Linfoma de Hodgkin en adultos: Tratamiento
1. OBJETIVO
Unificar los criterios de diagnóstico y manejo para los pacientes con sospecha o diagnóstico de linfoma de Hodgkin, que permita agilizar, optimizar y estandarizar el proceso de atención de pacientes con este diagnóstico. Esta guía contribuye a garantizar la accesibilidad, oportunidad, pertinencia, seguridad, continuidad al usuario.
2. ALCANCE
La guía se aplicara a todos los pacientes que presenten sospecha o diagnóstico de linfoma de Hodgkin, causa etiológica y posterior tratamiento de la patología. Se aclara que la presente guía es adoptada de la guía internacional.
3. DEFINICION DE TERMINOS
Linfoma de Hodgkin.
Los linfoma de Hodgkin constituye un grupo de neoplasias malignas linfoproliferativas de linfocitos B con características específicas que tienen predilección mucho menor por diseminarse hasta sitios extraganglionares que el linfoma no Hodgkin.
4. POBLACIÓN OBJETO
Pacientes que presenten sospecha o diagnóstico de Linfoma Hodgkin.
5. RESPONSABLES POR LA ELABORACION DE LA GUIA.
Esta guía fue adaptada por los especialistas de Hematología benigna y Hematología Oncológica de la Clinica de Oncologia Astorga.
6. CONTENIDO DE LA GUIA
Incidencia y mortalidad
Cálculo del número de casos nuevos y defunciones por linfoma de Hodgkin (LH) en los Estados Unidos en 2016:[1]
Casos nuevos: 8.500.
Defunciones: 1.120.
Más de 75% de todos los pacientes recién diagnosticados con LH en adultos se pueden curar con quimioterapia combinada o radioterapia.[2] La mortalidad nacional por LH ha tenido un descenso mucho más rápido que cualquier otro cáncer durante las últimas cinco décadas.[2]
Pronóstico y factores de supervivencia
El pronóstico para un determinado paciente depende de varios factores. Los factores más importantes son la presencia o ausencia de síntomas sistémicos, el estadio de la enfermedad, la presencia de masas voluminosas y la calidad e idoneidad del tratamiento administrado. Otros factores importantes son la edad, el sexo, la tasa de sedimentación de eritrocitos, el grado de complicación abdominal, el hematocrito y el número absoluto de los sitios ganglionares afectados.[3-5]
El LH es la causa principal de muerte durante los primeros 15 años de tratamiento. La mortalidad acumulada por un segundo cáncer excederá la mortalidad acumulada por LH 15 o 20 años después del tratamiento.[6-8]
Sumarios relacionados
Nota: otros sumarios del PDQ que contienen información relacionada con el cáncer de colon son los siguientes:
Tratamiento del linfoma relacionado con el sida.
Tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil.
Bibliografía
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Clasificación celular del linfoma de Hodgkin en adultos
Los patólogos usan actualmente la modificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de la clasificación del Revised European-American Lymphoma (REAL) para la clasificación histológica del linfoma de Hodgkin (LH) en adultos.[1,2]
Clasificación OMS/REAL
LH clásico.
LH, esclerosis ganglionar.
LH, celularidad-mixta.
LH, agotamiento linfocítico.
LH clásico, rico en linfocito.
LH nodular con predominio linfocítico.
De 10.019 pacientes que se sometieron a una revisión patológica central por expertos del German Hodgkin Study Group, 84 (<1 a="" agotamiento="" avanzado="" b.="" cl="" con="" consideraron="" en="" estadio="" estos="" lh="" linfocitario.="" m="" menudo="" ntomas="" pacientes="" presentan="" s="" se="" sico="" span="" y="">
Linfoma de Hodgkin nodular con predominio linfocítico
El LH nodular con predominio linfocítico (LHNPL) es una entidad clínico patológica con origen en las células B que se distingue del LH clásico.[4-6] El inmunofenotipo típico para la enfermedad con predominio de linfocitos es CD15-, CD20+, CD30-, CD45+, mientras que el perfil del LH clásico es CD15+, CD20-, CD30+, CD45-. Los pacientes de enfermedad con predominio de linfocitos suelen tenerla en sus estadios precoces, sobreviven más tiempo y tienen menos fracasos con el tratamiento que los que presentan LH clásico.[7] A pesar de un pronóstico habitualmente favorable, hay una tendencia hacia la transformación histológica a la leucemia de células B grande difusa en alrededor de 10 a 40% de los pacientes en la primera década.[8,9] Esta predisposición del LHNPL a transformarse en un linfoma dinámico de células B subraya la importancia del seguimiento a largo plazo y de la realización de otra biopsia en el momento de la recaída.[9] El LH con predominio de linfocitos se suele diagnosticar en hombres jóvenes asintomáticos con ganglios linfáticos inguinales o cervicales, pero normalmente sin complicación mediastínica. La radioterapia de campo limitado es el abordaje de tratamiento más común para los pacientes con enfermedad en estadio temprano, esta histología es muy poco frecuente y se fundamenta en análisis retrospectivos que abarcan varios decenios.[10-12]
La Clasificación REAL de Neoplasmas Linfoides propuso separar el LHNPL (CD15-, CD20+, CD30-) del LH clásico rico en linfocitos (CD15+, CD20-, CD30+), sobre la base de estas diferencias inmunofenotípicas.[2,13] El mayor informe retrospectivo con 426 casos mostró que no existía una diferencia significativa entre estos dos subgrupos en su respuesta clínica o en los resultados obtenidos después de utilizar tratamientos estándar.[14][Grado de comprobación: 3iiiA] Es interesante señalar que, tras una mediana de seguimiento de 7 a 8 años, fallecieron más pacientes debido a los efectos tóxicos (agudos y a largo plazo) relacionados con el tratamiento leucemógeno, que por recidiva del linfoma de Hodgkin. En estos subgrupos se debería investigar las limitaciones en cuanto a las dosis y campos de radiación y evitar los fármacos quimioterapéuticos nos, así como las políticas de conducta expectante.[15,16] Para los pacientes de LHNPL en estadio avanzado, se prefieren regímenes quimioterapéuticos diseñados para pacientes de LNH, con base en dos revisiones retrospectivas y un estudio de fase II.[17-19][Grado de comprobación: 3iiiDii]
El rituximab logró una tasa de respuesta de 100% en un ensayo de fase II con 39 pacientes de LHNPL sin tratamiento previo y con recaída. Luego de una mediana de seguimiento de 9,8 años, la mediana de SSA fue de 3,0 años en los pacientes sometidos a inducción con rituximab solo y de 5,6 años en los pacientes sometidos a inducción con rituximab y mantenimiento con rituximab.[9][Grado de comprobación: 3iiiDiii] Con la administración de inducción sola, 9 de 23 pacientes recayeron con un linfoma de células B dinámico.
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Información sobre los estadios del linfoma de Hodgkin en adultos
La estadificación clínica de los pacientes de linfoma de Hodgkin (LH) incluye antecedentes clínicos, examen físico, estudios de laboratorio (como tasa de sedimentación) y tomografía computarizada (TC) del abdomen o la pelvis.[1]
La exploración mediante tomografía por emisión de positrones (TEP), habitualmente combinada con TC, ha remplazado a las exploraciones con galio y a la linfangiografía en la estadificación clínica.[2-4] En un estudio prospectivo, multinacional con 260 pacientes recién diagnosticados con LH en estadio avanzado, se obtuvieron exploraciones por TEP al inicio y después de dos ciclos (cuatro dosis) de ABVD (doxorrubicina más bleomicina más vinblastina más dacarbazina); con una mediana de seguimiento de 2,2 años, la supervivencia sin avance (SSA) a 2 años fue de 12,8% con una exploración por TEP positiva después de dos ciclos y de 95% con una exploración por TEP negativa después de dos ciclos (P < 0,0001).[5] En un ensayo o estudio prospectivo con base en el tratamiento de BEACOPP, que incluye los fármacos bleomicina, etopósido, hidrocloruro de doxorrubicina, ciclofosfamida, sulfato de vincristina, procarbazina y prednisona, en pacientes con LH en estadio avanzado, no previamente tratados, los pacientes con anomalías residuales de 2,5 cm o más recibieron exploración por TEP al final del tratamiento.[6] Una exploración por TEP negativa no predijo evolución o recaída en un plazo de 1 año en 94% de los pacientes (intervalo de confianza, 91–97%). Ya sea que la consolidación con radioterapia pueda omitirse en los pacientes negativos a la TEP, los pacientes deben esperar los datos de supervivencia general a 5 años. Solo en estudios prospectivos adicionales en los que se comparen una respuesta a la TEP (estrategia adaptada versus terapia estándar sin alteración) se puede evaluar si es posible lograr mejores resultados al alterar la estrategia terapéutica con base en los resultados de la exploración con TEP.[7,8] En dos ensayos prospectivos aleatorizados con 1.739 pacientes de LH en estadio clínico I o II, las tasas de recaída aguda fueron más bajas con un tratamiento combinado, incluso para pacientes con una exploración por TEP interina negativa.[9,10] Estos ensayos no apoyan el uso de exploraciones por TEP interinas para determinar el valor de la radioterapia en la enfermedad en estadio temprano. En ambos estudios se observó que los pacientes con enfermedad en estadio temprano y una exploración por TEP negativa después de 2 o 3 ciclos de ABVD tuvieron un pronóstico muy bueno (SSA superior a 90% a los 3 años en uno de los estudios) con radioterapia de consolidación o sin esta. Ninguno de estos estudios se sometió a un seguimiento suficiente (>10 años) como para evaluar los efectos tóxicos a largo plazo o la mortalidad relacionada con el tratamiento.[11]
Cinco por ciento de los pacientes presenta compromiso de la médula ósea; se puede indicar una biopsia en presencia de síntomas B constitucionales o anemia, leucopenia o trombocitopenia. En una revisión retrospectiva y un metanálisis de 955 pacientes de nueve estudios, menos de 2% de los pacientes con biopsia positiva de médula ósea solo presentaron enfermedad en estadio I o II en las exploraciones con TEP-TC; la omisión de la biopsia de médula ósea en los pacientes con enfermedad en estadio temprano asignados a TEP-TC no modificó la selección del tratamiento.[12] Ya no se recomienda laparotomía exploratoria; esta debe tomarse en cuenta solamente cuando los resultados permitan la reducción sustancial del tratamiento. No debe llevarse a cabo en los pacientes que necesitan quimioterapia. Si se requiere una laparotomía para tomar decisiones con respecto al tratamiento, se deben considerar los riesgos de morbilidad potencial.[13-16] La clasificación por estadios que se utiliza en la actualidad para el LH se adoptó en 1971 en la Conferencia de Ann Arbor [17] con algunas modificaciones introducidas 18 años después en la reunión de Cotswolds.[1]
Subclasificación de los estadios
Los estadios I, II, III y IV del LH en adultos se pueden subclasificar en las categorías A y B: B para los que tienen síntomas generales definidos y A para los que no tienen síntomas B. La designación B se da a aquellos pacientes con cualquiera de los siguientes síntomas:
Pérdida inexplicable de más del 10% del peso corporal en los seis meses previos al diagnóstico.
Fiebre inexplicable con temperaturas superiores a los 38 °C.
Sudores nocturnos copiosos. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Sofocos y sudores nocturnos).
[Nota: los síntomas B más importantes son la fiebre y la pérdida de peso. Los sudores nocturnos solos no confieren un pronóstico adverso. El prurito como síntoma sistémico sigue siendo polémico y no se considera un síntoma B en el sistema de clasificación de Ann Arbor. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Prurito). Este síntoma es difícil de definir cuantitativa y uniformemente, pero cuando es recidivante, generalizado y no se puede explicar de otra forma, y cuando tiene oscilaciones en paralelo a la actividad de la enfermedad, puede ser equivalente a un síntoma B.]
La designación E se usa cuando surgen cánceres linfoides extraganglionares bien localizados en los principales agregados linfáticos o cuando éstas se extienden a tejidos más allá de estos agregados pero en su proximidad. El estadio IV se refiere a la enfermedad que está diseminada difusamente por todo un sitio extraganglionar, como el hígado. Si hay prueba de compromiso patológico debidamente documentada de uno o más sitios extralinfáticos, se aplica el símbolo del sitio comprometido seguido por el signo de más (+).
Cuadro 1. Notaciones para la identificación de sitios
N = ganglios H = hígado L = pulmón M = médula ósea
S = bazo P = pleura O = hueso D = piel
Actualmente, se suele asignar un estado clínico (CS) con base en los resultados de la evaluación clínica y un estadio patológico (EPS) con base en los resultados de procedimientos invasivos.
Por ejemplo, un paciente que tiene enfermedad en el tórax y el cuello, síntomas sistémicos y un linfangiograma negativo, es posible encontrarle durante la laparotomía compromiso del bazo, hígado y médula ósea. Por lo tanto, el estadio preciso de dicho paciente sería CS IIB, PS IVB (S+)(H+)(M+).
El American Joint Committee on Cancer (AJCC) ha designado los estadios mediante el uso del sistema de clasificación de Ann Arbor a fin de definir el linfoma de Hodgkin en adulto.[18]
Cuadro 2. Estadio anatómico/Grupos pronósticosa
Estadio Grupos pronósticos
aReimpreso con permiso de la AJCC: Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 607-11.
I Compromiso en un solo sitio linfático (es decir, región ganglionar, anillo de Waldeyer ring, timo o baso) (I).
Compromiso localizado de un solo órgano extralinfático o sitio en ausencia de cualquier compromiso con ganglio linfático (IE) (poco común en el linfoma de Hodgkin).
II Compromiso de ≥2 regiones de ganglios linfáticos del mismo lado del diafragma (II).
Compromiso localizado en un solo órgano o sitio extralinfático en relación con un compromiso de ganglio linfático regional con compromiso de otras regiones de ganglios linfáticos del mismo lado del diafragma o sin este (IIE).
El número de regiones comprometidas se pueden indicar mediante un número arábico, como por ejemplo, II3.
III Compromiso de regiones de ganglios linfáticos a ambos lados del diafragma (III), lo cual también podría verse acompañado por una extensión extralinfática en relación con un compromiso de ganglio linfático adyacente (IIIE) o por compromiso del baso (IIIS) o ambos (IIIE, S).
El compromiso esplénico se designa mediante la letra S.
IV El compromiso difuso o diseminado de uno o más órganos extralinfáticos, relacionado con compromiso de ganglio linfático relacionado o sin este.
Compromiso de órgano extralinfático aislado en ausencia de compromiso con ganglio linfático regional adyacente pero en conjunción con enfermedad en sitio o sitios distantes.
El estadio IV incluye cualquier compromiso del hígado o la médula ósea, pulmones (aparte de por extensión directa de otro sitio), o líquido cefalorraquídeo.
La enfermedad mediastínica masiva ha sido definida por el congreso Cotswolds como el coeficiente torácico del diámetro máximo de la masa transversal, 33% o más del diámetro torácico transversal, medido en el nivel intervertebral del disco T5-6 mediante radiografía del pecho.[1] Algunos investigadores designan como enfermedad masiva, a una masa de ganglio linfático que mida 10 cm o más en su mayor dimensión.[19] Otros investigadores utilizan como medida la anchura máxima de la masa mediastínica dividida por el diámetro máximo intratorácico.[20]
Muchos investigadores en muchos ensayos clínicos nuevos, emplean un sistema de clasificación clínica que divide a los pacientes en cuatro grupos principales que también resulta útil para el médico en ejercicio:[21]
Temprano favorable: estadio clínico I o II sin ningún factor de riesgo.
Temprano desfavorable: estadio clínico I o II con uno o más de los siguientes factores de riesgo:
Masa mediastínica grande (>33% del ancho torácico en los rayos X del pecho, ≥10 cm en una TC).
Compromiso extragonadal.
Tasa de sedimentación de eritrocitos elevada (>30 mm/h para el estadio B, >50 mm/h para el estadio A).
Compromiso de tres o más áreas de ganglios linfáticos.
Síntomas B.
Avanzado favorable: estadios clínicos III o IV con 0 a 3 de los factores adversos de riesgo enumerados a continuación. Los pacientes con enfermedad avanzada favorable tienen entre 60 y 80% de probabilidades de permanecer sin evolución después de cinco años de tratamiento con quimioterapia de primera línea.[22][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
Avanzado desfavorable: estadios clínicos III o IV con cuatro o más de los factores de riesgo enumerados a continuación.[22] Los pacientes con enfermedad avanzada desfavorable exhibieron entre 42 y 51% de probabilidades de permanecer sin evolución después de cinco años de tratamiento con quimioterapia de primera línea.[22][Grado de comprobación: 3iiiDiii] Para pacientes en estadio avanzado de LH, el Proyecto Internacional sobre Factores Pronósticos ha creado el International Prognostic Index con una puntuación pronóstica con base en los siete factores adversos siguientes:[22]
Concentración de albúmina <4 dl.="" g="" span="">
Concentración de hemoglobina <10 dl.="" g="" span="">
Sexo masculino.
≥45 años de edad.
Enfermedad en estadio IV.
Recuento de glóbulos blancos (GB) ≥15.000/mm3.
Recuento linfocítico absoluto <600 8="" de="" del="" gb.="" linfocitos="" menos="" mm3="" o="" recuento="" span="" total="">
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Aspectos generales de las opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos
Las siguientes son las combinaciones farmacológicas descritas en esta sección:
ABVD: doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina.
BEACOPP: bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona.
MOPP: clormetina, vincristina, procarbazina y prednisona.
Después de la clasificación clínica inicial del linfoma de Hodgkin (LH), los pacientes con enfermedad evidente en estadios III o IV, enfermedad con gran masa tumoral (la cual se define como una masa de 10 cm o enfermedad mediastínica con un diámetro transverso superior a 33% del diámetro transtorácico) o presencia de síntomas B necesitarán quimioterapia combinada, con radioterapia adicional o sin esta.
Los pacientes con enfermedad sin gran masa tumoral en estadio IA o IIA se les considera que tienen la enfermedad en estadio clínico temprano. Estos pacientes son idóneos para quimioterapia, el tratamiento de modalidad combinada o radioterapia sola.[1] La laparotomía de clasificación ya no se recomienda ya que no altera el manejo de la enfermedad ni mejora el resultado final.[2] Cuando se usa la quimioterapia sola o el tratamiento de modalidad combinada, no se necesita la laparotomía.
Radioterapia
En el LH en adultos, las dosis apropiada de radiación sola es entre 25 Gy a 30 Gy para los sitios no afectados clínicamente y entre 35 Gy y 44 Gy para las regiones de compromiso incipiente de los ganglios linfáticos.[3-6] Estas recomendaciones se modifican con frecuencia en los casos pediátricos y en pacientes adultos en estadios avanzados que también reciben quimioterapia. El tratamiento se aplica generalmente al cuello, tórax y axila (campo de manto) y luego a un campo abdominal para tratar ganglios paraórticos y el bazo (pedículo esplénico). En algunos pacientes, los ganglios pélvicos se tratan con un tercer campo. Los tres campos constituyen una radioterapia ganglionar total. En algunos casos, los ganglios pélvicos y paraórticos se tratan en un solo campo llamado "de Y invertida". En los pacientes con pronóstico favorable, suele omitirse el tratamiento de los ganglios linfáticos pélvicos, ya que puede preservarse la fertilidad sin afectar la supervivencia sin recidiva.
Segundas neoplasias malignas
La leucemia no linfocítica aguda puede presentarse en pacientes tratados con tratamiento de modalidad combinada o con quimioterapia combinada sola, en particular, con un aumento de la exposición a alquilantes.[7,8] Diez años después del tratamiento con regímenes que contienen MOPP, el riesgo de leucemia mielógena aguda (LMA) es de aproximadamente 3%, con la incidencia máxima presentándose entre 5 y 9 años después del tratamiento. El riesgo de leucemia aguda 10 años después del tratamiento con ABVD parece ser menos de 1%.[9] Un estudio con base en la población de más de 35.000 sobrevivientes durante un período de 30 años identificó a 217 pacientes que presentaron LMA; el exceso de riesgo absoluto es significativamente más alto (9,9 vs. 4,2 después de 1984, P < 0,001) para pacientes mayores (es decir, mayores de 35 años en el momento del diagnóstico) versus sobrevivientes menores.[10]
Se ha observado también un aumento de tumores sólidos secundarios, especialmente cánceres de pulmón, mamas, tiroides, tejido óseo/suave, estómago, esófago, colon y recto, cuello uterino, de la cabeza y el cuello, y mesotelioma.[7,11-18] Estos tumores se presentan principalmente después de la radioterapia o con tratamiento de modalidad combinada y aproximadamente un 75% se presentan dentro de los portales de radiación. A los 15 años de seguimiento, el riesgo de tumores sólidos secundarios es aproximadamente de un 13%,[7,12] a los 20 años de seguimiento, el riesgo es de aproximadamente 17%;[19] y el riesgo es de aproximadamente 22% a los 25 años.[11,20] En un cohorte con 18.862 sobrevivientes a 5 años de 13 registros con base en la población, los pacientes más jóvenes tenían riesgo alto de cáncer de mama, colon y rectal entre 10 y 25 años antes de la época en que el método de detección sistemática se recomendara en la población general.[16] Aún ante el compromiso de dosis de campo de 15 Gy a 25 Gy, los sarcomas, cánceres mamarios y tiroideos se presentaron con una incidencia similar en los pacientes jóvenes que recibieron dosis altas de radiación.[19]
El cáncer del pulmón se ve con mayor frecuencia, aun después de administrase quimioterapia sola, el riesgo de este cáncer aumenta con el consumo de cigarrillos.[21-24] En un análisis retrospectivo del Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), la supervivencia específica al estadio disminuyó en 30 a 60% en los sobrevivientes de LH en comparación con los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas de novo.[25] El cáncer de mama se ve con mayor frecuencia después de la radioterapia o el tratamiento de modalidad combinada.[11,13,15,26-29] El riesgo parece más alto en las mujeres tratadas con radiación antes de los 30 años de edad y la incidencia aumenta considerablemente después de 15 años de seguimiento.[11,14,30-32] En dos estudios de casos y controles de 479 pacientes que presentaron cáncer de mama después del tratamiento por LH, los riesgos absolutos acumulados de cáncer de mama se calcularon en función de la dosis de radioterapia y del uso de quimioterapia.[33,34] Con un seguimiento de 30 a 40 años, el riesgo absoluto acumulado de cáncer de mama con exposición a la radiación oscila entre 8,5 y 39,6%, según la edad en el momento del diagnóstico. El tener una anamnesis familiar de cáncer de mama o cáncer de ovario no determina un aumento mayor en el riesgo que el de la radioterapia para estas cohortes.[35] En estos estudios de cohortes se muestra un aumento constante del exceso de riesgo acumulado de cáncer de mama más allá de los 20 años de seguimiento.[33,34]
En un estudio anidado de casos y controles y en un estudio posterior, los pacientes que recibieron tanto quimioterapia como radioterapia tuvieron estadísticamente un riesgo más bajo de presentar cáncer de mama que aquellos tratados con radioterapia sola.[27,36] La menopausia temprana con menos de 10 años de función ovárica intacta pareció contribuir a reducir el riesgo en pacientes sometidas a tratamiento de modalidad combinada.[36] La reducción del volumen de radiación también disminuyó el riesgo de cáncer de mama después de un LH.[36] El riesgo de LNH también aumenta pero no está claramente relacionado con el tipo o extensión de tratamiento.[12]
En varios estudios se indica que la radioterapia dirigida al campo esplénico y la esplenectomía aumentan el riesgo de desarrollar un segundo cáncer relacionado con el tratamiento.[37-39] Los efectos tardíos luego de un trasplante autógeno de células madre, que se administra a consecuencia del fracaso de la quimioterapia de inducción, incluye segundas malignidades, hipotiroidismo, hipogonadismo, herpes zóster, depresión y enfermedad cardiaca.[40]
Efectos adversos del tratamiento
Un efecto tóxico que está principalmente relacionado con la quimioterapia es la infertilidad, generalmente después de regímenes que contienen MOPP o BEACOPP.[12,41-43] Después de 6 a 8 ciclos de BEACOPP, la mayoría de los hombres presentaron concentraciones de testosterona en el intervalo normal; sin embargo, en las mujeres menores de 30 años, 82% recuperó la menstruación (la mayoría en 12 meses), pero solo 45% de las mujeres mayores de 30 años recuperó la menstruación.[44] El tratamiento con ABVD parece preservar la función ovárica y testicular a largo plazo.[42,45,46]
Las complicaciones tardías relacionadas principalmente con la radioterapia, que pueden persistir a lo largo de los 25 años posteriores al primer tratamiento, son el hipotiroidismo y la enfermedad cardiaca.[47-52] El exceso absoluto de riesgo de enfermedad cardiovascular mortal oscila entre 11,9 y 48,9 por 10.000 pacientes por año y la mayor parte es atribuible a infarto mortal del miocardio (IM).[48-50,52] La utilización de bloqueo subcarinal no redujo la incidencia de infarto MI en una revisión retrospectiva, quizás debido a la exposición de las arterias coronarias a la radiación.[49] En un cohorte con 7.033 pacientes de LH, el riesgo de mortalidad por MI persistió a lo largo de los 25 años posteriores al primer tratamiento con radioterapia supradiafragmática (dependiente de los detalles de planificación del tratamiento), doxorrubicina o vincristina.[52] Los pacientes de LH tratados con radiación al mediastino fueron comparables con una población pareada normalmente y se ha informado que presentan un aumento en el riesgo con el uso de los procedimientos cardíacos.[53]
Se puede presentar insuficiencia del funcionamiento pulmonar como resultado de la radioterapia al campo de manto; generalmente esta complicación no es clínicamente evidente y la recuperación del examen pulmonar a menudo se presenta después de 2 o 3 años.[54] Los efectos pulmonares secundarios de la bleomicina según se utilizó en ABVD se observan en pacientes mayores (especialmente aquellos mayores de 40 años).[55] La necrosis avascular ósea observada en los pacientes tratados con quimioterapia posiblemente está más relacionada con el tratamiento con corticosteroides.[56]
Se puede presentar septicemia bacteriana en escasas ocasiones después de efectuada la esplenectomía durante la laparotomía de clasificación para el LH;[57] es mucho más frecuente en niños que en adultos. El Advisory Committee on Immunization Practices recomienda que todos los pacientes con el LH, hayan sido sometidos a una esplenectomía o no, deben ser inmunizados con vacuna de conjugado Haemophilus influenzae tipo b, vacuna meningocócica y vacuna neumocócica por lo menos una semana antes del tratamiento.[58] Algunos investigadores recomiendan reinmunización con las tres vacunas dos años después de terminado el tratamiento y con vacuna neumocócica cada seis años en adelante.[59]
La fatiga es uno de los síntomas más comunes del que informan los pacientes que han sido sometidos a quimioterapia. En un diseño de estudio de control de caso, la mayoría de los sobrevivientes de LH informan que padecen fatiga de forma significativa durante más de seis meses, en contraste con grupos de control de pacientes de la misma edad.[60]
Las recomendaciones de exámenes de detección de neoplasias secundarias o exámenes de seguimiento de los sobrevivientes a largo plazo se basan más en consensos que en ensayos aleatorizados.[61]
Los pacientes mayores de 60 años con LH tienen una mayor morbilidad y mortalidad relacionada con el tratamiento y generalmente reciben una intensidad quimioterapéutica más baja debido a una peor tolerancia al tratamiento en comparación con los pacientes más jóvenes con un estadio similar.[62,63]
Las recomendaciones para el seguimiento después del tratamiento no se sustentan en datos probatorios, pero se han publicado varias opiniones sobre los pacientes de riesgo alto que manifiestan inicialmente una enfermedad en estadio avanzado o quienes logran una remisión parcial casi completa observada en las exploraciones por tomografía por emisión de positrones o tomografía computarizada al terminar el tratamiento.[64-67]
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Linfoma de Hodgkin favorable temprano
Las siguientes son las combinaciones farmacológicas que se describen en esta sección:
ABV: doxorrubicina, bleomicina y vinblastina.
ABVD: doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina (1 ciclo = 1 mes de tratamiento).
AV: doxorrubicina y vinblastina.
AVD: doxorrubicina, vinblastina y dacarbazina.
MOPP-ABV: clormetina, vincristina, procarbazina, prednisona, doxorrubicina, bleomicina y vincristina.
Los pacientes se clasifican con linfoma de Hodgkin (LH) temprano favorable si están en estadio clínico I o estadio II de la enfermedad, y no tienen factores de riesgo adversos. Entre los factores de riesgo adversos se encuentran los siguientes:
Síntomas B (fiebre ≥38 °C, sudoración nocturna copiosa, pérdida de peso ≥10% en seis meses). (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Sofocos y sudores nocturnos).
Enfermedad extraganglionar.
Enfermedad con gran masa tumoral (≥10 cm o >33% del diámetro pectoral en rayos X del pecho).
Tres o más lugares de compromiso ganglionar.
Tasa de sedimentación ≥50 mm/h.
Tradicionalmente, el tratamiento primario para pacientes con LH temprano favorable fue radioterapia sola; por lo general, luego de confirmarse una laparotomía de estadificación negativa. En un ensayo aleatorizado temprano en el que se incluyó a 542 pacientes con LH favorable, se compararon tres ciclos de MOPP-ABV más radioterapia al campo afectado (IF-XRT) con radiación ganglionar subtotal; con una mediana de seguimiento de 7,7 años, la modalidad combinada se vio favorecida en cuanto a la supervivencia sin complicaciones a 5 años (98 vs. 74%, P < 0,001) y supervivencia general (SG) a 10 años (97 vs. 92%, P = 0,001).[1][Grado de comprobación: 1iiA] La mortalidad tardía a consecuencia de tumores sólidos, sobre todo aquellos en los pulmones, mamas, vías intestinales, tejido conjuntivo y enfermedad cardiovascular, hacen que la radioterapia sea una opción menos atractiva en los pacientes con riesgo más favorable, que son quienes tienen la mayor probabilidad de cura y supervivencia a largo plazo.[2-6] En ensayos clínicos recientes, los investigadores se han enfocado en regímenes con quimioterapia y radioterapia IF-XRT o con quimioterapia sola.[7]
En un ensayo aleatorizado del National Cancer Institute of Canada en el que se incluyó a 123 pacientes con LH favorable en etapa inicial, se compararon 4 a 6 ciclos de ABVD con radiación ganglionar subtotal; con un seguimiento promedio de 11,3 años, no se observó diferencia en cuanto a la supervivencia sin complicaciones (89 vs. 86%; P = 00,64) o en la SG (98 vs. 98%; P = 0,95).[8][Grado de comprobación: 1iiA]
En un estudio aleatorizado del Milan Cancer Institute con pacientes de LH en estadio clínico inicial, cuatro meses de ABVD seguido de ya sea IF-XRT o radiación de campo ampliado (EF-RT), mostró una SG similar y carencia de evolución durante un seguimiento promedio de 10 años, pero el estudio tuvo una fuerza estadística inadecuada para determinar la ausencia de inferioridad de IF-XRT versus la EF-XRT.[9][Grado de comprobación: 1iiDii]
El German Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG) asignó en forma aleatorizada a 1.190 pacientes con LH en etapa inicial favorable a uno de los siguientes grupos:
Dos ciclos de ABVD más 30 Gy de IF-XRT.
Dos ciclos de ABVD más 20 Gy de IF-XRT.
Cuatro ciclos de ABVD más 30 Gy de IF-XRT.
Cuatro ciclos de ABVD más 20 Gy de IF-XRT.
No se observó diferencia alguna en cuanto a permanecer sin evolución (97%) o SG (98%) en ninguno de los cuatro grupos luego de una mediana de 7,6 años.[10][Grado de comprobación: 1iiA]
En el estudio de GHSG (HD 13) se compararon planes de quimioterapia reducida a la vez que se mantuvo la IF-XRT en 30 Gy: dos ciclos de ABVD, dos ciclos de ABV, dos ciclos de AVD o dos ciclos de AV, para 1.502 pacientes. Después de 5 años, la ausencia de fracaso del tratamiento fue significativamente más precaria cuando se omitieron la dacarbazina o la bleomicina. Este ensayo indica que ABVD sigue siendo el tratamiento estándar cuando se administra en cuatro dosis con radioterapia para la enfermedad en estadio temprano favorable.[11]
Un enfoque especializado en el tratamiento, puede tomarse cuando los pacientes con enfermedad linfocítica predominante sin una gran masa tumoral, que se presenta de manera unilateral en la parte superior del cuello (sobre la muesca tiroidea) o en sitios epitrocleares, solo requieren de IF-XRT, luego de la estadificación clínica.[12] Un informe retrospectivo con 426 casos de LH con predominio de linfocitos (que incluye los llamados subtipos clásicos ganglionar con predominio de linfocitos y los ricos en linfocitos) mostró que la mayoría de los pacientes morían a causa de la toxicidad relacionada con el tratamiento (tanto aguda como a largo plazo) que a causa de la recidiva del LH.[13][Grado de comprobación: 3iiiA] En estos subgrupos, debe investigarse la limitación en las dosis y los campos de radiación y evitarse los fármacos quimioterapéuticos leucemógenos, junto a las políticas de conducta expectante.[14] Los pacientes con enfermedad ganglionar esclerosante sin gran masa tumoral que se presenta en el mediastino anterior solo después de la estadificación clínica, también les va bien con radiación de manto sola.[15]
Opciones de tratamiento:
ABVD por 4 a 6 ciclos.[7]
ABVD por dos ciclos más IF-XRT (20 Gy o 30 Gy).
Radioterapia sola en circunstancias especiales.[16]
Ensayos clínicos en curso
Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage I adult Hodgkin lymphoma y stage II adult Hodgkin lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.
Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.
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Linfoma de Hodgkin desfavorable temprano
Las siguientes son las combinaciones farmacológicas descritas en esta sección:
ABVD: doxorrubicina, bleomicina, vinblastina, y dacarbazina (1 ciclo = 1 mes de tratamiento).
AV: doxorrubicina y vinblastina.
BEACOPP: bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona.
COPP/ABVD: ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona/doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina.
MOPP-ABV: clormetina, vincristina, procarbazina, prednisona, doxorrubicina, bleomicina y vincristina.
Los pacientes se clasifican con linfoma de Hodgkin (LH) temprano desfavorable si presentan estadio clínico I o estadio II de la enfermedad y uno o más de los siguientes factores de riesgo:
Síntomas B (fiebre ≥38 °C, sudoración nocturna copiosa, pérdida de peso ≥10% en seis meses).
Enfermedad extraganglionar.
Enfermedad con gran masa tumoral (≥10 cm o >33% del diámetro pectoral en rayos X del pecho).
Tres sitios o más de compromiso ganglionar.
Tasa de sedimentación ≥50 mm/h.
Los pacientes con LH desfavorable temprana mostraron tasas de recidiva mayores de 30% a los 5 años solo con radioterapia, lo que demandó una evaluación de la quimioterapia más radioterapia con compromiso de campo (IF-XRT) versus la quimioterapia sola.[1] La mortalidad tardía a causa de tumores sólidos, sobre todo en los pulmones, mamas, vías intestinales, tejido conjuntivo y de enfermedad cardiovascular hace de la radioterapia una opción poco atractiva a menos que los beneficios terapéuticos excedan las complicaciones a largo plazo.[2-6]
En un ensayo aleatorizado del National Cancer Institute of Canada (NCIC) con 276 pacientes con LH temprano desfavorable, se compararon 4 a 6 ciclos de ABVD con dos ciclos de ABVD más radioterapia de campo ampliado (EF-XRT); con una mediana de seguimiento de 11,3 años, la falta de evolución favoreció a la terapia de modalidad combinada (86 vs. 94%, P = 0,006), pero la supervivencia general fue mejor para la ABVD sola (92 vs. 81%; P = 0,04) sin diferencia en cuanto a la SG.[7][Grado de comprobación: 1iiA] La tendencia hacia una supervivencia más precaria en el grupo de modalidad combinada se atribuyó a un exceso de malignidad secundaria y muertes cardiovasculares. En este ensayo, se usaron dosis más altas de radiación de campo ampliado y exposiciones de sitios del cuerpo a la radiación significativamente más prolongadas que las que se emplean en la práctica actual.
Un estudio aleatorizado del Southwest Oncology Group con pacientes clínicamente estadificados (sin laparotomía) comparó la radiación linfoide subtotal con 3 meses de AV seguida de radioterapia linfoide subtotal; el grupo de modalidad combinada mostró una supervivencia superior sin fracaso del tratamiento de (94 vs. 81%; P < 0,001) pero no la SG a 3,3 años de la mediana de seguimiento.[8][Grado de comprobación: 1iiDiii]
En un estudio aleatorizado del Milan Cancer Institute con pacientes de LH en estadio clínico temprano a los que se administró cuatro meses de ABVD seguido de IF-XRT o EF-XRT, mostró una SG y ausencia de avance similares en ambos grupos en el momento de una mediana de seguimiento de 10 años, pero el estudio tuvo una fuerza estadística inadecuada para determinar la ausencia de inferioridad de IF-XRT versus la EF-XRT.[9][Grado de comprobación: 1iiDii] De manera análoga, en un estudio aleatorizado alemán del Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG) de más de 1.000 pacientes con LH desfavorable inicial, cuatro meses de CGPF más ABVD seguido de IF-XRT versus EF-XRT, mostró una SG equivalente y una ausencia de fracaso del tratamiento (AFT) con una mediana de seguimiento a 5 años.[10][Grado de comprobación: 1iiA] Otro estudio aleatorizado de 996 pacientes con LH desfavorable inicial, tampoco reveló diferencia en cuanto a la SG y la supervivencia sin complicaciones a 10 años al comparar 4 a 6 ciclos de MOPP-ABV más IF-XRT versus la misma quimioterapia más radioterapia ganglionar subtotal.[11][Grado de comprobación: 1iiA]
En el ensayo HDII, el GHSG asignó de forma aleatorizada 1.395 pacientes con LH desfavorable en etapa inicial a uno de los siguientes grupos:
Cuatro ciclos de ABVD más 30 Gy de IF-XRT.
Cuatro ciclos de ABVD más 20 Gy de IF-XRT.
Cuatro ciclos de BEACOPP más 30 Gy de IF-XRT.
Cuatro ciclos de BEACOPP más 20 Gy de IF-XRT.
Con una mediana de seguimiento de 6,8 años no se observó diferencia alguna en cuanto a SG (93–96%) en los cuatro grupos.[12,13][Grado de comprobación: 1iiA] En el grupo de estudio con 30 Gy de IF-XRT, no hubo diferencia en AFT entre BEACOPP y ABVD (P = 0,65), pero se observó una diferencia significativa a favor de BEACOPP y ABVD cuando se usó 20 Gy de IF-XRT (P = 0,02).[13][Grado de comprobación: 1iiD]
En el ensayo HD14, el GHSG asignó al azar a 1.528 pacientes con LH desfavorable en estadio temprano a cuatro ciclos de ABVD más 30 Gy de IF-XRT o a dos ciclos de BEACOPP intensificados, seguidos de dos ciclos de ABVD más 30 Gy de IF-XRT. Con una mediana de seguimiento de 43 meses, no se observó diferencia en la SG.[14][Grado de comprobación: 1iiA]
En un ensayo aleatorizado conducido por la European Organization for Research and Treatment of Cancer and Groupe d'Etudes de Lymphomes de L'Adulte en el que participaron 808 pacientes con LH temprano desfavorable, se compararon los siguientes regímenes:
Cuatro ciclos de ABVD más 30 Gy de IF-XRT.
Seis ciclos de ABVD más 30 Gy de IF-XRT.
Cuatro ciclos de BEACOPP más 30 Gy de IF-XRT.
Con una mediana de seguimiento de 64 meses, un informe preliminar resumido indica que no se observaron diferencias en cuanto a supervivencia sin complicaciones (89–92%; P = 0,38) o SG (91–96%; P = 0,98).[15][Grado de comprobación: 1iiA]
En resumen, estos ensayos aleatorizados respaldan el uso de ABVD por cuatro ciclos con 20 Gy a 30 Gy IF-XRT. ¿Puede omitirse la radioterapia para disminuir la morbilidad y la mortalidad tardía de tumores sólidos secundarios, y de la enfermedad cardiovascular?[16] El estudio NCIC es el único ensayo en el que se aborda esta pregunta para pacientes con LH temprana desfavorable; aunque 4 a 6 ciclos de ABVD solamente ha mejorado la SG en comparación con el uso de modalidad combinada, el uso de EF-XRT en el grupo de modalidad combinada, resulta excesivo según los estándares en curso y los efectos tardíos pueden aumentar con estos campos más amplios.[7] Además, la quimioterapia sola fue 8% peor en cuanto a la ausencia de avance en comparación con el enfoque de modalidad combinada.
¿Cómo podemos equilibrar una mejora de la ausencia de avance mediante radioterapia con quimioterapia versus morbilidad y mortalidad tardía a causa de los efectos tardíos?[16,17] Se necesitarán estudios aleatorizados con IF-XRT, pero en la actualidad no hay tales estudios en curso.[16] En una comparación indirecta del uso de ABVD sola en que la SG de 94% observada en pacientes con enfermedad en estadio temprano desfavorable en el estudio NCIC [7] a los 11 años es equivalente a la supervivencia observada en los ensayos HD6 [NCT00002561], HD10 [NCT01399931] y HD11 del GHSG en los que se usó una modalidad de terapia combinada a los 11 años.[18] En un metanálisis de Cochrane con 1.245 pacientes de cinco ensayos clínicos aleatorizados, se indicó una mejora de la supervivencia para la modalidad de tratamiento combinado versus la quimioterapia sola (CRI, 0,40; IC 95%, 0,27–0,61).[19] Sin embargo, en el estudio NCIC no se demostró una SG de 92% con ABVD sola a una mediana de seguimiento de 11,3 años. El seguimiento a largo plazo, el cual podría ser el responsable de toxicidades tardías y muertes a causa de la terapia de modalidad combinada, no se presentará en estos ensayos.[19]
Los pacientes con enfermedad con gran masa tumoral (≥10 cm) o compromiso mediastínico masivo fueron excluidos de la mayoría de los ensayos mencionados anteriormente. Con base en las comparaciones tradicionales con la quimioterapia o la radioterapia sola, estos pacientes actualmente reciben tratamiento de modalidad combinada.[20-22][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
Las siguientes son las opciones de tratamiento:
Cuatro a seis ciclos de ABVD.[7,16]
Cuatro ciclos de ABVD más IF-XRT (20 Gy–30 Gy).
Ensayos clínicos en curso
Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage I adult Hodgkin lymphoma y stage II adult Hodgkin lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.
Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.
Bibliografía
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Linfoma de Hodgkin avanzado favorable
Las siguientes son las combinaciones farmacológicas descritas en esta sección:
ABVD: doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina.
CEC: ciclofosfamida, lomustina, vindesina, melfalán, prednisona, epidoxorrubicina, vincristina, procarbazina, vinblastina y bleomicina.
MOPP: clormetina, vincristina, procarbazina y prednisona.
MOPP/ABV híbrido: clormetina, vincristina, procarbazina, prednisona/doxorrubicina, bleomicina y vinblastina.
Stanford V: doxorrubicina, vinblastina, clormetina, etopósido, vincristina, bleomicina y prednisona.
MOPPEBVCAD: clormetina, vincristina, procarbazina, prednisona, epidoxorrubicina, bleomicina, vinblastina, lomustina, doxorrubicina y vindesina.
Los pacientes se designan con linfoma de Hodgkin (LH) avanzado favorable si tienen la enfermedad en estadio clínico III o IV y presentan tres factores de riesgo o menos en el International Prognostic Index para el LH, lo que se corresponde con la ausencia de evolución mayor de 80% a los 5 años con quimioterapia combinada.[1]
El tratamiento con ABVD de 6 a 8 meses es tan eficaz como la de 12 meses de MOPP alternada con ABVD y ambas son superiores al MOPP solo en cuanto a la supervivencia sin fracaso (SSF) del tratamiento (50 vs. 36% con una mediana de seguimiento de14 años; P = 0,03).[2,3][Grado de comprobación: 1iiA] El ensayo del Intergroup en el que se comparó ABVD con MOPP/ABV híbrido, mostró una eficacia equivalente en cuanto a la SSF del tratamiento y la SG, pero con un aumento en los efectos tóxicos en el grupo híbrido, sobre todo debido a los segundos cánceres.[4][Grado de comprobación: 1iiA]
Un estudio aleatorizado, del Medical Research Council (MRC) (MRC-UKLG-LY09) con 807 pacientes comparó ABVD con dos regímenes multifarmacológicos en el que también se incorporó etopósido, clorambucilo, vincristina y procarbazina. Con una mediana de seguimiento de 52 meses, la supervivencia sin complicaciones a los 3 años fue 75% (intervalo de confianza [IC], 71–79%) para los tres regímenes y la SG de 88 a 90% (IC, 84–93%) para los tres regímenes, pero se observó de forma significativa menos efectos secundarios con ABVD.[5][Grado de comprobación: 1iiA]
Un estudio aleatorizado prospectivo con 331 pacientes comparó ABVD con el BEACOPP escalonado, junto a un trasplante de células madre autógeno planificado luego de una quimioterapia de reinducción para la enfermedad resistente o recidivante. Con una mediana de seguimiento de 61 meses, aunque 7 años sin presentarse la primara evolución favoreció el BEACOPP escalonado (73 vs. 85%, P = 0,004), la SG a 7 años no fue estadísticamente diferente (84 vs. 89%, P = 0,39).[6][Grado de comprobación: 1iiA] El BEACOPP escalonado se relaciona con un aumento en las tasas de mielodisplasia y leucemia mielógena aguda (3–4%).[7] El Stanford V es un fármaco combinado alternativo con el que se manda consolidación de la radiación en la mayoría de los pacientes y tasas de supervivencia comparables con aquellas de ABVD.[8-10][Grado de comprobación: 1iiA]
En un ensayo aleatorizado de 307 pacientes con enfermedad en estadio avanzado, en el que se incluye enfermedad llB y a pacientes con linfoma de Hodgkin avanzado favorable, se compararon ABVD, BEACOPP (cuatro ciclos intensificados más dos ciclos estándar) y CEC.[11] Con una mediana de seguimiento de 41 meses, aunque la supervivencia sin avance favoreció a BEACOPP sobre la ABVD (78 vs. 68%, P = 0,038), no hubo diferencia significativa en cuenta a la SG.[11][Grado de comprobación: 1iiDiii] Es necesario realizar más seguimiento para evaluar las tasas de segundas neoplasias con estos regímenes.
En un metanálisis de 1.740 pacientes tratados en 14 ensayos diferentes, no se observó mejoría a los 10 años de SG en pacientes con LH en estadio avanzado que recibieron tratamiento de modalidad combinada versus quimioterapia sola.[12][Grado de comprobación: 1iiA] Tres estudios aleatorizados y un metanálisis no mostraron beneficio para la SG al añadirse radioterapia de consolidación a la quimioterapia en pacientes con enfermedad en estadio avanzado.[13-16] La falta de diferencia en cuanto a SG fue atribuida a un mayor número de segundos cánceres y una respuesta y supervivencia más precaria después de la recidiva entre pacientes que recibieron tratamiento de modalidad combinada.
Se han propuestos ensayos clínicos para explorar la consolidación en pacientes cuyas pruebas de tomografía de emisión de positrones sean positivas después de cuatro ciclos de ABVD.
Las siguientes son las opciones de tratamiento:
ABVD por 6 a 8 ciclos.
ABVD por 6 a 8 ciclos más IF-XRT para algunos pacientes con enfermedad con gran masa tumoral.
Ensayos clínicos en curso
Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage III adult Hodgkin lymphoma y stage IV adult Hodgkin lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.
Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.
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Linfoma de Hodgkin avanzado desfavorable
Las siguientes son las combinaciones farmacológicas descritas en esta sección:
ABVD: doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina.
BEACOPP: bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona.
CEC: ciclofosfamida, lomustina, vindesina, melfalán, prednisona, epidoxorrubicina, vincristina, procarbazina, vinblastina y bleomicina.
COPP/ABVD: ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona/doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina.
MOPP: clormetina, vincristina, procarbazina y prednisona.
MOPP alternada con ABVD: clormetina, vincristina, procarbazina, prednisona alternada con doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina.
MOPP/ABV híbrido: clormetina, vincristina, procarbazina, prednisona/doxorrubicina, bleomicina y vinblastina.
Stanford V: doxorrubicina, vinblastina, clormetina, etopósido, vincristina, bleomicina y prednisona.
A los pacientes se les designa con Linfoma de Hodgkin (LH) avanzado desfavorable si presentan enfermedad en estadio clínico III o estadio IV y cuatro o más factores de riesgo en el International Prognostic Index para el LH, lo que corresponde a una ausencia de evolución peor del 70% a 5 años con quimioterapia combinada.[1]
El tratamiento con ABVD de seis a ocho meses es tan eficaz como 12 meses de MOPP alternado con ABVD y ambas son superiores a MOPP solo en cuanto a supervivencia sin fracaso (SSF) del tratamiento (50 vs. 36% con una mediana de seguimiento de 14 años, P = 0,03).[2,3][Grado de comprobación: 1iiA] El ensayo o estudio del Intergroup en el que se comparó ABVD con MOPP/ABV híbrido, mostró una eficacia equivalente en cuanto a la SSF del tratamiento y la supervivencia general (SG), pero con un aumento en los efectos tóxicos en el grupo híbrido, sobre todo debido a los segundos cánceres.[4][Grado de comprobación: 1iiA]
En el ensayo HD9 del German Hodgkin Lymphoma Study Group del Linfoma de Hodgkin, se agruparon al azar a 1.201 pacientes con enfermedad en estadio avanzado en COPP/ABVD, BEACOPP o a una dosis aumentada de BEACOPP, en el que la mayoría de los pacientes recibieron radioterapia de consolidación a los lugares con enfermedad con gran masa tumoral (≥5 cm).[5] Las tasas de SG a 10 años a partir del momento de tratamiento fue de 75% para COPP/ABVD, 80% para BEACOPP y 86% para una dosis aumentada de BEACOPP (P = 0,19 para la comparación de COPP/ABVD con BEACOPP, P = 0,05 para la comparación de BEACOPP con dosis aumentada de BEACOPP y P = <0 0="" 10="" 1="" 1iia="" 3="" a="" actuarial="" agudas="" aumentada="" beacopp="" comparaci="" comprobaci="" con="" copp="" de="" despu="" diagn="" dosis="" el="" fue="" la="" leucemias="" lh="" n:="" n="" os="" para="" rado="" s="" secundarias="" span="" stico="" tasa="" un="" y="">
En el ensayo GHSG HD15, seis ciclos de BEACOPP intensificada mostraron menos toxicidad y eficacia equivalente cuando se compararon con ocho ciclos de BEACOPP intensificada o BEACOP administrada cada dos semanas.[6][Grado de comprobación: 1iiD]
En un ensayo aleatorizado de 307 pacientes con enfermedad en estadio avanzado, incluso la enfermedad en estadio IIB y a los pacientes con LH avanzado favorable, se compararon ABVD, BEACOPP (cuatro ciclos intensificados más dos ciclos estándar) con CEC.[7] Con una mediana de seguimiento de 41 meses, aunque la supervivencia sin avance (SSA) favoreció al BEACOPP sobre el ABVD (78 vs. 68%, P = 0,038), no hubo ninguna diferencia significativa en la SG.[7][Grado de comprobación: 1iiDiii]
Un estudio aleatorizado prospectivo con 331 pacientes comparó ABVD con el BEACOPP escalonado, junto a un trasplante de células madre autógeno planificado luego de una quimioterapia de reinducción para la enfermedad resistente o recidivante. Con una mediana de seguimiento de 61 meses, aunque 7 años sin presentarse la primera evolución favoreció el BEACOPP escalonado (73 vs. 85%, P = 0,004), la SG a 7 años no fue estadísticamente diferente (84 vs. 89%. P = 0,39).[8][Grado de comprobación: 1iiA] El BEACOPP escalonado se relaciona con un aumento en las tasas de mielodisplasia y leucemia mielógena aguda (3–4%).[9]
En un metanálisis de Cochrane de ensayos clínicos aleatorizados en los que se comparó BEACOPP intensificada con ABVD para el LH desfavorable en estadio temprano o avanzado no se identificó diferencia en la SG.[10][Grado de comprobación: 1iiA]
Se requiere más seguimiento a fin de evaluar la tasa de segundos cánceres con estos regímenes. El Stanford V es un fármaco combinado alternativo con el que se manda consolidación de la radiación en la mayoría de los pacientes y tasas de supervivencia comparables con aquellas de ABVD.[11,12][Grado de comprobación: 1iiA]
En tres ensayos prospectivos aleatorizados no se observó ningún beneficio en la SG al añadir radioterapia de consolidación a la quimioterapia para los pacientes con enfermedad en estadio avanzado.[13-15][Grado de comprobación: 1iiA] En un metanálisis de 1.740 pacientes tratados en 14 ensayos diferentes, no se observó una mejora de la SG a 10 años en pacientes con LH en estadio avanzado que recibieron tratamiento de modalidad combinada versus quimioterapia sola.[16][Grado de comprobación: 3iiiA] En el ensayo HD15 del German Hodgkin Lymphoma Study Group, se mostró que una exploración con tomografía por emisión de positrones (TEP) positiva que resulte negativa luego de un tratamiento de inducción a BEACOPP constituyó un factor pronóstico alto de un buen resultado aún con la omisión de la radioterapia de consolidación (el valor pronóstico negativo para la TEP fue de 94% [intervalo de confianza 95%, 91–97%]).[17] No se conoce ventaja alguna en cuanto al uso de la radiación de consolidación en los pacientes con enfermedad mediastínica masiva y estadio avanzado, aunque hay diferencias sobre el lugar de la primera recidiva.[18]
En los ensayos clínicos se están abordando el desempeño de regímenes más intensivos para los pacientes con enfermedad en estadio avanzado y los factores pronósticos precarios. También se ha propuesto la intensificación de la quimioterapia temprana como resultado de una exploración positiva con TEP interina luego de dos ciclos de ABVD.[19] Hay polémica sobre si la estrategia óptima de comprometer una intensificación temprana de la dosis, con el subsiguiente riesgo de un aumento en los efectos tóxicos tardíos (como la leucemia) o si el ABVD debe ser empleado y los pacientes que sufran recidivas deben ser sometidos, como último recurso, a tratamientos de altas dosis y autoinjertos. En un ensayo aleatorizado con 163 pacientes con enfermedad desfavorable en estadio avanzado y que obtuvieron una remisión total o parcial después de cuatro ciclos de ABVD, no se observó diferencia alguna en cuanto a la SG o SSF de tratamiento ya sea con un tratamiento de alta dosis con trasplante autógeno de células madre o con cuatro o más ciclos de ABVD.[20][Grado de comprobación: 1iiA]
Las siguientes son las opciones de tratamiento:
ABVD de 6 a 8 ciclos.
BEACOPP (dosis aumentada).
Ensayos clínicos en curso
Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage III adult Hodgkin lymphoma y stage IV adult Hodgkin lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.
Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.
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Linfoma de Hodgkin en adultos recidivante
Las recomendaciones para el seguimiento después del tratamiento no se sustentan en datos probatorios, pero se han publicado varias opiniones sobre los pacientes de riesgo alto que manifiestan inicialmente una enfermedad en estadio avanzado o quienes logran una remisión parcial casi completa observada en las exploraciones por tomografía por emisión de positrones o tomografía computarizada al terminar el tratamiento.[1-4]
Los pacientes que sufren de una recidiva después de recibir radioterapia inicial de campo ampliado y dosis altas tienen un pronóstico favorable. La quimioterapia combinada da como resultado una supervivencia sin enfermedad (SSE) de 10 años y tasas de supervivencia general (SG) de 57 a 81% y de 57 a 89%, respectivamente.[5-8] En los pacientes que tienen una recidiva después de la administración inicial de quimioterapia combinada, el pronóstico se determina más por la duración de la primera remisión que por la inducción específica o por el régimen de quimioterapia combinada como último recurso. Los pacientes cuya remisión inicial fue de más de 1 año (recidiva tardía) tienen una supervivencia a largo plazo con la quimioterapia de último recurso de 22 a 71%.[8-13] A los pacientes cuya remisión inicial duró menos de 1 año (recidiva temprana) les va peor y tienen una supervivencia a largo plazo de 11 a 46%.[8,12,14]
Los pacientes que sufren recidivas después de una quimioterapia combinada inicial generalmente se someten a una reinducción ya sea con el mismo o con un nuevo régimen quimioterapéutico seguido de quimioterapia de alta dosis y médula ósea autógeno o células madre periféricas o tratamiento extremo con médula ósea alogénica.[15-19] Este tratamiento ha producido una tasa de SSE de 3 a 4 años de 27 a 48%. Los pacientes que responden a la quimioterapia de reinducción pueden tener un mejor pronóstico. En una revisión retrospectiva de 105 pacientes, a los mayores de 60 años les fue mejor con una combinación de quimioterapia y radioterapia de rescate que con el uso de la consolidación intensificada mediante un trasplante.[20][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
En dos ensayos o estudios aleatorizados se comparó la quimioterapia convencional intensiva con la quimioterapia de dosis alta con trasplante autógeno de células madre hematopoyéticas para los casos de recidiva del linfoma de Hodgkin (LH) quimiosensible. En ambos ensayos se muestra una mejora de la ausencia de fracaso del tratamiento en 3 años, todo esto en el grupo de trasplante (75 vs. 45%, 55 vs. 34%, respectivamente); pero no se observó diferencia en la SG.[21,22][Grado de comprobación: 1iiDii]
En dos revisiones retrospectivas de pacientes que se sometieron a trasplante de médula ósea (TMO) autógeno para la enfermedad recidivante o resistente al tratamiento, se hizo una comparación con los que recibieron radioterapia al campo comprometido (IF-RT) para masas residuales después de recibir tratamiento de dosis elevadas con los pacientes que no recibieron ningún tratamiento adicional.[23,24] Aquellos que recibieron IF-XRT presentaron una mejor supervivencia sin avance (SSA). La normalización de las exploraciones por PET-CT con 18F-fluorodeoxiglucosa (FDG) después de la terapia de reinducción tuvo un pronóstico mucho más favorable después del trasplante de células madre, con una tasa de supervivencia sin complicaciones de 80 versus 29% en un ensayo de fase II.[25][Grado de comprobación: 3iiiDi]
Para 329 pacientes con riesgo alto de LH residual posterior a un trasplante de células madre, en el ensayo con enmascaramiento doble AETHERA [NCT01100502]), se evaluó brentuximab vedotina versus placebo; la mediana de SSA a los 42,9 meses para el grupo de brentuximab fue mejor que la de 24,1 meses para el grupo de control (CRI, 0,57; IC 95%, 0,40–0,81; P = 0,0013).[26][Grado de comprobación: 1iDiii].
El uso de médula fraterna compatible con el antígeno leucocitario humano (trasplante alogénico) da como resultado una tasa de recidiva más baja, pero este beneficio puede estar contrarrestado por una mayor toxicidad.[17,27,28] También se encuentra bajo evaluación clínica el condicionamiento de intensidad reducida para los trasplantes alogénicos de células madre.[29-33]
Dada la expresión de CD30 en las células Reed-Sternberg malignas de LH, pero la expresión limitada en las células normales, CD30 es un blanco para la terapia. La brentuximab vedotina es un anticuerpo quimérico dirigido contra CD30, el cual se enlaza a la sustancia monometilauristatina E, que inactiva los microtúbulos.[34-36] Se observaron tasas de respuesta de alrededor de 75% con remisiones completas en cerca de 30 a 50% y la mediana de SSA fue de 4 a 8 meses.[34-37][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
El anticuerpo monoclonal anti-PD1 nivolumab, uno de los nuevos inhibidores de punto de control inmunitario, ha permitido observar una tasa de respuesta general de 87% y una tasa de respuesta completa de 17%, cuyas duraciones habitualmente exceden 1 año en aquellos pacientes que recaen pretratados enérgicamente. La tasa de SSA a las 24 semanas fue de 86% (IC 95%, 62–95%).[38][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
En un ensayo de fase II se notificó una tasa de respuesta superior a 50% en pacientes con recaída tratados con bendamustina.[39][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Para los pacientes con enfermedad recidivante después de un TMO autógeno, la terapia con vinblastina semanal proporcionó paliación con efectos tóxicos mínimos.[40][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
Para el pequeño subgrupo de pacientes con recidiva ganglionar limitada solamente después de la quimioterapia inicial, la radioterapia con quimioterapia adicional o sin esta puede proporcionar supervivencia a largo plazo para cerca del 50% de estos pacientes altamente seleccionados.[41,42]
Los pacientes que no responden a la quimioterapia de inducción (alrededor del 10 al 20% de todos los pacientes) tienen menos de 10% de probabilidad de supervivencia a 8 años.[12] Para estos pacientes, se encuentran bajo evaluación clínica la quimioterapia de dosis elevadas y el rescate de médula ósea autógeno o alogénica o de células madre periféricas.[17,18,43-49] En estos ensayos se ha presentado una tasa de SSE de 3 a 5 años de 17 a 48%.[15-18,48]
Ensayos clínicos en curso
Consultar la lista de estudios o ensayos clínicos sobre el cáncer auspiciados por el NCI que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés recurrent adult Hodgkin lymphoma. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo están en inglés.
Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.
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Linfoma de Hodgkin durante el embarazo
Introducción
Dado que el Linfoma de Hodgkin afecta principalmente a adultos jóvenes, la mayoría de los oncólogos con el tiempo se enfrentarán con el dilema de cómo proporcionarle tratamiento a una embarazada y, al mismo tiempo, reducir al mínimo el riesgo para el feto. La elección del tratamiento debe individualizarse, tener en cuenta los deseos de la madre, la gravedad y el ritmo del LH, y el tiempo restante de embarazo. Ya que las directrices generales nunca pueden sustituir el juicio clínico, los oncólogos deben estar preparados para alterar los planes iniciales cuando sea necesario.
Información sobre los estadios del linfoma de Hodgkin durante el embarazo
Para evitar la exposición a la radiación ionizante, se prefiere la imaginología por resonancia magnética que es el instrumento preferido de evaluación para la estadificación.[1] El estadio que se presente, el comportamiento clínico, el pronóstico y los subtipos histológicos del LH durante el embarazo no difieren de los correspondientes a las mujeres no embarazadas en edad de procrear.[2] Para obtener mayor información, consultar la sección Información sobre los estadios.
Opciones generales de tratamiento del linfoma de Hodgkin durante el embarazo
El LH que se diagnostica en el primer trimestre del embarazo no constituye un indicador absoluto de la necesidad de realizar un aborto terapéutico. Se debe considerar a cada paciente en forma individual para determinar el estadio del linfoma y la rapidez de su crecimiento, así como los deseos de la paciente.[3] Si el LH se presenta en un estadio temprano y parece crecer lentamente, se le debe realizar un seguimiento cuidadoso, con planes para inducir a un parto precoz y seguir adelante con el tratamiento definitivo.[4] Como alternativa, estas pacientes pueden recibir radioterapia con blindaje adecuado.[5-8] Los investigadores de M.D. Anderson no dieron cuenta de anomalías congénitas en 16 niños dados a luz después de que las madres recibieron radiación supradiafragmática y se protegió el útero con cinco capas de plomo de valor medio.[9] Debido a riesgos teóricos de que el feto puede contraer neoplasias malignas futuras por dosis de radiación dispersas fuera del campo de radiación, aunque sean mínimas, en lo posible la radioterapia debe aplazarse hasta después de parto.[10]
Se ha relacionado la quimioterapia administrada durante el primer trimestre del embarazo con anomalías congénitas en hasta 33% de los lactantes.[11,12] Sin embargo, no hubo efectos adversos en una serie de 14 hijos de madres que recibieron una combinación de clormetina, vincristina, procarbazina y prednisona (MOPP) o una combinación de doxorrubicina, más bleomicina, más vinblastina y dacarbazina (ABVD) durante la gestación; cinco de las madres habían empezado el tratamiento durante el primer trimestre.[13] En consecuencia, algunas mujeres pueden optar por continuar con el embarazo y aceptar la radioterapia o la quimioterapia si el tratamiento inmediato es necesario.
Durante la segunda mitad del embarazo, la mayoría de las pacientes pueden ser vigiladas cuidadosamente y se puede aplazar el tratamiento hasta inducir el parto entre las 32 a 36 semanas de embarazo.[11,14,15] Si la quimioterapia es indispensable antes del parto, como para los pacientes con estadio avanzado sintomático de la enfermedad, se puede considerar la vinblastina sola (6 mg/m² administrados por vía intravenosa cada dos semanas hasta la inducción del parto) porque nunca ha estado relacionado con anomalías fetales en la segunda mitad del embarazo.[14,15] Los esteroides se emplean tanto por su efecto antitumoral como por acelerar la madurez pulmonar del feto. Como una opción, se puede usar un ciclo corto de la radioterapia antes del parto en casos con compromiso respiratorio causado por un agrandamiento rápido de la masa mediastínica. La quimioterapia combinada con ABVD parece ser segura en la segunda mitad del embarazo.[13] Si se necesita quimioterapia después del primer trimestre, muchos médicos prefieren la combinación de medicamentos sobre medicamentos con fármaco único o radioterapia.
En un análisis multicéntrico retrospectivo de 40 pacientes, se describió un aborto provocado en 3 pacientes, aplazamiento de la terapia hasta el posparto en 13 pacientes (mediana de 30 semanas de gestación) y terapia prenatal administrada a las 24 pacientes restantes (mediana de 21 semanas de gestación, todo realizado después del primer trimestre).[16] Con una mediana de seguimiento de 41 meses, la supervivencia sin avance a 3 años fue de 85% y la supervivencia general de 97%, con la administración de ABVD utilizada con frecuencia.[16][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
En un estudio, la tasa de supervivencia a los 20 años de mujeres embarazadas con LH no fue diferente de la tasa de supervivencia a los 20 años de mujeres no embarazadas que se aparearon por estadio similar de enfermedad, edad en el momento del diagnóstico y año calendario de tratamiento.[17] Se desconocen los efectos a largo plazo sobre la progenie después de la quimioterapia en el útero, aunque los datos probatorios actuales tienden a ser tranquilizadores.[12-15,17]
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Referencias bibliográficas clave para el linfoma de Hodgkin en adultos
Los miembros del Consejo Editorial del PDQ sobre el tratamiento para adultos seleccionaron estas referencias bibliográficas por su importancia en el entorno del tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos. Esta lista se proporciona para informar a los interesados sobre estudios importantes que han ayudado a conformar la comprensión actual sobre las opciones de tratamiento para el linfoma de Hodgkin en adultos. Después de cada referencia, se mencionan las secciones del sumario en donde se citó dicha referencia.
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Linfoma de Hodgkin favorable temprano
Linfoma de Hodgkin desfavorable temprano
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Linfoma de Hodgkin en adultos recidivante
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Linfoma de Hodgkin desfavorable temprano
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Linfoma de Hodgkin favorable temprano
Gallamini A, Hutchings M, Rigacci L, et al.: Early interim 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography is prognostically superior to international prognostic score in advanced-stage Hodgkin's lymphoma: a report from a joint Italian-Danish study. J Clin Oncol 25 (24): 3746-52, 2007.
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Información sobre los estadios del linfoma de Hodgkin en adultos
Hodgson DC, Gilbert ES, Dores GM, et al.: Long-term solid cancer risk among 5-year survivors of Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 25 (12): 1489-97, 2007.
Citada en:
Aspectos generales de las opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos
Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM, et al.: ABVD alone versus radiation-based therapy in limited-stage Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 366 (5): 399-408, 2012.
Citada en:
Linfoma de Hodgkin favorable temprano
Linfoma de Hodgkin desfavorable temprano
Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al.: Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin's disease: a randomised trial. Lancet 359 (9323): 2065-71, 2002.
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Linfoma de Hodgkin en adultos recidivante
Viviani S, Zinzani PL, Rambaldi A, et al.: ABVD versus BEACOPP for Hodgkin's lymphoma when high-dose salvage is planned. N Engl J Med 365 (3): 203-12, 2011.
Citada en:
Linfoma de Hodgkin avanzado favorable
Linfoma de Hodgkin avanzado desfavorable
von Tresckow B, Plütschow A, Fuchs M, et al.: Dose-intensification in early unfavorable Hodgkin's lymphoma: final analysis of the German hodgkin study group HD14 trial. J Clin Oncol 30 (9): 907-13, 2012.
Citada en:
Linfoma de Hodgkin desfavorable temprano
Modificaciones a este sumario (04/08/2016)
Adherencia a las guías
- Se verificó u ordenó el estudio para establecer el diagnóstico patológico de linfoma de Hodgkin?
- Se verificaron u ordenaron estudios de imágenes para establecer el grado de extensión de la enfermedad?
- Se indicó tratamiento con poliquimioterapia (ie, ABVD) en el paciente con linfoma de Hodgkin?
- Se indicó tratamiento con radioterapia en algún momento del paciente con linfoma de Hodgkin y compromiso mediastinal masivo?
- Se valoró respuesta final con imágenes apropiadas después del tratamiento (ie, PET-CT) de linfoma de Hodgkin?
Comentarios a la socialización de la guía de linfoma de Hodgkin
- Gran parte de la discusión sobre los diferentes esquemas de quimioterapia son irrelevantes en Colombia, pues en el país no hay procarbazina, lomustina, clormetina, ni vindesina. Así que el único esquema que se puede administrar para linfoma de Hodgkin es ABVD.
- El uso del PET-CT interino (ie, durante la fases iniciales de tratamiento) para valorar respuesta es esencialmente imposible por barreras de diversa índole para su acceso en el país (como demoras en los procesos de autorización, y cubrimiento errático del procedimiento).
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