Staff de Oncología - 2008 - 03 - Linfoma del manto con respuesta parcial luego de quimioterapia de salvamento con ICE

Paciente de sexo masculino, de 53 años de edad, sin antecedentes médicos de importancia. Fumador de lo equivalente a 1 paquete por día por 30 años. (Aproximadamente 219000 cigarrillos fumados). Sin alergias medicamentosas conocidas. Evaluado por oncología en 25/04/2006 con diagnóstico de Linfoma No Hodgkin Difuso. Con lesión de 2 años en la axila izquierda de crecimiento progresivo. Diagnóstico: Linfoma No Hodgkin - Histología: Difuso de células grandes - Estadío: IIA Voluminoso Fecha del diagnóstico 05/01/2006. Dimensiones: Masa axila (cm, Transversal) 20, Masa axila (cm, Cefalocaudal) 20 Leucocitos 8,7 Hematocrito: 49 Plaquetas: 312. Índice de Karnofsky: 90. No síntomas B. No se le ha practicado ninguna terapia al momento de mi primera evaluación. Recibe quimioterapia con CHOP x8 ciclos (entre 28/04/2006 y 22/09/2006) con respuesta clínica espectacular. En 14/09/2006 TAC de tórax: Disminución de los conglomerados ganglionares, con persistencia de lesiones de hasta 18 mm en el eje corto (I. Neurológico, Maurizio Massaro). Se remite a radioterapia. Regresa en 02/01/2007. Terminó radioterapia a campo comprometido en 18/11/2006. Regresa en 03/04/2007. Leucocitos (k/mm3): 8.9. Hematocrito (%): 47. Plaquetas (k/mm3): 330. LDH (U/L): 397. Regresa en 26/06/2007 muy angustiado porque le aparecieron lesiones subcutáneas en región clavicular izquierda, axilar izquierda y en parrilla costal izquierda. Leucocitos (k/mm3): 7.8. Hematocrito (%): 17. Plaquetas (k/mm3): 291. Creatinina (mg/dL); 406. Regresa en 31/07/2007. En 25/07/2007 TAC de tórax, abdomen y pelvis: Masa en mediastino anterosuperior hacia el espacio prevascular con rechazo de las estructuras vasculares de 4 cm; adenopatías axilares en cadena axilar y supraclavicular izquierdas de hasta 1.5 cm (I. Neurológico, Carmen Restrepo González). Creatinina (mg/dL); 0.87. Regresa en 30/10/2007. Muy molesto por las demoras en la atención. En 09/10/2007 Patología de masa cervical: Linfoma difuso de celula pequeña, se recomiendan estudios de inmunohistoquímica con CD3, CD20 y CD5; 0.85. VIH: NEGATIVO. Regresa en 20/11/2007 luego de ciclo de quimioterapia con ICE. Inició en: 03/11/2007. Con marcada disminución de las lesiones. Leucocitos (k/mm3): 12.84. Hematocrito (%): 41. Plaquetas (k/mm3): 144. Creatinina (mg/dL); 0.69. No trae resultado de inmunohistoquímica. Es transferido a otro servicio de la ciudad por su aseguradora. Regresa en 28/03/2008 luego de haber sido tratado en otro servicio con ICE hasta completar 4 ciclos de rescate con respuesta parcial y para consideración para trasplante de médula ósea. En la nota remisoria del nuevo hematólogo tratante se solicita trasplante autólogo para linfoma del manto en recaida quimiosensible con ICE; con persistencia de las adenopatías ganglionares exilares izquierda con conglomerado residual de 8 cm. No hay comorbilidades sustanciales. Recibió último ciclo de quimioterapia en 12/03/2008.

Propuesta. Se presenta para consideración de trasplante autólogo de céluas madres hematopoyéticas, luego de quimioterapia de altas dosis

Presenta: Mauricio Lema Medina

Staff de Oncología - 2008 - 02 - Linfoma difuso de células grandes con enfermedad residual luego de tratamiento inicial

Paciente de sexo masculino, que tiene 52 años al momento de mi primera evaluación. Estado civil: Divorciado, con 2 hijos al ingreso al servicio. Ocupación: Analista de sistemas. Natural de Málaga y residente en Medellín. Con historia de Hipertensión arterial. Las medicaciones que toma al momento de mi primera evaluación son: . Fumador de lo equivalente a 1 paquete por día por 25 años. (Aproximadamente 182500 cigarrillos fumados). Cesó en (mes/año): 07/1997. Sin alergias medicamentosas conocidas. Remitido con diagnóstico de Linfoma no Hodgkin, evaluado por vez primera por mí en 12/07/2007. Con dolor en la espalda que se irradiaba al abdomen superior en en 10/2006. El dolor poco a poco se concentró al abdomen superior. En ecografía abdominal mostraron lesiones retroperitoneales. Se hospitaliza y se le practican estudios que incluyen VIH NEGATIVO, TAC de tórax contrastado que muestra un nódulo pulmonar en el lóbulo medio derecho de 1 cm y una masa retroperitoneal superior de 11 cm que compromete el páncreas y el tronco celíaco y mesentéricos, con extensión nodular alrededor de los vasos mesentéricos superiores y el tronco celíaco. Se le practicó una biopsia dirigida por TAC que mostró un linfoma difuso de células grandes CD 20 positivo (Fenotipo B). La médula ósea no mostró compromiso neoplásico. El paciente tiene pérdida de 10 kg de peso. Trae: Leucocitos (k/mm3): 5. Hematocrito (%): 31. Plaquetas (k/mm3): 287. Creatinina (mg/dL); 1.31. Inició quimioterapia el 19/07/2007. Regresa en 29/08/2007 luego de ciclo de quimioterapia con CHOP. Inicia en fecha: 10/08/2007 (2). Trae los siguientes resultados: Leucocitos: 2.53k/mm3. Hematocrito: 25.9%. Plaquetas: 238k/mm3. Granulocitos: 1.9k/mm3. Regresa en 13/09/2007 luego de ciclo de quimioterapia con CHOP. Inicia en fecha: 31/08/2007. Con incremento de las hemorroides. Regresa en 11/10/2007 luego de ciclo de quimioterapia con CHOP. Inicia en fecha: 21/09/2007. Trae los siguientes resultados: Leucocitos: 6.3k/mm3. Hematocrito: 27%. Plaquetas: 479k/mm3. Regresa en 01/11/2007 luego de ciclo de quimioterapia con CHOP. Inicia en fecha: 12/10/2007. Leucocitos (k/mm3): 3.49. Hematocrito (%): 29. Plaquetas (k/mm3): 422. Regresa en 19/11/2007 luego de ciclo de quimioterapia con CHOP. Inicia en fecha: 02/11/2007. Trae los siguientes resultados: Creatinina: 1.17mg/dl. En 06/11/2007 Doppler venoso de miembros inferiores: Trombosis venosa profunda en proceso de recanalización de miembro inferior izquierda. En 13/11/2007 TAC de tórax contrastado: nódulo pulmonar derecho de 0.8 cm, estable; nódulo hepático inespecífico; masa retroperitoneal - interaortocava - que ha disminuido considerablemente de tamaño. Regresa en 10/12/2007 luego de ciclo de quimioterapia con CHOP. Inicia en fecha: 23/11/2007. Regresa en 03/01/2008 luego de ciclo de quimioterapia con CHOP. Inicia en fecha: 14/12/2007. Trae los siguientes resultados: Leucocitos: 1.59k/mm3. Hematocrito: 29%. Plaquetas: 243k/mm3. Creatinina: 1.04mg/dl. En 28/12/2007 TAC de tórax, abdomen: Conglomerado ganglionar retroperitoneal de hasta 45 mm, que englobe la arteria mesentérica superior y parte del tronco celíaco sin disminuir su calibre; hemangioma hepático IV A de 20 mm, trombosis de la vena esplénica. Regresa en 07/03/2008. Terminó la radioterapia. En 05/02/2008 Ecografía abdominal total: Cálculos renales bilaterales (IME, Juan David Guevara). La el 04/03/2008. Leucocitos (k/mm3): 4. Hematocrito (%): 41. Plaquetas (k/mm3): 125. En 04/03/2008 Terminó radioterapia a abdomen/paraaórtico con dosis total de 4500 cGy, en fracciones de 180 cGy. Regresa en 07/04/2008. En 30/03/2008 TAC de abdomen contrastado: Se observan conglomerados ganglionares retroperitoneales adyacentes al tronco celíaco y arteria mesentérica superior, a nivel inferior del páncreas, y en el mesenterio, con disminución sustancial del tamaño. En 31/03/2008 Eco duplex de miembros inferiores: recanalización del 90% del miembro inferior izquierdo (CES, Ana Lorena Cordovez). Leucocitos (k/mm3): 3.3. Hematocrito (%): 38. Plaquetas (k/mm3): 110. Creatinina (mg/dL); 1.16. LDH (U/L): 320.Paciente en muy buenas condiciones de salud, en otros aspectos.


Propuesta: Se presenta para consideración de quimioterapia de altas dosis seguido por rescate con células madres hematopoyéticas, previa quimioterapia de salvamento con ICE y purga in-vivo con rituximab

Presenta.Mauricio Lema Medina

Staff 2008-01 - Linfoma difuso de linfocitos pequeños, CD20 positivo, en recaida quimiosensible

Varón de 54 años, sin comorbilidades importantes, que se presentó al servicio en 20/06/2006. Con lesión tumoral en tejidos blandos de región frontal izquierda con compromiso de la piel de crecimiento progresivo de 4 meses de evolución. Se le practica una biopsia que muestra compromiso por LINFOMA NO HODGKIN con linfocitos pequeños e irregulares que infiltran toda la dermis. Los estudios de inmunohistoquímica muestran CD 20 POSITIVO y positividad focal para CD3 (UPB, 06-1341, Alejandro Vélez Hoyos, 25052006). El paciente tiene además linfadenopatía generalizada. Leucocitos (k/mm3): 19. Hematocrito (%): 47. Plaquetas (k/mm3): 231. LDH (U/L): 1079. AST (U/L): 40. ALT (U/L): 19. Fosfatasas alcalinas (U/L): 104. Colesterol total (mg/dL:) 220. Triglicéridos (mg/dL): 100. Glicemia (mg/dL): 76. En 16/06/2006 Ecografía abdominal total: Hepatomegalia con diámetro cráneocaudal de 16 cm, Esplenomegalia sin lesiones con 13 cm de longiud, Múltiples linfadenopatías retroperitoneales de ubicación retrocrural, mesentérica, tronco celíaco y en cadenas inguinofemorales (Dinámica IPS, José Luis Ascencio Lancheros). En 14/06/2006 Rayos X de tórax: No sugestivo de neoplasia (Sol María Vélez Posada). El paciente tiene síntomas B consistentes en fiebre y sudoración nocturna. No pérdida de peso. Sin compromiso de médula ósea. Se le practican 8 ciclos de CHOP con respuesta incompleta en el retroperitoneo. En 08/03/2007 Terminó curso de radioterapia ganglionar infradiafragmática en Y invertida que inició en 13/02/2007 con dosis total de 3600 cGy en fracciones de 200 cGy Con recaida en 14/01/2008: TAC de cuello tórax, abdomen y pelvis: Compromiso por enfermedad linfoproliferativa en cuello, mediastino, axilas, retroperitoneo, hilios pulmonares, raiz del mesenterio, cadena ilíaca derecha. En el cuello de hasta 3 cm. En la región paraaórtica de hasta 4 cm. En la cadena ilíaca derecha de hasta 2.8 cm. En región cervical de hasta 25 mm. Se inicia quimioterapia de rescate con Rituximab + ICE en 25/01/2008, con respuesta clínica espectacular. Luego del ciclo número 3, En 19/03/2008, se practica TAC de tórax, abdomen contrastado: Zona de engrosamiento mesentérico, con algunas imágenes nodulares en la raiz del mesenterio. Con disminución en los ganglios de la raiz del mesenterio.

Se presenta para: Quimioterapia de altas dosis con rescate de células madres hematopoyéticas autólogas

Presentado por: Mauricio Lema

What I learned in the Hospital Sírio Libanês São Paulo - 1

This first writing summarizes some key concepts of antiangiogenic therapy in cancer. It covers the talks by Carlos Gil Ferreira, Paulo M Hoff and Antonio Buzaid on angiogenesis, metastatic colorectal cancer and metastatic breast cancer, respectively. These talks were imparted at the Hospital Sirio Libanes, Sao Paulo, Brazil on february 28 and 29, 2008.

Written by Mauricio Lema Medina based on his notes and on the slides provided by the
lecturers.

On his talk on “Angiogenesis, The Importance of early and continuous exposure”, Dr. Carlos Gil Ferrerira of the Instuto Nacional de Cancer of Brazil, Rio de Janeiro, discussed the biologic basis of angiogenesis as a key factor for neoplastic proliferation. The importance of angiogenesis was recognized for the first time in 1971, by Judah Folkman. The Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) was isolated and cloned by Ferrara en 1989. The first clinical trials with antiangiogenic therapy were conducted in the late 1990s. These were negative. Bevacizumab – a monoclonal antibody that binds to VEGF – increased the survival of patients with advanced colorectal cancer in a pivotal trial, published in 2003 (1). Bevacizumab was FDA approved in 2004 as first-line therapy for metastatic colorectal cancer (along with chemotherapy).

Dr. Ferreira discusses the importance of the angiogenic switch by which a small avascular tumor releases pro angiogenic substances that foster new vessels formation that can support an increase in tumor size, allowing cellular proliferation. Of the host of angiogenic substances, VEGFa appears to be critical for this process. VEGFa is a 45 kDalton protein, with four common isoforms: p121, p165, p189, and p206, all of which are recognized by bevacizumab.

There are three types of VEGF receptors (VEGFR) located on the cell membrane of target tissues. The VEGFR1 and 2 appear to be involved in angiogenesis, whereas VEGFR3 appears to be related to lymphangiogenesis. VEGFa is one of the ligands of VEGFR1, and is the most important ligand of VEGFR2. These receptors cause proliferation through their tyrosine-kinase activities of their intracellular domains. The activation of these signals cause proliferation of endothelial cells and new vessel formation. These new vessels are “leaky” with increased permeability, enhancing tumor spread, and decreasing tumor penetration of cytotoxic agents. VEGF acts on NORMAL endothelial cells surrounding neoplastic cells. No normal process has been recognized to be VEGF dependent in adults. These last two characteristics make the VEGF-pathway very attractive to pharmacologic manipulation.

Most human tumors express VEGF. Close to 100% of patients with colorectal cancer, breast cancer and renal-cell carcinoma, Acute myeloid leukaemia and chronic myeloid leukaemia express VEGF. More than 50% of patients with lung cancer, also express VEGF. Of even more significance, overexpression of VEGF worsens the prognosis of the vast majority of tumors.

Several therapeutic strategies have been devised to counteract angiogenesis in neoplasia. These include anti VEGFr monoclonal antibodies, small tyrosine-kinase inhibitors, ribozymes, soluble VEGRr (VEGF-TRAP), and anti VEGF monoclonal antibodies (Bevacizumab).

Bevacizumab is a recombinant, humanized, IgG1 monoclonal antibody, based on the murine anti-VEGF MAb A4.6.1. Bevacizumab is 7% murine and 93% human, and it binds to all VEGF isoforms with high affinity (Kd = 8 × 10–10M). The terminal half-life or bevacizumab is 17-21 days.

MECHANISM OF ACTION
Bevacizumab may act against tumours in 3 ways: regression of existing tumour microvasculature; normalisation of surviving tumour vasculature; inhibition of tumour-vessel regrowth and neovascularisation.

Regression: Within 24 hours, inhibition of VEGF has been shown to inhibit endothelial cell proliferation and migration and to suppress new vascular sprouting (2, 14).

Normalization: Anti-VEGF therapy reverses structural and functional abnormalities in surviving tumour vasculature: normalises vessel size, shape and permeability (3); reduces intratumoural pressure (4,5); improves oxygenation. The normalization of the surviving tumour vasculature increases the delivery of chemotherapy agents to the cancer cells.

Pre-treatment with bevacizumab has increased by 46% the delivery of irinotecan to tumor cells (6). This has led to an increase in the response rate of 10-15% for those chemotherapy-treated patients receiving bevacizumab in colorectal cancer (1, 7, 8, 9). These findings have been confirmed in metastatic breast cancer, and NSCLC (10,11).

Inhibition of tumour-vessel regrowth and neovascularisation is the third mechanism of action of bevacizumab: it has been recognized that withdrawal of bevacizumab will eventually lead to re-growth of vessels (12, 13). This continuous inhibition of tumour-vessel formation may explain the 71% increase in the progression-free survival of patients continuously treated (1), compared to the paltry 21% increase of progression-free survival observed in the Tree -1 / -2 studies also in metastatic colorectal cancer (14). This mechanism appears to be important even after PROGRESSION of disease (at least in colorectal cancer), as shown in the BRITE study: patients that continued bevacizumab after progression, had a 10 month survival advantage over those who did not (15).

In conclusion, Bevacizumab has early effects: regression of neovasculature; normalization of surviving mature vasculature. These early events increase the response rate, and improve the ability to deliver cytotoxic agents to the cancer cells, respectively (1, 2, 5, 7, 8, 9, 10, 15, 17, 21, 22).
Bevacizumab also has continued effects with inhibition of growth of recurrent and new vessels (5, 16, 17). This translates into extended survival and delay of disease progression, potential for adjuvant treatment, and maintenance of stable disease through sustained inhibition of tumour growth (1, 7, 10, 9, 17-20)

References

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2. Baluk P, et al. Curr Opin Genet Dev 2005,
3. Jain RK. Nat Med 2001;7:987-9; Jain RK. Science 2005;307:58-62
4. Lee CG et al. Cancer Res 2000;60:5565-70
5. Willett CG et al. Nat Med 2004;10:145-7
6. Wildiers, et al. Br J Cancer 2003 (INCOMPLETE)
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8. Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005;23:1s(suppl;abs 2)
9. Miller K, Wang M, Gralow J et al. Paclitaxel plus Bevacizumab versus Paclitaxel Alone for Metastatic Breast Cancer N Engl J Med 2007 357: 2666-2676
10. Sandler AG, Robert PMC, Brahmer J, et al. Paclitaxel-Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non-Small-Cell Lung Cancer N Engl J Med 2006 355: 2542-2550)
11. Vosseler S, et al. Cancer Res 2005;65:1294-305
12. Mancuso JCI 2008;116-2610
13. Hochster HS, et al. Proc ASCO GI Cancers Symposium 2006;abs 244
14. Grothey, et al. ASCO 2007 (INCOMPLETE)
15. Gerber HP, et al. Cancer Res 2005;65:671-80;
16. Inai T, et al. Am J Pathol 2004;165:35-52
17. Yang JC, et al. N Engl J Med 2003;349:427-34
18. Hoff PM, et al. Oncology 2004;18(6):736-46
19. Venook A. Oncologist 2005;10:250-61;
20. Mass R, et al. J Clin Oncol 2005;23:249s(suppl;abs 3514)
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22. Burger RA, et al. J Clin Oncol 2005;23(suppl;abs 5009)


The second lecture was imparted by Paulo M. Hoff - Diretor Executivo Centro de Oncologia Hospital Sírio Libanês São Paulo SP, Brazil on “Anti-angiogenesis in the treatment of colorectal cancer”. Doctor Hoff starts by displaying all the new agents available today for the treatment of colorrectal cancer: fluoropyrimidine derivatives such as fluoruracil, capecitabine, FUDR, UFT; oxaliplatin; irinotecan; anti-VEGF like bevacizumab; and anti-EGFR agents including cetuximab and panitumomab.

Taken from the slide: “The N9741 study, conducted by Goldberg and colleagues, was a multicenter trial comparing combinations of 5-FU/LV, irinotecan, and oxaliplatin in patients with previously untreated metastatic CRC. The original study included 3 additional patient groups treated with 5-FU/LV plus oxaliplatin, 5-FU/LV plus irinotecan, or 5-FU/LV alone. The investigators, in collaboration with the North Central Cancer Treatment Group External Monitoring Committee, made the decision to delete these 3 arms of the study due to unexpected toxicity even after dose reduction, leaving only the FOLFOX4 and IROX arms and the IFL control regimen to be examined for efficacy and toxicity. Patients were randomly assigned to receive either IFL, FOLFOX4, or IROX. Assignment of patients was based on performance status score (0, 1/2), prior adjuvant chemotherapy (yes or no), prior immunotherapy (yes or no), age (<65 years or ≥65 years), and randomizing location. Eligible patients required at least one measurable lesion (≥2 cm in diameter) or assessable disease. Patient characteristics were similar across the 3 arms” (Goldberg, et al. J Clin Oncol 2004). This trial established FOLFOX as the reference standard for metastastic colorectal cancer because of a superior response rate as compared to IFL (45% vs 31%); better time to progression (8.7 months vs 6.9 months); and better median overall survival (19.5 months vs 14.8 months).

The next step was: “The efficacy 5-FU/LV in combination with irinotecan or oxaliplatin in patients with metastatic CRC has been well documented in various phase II trials. To determine the most effective sequence of therapy, researchers randomized patients receive either a 2-hour infusion of leucovorin (200 mg/m2 or 400 mg/m2) on day 1 and irinotecan (180 mg/m2) followed by bolus 5-FU (400 mg/m2) and a 46-hour infusion of 5-FU (2400-3000 mg/m2) every 2 weeks (FOLFIRI) or the same regimen with oxaliplatin (100 mg/m2) replacing irinotecan on day 1 (FOLFOX6). Patients received the assigned therapeutic regimen until progression or unacceptable toxicity, at which time they crossed over and received the alternate regimen. Patients in the FOLFIRI group were crossed over to receive FOLFOX6 and those in the FOLFOX6 group were crossed over to the FOLFIRI arm. Of 109 patients randomized to FOLFIRI treatment, 81 (74%) were switched to FOLFOX6. Of 111 patients randomized to FOLFOX6, 69 (62%) switched to FOLFIRI. Analyzing the results of the FOLFIRI vs FOLFOX 6 study, it appeared that neither sequence of administration appeared to convey any benefit over the other.1 First-line therapy with either FOLFOX 6 or FOLFIRI produced similar response rates (56% vs 54%, respectively). Median progression-free survival for Arm A (FOLFIRI®FOLFOX 6) and Arm B (FOLFOX 6®FOLFIRI) after first-line therapy was 8.5 and 8.0 months, respectively, and after second-line therapy was 14.2 months for Arm A and 10.9 months for Arm B; however, these differences were not statistically significant. Overall survival of patients in treatment Arm A was similar to that in treatment Arm B (21.5 vs 20.6 months, respectively). Following first-line treatment, more patients had grade 3/4 neutropenia (44% vs 25%) and neurotoxicity (34% vs 0%) with FOLFOX 6 than with FOLFIRI.2 Patients receiving FOLFIRI experienced more frequent grade 3/4 nausea (13% vs 3%), stomatitis (10% vs 1%), and grade 2 alopecia (24% vs 9%) than patients receiving FOLFOX 6. The incidence of grade 3/4 diarrhea was similar in the two arms (15% in both). Preliminary results from another, more recent trial comparing FOLFOX and FOLFIRI in patients with advanced CRC suggested little difference between the two regimens in terms of major response (36% vs 34%, respectively). FOLFIRI was associated with higher incidences of grade 3/4 diarrhea (12% vs 4%) and grade 2 alopecia (42% vs 22%), compared with FOLFOX, however, as with the Tournigand trial, more patients receiving FOLFOX experienced neurological toxicities (44% vs 0%) compared with the FOLFIRI regimen. (Tournigand C, Andre T, Achille E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX 6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol. 2004;22:229-237; Hobday T, Goldberg M. Perspectives on the role of sequential or combination chemotherapy for first-line and salvage therapy in advanced colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer. 2002;2:161-169; Colucci G et al. Preliminary results of a randomized multicenter trial of the Gruppo Oncologico Italia Meridinale (GOIM) comparing FOLFIRI vs FOLFOX in advanced colorectal cancer (ACC) patients [abstract]. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:255. Abstract 1021)

“An updated meta-analysis has confirmed their earlier report exposing patients with advanced colorectal cancer (CRC) to all active cytotoxic lines during the course of treatment improves overall survival (OS). In this report, Grothey and Sargent analyzed data from 21 arms of 11 published phase III trials, which enrolled 5768 patients and for whom data on exposure to all 3 cytotoxic agents (eg, fluorouracil, irinotecan, and oxaliplatin) were available. At the trial-arm level, the percentage of patients who received all 3 cytotoxic agents was significantly correlated with the OS for that arm (P=.0001). In multivariate analysis, survival correlated significantly with exposure to 3 drugs; however, the use of first-line doublet therapy was not significantly associated with OS. From these data, the investigators concluded that the OS of patients with advanced CRC correlates with the availability of all 3 drugs, regardless of whether single-agent or doublet therapy is used in the first-line setting. However, use of upfront doublet therapy increases the likelihood that patients will go on to received all 3 active cytotoxic agents. Use of combination regimens and multiple lines of therapy may increase risks of adverse efffects. (Grothey A. Integrating biologics and chemotherapy in the systemic treatment of colorectal cancer. American Society of Clinical Oncology 2006 Gastrointestinal Cancers Symposium. General Session.Grothey A and Sargent D. Overall survival of patients with advanced colorectal cancer correlates with availability of fluorouracil, irinotecan, and oxaliplatin regardless of whether doublet or single-agent therapy is used first line. J Clin Oncol. 2005;23:9441-94429.”

The duration of oxaliplatin-based chemotherapy in metastatic colorectal cancer has been the subject of the OPTIMOX trials. In the OPTIMOX-1, 626 patients were randomized to either FOLFOX4 administered every 2 weeks until progression or FOLFOX7 for 6 cycles, maintenance without oxaliplatin for 12 cycles, and reintroduction of FOLFOX7. No difference in survival or response rates was observed between the treatment arms. Therefore, a shorter duration of oxaliplatin-based therapy followed by maintenance therapy could preserve survival benefit while limiting toxicity and reducing costs compared with continuing FOLFOX4 until progression (Tournigand C, Cervantes A, Figer A, et al. OPTIMOX1: a randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-go fashion in advanced colorectal cancer—a GERCOR study. J Clin Oncol. 2006;24:394-400). In the OPTIMOX2 trial, however, patients who received a complete chemotherapy-free holiday were compared with the 5-FU maintenance approach of OPTIMOX1 in 200 patients. Compared with patients receiving maintenance therapy, those who received a chemotherapy-free holiday had shorter progression-free and overall survival rates (36 vs 29 weeks; 26 vs 19 months, respectively) Maindrault-Goebel F, Lledo G, Chibaudel B, et al. Final results of OPTIMOX2, a large randomized phase II study of maintenance therapy or chemotherapy-free intervals (CFI) after FOLFOX in patients with metastatic colorectal cancer (MRC): a GERCOR study. Program and abstracts of the 43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract 4013.

The OPTIMOX strategy was not a part of Dr. Hoff’s presentation, but it is of importance, and it would be in this position in this lecture.

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Falcone devised FOLFOXIRI, a regimen that incorporates irinotecan, oxaliplatin, and fluoruracil. Response rate to FOLFOXIRI was 60%, with a progression-free and overall-survival of almost 10 months, and 22.6 months, respectively (Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al. Phase III Trial of Infusional Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin, and Irinotecan (FOLFOXIRI) Compared With Infusional Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan (FOLFIRI) As First-Line Treatment for Metastatic Colorectal Cancer: The Gruppo Oncologico Nord Ovest J Clin Oncol 2007 25: 1670-1676). No further benefit with conventional cytotoxic agents is expected in metastatic colorectal cancer (at least with the available agents).

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In the CRYSTAL study, 1217 chemo-naïve patients with metastastic colorectal cancer were randomized to FOLFIRI or FOLFIRI + Cetuximab (A monoclonal antibody against the Epidermal Growth Factor Receptor). The response rate was higher in the cetuximab-containing group (46.9% vs 38.7%, respectively). The median progression-free survival, the main study outcome, was also superior in the cetuximab-containing group (8.9 vs 8 months, respectively; p = 0.04). (Van Cutsem E, Nowacki M, Lang I, et al. Randomized phase III study of irinotecan and 5-FU/FA with or without cetuximab in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): the CRYSTAL trial. Program and abstracts of the 43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract 4000).

The results of the CRYSTAL trial were not a part of Dr. Hoff’s presentation, but they are important, and it would be in this position in this lecture.

The benefit of anti-EGFR therapy appears to be confined to those patients harboring wild-type K-RAS; mutated K-RAS is associated with significant resistance to these agents. No single standard K-RAS assay has been adopted as a gold-standard, so it is not ready for prime-time (Finocchiaro G, Cappuzzo F, Jänne PA, et al. EGFR, HER2 and Kras as predictive factors for cetuximab sensitivity in colorectal cancer. Program and abstracts of the 43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract 4021; Di Fiore F, Blanchard F, Charbonnier F, et al. Clinical relevance of KRAS mutation detection in metastatic colorectal cancer treated by cetuximab plus chemotherapy. Br J Cancer. 2007;96:1166-1169)

Dr. Hoff briefly reviews the basis for anti-angiogenic therapy in colorectal cancer including bevacizumab and its mechanism of action. Dr. Hoff underscored the feasibility and safety of a short infusion for this agent (5 mg/kg/10 minutes), based on several reports (Saltz LB, Chung KY, Timoney J, Park V and Hollywood E. Simplification of bevacizumab (bev) administration: Do we need 90, 60, or even 30 minute infusion times? J Clin Oncol 2006;24(June 20 Suppl.):156s (Abstract 3542; Reidy D, Chung KY, Timoney J, et al. Bevacizumab 5mg/kg can be safely infused over 10 minutes. J Clin Oncol 2007;25(June 20 Suppl.):197s (Abstract 4135)).

The toxicity profile of Bevacizumab does not overlap with that of conventional cytotoxic agents and include: hypertension, proteinuria, arterial thromboembolic events, gastrointestinal perforation, minor bleeding (eg: epistaxis), wound-healing problems.

A study of 800 patients investigated the efficacy and safety of bevacizumab (BV) in combination with bolus IFL as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. Patients were randomized to receive one of 3 treatment strategies: IFL plus placebo with no BV allowed, even after disease progression (n=412), IFL plus BV with optional BV after disease progression (n=403), or 5-FU/LV plus BV with optional BV after disease progression (n=110). IFL treatment included bolus 5-FU (500 mg/m2), LV (20 mg/m2), and irinotecan (125 mg/m2) administered on weeks 4 and 6. 5-FU/LV treatment included bolus 5-FU (500 mg/m2) and LV (500 mg/m2) administered on week 6 and 8. BV (5 mg/kg) was administered every 2 weeks. The primary endpoint for the study was duration of survival. Secondary endpoints included response rate (PR + CR), PFS, QOL, and safety. Bevacizumab reached its primary end points in this trial, resulting in improved survival, PFS, ORR, and duration of response. Median survival: 15.6 months with IFL + placebo vs 20.3 months for IFL + bevacizumab (P=0.00004).
PFS: 6.24 months with IFL + placebo vs 10.6 months for IFL + bevacizumab (P<0.00001). ORR: 35% with IFL + placebo vs 45% for IFL + bevacizumab (P=0.0036). Duration of response: 7.1 months with IFL + placebo vs 10.4 months for IFL + bevacizumab (P=0.0014). Interestingly, the increase in ORR was similar to the increase in ORR in the phase III bevacizumab trial in patients with MBC (10%).
The success of this trial may be due in part to tumor type, combination therapy used, or the stage of disease. Agents that block angiogenesis may have more clinical benefit when administered earlier in disease progression, before tumor vasculature becomes entrenched.

Progression-free survival was also significantly increased by 71% in the IFL plus Avastin arm (10.6 [95% CI 9.0–11.0] vs 6.2 [95% CI 5.6–7.7] months, p<0.001).
The stratified HR for disease progression or death during first line therapy in the IFL plus Avastin arm relative to the IFL plus placebo arm was 0.54 (95% CI 0.45–0.66).
It is interesting to note that the difference in overall and progression-free survival between the two treatment arms is relatively constant at 4.7 and 4.4 months.
Together with the study design, in which the treatment arms differed only with the addition of Avastin to IFL, this suggests that the increase in survival is due to the addition of Avastin. (Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for the treatment of metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335–42).

The addition of Avastin 5mg/kg every 2 weeks to 5-FU/LV significantly improved progression-free survival compared with chemotherapy alone (8.8 vs 5.6 months, respectively; p=0.0001), with a 37% decrease in the risk of progression.1
The absolute improvement in progression-free survival, at 3.2 months, is similar to that in overall survival (3.3 months), suggesting that the benefit is due to the addition of Avastin to chemotherapy. The inclusion of IFL-treated patients in the control arm biases against seeing a benefit of adding Avastin to 5-FU/LV. Data pooled from 2107, 0780 and 2192 (Kabbinavar FF, Hambleton J, Mass RD, et al. Combined analysis of efficacy: the addition of bevacizumab to fluorouracil/leucovorin improves survival for patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2005;23:3706–12).

The use of Bevacizumab with FOLFIRI was explored in a Phase IV Clinical Trial in 209 chemo-naïve metastatic colorectal cancer patients. The Avastin plus FOLFIRI regimen has been generally well tolerated, with a similar safety profile to that of Avastin plus IFL reported in the pivotal trial.1 The most common adverse events of special interest for Avastin were hypertension (5%), ATEs (4%) and bleeding (4%). A total of 117 (56%) deaths were reported, the majority of which were due to progressive disease. The remaining 13 deaths were due to pulmonary embolism (n=2); myocardial infarction (n=1); anal fistula (n=1); aortic dissection (n=1); cardiac arrest (n=1); hepatic failure (n=1); large intestinal perforation (n=1); neutropenic sepsis (n=1); small intestinal obstruction (n=1); tumour haemorrhage (n=1); and unknown cause (n=2). Overall, 24% of patients had an adverse event leading to discontinuation of treatment. The most common events leading to discontinuation were gastrointestinal disorders. Additionally, adverse events leading to dose modification or treatment interruption of any component occurred in 77% of patients. The 60-day mortality rate was 2%. These data support the use of Avastin in combination with FOLFIRI for the first-line treatment of patients with metastatic CRC. At the time of reporting, 111 (53.1%) patients have had an objective response, including eight (3.8%) complete and 103 (49.3%) partial responses. Stable disease has been seen in 68 (32.5%) patients. Median progression-free and overall survival were 11.1 months and 22.2 months, respectively, which are comparable to that observed with Avastin plus IFL (10.6 months and 20.3 months) in the pivotal trial. Median progression-free survival in the ITT population was 11.1 (95% CI: 10.3–12.1) months. Median overall survival in the ITT population was 22.2 (95% CI: 20.5–25.9) months. (Ackland S, Clarke S, Perez-Carríon R, et al. Updated efficacy data from AVIRI, a large phase IV trial of first-line bevacizumab plus FOLFIRI in patients with metastatic colorectal cancer. Presented at: 2008 Gastrointestinal Cancers Symposium; 25–27 January 2008; Orlando, Fl. Abstract 463. Available at: http://www.asco.org. Accessed 30 January 2008).

The combination of Avastin with first-line FOLFIRI has also been investigated in a US-based, single-arm phase II study in patients with metastatic CRC. A total of 43 patients received FOLFIRI (irinotecan 180mg/m2, bolus 5-FU 400mg/m2 and leucovorin 400mg/m2, followed by infusional 5-FU 2,400mg/m2 over 46 hours). Avastin 5mg/kg was given every 2 weeks. The primary endpoint was progression-free survival. Preliminary data for all 43 patients show that the median progression-free survival is currently 12.5 months. A total of 26 (60%) patients had a response to therapy (all partial responses), with a median time to response of 4 months. Five (11%) patients had stable disease. The median progression-free survival, at 12.5 months is superior to FOLFIRI alone (8.5 months)2 and compares favourably with Avastin plus IFL in the pivotal phase III trial (10.6 months).3 Data for median overall survival are not mature; the 12- and 20-month survival rates are 95% and 75%, respectively (Kopetz S, Glover K, Chang DZ, et al. Phase II study of infusional-5FU, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) plus bevacizumab as first-line treatment for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007;25(June 20 Suppl.):185s (Abstract 4089)).

In second-line chemotherapy, the combination of bevacizumab + FOLFOX exhibits superior progression-free (4.8 vs 7.2 months) and overall survival (10.8 vs 12.9 months) (Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al. High-dose bevacizumab improves survival when combined with FOLFOX4 in previously treated advanced colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) study E3200. J Clin Oncol 2005;23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2)).

The addition of bevacizumab to FOLFOX or XELOX in first-line chemotherapy does not appear to increase the response rate (47% vs 49%) No explanation for this observation has been found. Despite this finding, bevacizumab appears to significantly increase progression-free survival (8 vs 9.4 months, p=0.02). Patients treated with bevacizumab show a trend towards better overall survival (19.9 vs 21.3, 0.07) when added to oxaliplatin-based chemotherapy (Saltz L, Clarke S, Díaz-Rubio E, et al. Bevacizumab (Bev) in combination with XELOX or FOLFOX4: Updated efficacy results from XELOX-1/ NO16966, a randomized phase III trial in first-line metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007;25(June 20 Suppl.):170s (Abstract 4028)). It has been speculated that the sub-optimal survival achieved in this trial can be explained by the short exposure to bevacizumab, of about 5-6 months (bevacizumab was discontinued with XELOX or FOLFOX), as compared to other studies in which bevacizumab was continued until disease progression.

Bevacizumab in combination with XELOX or XELIRI appears to yield equivalent results, as shown by the AIO trial: a randomized phase II trial for first-line metastatic colorectal cancer patients.

In the BOND II trial, a non-chemotherapy arm with Bevacizumab and Cetuximab was compared with the addition of irinotecan to both monoclonal antibodies. The response rate, and the time to progression was superior in the group treated with the three agents.

Other trials involving of FOLFOX plus the combination of monoclonal antibodies with cetuximab and bevacizumab are underway. The preliminary results show a response rate of 56%, with a median progression-free survival that exceeds 8 months (Ocean AJ, O’Brien K, Lee J, et al. Phase II trial of FOLFOX6, bevacizumab and cetuximab in patients with colorectal cancer. J Clin Oncol 2007;25(June 20 Suppl.):182s (Abstract 4075)). A large study, the CALGB 80405, is expected to settle this issue in the future.

The First-BEAT study is a Phase IV, prospective, observational study of international (non-US) patients receiving bevacizumab plus chemotherapy in first-line metastatic colorectal cancer. About 1965 patients have been enrolled, with a median follow-up of more than 22 months. The observed progression-free survival was 10.9 months. The overall survival after 822 events is about 22.7 months (Berry S, Van Cutsem E, Michael M, et al. Preliminary efficacy of bevacizumab with first-line FOLFOX, XELOX, FOLFIRI and fluoropyrimidines for mCRC: First BEAT. Presented at: 2008 Gastrointestinal Cancers Symposium; 25–27 January 2008; Orlando, Fl. Abstract 350. Available at: http://www.asco.org. Accessed 30 January 2008). This trial replicates in the community the findings of phase III trials. In this trial, close to 12% underwent hepatic metastatectomies. Those patients treated with oxaliplatin-based chemotherapy plus bevacizumab had a higher success rate in achieving an R0 state in the liver. Although preliminary, the KM curves of patients with successful metastatectomy are excellent with an almost flat line over the 80% survival (Cunningham D, Michael M, Kretzschmar A, et al. Efficacy and safety of surgery with curative intent in patients treated with first-line bevacizumab with for mCRC: First BEAT. Presented at: 2008 Gastrointestinal Cancers Symposium; 25–27 January 2008; Orlando, Fl. Abstract 445. Available at: http://www.asco.org. Accessed 30 January 2008).

A similar observational study was performed in the US, the BRiTE study. The Kaplan-Meier estimate for median overall survival for the different subgroups of patients with metastatic CRC in the BRiTE study. Data show that median overall survival is superior in patients who received Avastin post progression compared with patients who did not receive Avastin or any other therapy post progression. Similarly, survival beyond first progression was better in patients who received Avastin post progression. These are the first data to show an improvement in overall survival in patients who received first-line Avastin and continued with Avastin-based therapy post progression. (Grothey A, Sugrue M, Hedrick E, et al. Association between exposure to bevacizumab (BV) beyond first progression (BBP) and overall survival (OS) in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): Results from a large observational study (BRiTE). J Clin Oncol 2007;25(June 20 Suppl.):172s (Abstract 4036)). Folfox is the combination chemotherapy favored by American oncologists (56%), followed by Folfiri (14.3%). At data cut off (September 5, 2007), preliminary median PFS and OS in the overall population was 9.9 months (95% CI, 9.5–10.3) and 23.5 months (95% CI, 22.5–25.1), respectively.

Safety data for all patients and age subgroups are available.1 Serious adverse events of special interest for Avastin in the overall group included gastrointestinal perforation (2.0%), grade 3/4 bleeding (2.6%), arterial thromboembolic events (1.8%) and new/worsening hypertension (20.7%). In addition, 60-day mortality in all patients was 2.1%. Generally the rates of adverse events were consistent across the age subgroups; however, the incidence of arterial thromboembolic events were considerably greater in patients aged ≥75 years (3.9%) and ≥80 years (3.7%). Although the crude rate of arteria thromboembolic events was higher in the ≥75 years group, the risk of these was not significantly greater than that in the <65 years group after adjustment for baseline risk factors (ECOG performance status and history of arterial thromboembolic events). These data show that the incidence of adverse events observed in clinical practice is similar to that observed in clinical trials of Avastin, even though Avastin was combined with a variety of different chemotherapy regimens in this study (Kozloff M, Sugrue MM, Berlin J, et al. Safety and effectiveness of bevacizumab and chemotherapy in elderly patients with mCRC: results from the BRiTE observational cohort study. Presented at: 2008 Gastrointestinal Cancers Symposium; 25–27 January 2008; Orlando, Fl. Abstract 454. Available at: http://www.asco.org. Accessed 30 January 2008).

Bevacizumab in the adjuvant setting: The phase III BO17920 trial is looking at FOLFOX versus FOLFOX plus Avastin versus XELOX plus Avastin in 3,450 patients with high-risk stage II or stage III colon cancer. The aim is to show an improvement in disease-free survival at 3 years for patients with stage III disease with the addition of Avastin to the current standard of care (FOLFOX4) and the likely future standard of care (XELOX). Primary endpoint is disease-free survival; secondary endpoints are safety, overall survival, pharmacoeconomic issues and pharmacodynamics.
Accrual was completed in Q2 2007. The results of this study are expected by 2010.

Conclusions
Bevacizumab has proven the benefit of targeting angiogenesis in colorectal cancer. Bevacizumab plus either irinotecan- or oxaliplatin-based chemotherapy increases progression-free survival. Response rate and overall survival are also increased in patients receiving irinotecan-based chemotherapy, but no similar results have been observed in oxaliplatin-based combinations in first-line chemotherapy. Interactions between the agents and schedules need to be taken into consideration. Although encouraging, the place of bevacizumab in the therapy of metastatic and non-metastatic colorectal cancer needs to be defined. Choosing the patient most likely to benefit from this (and other) agents appears to be elusive, so far.

In the next lecture, Antonio Buzaid explored the issue of anti-VEGF therapy in metastatic breast cancer.

As in other tumors, VEGF levels correlate inversely with prognosis (Gasparini G, Toi M, Gion M, et al. Prognostic significance of vascular endothelial growth factor protein in node-negative breast carcinoma. J Natl Cancer Inst 1997;89:139–47; Linderholm B, Grankvist K, Wilking N, Johansson M, Tavelin B, Henriksson R. Correlation of vascular endothelial growth factor content with recurrences, survival, and first relapse site in primary node-positive breast carcinoma after adjuvant treatment. J Clin Oncol 2000;18:1423–31)

Bevacizumab at 10 mg/kg every two weeks was chosen for further study in metastatic breast cancer after a dose-finding study that showed similar results with 3 mg/kg and 20 mg/kg. The response rate with single-agent bevacizumab was 9.3%, including 1 complete response. The toxicity profile found is typical to anti-angiogenic therapies: hypertension in about 20%, proteinuria in 2%, thrombosis in 2-5%, severe headache in 19% - all in the 20 mg/kg dose; cardiomyopathy in 2-6% (Cobleigh MA, Langmuir VK, Sledge GW, et al. A phase I/II dose-escalation trial of bevacizumab in previously treated metastatic breast cancer. Semin Oncol 2003;30(5 Suppl. 16):117–24).

BEVACIZUMAB WITH CYTOTOXIC CHEMOTHERAPY, INCLUDING METRONOMIC CHEMOTHERAPY
Several phase II trials involving patients with metastatic breast cancer explored the addition of bevacizumab to several chemotherapeutic agents including: capecitabine, vinorelbine, docetaxel, docetaxel + capecitabine. The response rates range from 31%-52%. One interesting randomized Phase II trial enrolled 41 patients to bevacizumab combined with metronomic chemotherapy (Low dose oral methotrexate and cyclophosphamide) and 21 patients to chemotherapy without bevacizumab. Of the 34 patients enrolled to bevacizumab + chemotherapy, 10 had a partial response, and 14 had stable disease, with a 5.5 months median time to disease progression (Burstein HJ, Spigel D, Kindsvogel K, et al. Metronomic chemotherapy with and without bevacizumab for advanced breast cancer: a randomized phase II study. Breast Cancer Res Treat 2005;94:S6 (Abstract 4)). Cyclophosphamide 50 mg QD and Capecitabine 500 mg TID + Bevacizumab 10 mg/kg every two weeks is another “metronomic” chemotherapy with a 48% response rate, with very low toxicity in heavily pretreated metastastatic breast cancer patients.

BEVACIZUMAB IN INFLAMMATORY BREAST CANCER
Bevacizumab appears to be active in inflammatory breast cancer (Avastin 15mg/kg, doxorubicin 50mg/m2, docetaxel 75mg/m2 every 3 weeks). Twenty-one patients in total were enrolled. Partial response was found in 66.7%, and stable disease in 23.8; with a median survival of 25.3 months (Wedam SB, Low JA, Yang SX, et al. Antiangiogenic and antitumour effects of bevacizumab in inflammatory and locally advanced breast cancer patients. J Clin Oncol 2006;24:769–77).

BEVACIZUMAB IN HER2 POSITIVE BREAST CANCER
Synergy of anti HER2 and anti-angiogenic therapy has been suggested by pre-clinical data (Epstein e t al. Breast Cancer Res Treat 2002;76:S143. Abstract S70). An ongoing Phase II trial is enrolling HER2 positive metastatic breast cancer patients and treating them with bevacizumab + trastuzumab. The objective response rate so far has been 19 partial responses out of 37 patients.

PHASE III TRIALS OF BEVACIZUMAB IN METASTATIC BREAST CANCER
Capecitabine vs Capecitabine + Bevacizumab was explored in 462 patients with metastatic breast cancer in the AVF2119g trial. The response rate was higher in the Bevacizumab treated group, but the progression-free-, and overall- survival was no different in both groups (Miller KD, Chap LI, Holmes FA, et al. Randomised phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2005;23:792–9).

Weekly paclitaxel (90 mg/m2 every week x3 of a 4 week cycle) with or without bevacizumab was studied in 722 patients with metastatic breast cancer in first line in the ECOG 2100 Trial. The response rate increased from 16.4% to 36.2%. The progression-free survival increased from 6.7 months to 13.3 months. No difference in overall survival was observed. But the primary end-point was reached. Neuropathy, neutropenia and fatigue were slightly more severe in the bevacizumab arm; the usual anti-angiogenic toxicities were also observed. This study led to the approval of bevacizumab in metastatic breast cancer both in Europe, and in the US.

ADJUVANT BEVACIZUMAB IN BREAST CANCER
Several ongoing trials are exploring bevacizumab in the adjuvant setting (eg: E2104, E5103). The results of these trials will settle this issue.

Dr. Buzaid ends his talk with a pretty simple algorithm for the initial management of patients with metastatic breast cancer that require chemotherapy: if the patient is HER2 positive, she should be treated with chemotherapy plus trastuzumab. If, on the other hand, she is HER2 negative, bevacizumab plus chemotherapy is indicated.

Caso 2008-01: Metástasis oculares de cáncer de mama

Staff 2007 07 - Linfoma difuso de células grandes fenotipo B con respuesta incompleta a CHOP

Varón de 43 años con diagnóstico de linfoma difuso de células grandes fenotipo B que presentó con masa voluminosa en el retroperitoneo. Se le inicia quimioterapia con CHOP en 12/12/2006. Termina el ciclo número 8 en 30/04/2007, con persistencia de lesión mesentérica de 107 x 85 mm, acompañada de adenopatías retroperitoneales. Se le practica radioterapia con dosis total de 3040 cGy , con refuerzo de 750 cGy que termina el 07/07/2007, con TAC post tratamiento sin cambio post radioterapia. Se le practica cirugía en 07/11/2007 - con resección de masa residual, encontrando linfoma viable. Tiene excelente desempeño, sin comorbilidades. Se solicita concepto para trasplante autólogo por enfermedad con quimiosensibilidad parcial, y respuesta incompleta.

Presentan el caso
Rubén Darío Salazar Corcho, Mauricio Lema Medina

Staff 2007 05 – Linfoma de Hodgkin refractario a quimioterapia - consideración de trasplante autólogo de médula ósea

Caso clínico
Mujer de 23 años de edad. Estado civil: Soltera, con 0 hijos al ingreso al servicio. Ocupación: Estudiante. Sin antecedentes médicos de importancia. Niega tabaquismo. Sin alergias medicamentosas conocidas. Remitida con diagnóstico de Linfoma de Hodgkin para consideración de trasplante de médula autólogo luego de quimioterapia de altas dosis.

Paciente remitida por su médico tratante fuera de la ciudad, con linfoma de Hodgkin en recaida para concepto de trasplante autólogo de médula ósea.

En tratamiento en otro servicio desde el 31/05/2005 con linfoma de Hodgkin clásico estadío IIA, con gran masa en el cuello. Recibe 6 ciclos de quimioterapia con ABVD que inician en 07/09/2005, con respuesta significativa. En 25/08/2006 se practica TAC de tórax, abdomen y pelvis que muestra adenopatías supraclaviculare, axilares y en mediastino superior. Se le practica radioterapia con 4500 cGy que termina en 30/06/2006. La única enfermedad residual en su momento es un nódulo axilar. Se establece progresión tumoral con nuevo TAC de tórax, abdomen y pelvis que documenta masa axilar, mediastinal anterior y nódulos pulmonares (23/08/2007). Se practica biopsia axilar que muestra compromiso por linfoma de Hodgkin: esclerosis nodular. La biopsia de médula ósea es NEGATIVA para compromiso neoplásico. En decisión de junta, se recomienda proceder con trasplante autólogo de médula ósea. Al momento de mi primera evaluación, la paciente está en excelentes condiciones, con desempeño del ECOG de 0. No hay comorbilidades aparentes.

Presenta el caso: Mauricio Lema Medina

Consideraciones del médico que presenta el caso
LINFOMAS DE HODGKIN REFRACTARIOS A QUIMIOTERAPIA DE PRIMERA LÍNEA
Los pacientes con linfoma de Hodgkin que no entran remisión completa con quimioterapia de primera línea tienen un pronóstico malo. Sólo el 41% obtienen respuesta completa con quimioterapia de segunda línea; sólo 12%-19% de ellos están vivos a los 4-5 años – la mayoría con enfermedad activa (1-3).

Varios estudios retrospectivos muestran que el uso de quimioterapia de altas dosis con rescate de células madres hematopoyéticas autólogos (trasplante de médula ósea) obtienen resultados muy superiores con supervivencias libres de progresión a 4-5 años del 33%-52%; supervivencias globales de 4 años 44% (4-7)

Pese a la naturaleza retrospectiva de estos estudios, los resultados de las diferentes series muestran en forma consistente una supervivencia libre de progresión a largo plazo de aproximadamente 30% con trasplante de médula ósea. Los resultados anteriores unidos al mal pronóstico con quimioterapia de rescate convencional, han convertido el trasplante de médula ósea en ‘estandar’ de tratamiento para los pacientes con linfoma de Hodgkin refractarios a primera línea. La supervivencia a largo plazo se duplica cuando los pacientes con enfermedad refractaria son tratados con trasplante de médula ósea autólogo. No hay estudios clínicos que comparen la quimioterapia convencional con trasplante en este grupo de pacientes. Por los resultados de los estudios citados, ningún grupo serio en el mundo consideraría realizarlos. La mortalidad relacionada con el tratamiento es alta, y ha sido reportada en el orden del 10-20%. Los beneficios en la supervivencia se observan aún teniendo en cuenta esta elevada mortalidad asociada al tratamiento.

Referencias
1. Santoro A, Viviani S, Valagussa P, et al. CCNU, etoposide and prednisone (CEP) in refractory Hodgkin’s disease. Semin Hematol 1986;13(Suppl 1): 23-6.

2. Longo DL, Duffey PL, Young RC et al. Conventional-dose salvage combination chemotherapy in patients relapsing with Hodgkin’s disease after combination chemotherapy: the low probability for cure. J Clin Oncol 1992; 10:210-18

3. Yuen AR, Rosenberg SA, Hoppe RT et al. Comparison between conventional salvage therapy and High-dose therapy with autografting for recurrent or refractory Hodgkin’s disease. Blood 1997;89:814-22.

4. Chopra R, McMillan AK, Linch DC, et al. The place of ih oe EAM thrap and autologous bone marrow transplantation in poor-risk Hodgkin’s disease. A single center 8-year study of 155 patients. Bone Marrow Transplant 1993; 81:1137-45.

5. Gianni AM, Siena S, Bregni M et al. High-dose sequential chemoradiotherapy with peripheral blood progenitor cell support for relapsed or refractory Hodgkin’s disease – a 6 year update. Ann Oncol 1993;4:889-95.

6. Lazarus HM, Rowlings PA, Zhang M-J et al. Autotransplants for Hodgkin’s disease in patients never achieving remission: a report from de Autologous Blood and Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol 1999; 17:534-45.

7. Sweetenham JW, Carella AM, Taghipour G et al. Hidgh dose therapy and autologous stem cell transplantation for adult patients with Hodgkin’s disease who fail to enter remission after induction chemotherapy: results in 175 patients reported to the EBMT. J Clin Oncol 1995; 13:637-40.

Propuesta del médico tratante
La quimioterapia convencional no ofrece una buena expectativa de control a largo plazo de la enfermedad. Existe evidencia de supervivencia libre de progresión a largo plazo en aproximadamente 1/3 en pacientes tratados con quimioterapia de altas dosis con rescate de células madres hematopoyéticas en pacientes con linfoma de Hodgkin refractario a quimioterapia de primera línea. Se propone, por lo tanto, ofrecer quimioterapia con esquema de ICE (Ifosfamida + Carboplatino + Etopósido) + pegfilgastrim para movilización de células madres hematopoyéticas, seguida por recolección de células madres hematopoyéticas, seguido por quimioterapia de altas dosis con BEAM (Carmustina + Etopósido + Citarabina + Melfalán) con rescate de células madres hematopoyéticas.

Oportunidades, retos y estrategias para la investigación en oncología, en la práctica privada

OPORTUNIDADES, RETOS Y ESTRATEGIAS PARA LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN LA PRÁCTICA PRIVADA EN COLOMBIA. CASO: ONCOLOGÍA.
Por Mauricio Lema Medina MD en el marco del primer enceutro de la Redsaf (Red Sudamericana de Atención Farmacéutica) – Tópicos Selectos en Investigación Clínica, llevada a cabo el 27/10/2007 en la Plaza Mayor de Medellín, Colombia.

Con este documento, voy a compartir unas reflexiones sobre las posibilidades de investigación de oncología en Colombia, desde el marco de la práctica privada. Además, quiero proponer unas estrategias que, si se implementan, permitan a una práctica pequeña contribuir a la investigación en oncología.

Si a Platón se le pregunta: ¿Cuánto vale un cáncer de mama? El tipo de respuesta que daría seía: “Veamos: DEBE VALER… 1 cirugía, más 1 quimioterapia, más 1 radioterapia, etc”. El total así calculado es la respuesta. Es método, basado en un modelo mental que tiene Platón sobre los aspectos económicos del cáncer de mama puede hasta dar el valor correcto (de hecho, así se establecen los paquetes de atención en las diferentes IPS), pero ese no es un método científico.

Gran parte de la historia de la filosofía se ha centrado en el debate entre la visión platónica y la de Aristóteles. Si a Aristóteles se le hace la misma pregunta anterior. La respuesta que él daría sería algo así como: “No lo sé. Yo le averiguo”. Y es allí, en el AVERIGUAR, donde está la investigación. En realidad, investigar es averiguar con método. Tanto la averiguación como el método son importantes para la investigación. Y es que, contrario a lo que todos pensamos, la investigación supone una ACTITUD para la resolución de interrogantes. Como tal, se puede desarrollar desde los aspectos más triviales de la vida, así como para los más complejos. La diferencia grande con el método deductivo, es que la investigación bien realizada permite encontrar respuestas a interrogantes que el otro método simplemente es incapaz de resolver.

Los avances recientes en oncología se basan, en su casi totalidad, en la incorporación de nuevos fármacos al armamentario terapéutico. Es por ello que las diferentes fases investigativas que permiten el avance de los medicamentos hasta la práctica usual, y más allá, son tan importantes. Como ustedes bien saben hay estudios Fase I a Fase IV. Además hay estudios de casos y controles y otros estudios descriptivos, que también son de utilidad en oncología.

Brevemente, los estudios Fase I buscan establecer la dosis correcta de un medicamento para la investigación subsiguiente. Se seleccionan pacientes con enfermedad muy avanzada, que ya han agotado todas las esperanzas de curación con las estrategias convencionales y que todavía tienen buen desempeño (son ambulatorios). Se diseñan diferentes escalas de dosis y se les va administrando en grupos de 3 o más pacientes. Si la toxicidad es aceptable, la siguiente cohorte de 3 pacientes es enrolada, y así sucesivamente hasta que se encuentra toxicidad inaceptable. La dosis recomendada para las siguientes fases es la inmediatamente anterior a la dosis con la toxicidad inaceptable.

Los estudios Fase II incluyen pacientes con la indicación específica para la que se diseñó el medicamento, usualmente con enfermedad incurable, con la terapia estándar ya administrada, y con buen desempeño. A este grupo de pacientes, se les administra la dosis recomendada por los estudios fase I y se analiza la seguridad y eficacia del medicamento para la indicación en cuestión. En la antigua era de los medicamentos citotóxicos, se consideraba que el medicamento no merecía más atención en la indicación estudiada si no había siquiera una respuesta parcial por cada 14 pacientes tratados (respuesta parcial: disminución del 50% en el producto del diámetro biperpendicular de las lesiones medibles, sin aparición de lesiones nuevas). Con los estudios Fase II se establecen también con mayor claridad los efectos adversos más importantes del medicamento que son críticos para la elaboración de los “package-insert” regulados por la FDA, EMEA, INVIMA, etc.

Si los estudios Fase II son prometedores, con resultados que parecen retar los de la terapia estándar instituida, se proceden a estudios fase III. En estos estudios, se incluyen pacientes con la indicación específicamente seleccionada. Los pacientes incluidos son aleatorizados a al menos dos grupos: 1. La terapia estándar que se pretende remplazar o 2. El nuevo medicamento que promete ser superior. Se eligen desenlaces clínicamente significativos para definir la superioridad de la nueva estrategia: usualmente, tiempo de supervivencia global o de supervivencia libre de progresión; valoración de la toxicidad. En general, el nuevo medicamento se convierte en el nuevo estándar si demuestra incrementar la supervivencia, o si demuestra menor toxicidad sin impacto deletéreo en los parámetros de supervivencia.

Los Estudios Fase IV son aquellos realizados después del registro y uso del medicamento en una indicación específica. Estos estudios buscan refinar los aspectos de seguridad, de los medicamentos.

Además de estos estudios clínicos, existen estudios descriptivos y de casos y controles que también pueden ser importantes para el desarrollo de la oncología.

Los estudios fase I son realizados en centros élite de investigación; requieren de abundantes recursos; laboratorio robusto para los análisis de farmacocinética; farmacodinámica, etc. Los pacientes no necesariamente tienen un solo tipo de enfermedad. Se requieren 15-50 pacientes para encontrar la dosis correcta, en la mayoría de los casos.

Los estudios Fase II requieren de prácticas clínicas grandes que aglutinen pacientes con la misma indicación, con enfermedad avanzada. Usualmente se requieren de 15-100 pacientes. Con el grado de complejidad que ha adquirido la investigación clínica, se han diseñado estrategias que vuelven más robustos los resultados de los estudios fase II. Surgen así los estudios fase II aleatorizados. Que son como estudios fase III en un solo centro (o grupo pequeño de centros). En general, la magnitud de los beneficios encontrados en los estudios fase II, no se establecen en los estudios Fase III. Muchos medicamentos que han mostrado resultados espectaculares en estudios fase II, no sobreviven al escrutinio de los estudios Fase III. Qué sesgos originan esta disparidad? Nadie lo sabe a ciencia cierta. Es sólo un fenómeno claramente observado.

Para retar a una terapia estándar, se requieren de miles de pacientes de tal manera que puedan encontrar la diferencias cuando las hay, o descartar que haya grandes diferencias que no se detectaron en caso de que se negativo. Estos estudios requieren de esfuerzos multicéntricos, a menudo internacionales, y su manejo se parece más al de una empresa que a una actividad académica usual. Cada estudio Fase III cuesta unos 80 millones de dolares americanos. En general, se considera que la incorporación de una nueva molécula como estándar de manejo en una enfermedad oncológica vale unos 800 millones de dolares desde el laboratorio hasta que la FDA la apruebe.

Los estudios Fase IV son también multicéntricos, multinacionales y patrocinados por la industria. A menudo son inducidos por las entidades regulatorias. En otras, son inducidos por la industria para patrocinar el uso de la nueva indicación. Su utilidad mayor radica en la identificación de efectos adversos potencialmente graves que son de baja ocurrencia.

Los estudios descriptivos son particularmente útiles para el establecimiento de patrones de prácticas, generación de hipótesis científicas, apoyo de gestiones administrativas y gubernamentales. Serán el objeto de un documento detallado en el futuro.

OPORTUNIDADES PARA LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN ONCOLOGÍA EN COLOMBIA
Es fácil demostrar que las oportunidades para la investigación en Colombia son grandes. El cáncer está de moda, estamos en el medio de una epidemia de diagnóstico que toca a todos los estamentos sociales, hay más de 80.000 casos nuevos por año. Como hay un incremento en la cobertura, una fracción muy alta de estos pacientes ya tienen acceso al sistema de salud – y a tratamiento. Por diversas razones, el clima legal del país está sensibilizado al problema oncológico. La tendencia natural de los aseguradores de evitar costos por medio de las estrategias dilatorias, se ha visto impedido por los recursos tipo tutela a la que tiene derecho el ciudadano colombiano. Según los expertos, estos fallos establecen distorsiones al sistema de salud que eventualmente lo pueden quebrar. Puede que ello sea así, pero – por ahora – los pacientes con cáncer tienen mejor acceso a terapias eficaces que en el pasado. Personalmente, creo que esos expertos son como Platón, predicen una catástrofe económica con sus modelitos de la U. de los Andes, sin tener en cuenta los imponderables y los decimales. De pronto, si investigan, se dará cuenta que una buena terapia, restituye a la sociedad miembros directa o indirectamente productivos y que ello es, al final del día, negocio. La persistencia de la “industria” farmacéutica (aquellos que desarrollan las nuevas tecnologías, en contraposición con las que las copian o roban), pese a la proliferación de medicamentos sin respaldo en el país, también constituye una oportunidad pues mantiene la interlocucíón con los motores que propulsan el avance científico oncológico.


RETOS
Por diversos motivos, en Colombia sólo hay aproximadamente 100 oncólogos clínicos, más de la 2/3 concentrados en cuatro ciudades; la atención del paciente con cáncer es fragmentada según el arbitrio de las entidades pagadoras; la continuidad de la atención oncológica NO está garantizada, un mismo paciente puede pasar por varias aseguradores, y varios prestadores según los convenios de cada aseguradora con las diferentes IPS. Una misma aseguradora puede cambiar de red de prestadores varias veces por año. Mientras más mala, más inestable. Es así como el ISS cambia 3 o 4 veces por año; la aseguradora que maneja a los maestros – pobres maestros – cambia 1 o 2 veces por año su red. No hay un organismo de peso que lidere un proceso investigativo oncológico en Colombia. El organismo natural, el Instituto Nacional de Cancerología de Bogotá, ha sido una fuerza retardataria, con una agenda política (por ejemplo, el director actual cree que es mejor no tratar a los pacientes con la tecnología existente, sino utilizar “racionalmente” las tecnologías previas – como si las tecnologías previas curaran más). Esa agenda política no sólo va en contravía con la ciencia médica, sino que atenta contra los intereses de salud de los colombianos. Y este es el centro que el – no existente – ministerio de salud mira como guía para establecer sus políticas. Afortunadamente, tanto el INC como el ministerio son entidades gubernamentales, y son tan ineficaces obstaculizando como para actuar. Los sistemas de información son deficientes. Como se verá, tal vez este es uno de los aspectos que puede cambiar radicalmente la faz de la investigación en Colombia. Ya es ubicua la posibilidad de manejo de información en forma adecuada, a bajo costo. Pero se necesita una voluntad que dirija los esfuerzos en esta dirección, tal voluntad no se ha visto en el grueso del país, hasta el momento. Otro reto, íntimamente relacionado con los anteriores, es la ausencia de la cultura investigativa en el país. Los oncólogos en especial, sumergidos en grandes volúmenes de pacientes, nos concentramos en la asistencia y perdemos la oportunidad de obtener más de cada uno de esos pacientes. Otro reto es la escasés de expertos en el análisis de datos en la comunidad. Los epidemiólogos clínicos, estadísticos y otros profesionales que están capacitados para estas tareas están ligados a universidades, aseguradoras o el estado. Ninguno de estos estamentos es lo suficientemente ágil, ni tiene la integración con la comunidad requerida para poder hacer investigación de alta exigencia en la comunidad. Resulta que los pacientes están en la comunidad. Los hospitales universitarios ya perdieron la hegemonía de la atención oncológica en Colombia. En un sistema de amplia cobertura en seguridad social, estos “elefantes blancos” no son atractivos para las aseguradoras pues encarecen la atención médica por el alto over-head que tienen, la delegación continua de decisiones de alto costo a personas en entrenamiento, entre otros. Lo anterior sin que haya ninguna evidencia de que estos centros provean una atención más adecuada a los pacientes (excepto para procedimientos cuasi Frankestianos). En Colombia tenemos los expertos en datos en los centros que no los generan (Además, son mediocres en su preparación técnica estadística, en mi opinión). Otro reto al que nos enfrentamos, es nuestra propensión a la cultura oral. Aún si tenemos ideas, no tenemos por costumbre explicarlas, y menos escribirlas. Muchas iniciativas que serían de utilidad, practicables y útiles no se cristalizan porque simplemente no se capturaron en un documento. Aún si el documento no se puede volver realidad al momento de elaborarlo, su sóla existencia garantiza la posibilidad hacia el futuro de una ejecución. Parte de nuestra inhabilidad comunicativa se basa en el temor – hasta cierto punto fundado – de que la calidad de lo que vamos a escribir es inferior. Y ello tiene que ser así si no lo hacemos todos los días. Pero si lo empezamos a hacer, poco a poco mejoraremos y, cuando menos lo pensemos, tendremos ideas y proyectos tan sofisticados como los otros. Si Colombia produjo un Gabriel García Márquez, un Héctor Abad Faciolince o un Fernando Vallejo, que escriben mejor que cualquiera en el mundo de las LETRAS, no podemos argüir que no tenemos los elementos para no hacer lo mismo en nuestras respectivas disciplinas. Aquí hago un llamado – de naturaleza política – a que abandonemos el perfeccionismo paralizante. Si algo se nos ocurre, escribámoslo, con los menos errores que podamos, pero escribámoslo. Siempre podemos re-visitar estos documentos y cambiarlos (por ejemplo, soy conciente que este texto tiene deficiencias en la conexión entre las diferentes ideas, posiblemente no es material para publicación formal, pero contiene ideas válidas, ello es motivo suficiente para que merezca ser escrito). Finalmente, es un reto la proliferación de medicamentos en oncología que, simplemente, se robaron la idea de los que inventaron la tecnología y, por lo tanto, pueden vender la copia mucho más barata. Fuera de las dudas en la eficacia de estos medicamentos que sólo afecta a los pacientes (y a nosotros cuando seamos pacientes), el otro problema que genera el uso ubicuo de estos medicamentos, es que desestimulan la presencia de la “industria farmacéutica”. Las compañías de genéricos no hacen sino vender drogas baratas, pero no contribuyen PARA NADA al desarrollo de la oncología, aumentando la cantidad y calidad de vida de los pacientes con cáncer, como sí lo hace la “industria”. El problema no es sólo de índole moral, es también práctico: Si la “industria” no vende en Colombia, sus casas matrices cierran las sucursales en el país y nos quedamos sin interlocutores que le permitan a nuestros pacientes participar de los avances durante la fase investigativa (estudios Fase II, Fase III y Fase IV). Cada vez que le robamos la tecnología a la “industria”, la estamos invitando a que nos abandone. Y nosotros somos un mercado de por sí poco atractivo para ello, pues somos relativamente pocos, pobres, y muy mezquinos.

ESTRATEGIAS
Teniendo en cuenta el panorama ya descrito, se me ocurren varias estrategias para poder desarrollar investigación oncológica desde una práctica privada en Colombia. Son ellas: 1. Establecer objetivos, 2. Fortalecer los sistemas de información, 3. Trabajar con la industria farmacéutica y, finalmente, 4. Trabajar con la competencia.

ESTRATEGIA 1: ESTABLECER OBJETIVOS
Es obvio, pero si no establecemos el fin deseado, no vamos a saber siquiera si llegamos. Mis objetivos son:
A. ESTABLECER UN REPORT-CARD (TARJETA DE CALIFICACIONES) DEL SERVICIO: Para el 2010 todo paciente debe aportar información que refleje el patrón de práctica del servicio, describir la práctica, establecer eficacia / toxicidad con los esquemas, curvas de supervivencia por entidad, patrón de utilización de recursos, etc.

Cosas como: mis pacientes con Z, son de estadío X en %; el tiempo mediano de investigación hasta el diagnóstico es Y; % de muertes se hubieran evitado si se hubiera hecho diagnóstico temprano; en mis manos, les sirve al % este esquema, se me mueren % por el mismo; mis pacientes con esta entidad tienen una supervivencia mediana de X; en mis manos, el tratamiento de Z requiere de los siguientes recursos: X, y vale Y; en mis manos el % Y abandona el tratamiento; etc

Algunos de estos resultados pueden ser de suficiente utilidad para otros como para ser compartidos en congresos; otros me permiten identificar desviaciones significativas de lo esperado que me permitan mejorar mi atención; otros permiten establecer con certidumbre la eficiencia o ineficiencia del sistema de salud antes del ingreso del pacientes al servicio; otros me permiten ser más exitoso en la negociación de convenios al conocer REALMENTE el patrón de utilización de recursos; etc.

B. AMPLIACIÓN RESPONSABLE DE LAS OPCIONES DE ASISTENCIA: Los pacientes en buenas condiciones de salud que lleguen al “final” de la terapia estándar, deben recibir terapia no-estándar en el marco de una investigación clínica organizada (Estudios fase I o fase II)

Especialmente en entidades comunes, esfuerzo colegiado para fortalecernos en los números, idealmente, con moléculas o estrategias nuevas. Con ello, se le ofrece atención de la más alta calidad a pacientes que se pueden todavía beneficiar de la medicina y que, a su vez, pueden beneficiar a la ciencia médica.

C. PARTICIPACIÓN EN LOS ESTUDIOS FASE III: Los grandes avances en la oncología, se hacen con la incorporación de nuevas estrategias por estudios Fase III. Estos estudios son multinacionales y son muy exigentes para la inclusión de candidatos. La inclusión de candidatos en estos estudios es, tal vez, la más grande contribución a la ciencia médica que se puede realizar desde el marco de una práctica asistencial aislada. Ningún paciente que sea candidato a un estudio fase III debe ser tratado por fuera del mismo, a menos que el paciente rehúse. Ciertos estudios fase II corroboratorios son casi igualmente importantes.

ESTRATEGIA 2: FORTALECER LOS SISTEMAS DE INFORMACIÓN
La materia prima de toda investigación son los datos y un sistema de información deficiente, no permite la investigación. Recordemos que los datos sólos tampoco son investigación, no más que una lista de teléfonos es un directorio telefónico.

Para todo proceso investigativo se requiere de una fase de planeación (específicamente qué datos se van a obtener). Posteriormente, viene la obtención de los datos, seguida por el análisis y presentación de los resultados del esfuerzo investigativo.

Dentro de la planeación, es importante establecer en forma prospectiva qué datos son esenciales para obtener los objetivos. No se deben buscar ni MÁS, ni MENOS que los necesarios. Hay que evitar la captura de información irrelevante. La obtención de datos debe hacer, en forma ideal, en TIEMPO REAL y con almacenamiento digital que facilita enormemente el proceso de la información. Los aspectos análisis y presentación de la investigación, son importantes pero no son los críticos al momento de establecer un servicio de investigación en una práctica privada. Es la parte de planeación y captura de datos, donde las prácticas privadas tienen los obstáculos más importantes para la ejecución de investigación científica.

Los avances recientes en la tecnología de información hacen posibles, hoy en día, el almacenamiento eficiente de información en medios digitales, on-line, en tiempo real. Ello simplifica el proceso investigativo enormemente: lo descentraliza. El sitio donde se obtiene la información se vuelve irrelevante. Varios grupos pueden reportar al mismo sitio, convirtiéndolos, para efectos prácticos, en un solo grupo. Para ello es imperativo, en mi opinión, una historia clínica digital y conexión continua con la internet. Desde hace un par de años están disponibles en la web servicios gratuitos de almacenamiento de datos en bases de datos y hojas electrónicas. El que mejor conozco, aunque no es el único, ha sido desarrollado en la India y se llama ZOHO (www.zoho.com). El generador de aplicativos – zoho creator – ha sido esencial para la remisión de pacientes a estudios a sus respectivos investigadores principales, en cuestión de segundos. Se los recomiendo.

ESTRATEGIA 3: TRABAJAR CON LA “INDUSTRIA” FARMACÉUTICA: Como ya vimos, el avance científico en oncología es costoso y sólo la “industria” tiene los recursos para propulsar ese avance. La “industria” necesita de los pacientes para poder demostrar los beneficios, y los pacientes requieren de los avances para poderse beneficiar. Como siempre hay competencia empujando, si una compañía no está interesada en trabajar con un grupo, otra sí lo puede estar, con una molécula esencialmente similar. Finalmente, se benefician los pacientes

Los estudios Fase III requieren de miles de pacientes, en diferentes partes del mundo. Sin estudios fase III no hay aprobación de la FDA, EMEA, INVIMA para las indicaciones. Hay cientos de compuestos en investigación en oncología, en el momento (la oncología está de moda, ver arriba).

Por ejemplo, el grupo nuestro está incluyendo pacientes en un estudio fase III para cáncer de mama avanzado comparando capecitabina con sunitnib.

ESTRATEGIA 4: TRABAJAR CON LA “COMPETENCIA” (LA FUERZA ESTÁ EN LOS NÚMEROS): En servicios pequeños, el número de pacientes candidatos a cada protocolo de investigación es limitado. Si se unen varios servicios pequeños, se obtienen resultados robustos. Además, es un antídoto para la no continuidad del tratamiento al aumentar la probabilidad de que si un pacientes es movido de un centro al otro, se continúe el mismo tratamiento sin interrupción. Sólo con resultados con buenos números, se obtendrá un posicionamiento investigativo a nivel nacional e internacional.

Por ejemplo, el grupo nuestro está trabajando en conjunto con individuos de la Clínica Las Américas y el Hospital Pablo Tobón Uribe para el uso de la dupleta cisplatino + paclitaxel en pacientes con cáncer gástrico avanzado. La información obtenida, es centralizada en la web en una base de datos ubicada en ZOHO CREATOR (www.zoho.com). Ello hace que el manejo sea como si fuera un solo centro, y el análisis de datos se vuelve más eficiente.

Para ilustrar un poco los protocolos de investigación en los que estamos involucrados en este momento, en esta práctica privada pequeña aquí hay un listado:

Estudios Fase II: Paclitaxel + Cisplatino en Cáncer Gástrico; Docetaxel + Gemcitabina en Sarcomas; Doxorrubicina intravesical en Ca vejiga in-situ; Compuestos antieméticos nóveles: MSD. Estudios Fase III: Sunitinib en cáncer de mama; Zactima en cáncer del pulmón; Pisoxantrona en linfoma no Hodgkin; Antiemético de SP en cisplatino; Estudios Fase IV: Fulvestrant en cáncer de mama; Gemcitabina + Platino en cáncer de mama; Letrozol en adyuvancia extendida. Estudios Descriptivos y de casos y controles: Exposición a “vapores” de cocina en pacientes con cáncer del pulmón – no fumadores; prevalencia del BRCA1 / BRCA2 en cáncer de mama < 50 años; prevalencia de Inestabilidad microsatelital, HNPC, FAP en cáncer de colon.


CONCLUSIÓN
La investigación clínica desde el marco de una práctica privada en Colombia es posible. El alto número de pacientes, una cobertura mayor en salud son oportunidades; también lo son las relaciones cordiales con la competencia y algunas alianzas establecidas con la “industria farmacéutica” para patrocinar el avance oncológico. Los retos de discontinuidad y fragmentación terapéutica son los más difíciles de resolver. Otros retos coyunturales como la pobre cultura investigativa, deficientes sistemas de información, entre otros se pueden resolver con relativa facilidad. Se requiere, como en toda empresa compleja de: planeación, utilización de los recursos de información y trabajo en equipo (un buen equipo).

Documento terminado en 10/28/2007.

Actualización en terapia sistémica de cáncer de colon - 2007

Summary

Recent advances in systemic therapy for colorectal cancer have translated into an increased likelihood of cure and a significant prolongation in survival in both high-risk non-metastatic and metastatic disease, respectively.

Routine post-operative fluoropyrimidine-based chemotherapy affords a 30% increase in overall survival in stage III (node positive) colorectal cancer. The addition of oxaliplatin to fluoruracil and folinate (FULV) has further increased both disease-free, and overall survival by about 20%. No such benefit was found with the addition of irinotecan.

The addition of irinotecan or oxaliplatin to standard FULV chemotherapy increases the median survival from 11 months to about 14-15 months in metastatic colorectal cancer. Both agents used one after the other appear to further increase the survival by about 2-3 months.

The most significant advance in metastatic colorectal cancer has been the incorporation of targeted agents such as bevacizumab or cetuximab in combination with standard chemotherapy. Bevacizumab, a monoclonal antibody against the Vascular Endothelial Growth Factor, added to FULV-based chemotherapy increases the median survival to about 20 months. Cetuximab, a monoclonal antibody against the Epidermal Growth Factor Receptor, has comparable efficacy to that of bevacizumab when added to chemotherapy in first-line therapy of metastatic disease. Cetuximab is also effective as a single agent.

As in other neoplasms, the manipulation of key biological pathways is beginning to show results. Further progress will likely continue in the future with this approach.

ENFERMEDAD NO METASTÁSICA: TERAPIA ADYUVANTE EN CÁNCER DE COLON
ESTUDIOS INICIALES CON FLUORURACILO
En 1990 se estableció un incremento de un 33% en la supervivencia de pacientes con cáncer de colon estadío III (con ganglios linfáticos regionales comprometidos) con la adición 1 año de quimioterapia basada en fluoruracilo (con levamisol) luego de cirugía. Este fue el resultado principal de un estudio aleatorizado de 1296 pacientes con cáncer de colon resecado estadíos II y III. En pacientes con estadío II los beneficios fueron equívocos, “muy preliminares”, y se abstuvieron de concluir sobre este punto (1). El INT 0089 iniciado en 1988 y que incluyó 3,794 pacientes distribuidos aleatoriamente en 4 grupos con variaciones sobre la quimioterapia basada en fluoruracilo, demostró que 30-32 semanas de fluoruracilo modulado con bajas dosis de folinato de calcio era equivalente a esquemas más complejos, y se convirtió en el estándar de manejo para pacientes con cáncer colorrectal resecado estadíos II y III (2).

MOSAIC
La adición de oxaliplatino a la quimioterapia con folinato y fluoruracilo infusional demostró su superioridad en pacientes con cáncer de colon resecados estadíos II y III en el estudio MOSAIC que incluyó a 2246 pacientes. La supervivencia libre de enfermedad a 3 años fue de 78.2% en el grupo que recibió oxaliplatino y 72.9% en el grupo control. La mortalidad durante el tratamiento fue de 0.5 en ambos grupos. El oxaliplatino se asoció a neuropatía periférica sensorial clínicamente importante ocurrió en 12.4% durante el tratamiento, que disminuyó a 1.1% al año. Aproximadamente 1.8% de los pacientes experimentaron neutropenia febril(3). El seguimiento a 6 años fue presentado en mayo de 2007, encontrando una tendencia al incremento en la supervivencia global de todos los pacientes tratados con oxaliplatino (78.6% comparado con 76%, p=0.057), con un claro beneficio para los pacientes con estadío III (73% vs 68.6, p=0.02) lo que se traduce en una disminución del 20% en el riesgo de muerte en este subgrupo (4). El beneficio del oxaliplatino se observa también con quimioterapia con folinato y fluoruracilo en bolo como lo demostró el NSABP C 07 en el que se incluyeron 2407 pacientes en los que se demostró que la adición de oxaliplatino (FLOX) incrementó la supervivencia libre de enfermedad a 3 años de 71.6% a 76.5% (5). El oxaliplatino se adicionó a la quimioterapia adyuvante de cáncer de colon, especialmente en pacientes con enfermedad de alto riesgo (estadíos III).

X-ACT
La capecitabina, un medicamento oral que es convertido en fluoruracilo por el metabolismo, es al menos tan eficaz como el folinato y fluoruracilo en bolo (Esquema de Mayo) como fue establecido en el X-ACT, un estudio fase III aleatorizado que enroló a 1987 pacientes con cáncer de colon estadío III resecado. La capecitabina mostró una supervivencia libre de enfermedad marginalmente mejor que la combinación parenteral, con menor toxicidad (6). El impacto de este ensayo clínico fue menor, pues los resultados previos de MOSAIC lo hacían esencialmente inaplicable.

CALGB 89803
La adición de irinotecán al folinato y fluoruracilo en enfermedad metastásica demostró aumentar la supervivencia (ver abajo). El siguiente paso lógico fue incorporar el irinotecán en pacientes con enfermedad más temprana. Ello se realizó en el CALGB 89803 en el que se enrolaron 1264 pacientes. Este fue un estudio negativo en el que la eficacia fue similar entre los grupos. La toxicidad, incluyendo la toxicidad letal, fue estadísticamente mayor en el grupo que incluyó el irinotecán (7).

Para pacientes con cáncer de colon resecado de alto riesgo (especialmente en pacientes estadío III) se recomienda 6 meses quimioterapia basada con fluoropirimidinas (modulada con folinato de calcio) y oxaliplatino. El irinotecán claramente aumenta la toxicidad, incluyendo la mortalidad asociada al tratamiento y no se recomienda. Para pacientes que no son candidatos a oxaliplatino, la capecitabina puede ser una alternativa a la quimioterapia convencional parenteral.


ENFERMEDAD METASTÁSICA
La sobrevida mediana de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico no tratados es de unos 6 meses. Con la adición de quimioterapia con Fluourouracilo (y folinato de calcio) se obtiene una respuesta parcial en aproximadamente el 20% de los pacientes con un incremento de la sobrevida mediana a aproximadamente 11 meses, (8). La administración del fluorouracilo infusional es levemente superior a la administración en bolo, con una respuesta parcial del 22% comparada con 14%, lo que se traduce en un leve incremento en la sobrevida (9).

Otros medicamentos como el irinotecán, oxaliplatino, cetuximab y bebacizumab han sido aprobados en los Estados Unidos entre 1999 y el 2004 para el tratamiento de cáncer colorrectal metastásico.

El irinotecán y el oxaliplatino son citostáticos convencionales. El cetuximab y el bevacizumab son anticuerpos monoclonales dirigidos a dianas moleculares.

IRINOTECÁN
En un estudio Europeo con 387 pacientes con cáncer colorrectal metastásico no previamente tratado se demostró que la adición de irinotecán al esquema estándar de folinato + fluoruracilo incrementó la respuesta de 31% a 49%, y la supervivencia mediana 14.1 meses a 17.4 meses, con incremento manejable en la toxicidad. (10). Estos resultados fueron replicados en los Estados Unidos en un estudio que incluyó 683 pacientes en los que se demostró que la combinación de irinotecán, folinato y fluoruracilo era superior a irinotecán o fluoruracilo y folinato con aumento de la respuesta de 21% a 39%, con un incremento en la supervivencia mediana de 12.6 a 14.8 meses. La combinación irinotecán + folinato + fluoruracilo en bolo semanal se convirtió en uno de los estándares de manejo en cáncer colorrectal metastásico (11). En conclusión, la adición de irinotecán a un esquema convencional de fluoruracilo y folinato de calcio en bolo ha demostrado incrementar la respuesta, la sobrevida libre de progresión y la sobrevida global (3). Un incremento en todos estos parámetros se demuestra cuando se adiciona irinotecán a un esquema infusional de fluorouracilo y folinato de calcio.

OXALIPLATINO
La adición de oxaliplatino – con esquema FOLFOX-4 o similar al (ya mencionado en el estudio MOSAIC arriba) - a un esquema infusional de fluorouracilo y folinato de calcio también ha demostrado incremento en la sobrevida global (12). Con la adición del irinotecán y el oxaliplatino se ha incrementado la respuesta parcial al 40%, la sobrevida libre de progresión a unos 7 meses (de 4 con fluorouracilo) y, con el uso secuencial de varios de estos agentes, se ha incrementado la sobrevida media de los pacientes a unos 20 meses (13).

CETUXIMAB
El cetuximab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico que causa lisis de las células tumorales por perforación de la membrana celular. Cuando es utilizado como agente único tiene una respuesta del 10%, pero cuando se combina con irinotecán (en pacientes refractarios a irinotecán) se incrementa la respuesta al 22% (14). La adición de Cetuximab al FOLFIRI (Irinotecán con Fluoruracilo más folinato) incrementó en forma significativa la supervivencia libre de progresión en pacientes con cancer colorectal metastásico no previamento tratados, con una reducción del 15% en el riesgo de progresión, con incremento en la tasa de respuestas. La mejoría en la supervivencia libre de progresión es más pronunciada en el subgrupo de pacientes que solo tienen metástasis hepaticas. No hubo toxicidades inesperadas. La neutropenia, diarrhea y las reacciones cutáneas fueron las toxicidades grado 3-4 más comunes. La supervivencia libre de progresión fue más notoria en pacientes que desarrollaron más exantema durante el tratamiento (Grado 3: 11.3 Grado 2: 9.4 y Grado 0-1: 5.4 meses)(15).

BEVACIZUMAB
El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF por sus iniciales en inglés). La adición de bevacizumab a quimioterapia con fluorouracilo y folinato de calcio incrementa la respuesta del 17 al 40% (16). La adición de bevacizumab a IFL (Irinotecan, Fluororuracilo y Folinato de calcio) es claramente superior al tratamiento con IFL sin el anticuerpo monoclonal humanizado en términos de: respuesta objetiva (44.8% vs 34.8%), sobrevida libre de progresión (10.6% vs 6.2%) y sobrevida global (medianas de 20.3 meses vs 15.6 meses)(17). El beneficio del bevacizumab parece restringido a su combinación con IFL, FOLFOX-4 y Fluoruracilo con folinato (otros estudios no citados). Su actividad como agente único y en combinación con capecitabina han demostrado resultados no alentadores (18).

El costo de estas nuevas tecnologías es muy alto y ello ha causado preocupación aún en los paises más ricos del mundo (19).

Referencias

1. Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, et al: Levamisole and fluorouracil for adjuvant therapy of resected colon carcinoma. N Engl J Med 322:352-358, 1990
2. Haller DG, Catalano PJ, Macdonald JS, et al: Phase III study of fluorouracil, leucovorin, and levamisole in high-risk stage II and III colon cancer: Final report of Intergroup 0089. J Clin Oncol 23:8671-8678, 2005
3. André T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al: Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 350:2343-2351, 2004
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Terminado en 18/10/2007