser seguras. Aproximademente 30% de los pacientes que reciben imatinib sienten fatiga, es severa en el 1%. El aumento de peso ocurre en aproximadamente en 10%. El imatinib es metabolizado en el hígado y ello puede afectar los efectos de otros medicamentos que también se metabolizan en el hígado; o los medicamentos pueden afectar los niveles (y efectos) del imatinib. El médico debe ser conocedor de todos los medicamentos que el paciente consume (incluyendo los productos naturales o los medicamentos que no requieren de prescripción médica) para establecer si hay que hacer ajustes en las dosis del imatinib o alguna otra maniobra para maximizar la eficacia y la seguridad terapéutica. La incidencia de cardiomiopatía relacionada con imatinib es de aproximadamente 0.5-1%. Tiende a ocurrir en pacientes con otras comorbilidades que facilitan el desarrollo de esta complicación (Deininger, Michael W.N., O'Brien, Stephen G., Ford, John M., Druker, Brian J. Practical Management of Patients With Chronic Myeloid Leukemia Receiving Imatinib J Clin Oncol 2003 21: 1637-1647 PMID: 12668652)
USO CLÍNICO DEL IMATINIB
Los expertos recomiendan el siguiente protocolo de manejo para pacientes que reciben imatinib: Hemograma semanal por 1 mes, 2 veces por mes por 12 semanas, cada mes en adelante; Valoración de la respuesta citogenética en la médula ósea a los 3, 6 y 12 meses, y cada año en adelante; valoración de la respuesta molecular en sangre periférica cada 3 meses en pacientes que han obtenido respuesta citogenética completa. Algunos expertos (Moshe Talpaz, comunicación personal) recomiendan el seguimiento con ecocardiografía cada 2 años.
VALORACIÓN DE LA RESPUESTA EN LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
Respuesta hematológica completa: Leucocitos < 10.000/mm3; Plaquetas < 450.000/mm3, Mielocitos + Promielocitos < 5% de los leucocitos periféricos, no blastos circulantes, <5% basófilos, no esplenomegalia, no evidencia de fase acelerada o blástica por ningún test; Respuesta citogenética ausente: >95% de las metafases en médula ósea con cromosoma Filadelfia (Ph+); Respuesta citogenética mínima: Entre 66-95% de las metafases en médula ósea con cromosoma Filadelfia (Ph+); Respuesta citogenética menor: Entre 35% y 65% de las metafases en la médula ósea con cromosoma Filadelfia (Ph+); Respuesta citogenética parcial (RCP): <35% de las metafases en la médula ósea con cromosoma Filadelfia (Ph+); Respuesta citogenética completa: No Ph+ detectado en el cariotipo medular; Respuesta molecular completa: No se identificación de transcriptos; Respuesta molecular mayor: <=0.10; Recaida: Cualquiera de los siguientes: Progresión a crisis blástica o fase acelerada, pérdida de la respuesta hematológica, progresión de respuesta citogenética completa a menor, progresión de respuesta citogenética menor a >65 de metafases Ph+ (nota la pérdida de la respuesta molecular sin otra anormalidad no constituye criterio para recaida) (4).
DEFINICIÓN DE FALLA Y RESPUESTA SUBÓPTIMA
A los 3 meses: se denomina falla si no hay respuesta hematológica (enfermedad estable o progresión); se considera respuesta subóptima cuando no se obtiene respuesta hematológica completa. A los 6 meses: Se define falla si no hay una respuesta hematológica completa o sin respuesta citogenética (> 95% de las metafases son Ph+); se define como respuesta subóptima cuando hay una respuesta inferior a citogenética parcial (Ph+ en >35%). A los 12 meses: Se define como falla cuando hay una respuesta inferior a citogenética parcial (Ph+ en >35%); Se define como respuesta subóptima a cualquier respuesta inferior a respuesta citogenética completa. A los 18 meses: Se define falla como un respuesta inferior a respuesta citogenética completa; se define como respuesta subóptima cualquier respuesta inferior a Respuesta molecular mayor. En cualquier momento: Se considera falla cualquier pérdida de la respuesta hematológica completa, o pérdida de la respuesta citogenética completa, o mutación (de alto nivel de insensibilidad al imatinib). Se considera una respuesta subóptima cuando se detecta una anormalidad cromosómica adicional, pérdida de la respuesta molecular mayor, o mutación (de bajo nivel de insensibilidad para imatinib)
FALLA O INTOLERANCIA AL IMATINIB
En pacientes con intolerancia o falla al imatinib, se pueden utilizar otros inhibidores de la tirosina kinasa como el dasatinib o el nilotinib. También se puede considerar el trasplante alogénico en los pacientes que son candidatos potenciales. Una estrategia que se ha utilizado es duplicar la dosis de imatinib a 400 mg vía oral 2 veces por día. La probabilidad de respuesta citogenética completa en este grupo es del 16% que, como veremos, es inferior a las obtenidas con los inhibidores de tirosina kinasa de segunda generación y es claramente subóptima.
DASATINIB
El dasatinib es un inhibidor de mútiples tirosinas kinasas oral que es sustancialmente más potente al inhibir el bcr/abl que el imatinib. Los estudios iniciales con dasatinib en pacientes con falla o intolerancial al imatinib en CML en fase crónica mostraron una respuesta hematológica completa del 90%, con una respuesta citogenética completa del orden de casi 50% (40% en los pacientes con falla al imatinib) cuando recibían dasatinib 70 mg vía oral cada 12 horas. Con esta dosis se encontró mielosupresión importante (especialmente trombocitopenia) y derrame pleural severo en 6% de los pacientes. Estudios subsecuentes muestran que con atenuación de la dosis a 100 mg cada día se obtiene esencialmente la misma respuesta, con disminución de la toxicidad hematológica (Trombocitopenia importante en sólo 22%) y virtual desaparición del derrame pleural (1%, ninguno severo). El dasatinib fue desarrollado por Bristol Myers Squibb y está disponible en Colombia desde su lanzamiento, el 13 de Octubre de 2007.
NILOTINIB
El nilotinib es otro inhibidor oral del bcr/abl. A diferencia del dasatinib que inhibe múltiples tirosinas kinasas, el nilotinib sólo inhibe el bcr/abl y lo hace con mucha mayor potencia que el imatinib. Es como un “superimatinib”. Como no inhibe del PDGFR no causa sindrome de derrame capilar y no causa derrame pleural. La dosis inicial es de 400 mg vía oral cada 12 horas, que se puede escalar a 600 mg. La respuesta hematológica completa en pacientes que fallaron o no toleraron el imatinib es del 74%. La respuesta citogenética completa es del 34%. Numéricamente, ambos resultados son inferiores a los observados con dasatinib. Pero se deben evaluar los resultados más maduros y las comparaciones directas en ensayos clínicos futuros para sacar conclusiones sobre la relativa eficacia de ambos agentes. El nilotinib parece ser menos tóxico que el dasatinib con mielosupresión leve en 20%, incremento en las enzimas hepáticas en el 5%, elevación de la lipasa pancreática en menos del 5%. La atrición por toxicidad es de aproximadamente 5%. El nilotinib no está disponible en Colombia al momento de la elaboración de este documento (10/2007).
TERAPIA CONTRA EL BCR/ABL MUTADO T315I
Dentro de las mutaciones comunes del BCR/ABL que confieren resistencia al imatinib, sólo la T315I es refractaria a las tirosina kinasas de segunda línea como dasatinib y nilotinib. La mutación T315I es bloqueada por la MK-0457 que es un inhibidor parenteral de la aurora kinasa, entre otros. Los resultados preliminares de estudios fase I parecen mostrar algo de actividad en este raro subgrupo de pacientes. Hay otras drogas en investigación, habrá que esperar las presentaciones de los resultados en los congresos y publicaciones.
OTROS INHIBIDORES DE TIROSINA KINASA
Medicamentos como el Bosutinib (SKI-606) que es un inhibidor dual de las vías Src-abl parece ser tan eficaz como el dasatinib, es 200 veces más potente que el imatinib y no se asocia a retención de fluidos. Los estudios están en fase clínica inicial. No bloquea la mutación T315I del BCR/ABL.
PAPEL DEL TRASPLANTE EN CML EN LA ERA DE LAS TIROSINA KINASAS
Los espectaculares resultados con el imatinib, la existencia de dasatinib y nilotinib, la investigación activa de otra decena de compuestos potencialmente eficaces contra esta enfermedad han hecho que el alotrasplante de médula ósea no se utilice hoy en pacientes con CML en fase crónica en paises avanzados. Aún en el mejor de los escenarios, la mortalidad por trasplante es del 20-30%.
Un importante estudio realizado en Alemania nos permite vislumbrar el papel del alotrasplante en comparación con la terapia medicamentosa óptima. El estudio se inició en la era del interferón. Se incluyeron 621 pacientes. Los pacientes fueron aleatorizados para trasplante sólo si existían donantes relacionados (aproximadamente 120 pacientes). El resto de los pacientes recibieron la mejor terapia farmacológica. Las curvas de supervivencia de los primeros 8 años después del diagnóstico mostró mejor supervivencia en pacientes que recibieron terapia farmacológica al compararlos con trasplante (p=0.04), particularmente para pacientes de bajo riesgo. La mortalidad asociada a trasplante fue de aproximadamente 26%. El concepto de que el trasplante tiene una elevada mortalidad inicial, pero que luego se compensa con una mejor supervivencia global queda refutado por este estudio en CML, fase crónica. (Hehlmann R, Pfirrmann M, Hochhaus A, et al. Randomized comparison of primary allogeneic stem cell transplantation and best available drug treatment in chronic myeloid leukemia. Program and abstracts of the 48th Annual Meeting of the American Society of Hematology; December 9-12, 2006; Orlando, Florida. Abstract 427). En los paises avanzados, se recomienda trasplante para aquellos pacientes refractarios a tirosina kinasas, fases aceleradas y crisis blásticas.
Con el sistema de salud que tenemos en Colombia, y sabiendo que el beneficio del imatinib y otros inhibidores de las tirosina kinasas depende del cumplimiento disciplinado, sin la obstaculización a la que son objeto rutinariamente nuestros pacientes por diversas razones, yo considero que el alotrasplante continúa siendo una opción atractiva para los pacientes jóvenes, sin comorbilidades y con donante histocompatible. Es mejor un trasplante con 20-30% de mortalidad, que la casi segura realidad de que la enfermedad va a progresar porque un funcionario le niega el medicamento porque no está en el POS, o que se pierda el acceso al sistema de salud. Recuerden, se trata de un tratamiento por término indefinido.
LECTURA RECOMENDADA
• Goldman JM. How I treat chronic myeloid leukemia in the imatinib era Blood 110: 2828-2837, 2007
Este es un artículo que analiza los aspectos prácticos de manejo de pacientes con CML por uno de los expertos más importantes en el área. (Disponible en: http://bloodjournal.hematologylibrary.org/ accesado 14/10/2007)
Documento terminado en 14/10/2007.
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